JPH06234769A - リウマチ因子レベルを低下させる医薬組成物 - Google Patents
リウマチ因子レベルを低下させる医薬組成物Info
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- JPH06234769A JPH06234769A JP5323826A JP32382693A JPH06234769A JP H06234769 A JPH06234769 A JP H06234769A JP 5323826 A JP5323826 A JP 5323826A JP 32382693 A JP32382693 A JP 32382693A JP H06234769 A JPH06234769 A JP H06234769A
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- rapamycin
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- rheumatoid
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- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 リウマチ因子レベルを低下させる医薬組成物
を提供すること。 【構成】 リウマチ因子レベルを低下させるのに有効な
量のラパマイシンおよび医薬用担体からなる医薬組成
物。 【効果】 リウマチ因子レベルが上昇していて、慢性関
節リウマチの疑いがあるか、あるいは慢性関節リウマチ
であると診断された哺乳類のリウマチ因子レベルを低下
させるのに有用な医薬組成物が得られる。特に、ラパマ
イシンは免疫グロブリンの形成を阻止する能力を有する
ので、現在の第一線の治療法でも治癒しにくい慢性関節
リウマチ患者に有用である。
を提供すること。 【構成】 リウマチ因子レベルを低下させるのに有効な
量のラパマイシンおよび医薬用担体からなる医薬組成
物。 【効果】 リウマチ因子レベルが上昇していて、慢性関
節リウマチの疑いがあるか、あるいは慢性関節リウマチ
であると診断された哺乳類のリウマチ因子レベルを低下
させるのに有用な医薬組成物が得られる。特に、ラパマ
イシンは免疫グロブリンの形成を阻止する能力を有する
ので、現在の第一線の治療法でも治癒しにくい慢性関節
リウマチ患者に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、リウマチ因子レベルを
低下させる医薬組成物に関する。
低下させる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】慢性
関節リウマチは、約０.５〜３.８％の女性および約０.
１５〜１.３％の男性が罹患する病因不明の慢性全身性
炎症疾患であり、最も多発する年齢は２５〜５０歳であ
る。主な臨床上の徴候は、様々な関節における進行性の
変形関節炎である。慢性関節リウマチは、典型的には、
手足の小さな関節から始まり、求心的かつ対称的に進行
する。したがって、手首、肘、足首、膝および脊椎が影
響を受けることもある。患者は、一般に硬直や関節痛を
経験するが、朝方に悪化しており、日中は改善する。腫
脹、発熱、紅斑を含む関節性炎症や、触診時の圧痛は、
この疾患の初期段階の初めに見られる。この疾患の進行
した段階では、筋痙攣、運動の制限、筋収縮および関節
の永久変形を伴う強直が見られる。[ベーシック・アン
ド・クリニカル・イムノロジー(Ｂasic and Ｃlinical
Ｉmmunology)，ディー・ピー・スティテス(Ｄ.Ｐ.Ｓtit
es)編，第７版，アップルトン・アンド・ランゲ(Ａpple
ton and Ｌange)，443頁(1991年)]。
関節リウマチは、約０.５〜３.８％の女性および約０.
１５〜１.３％の男性が罹患する病因不明の慢性全身性
炎症疾患であり、最も多発する年齢は２５〜５０歳であ
る。主な臨床上の徴候は、様々な関節における進行性の
変形関節炎である。慢性関節リウマチは、典型的には、
手足の小さな関節から始まり、求心的かつ対称的に進行
する。したがって、手首、肘、足首、膝および脊椎が影
響を受けることもある。患者は、一般に硬直や関節痛を
経験するが、朝方に悪化しており、日中は改善する。腫
脹、発熱、紅斑を含む関節性炎症や、触診時の圧痛は、
この疾患の初期段階の初めに見られる。この疾患の進行
した段階では、筋痙攣、運動の制限、筋収縮および関節
の永久変形を伴う強直が見られる。[ベーシック・アン
ド・クリニカル・イムノロジー(Ｂasic and Ｃlinical
Ｉmmunology)，ディー・ピー・スティテス(Ｄ.Ｐ.Ｓtit
es)編，第７版，アップルトン・アンド・ランゲ(Ａpple
ton and Ｌange)，443頁(1991年)]。
【０００３】慢性関節リウマチの初期段階には、好中
球、リンパ球および形質細胞による滑液の浸潤によって
特徴付けられる非特異的な急性の浮腫性炎症が見られ
る。疾患が進行するにつれて、滑膜の内層が、血管新生
化による過形成を受けている滑膜下組織によって肥大化
および多層化する。この過程の結果、滑膜の内層は、主
としてリンパ球、マクロファージおよび形質細胞によっ
て浸潤され、非常に血管新生化が進んだ炎症組織の塊で
置換されるようになるが、これはパンヌスとして知られ
ている。疾患が進行するにつれて、パンヌスおよび炎症
反応が、下側にある関節軟骨、関節嚢および支持靭帯を
侵し、関節支持の弱体化や機能障害を引き起こす。疾患
の後期段階では、関節の全表面が侵され、関節の間隙が
消滅する。[パソロジック・ベーシス・オブ・ディジー
ズ(Ｐathologic Ｂasis of Ｄisease)，シー・ロビンズ
(Ｃ.Ｒobbins)編，第３版，ソーンダーズ(Ｓaunders)，
1351頁(1984年)]。関節破壊に加えて、約２０〜２５％
の慢性関節リウマチ患者の皮膚には、慢性関節リウマチ
小結節などの関節外の徴候が見られ、障害が複雑化する
場合もある。
球、リンパ球および形質細胞による滑液の浸潤によって
特徴付けられる非特異的な急性の浮腫性炎症が見られ
る。疾患が進行するにつれて、滑膜の内層が、血管新生
化による過形成を受けている滑膜下組織によって肥大化
および多層化する。この過程の結果、滑膜の内層は、主
としてリンパ球、マクロファージおよび形質細胞によっ
て浸潤され、非常に血管新生化が進んだ炎症組織の塊で
置換されるようになるが、これはパンヌスとして知られ
ている。疾患が進行するにつれて、パンヌスおよび炎症
反応が、下側にある関節軟骨、関節嚢および支持靭帯を
侵し、関節支持の弱体化や機能障害を引き起こす。疾患
の後期段階では、関節の全表面が侵され、関節の間隙が
消滅する。[パソロジック・ベーシス・オブ・ディジー
ズ(Ｐathologic Ｂasis of Ｄisease)，シー・ロビンズ
(Ｃ.Ｒobbins)編，第３版，ソーンダーズ(Ｓaunders)，
1351頁(1984年)]。関節破壊に加えて、約２０〜２５％
の慢性関節リウマチ患者の皮膚には、慢性関節リウマチ
小結節などの関節外の徴候が見られ、障害が複雑化する
場合もある。
【０００４】慢性関節リウマチの病因は不明であるが、
慢性関節リウマチによって引き起こされる滑膜炎は、自
己免疫が媒介すると一般に認められている。慢性関節リ
ウマチに罹患している大抵の患者は、ＩｇＧのＦｃフラ
グメントに対する抗体（リウマチ因子(ＲＦ)と呼ばれ
る）が関節や循環中に検出される。自己抗体は、Ｉｇ
Ｍ、ＩｇＧおよびＩｇＡのクラスに属するものであり、
自己ＩｇＧと異種複合体を形成する。ＩｇＥリウマチ因
子も報告されている。ＲＦ-ＩｇＧ複合体が形成される
と、補体を結合し、自己永続的な炎症反応を引き起こ
し、前記した関節破壊をもたらす。リウマチ因子のレベ
ルは、主としてＩｇＭ抗体を検出するワーラー-ローズ
(Ｗaller-Ｒose)試験法やラテックス吸着法、および全
てのＲＦイソタイプを測定し得るＥＬＩＳＡ法を用いて
測定することができる。リウマチ因子の血清価が慢性関
節リウマチの重篤度とほぼ相関関係にあることや、リウ
マチ因子の形成を阻止することでリウマチ因子レベルを
減少させることが慢性関節リウマチ治療の成功例である
ことは、一般に認められている。[ベーシック・アンド
・クリニカル・イムノロジー(Ｂasic and Ｃlinical Ｉ
mmunology)，ディー・ピー・スティテス(Ｄ.Ｐ.Ｓtite
s)編，第７版，アップルトン・アンド・ランゲ(Ａpplet
on and Ｌange)，443頁(1991年)；パソロジック・ベー
シス・オブ・ディジーズ(Ｐathologic Ｂasis of Ｄise
ase)，シー・ロビンズ(Ｃ.Ｒobbins)編，第３版，ソー
ンダーズ(Ｓaunders)，1351頁(1984年)；ウイリアム
ズ，アール(Ｗilliams，Ｒ.)，ジャーナル・オブ・リウ
マトロジー(Ｊ.Ｒheumatol.)，19巻(補遺32)：42頁(199
2年)；マニック，エム(Ｍannik，Ｍ.)，ジャーナル・オ
ブ・リウマトロジー(Ｊ.Ｒheumatol.)，19巻(補遺32)：
46頁(1992年)；ヴァン・ツェーベン，ディー(van Ｚebe
n，Ｄ.)，アナルズ・オブ・リウマティック・ディジー
ジズ(Ａnn.Ｒheum.Ｄis.)，51巻：1029頁(1992年)]。
慢性関節リウマチによって引き起こされる滑膜炎は、自
己免疫が媒介すると一般に認められている。慢性関節リ
ウマチに罹患している大抵の患者は、ＩｇＧのＦｃフラ
グメントに対する抗体（リウマチ因子(ＲＦ)と呼ばれ
る）が関節や循環中に検出される。自己抗体は、Ｉｇ
Ｍ、ＩｇＧおよびＩｇＡのクラスに属するものであり、
自己ＩｇＧと異種複合体を形成する。ＩｇＥリウマチ因
子も報告されている。ＲＦ-ＩｇＧ複合体が形成される
と、補体を結合し、自己永続的な炎症反応を引き起こ
し、前記した関節破壊をもたらす。リウマチ因子のレベ
ルは、主としてＩｇＭ抗体を検出するワーラー-ローズ
(Ｗaller-Ｒose)試験法やラテックス吸着法、および全
てのＲＦイソタイプを測定し得るＥＬＩＳＡ法を用いて
測定することができる。リウマチ因子の血清価が慢性関
節リウマチの重篤度とほぼ相関関係にあることや、リウ
マチ因子の形成を阻止することでリウマチ因子レベルを
減少させることが慢性関節リウマチ治療の成功例である
ことは、一般に認められている。[ベーシック・アンド
・クリニカル・イムノロジー(Ｂasic and Ｃlinical Ｉ
mmunology)，ディー・ピー・スティテス(Ｄ.Ｐ.Ｓtite
s)編，第７版，アップルトン・アンド・ランゲ(Ａpplet
on and Ｌange)，443頁(1991年)；パソロジック・ベー
シス・オブ・ディジーズ(Ｐathologic Ｂasis of Ｄise
ase)，シー・ロビンズ(Ｃ.Ｒobbins)編，第３版，ソー
ンダーズ(Ｓaunders)，1351頁(1984年)；ウイリアム
ズ，アール(Ｗilliams，Ｒ.)，ジャーナル・オブ・リウ
マトロジー(Ｊ.Ｒheumatol.)，19巻(補遺32)：42頁(199
2年)；マニック，エム(Ｍannik，Ｍ.)，ジャーナル・オ
ブ・リウマトロジー(Ｊ.Ｒheumatol.)，19巻(補遺32)：
46頁(1992年)；ヴァン・ツェーベン，ディー(van Ｚebe
n，Ｄ.)，アナルズ・オブ・リウマティック・ディジー
ジズ(Ａnn.Ｒheum.Ｄis.)，51巻：1029頁(1992年)]。
【０００５】慢性関節リウマチ患者の約７５％は、慢性
関節リウマチと診断された後の最初の年に保存的治療を
行えば改善を示す。しかし、慢性関節リウマチ患者の５
〜１０％は、あらゆる治療が効果的ではなく、これらの
患者は結果的に身体的障害が残る。保存的治療は、一般
に、アスピリンや他の非ステロイド系抗炎症薬などの第
一線の薬剤を用いて試みられる。保存的治療の恩恵を得
られない患者に対する第二線の治療としては、金化合
物、Ｄ-ペニシラミン、ヒドロキシクロロキノン、コル
チコステロイドおよび免疫抑制剤（例えば、シクロホス
ファミド、メトトレキセートおよびアザチオプリン）を
用いた治療が挙げられる。しかし、これらの治療は、そ
れら薬剤の使用に伴う副作用の発生率が高いので制約を
受ける。[ザ・メルク・マニュアル(Ｔhe Ｍerck Ｍanual)，第15
版，1239頁(1987年)；マドック，アール(Ｍadhok，
Ｒ.)，ジャーナル・オブ・リウマトロジー(Ｊ.Ｒheumat
ol.)，18巻：1485頁(1991年)]。
関節リウマチと診断された後の最初の年に保存的治療を
行えば改善を示す。しかし、慢性関節リウマチ患者の５
〜１０％は、あらゆる治療が効果的ではなく、これらの
患者は結果的に身体的障害が残る。保存的治療は、一般
に、アスピリンや他の非ステロイド系抗炎症薬などの第
一線の薬剤を用いて試みられる。保存的治療の恩恵を得
られない患者に対する第二線の治療としては、金化合
物、Ｄ-ペニシラミン、ヒドロキシクロロキノン、コル
チコステロイドおよび免疫抑制剤（例えば、シクロホス
ファミド、メトトレキセートおよびアザチオプリン）を
用いた治療が挙げられる。しかし、これらの治療は、そ
れら薬剤の使用に伴う副作用の発生率が高いので制約を
受ける。[ザ・メルク・マニュアル(Ｔhe Ｍerck Ｍanual)，第15
版，1239頁(1987年)；マドック，アール(Ｍadhok，
Ｒ.)，ジャーナル・オブ・リウマトロジー(Ｊ.Ｒheumat
ol.)，18巻：1485頁(1991年)]。
【０００６】移植組織の拒絶反応を防止するに有用な免
疫抑制剤であるシクロスポリンＡ(ＣｓＡ)を慢性関節リ
ウマチの治療に用いた幾つかの研究が報告されている。
その結果は下記のとおり様々である：シクロスポリンＡ
はリウマチ因子レベルを低下させなかった[オーストラ
リアン・エヌ・ズィー・ジャーナル・オブ・メディスン
(Ａust.Ｎ.Ｚ.Ｊ.Ｍed.)，21巻：844頁(1991年)；スカ
ンジナビアン・ジャーナル・オブ・リウマトロジー・ウ
ィズ・サプリメンツ(Ｓcand.Ｊ.Ｒheumatol.Ｓuppl.)，
76巻：265頁(1988年)]；シクロスポリンＡは、フェルテ
ィ症候群の唯一の患者におけるリウマチ因子レベルを低
下させた[アースライティス・アンド・リウマチズム(Ａ
rthritis Ｒheum.)，34巻：253頁(1991年)]。シクロス
ポリンＡは、慢性関節リウマチに罹患した数名の患者に
おいて、臨床上有意な改善をもたらすことが示された
[マードック，アール(Ｍadhok，Ｒ.)，ジャーナル・オ
ブ・リウマトロジー(Ｊ.Ｒheumatol.)，18巻：1485頁(1
991年)；ヨーカム，ディー(Ｙocum，Ｄ.)，アナルズ・
オブ・インターナル・メディスン(Ａnn.ＩnternalＭe
d.)，109巻：863頁(1988年)]。この研究では、リウマチ
因子レベルは測定されなかった。
疫抑制剤であるシクロスポリンＡ(ＣｓＡ)を慢性関節リ
ウマチの治療に用いた幾つかの研究が報告されている。
その結果は下記のとおり様々である：シクロスポリンＡ
はリウマチ因子レベルを低下させなかった[オーストラ
リアン・エヌ・ズィー・ジャーナル・オブ・メディスン
(Ａust.Ｎ.Ｚ.Ｊ.Ｍed.)，21巻：844頁(1991年)；スカ
ンジナビアン・ジャーナル・オブ・リウマトロジー・ウ
ィズ・サプリメンツ(Ｓcand.Ｊ.Ｒheumatol.Ｓuppl.)，
76巻：265頁(1988年)]；シクロスポリンＡは、フェルテ
ィ症候群の唯一の患者におけるリウマチ因子レベルを低
下させた[アースライティス・アンド・リウマチズム(Ａ
rthritis Ｒheum.)，34巻：253頁(1991年)]。シクロス
ポリンＡは、慢性関節リウマチに罹患した数名の患者に
おいて、臨床上有意な改善をもたらすことが示された
[マードック，アール(Ｍadhok，Ｒ.)，ジャーナル・オ
ブ・リウマトロジー(Ｊ.Ｒheumatol.)，18巻：1485頁(1
991年)；ヨーカム，ディー(Ｙocum，Ｄ.)，アナルズ・
オブ・インターナル・メディスン(Ａnn.ＩnternalＭe
d.)，109巻：863頁(1988年)]。この研究では、リウマチ
因子レベルは測定されなかった。
【０００７】ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハ
イグロスコピカス(Ｓtreptomyces hygroscopicus)によ
って産生される巨大環トリエン抗生物質であって、イン
ビボおよびインビロトのいずれにおいても、特にカンジ
ダ・アルビカンス(Ｃandidaalbicans)に対する抗菌活性
を有することが見い出されている[シー・ヴェチーナ
(Ｃ.Ｖezina)ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティ
クス(Ｊ.Ａntibiot.)，28巻，721頁(1975年)；エス・エ
ヌ・セーガル(Ｓ.Ｎ.Ｓehgal)，ジャーナル・オブ・ア
ンチバイオティクス(Ｊ.Ａntibiot.)，28巻，727頁(197
5年)；エイチ・エイ・ベイカー(Ｈ.Ａ.Ｂaker)，ジャー
ナル・オブ・アンチバイオティクス(Ｊ.Ａntibiot.)，3
1巻，539頁(1978年)；米国特許第3,929,992号；および
米国特許第3,993,749号]。
イグロスコピカス(Ｓtreptomyces hygroscopicus)によ
って産生される巨大環トリエン抗生物質であって、イン
ビボおよびインビロトのいずれにおいても、特にカンジ
ダ・アルビカンス(Ｃandidaalbicans)に対する抗菌活性
を有することが見い出されている[シー・ヴェチーナ
(Ｃ.Ｖezina)ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティ
クス(Ｊ.Ａntibiot.)，28巻，721頁(1975年)；エス・エ
ヌ・セーガル(Ｓ.Ｎ.Ｓehgal)，ジャーナル・オブ・ア
ンチバイオティクス(Ｊ.Ａntibiot.)，28巻，727頁(197
5年)；エイチ・エイ・ベイカー(Ｈ.Ａ.Ｂaker)，ジャー
ナル・オブ・アンチバイオティクス(Ｊ.Ａntibiot.)，3
1巻，539頁(1978年)；米国特許第3,929,992号；および
米国特許第3,993,749号]。
【０００８】ラパマイシン単独（米国特許第4,885,171
号）またはピシバニル(picibanil)と組み合わせたラパ
マイシン（米国特許第4,401,653号）が抗腫瘍活性を有
することが示されている。アール・マーテル(Ｒ.Ｍarte
l)ら[カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジ
ー・アンド・ファーマコロジー(Ｃan.Ｊ.Ｐhysiol.Ｐhr
macol.)，55巻，48頁(1977年)]は、ラパマイシンが、ア
レルギー性脳脊髄炎の実験モデル、多発性硬化症のモデ
ル、アジュバント関節炎のモデル、慢性関節リウマチの
モデルに有効であり、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻
害することを開示した。ラパマイシンは、アジュバント
関節炎の発生および確立ラットモデルのいずれにおいて
も、用量に関係した結果をもたらすことが示されており
[カールソン，アール(Ｃarlson，Ｒ.)，FASEB ４巻：A1
021頁(1990年)]、膠原誘発関節炎のネズミモデルにおけ
る関節炎の疾患進行を阻害した[アダムズ，エル(Ａdam
s，Ｌ.)，FASEB ４巻：A358頁(1990年)]。
号）またはピシバニル(picibanil)と組み合わせたラパ
マイシン（米国特許第4,401,653号）が抗腫瘍活性を有
することが示されている。アール・マーテル(Ｒ.Ｍarte
l)ら[カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジ
ー・アンド・ファーマコロジー(Ｃan.Ｊ.Ｐhysiol.Ｐhr
macol.)，55巻，48頁(1977年)]は、ラパマイシンが、ア
レルギー性脳脊髄炎の実験モデル、多発性硬化症のモデ
ル、アジュバント関節炎のモデル、慢性関節リウマチの
モデルに有効であり、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻
害することを開示した。ラパマイシンは、アジュバント
関節炎の発生および確立ラットモデルのいずれにおいて
も、用量に関係した結果をもたらすことが示されており
[カールソン，アール(Ｃarlson，Ｒ.)，FASEB ４巻：A1
021頁(1990年)]、膠原誘発関節炎のネズミモデルにおけ
る関節炎の疾患進行を阻害した[アダムズ，エル(Ａdam
s，Ｌ.)，FASEB ４巻：A358頁(1990年)]。
【０００９】Ｔリンパ球に対するラパマイシンの免疫抑
制効果は、FASEB ３巻，3411頁(1989年)に開示されてい
る。ラパマイシンは、末梢血単核細胞によるアメリカヤ
マゴボウマイトジェンに誘発されたＩｇＧ、ＩｇＭおよ
びＩｇＡ産生を阻害することも示されており、ＩＬ-２
およびスタフィロコッカス・アウレウス・カウアンＩ
(Ｓtaphylococcus aureus Ｃowan Ｉ)で刺激された扁桃
Ｂ細胞のＩｇＧおよびＩｇＭ産生を阻害した[ルオ，エ
イチ(Ｌuo，Ｈ.)，トランスプランテーション・プロシ
ーディングズ(Ｔransplantation Ｐroceedings)，23
巻：2236頁(1991年)；ルオ，エイチ(Ｌuo，Ｈ.)，トラ
ンスプランテーション(Ｔransplantation)，53巻：1071
頁(1992年)]。組織不適合性の齧歯類の寿命を延長する
ラパマイシンの能力は、アール・モリス(Ｒ.Ｍorris)
[メディカル・サイエンシーズ・レサーチ(Ｍed.Ｓci.Ｒ
es.)，17巻：877頁(1989年)]によって開示され、移植組
織の拒絶反応を防止することは米国特許第5,100,899号
に開示された。
制効果は、FASEB ３巻，3411頁(1989年)に開示されてい
る。ラパマイシンは、末梢血単核細胞によるアメリカヤ
マゴボウマイトジェンに誘発されたＩｇＧ、ＩｇＭおよ
びＩｇＡ産生を阻害することも示されており、ＩＬ-２
およびスタフィロコッカス・アウレウス・カウアンＩ
(Ｓtaphylococcus aureus Ｃowan Ｉ)で刺激された扁桃
Ｂ細胞のＩｇＧおよびＩｇＭ産生を阻害した[ルオ，エ
イチ(Ｌuo，Ｈ.)，トランスプランテーション・プロシ
ーディングズ(Ｔransplantation Ｐroceedings)，23
巻：2236頁(1991年)；ルオ，エイチ(Ｌuo，Ｈ.)，トラ
ンスプランテーション(Ｔransplantation)，53巻：1071
頁(1992年)]。組織不適合性の齧歯類の寿命を延長する
ラパマイシンの能力は、アール・モリス(Ｒ.Ｍorris)
[メディカル・サイエンシーズ・レサーチ(Ｍed.Ｓci.Ｒ
es.)，17巻：877頁(1989年)]によって開示され、移植組
織の拒絶反応を防止することは米国特許第5,100,899号
に開示された。
【００１０】ラパマイシンは、全身性エリテマトーデス
[米国特許第5,078,999号]、呼吸器炎症疾患[米国特許第
5,080,899号]、インシュリン依存性糖尿病[第５回炎症
反応学会国際会議，121(要約)，(1990年)]、血管の損傷
に伴う平滑筋細胞の増殖および内膜の肥大化[モリス，
アール・ジェイ(Ｍorris，Ｒ.Ｊ.)，ハート・アンド・
ラング・トランスプランテーション(Ｈeart Ｌung Ｔra
nsplant)，11巻(pt.2)：197頁(1992年)]を予防または治
療するのに有用であることも示されている。
[米国特許第5,078,999号]、呼吸器炎症疾患[米国特許第
5,080,899号]、インシュリン依存性糖尿病[第５回炎症
反応学会国際会議，121(要約)，(1990年)]、血管の損傷
に伴う平滑筋細胞の増殖および内膜の肥大化[モリス，
アール・ジェイ(Ｍorris，Ｒ.Ｊ.)，ハート・アンド・
ラング・トランスプランテーション(Ｈeart Ｌung Ｔra
nsplant)，11巻(pt.2)：197頁(1992年)]を予防または治
療するのに有用であることも示されている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、リウマチ因子
レベルを低下させるのに有効な量のラパマイシンおよび
医薬上許容される担体からなるリウマチ因子レベルを低
下させる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物
は、それを必要とする哺乳類に、経口、非経口、経鼻、
気管支内、経皮または直腸内投与することによって、該
哺乳類のリウマチ因子レベルを低下させることができ
る。
レベルを低下させるのに有効な量のラパマイシンおよび
医薬上許容される担体からなるリウマチ因子レベルを低
下させる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物
は、それを必要とする哺乳類に、経口、非経口、経鼻、
気管支内、経皮または直腸内投与することによって、該
哺乳類のリウマチ因子レベルを低下させることができ
る。
【００１２】本発明の医薬組成物は、リウマチ因子レベ
ルが上昇していて、慢性関節リウマチの疑いがあるか、
あるいは慢性関節リウマチであると診断された哺乳類の
リウマチ因子レベルを低下させるのに有用である。慢性
関節リウマチは、理学的検査、リウマチ因子レベルの測
定、赤血球沈降速度(ＥＳＲ)、および放射線医学的評価
によって容易に診断することができる。慢性関節リウマ
チの標準的な診断基準は確立されている。[プライマー
・オン・リウマティック・ディジージス(Ｐrimer on Ｒ
heumatic Ｄiseases)，ロードナン(Ｒodnan)編，第８
版，(1983年)]。リウマチ因子レベルの測定に利用可能
な方法は前記したとおりである。本発明の医薬組成物
は、活性成分のラパマイシンに免疫グロブリンの形成を
阻止する能力があるので、特に、現在の第一線の治療法
でも治癒しにくい慢性関節リウマチ患者に有用である。
ルが上昇していて、慢性関節リウマチの疑いがあるか、
あるいは慢性関節リウマチであると診断された哺乳類の
リウマチ因子レベルを低下させるのに有用である。慢性
関節リウマチは、理学的検査、リウマチ因子レベルの測
定、赤血球沈降速度(ＥＳＲ)、および放射線医学的評価
によって容易に診断することができる。慢性関節リウマ
チの標準的な診断基準は確立されている。[プライマー
・オン・リウマティック・ディジージス(Ｐrimer on Ｒ
heumatic Ｄiseases)，ロードナン(Ｒodnan)編，第８
版，(1983年)]。リウマチ因子レベルの測定に利用可能
な方法は前記したとおりである。本発明の医薬組成物
は、活性成分のラパマイシンに免疫グロブリンの形成を
阻止する能力があるので、特に、現在の第一線の治療法
でも治癒しにくい慢性関節リウマチ患者に有用である。
【００１３】リウマチ因子レベルを低下させるためにラ
パマイシンを投与する場合、それを必要とする哺乳類に
対して、ラパマイシンをそのまま処方するか、あるいは
医薬用担体を用いて処方することができる。医薬用担体
は、固形または液状のいずれであってもよい。
パマイシンを投与する場合、それを必要とする哺乳類に
対して、ラパマイシンをそのまま処方するか、あるいは
医薬用担体を用いて処方することができる。医薬用担体
は、固形または液状のいずれであってもよい。
【００１４】固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、
懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または
錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物
質を含有することができる。また、固形担体は、カプセ
ル材の形態で用いることもできる。散剤の場合、担体
は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕
された活性成分と混合される。錠剤の場合、活性成分
は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合さ
れ、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠
剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含有する。適
当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキス
トリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が
挙げられる。
懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または
錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物
質を含有することができる。また、固形担体は、カプセ
ル材の形態で用いることもできる。散剤の場合、担体
は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕
された活性成分と混合される。錠剤の場合、活性成分
は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合さ
れ、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠
剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含有する。適
当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキス
トリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が
挙げられる。
【００１５】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体中に
溶解または懸濁させることができる。医薬上許容される
液状担体としては、例えば、水、有機溶媒、両方の混合
物、および医薬上許容される油脂が挙げられる。液状担
体は、他の適当な医薬用添加物を含有することができ
る。医薬用添加物としては、例えば、可溶化剤、乳化
剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増
粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤および浸透圧調節
剤が挙げられる。経口および非経口投与用の液状担体の
適当な例としては、水（前記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース溶液を部分的に含有する）、アルコール（一価
アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコール
を含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、
分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与
の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸
イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。無菌
の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用で
ある。加圧組成物用の液状担体としては、ハロゲン化炭
化水素または他の医薬上許容される噴射剤を用いること
ができる。
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体中に
溶解または懸濁させることができる。医薬上許容される
液状担体としては、例えば、水、有機溶媒、両方の混合
物、および医薬上許容される油脂が挙げられる。液状担
体は、他の適当な医薬用添加物を含有することができ
る。医薬用添加物としては、例えば、可溶化剤、乳化
剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増
粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤および浸透圧調節
剤が挙げられる。経口および非経口投与用の液状担体の
適当な例としては、水（前記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース溶液を部分的に含有する）、アルコール（一価
アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコール
を含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、
分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与
の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸
イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。無菌
の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用で
ある。加圧組成物用の液状担体としては、ハロゲン化炭
化水素または他の医薬上許容される噴射剤を用いること
ができる。
【００１６】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。また、本発明の医薬組成物は、液状
または固形のいずれの形態でも、経口投与することがで
きる。
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。また、本発明の医薬組成物は、液状
または固形のいずれの形態でも、経口投与することがで
きる。
【００１７】本発明の医薬組成物は、従来の坐剤の形態
で直腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内への
吸入または吹入による投与の場合、本発明の医薬組成物
は、水溶液または部分水溶液に処方され、次いでエアロ
ゾルの形態で利用することができる。本発明の医薬組成
物は、活性成分のラパマイシンと、該活性成分に対して
不活性であり、皮膚に対して毒性を有さず、皮膚を介し
て全身吸収用薬物を血流中に送達する担体とを含有する
経皮貼付薬の形態で経皮的に投与してもよい。担体は、
クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、ならびに
閉鎖用具などの数多くの形態をとる。クリーム剤および
軟膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかのタイプ
の粘稠液または半固形乳剤でよい。活性成分を含有する
鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉末から
なるパスタ剤も適当である。様々な閉鎖用具、例えば、
必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯蔵部を覆
う半透膜や、活性成分を含有するマトリックスを用い
て、活性成分を血流中に放出させてもよい。他の閉鎖用
具は文献で知られている。
で直腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内への
吸入または吹入による投与の場合、本発明の医薬組成物
は、水溶液または部分水溶液に処方され、次いでエアロ
ゾルの形態で利用することができる。本発明の医薬組成
物は、活性成分のラパマイシンと、該活性成分に対して
不活性であり、皮膚に対して毒性を有さず、皮膚を介し
て全身吸収用薬物を血流中に送達する担体とを含有する
経皮貼付薬の形態で経皮的に投与してもよい。担体は、
クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、ならびに
閉鎖用具などの数多くの形態をとる。クリーム剤および
軟膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかのタイプ
の粘稠液または半固形乳剤でよい。活性成分を含有する
鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉末から
なるパスタ剤も適当である。様々な閉鎖用具、例えば、
必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯蔵部を覆
う半透膜や、活性成分を含有するマトリックスを用い
て、活性成分を血流中に放出させてもよい。他の閉鎖用
具は文献で知られている。
【００１８】本発明の医薬組成物は、医薬上許容される
賦形剤に、０.１〜５％、好ましくは２％の活性成分を
含有させるように処方することによって、液剤、クリー
ム剤またはローション剤として局所的に投与してもよ
い。
賦形剤に、０.１〜５％、好ましくは２％の活性成分を
含有させるように処方することによって、液剤、クリー
ム剤またはローション剤として局所的に投与してもよ
い。
【００１９】投与量に関する条件は、使用する特定の組
成物、投与の経路、発現した症状の重篤度および治療中
の特定の患者によって様々である。ラパマイシンの１日
あたりの静脈内投与量は、一般に０.００１〜２５mg/k
g、好ましくは０.００５〜５mg/kg、より好ましくは０.
０１〜０.５mg/kgである。ラパマイシンの１日あたりの
経口投与量は、一般に０.００５〜７５mg/kg、好ましく
は０.０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０５
〜１０mg/kgである。
成物、投与の経路、発現した症状の重篤度および治療中
の特定の患者によって様々である。ラパマイシンの１日
あたりの静脈内投与量は、一般に０.００１〜２５mg/k
g、好ましくは０.００５〜５mg/kg、より好ましくは０.
０１〜０.５mg/kgである。ラパマイシンの１日あたりの
経口投与量は、一般に０.００５〜７５mg/kg、好ましく
は０.０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０５
〜１０mg/kgである。
【００２０】治療は、一般に、至適な用量の化合物より
少ない投与量から始める。その後、このような状況下で
至適な効果が得られるまで投与量を増加させる。経口、
非経口、経鼻、気管支内、経皮または直腸内投与の正確
な用量は、治療する個々の患者についての経験に基づ
き、投与を行う医師によって決定される。
少ない投与量から始める。その後、このような状況下で
至適な効果が得られるまで投与量を増加させる。経口、
非経口、経鼻、気管支内、経皮または直腸内投与の正確
な用量は、治療する個々の患者についての経験に基づ
き、投与を行う医師によって決定される。
【００２１】
【発明の効果】本発明によれば、リウマチ因子レベルが
上昇していて、慢性関節リウマチの疑いがあるか、ある
いは慢性関節リウマチであると診断された哺乳類のリウ
マチ因子レベルを低下させるのに有用な医薬組成物が得
られる。特に、ラパマイシンは免疫グロブリンの形成を
阻止する能力を有するので、現在の第一線の治療法でも
治癒しにくい慢性関節リウマチ患者に有用である。
上昇していて、慢性関節リウマチの疑いがあるか、ある
いは慢性関節リウマチであると診断された哺乳類のリウ
マチ因子レベルを低下させるのに有用な医薬組成物が得
られる。特に、ラパマイシンは免疫グロブリンの形成を
阻止する能力を有するので、現在の第一線の治療法でも
治癒しにくい慢性関節リウマチ患者に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 309:00）
Claims (9)
- 【請求項１】 リウマチ因子レベルを低下させる医薬組
成物であって、リウマチ因子レベルを低下させるのに有
効な量のラパマイシンおよび医薬用担体からなることを
特徴とする医薬組成物。 - 【請求項２】 静脈内投与用に処方される請求項１記載
の医薬組成物。 - 【請求項３】 ラパマイシンを０.００１〜２５mg/kgの
用量で含有する請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 ラパマイシンを０.００５〜５mg/kgの用
量で含有する請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 ラパマイシンを０.０１〜０.５mg/kgの
用量で含有する請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 経口投与用に処方される請求項１記載の
医薬組成物。 - 【請求項７】 ラパマイシンを０.００５〜７５mg/kgの
用量で含有する請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 ラパマイシンを０.０１〜５０mg/kgの用
量で含有する請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 ラパマイシンを０.０５〜１０mg/kgの用
量で含有する請求項６記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99835392A | 1992-12-29 | 1992-12-29 | |
| US998353 | 1992-12-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06234769A true JPH06234769A (ja) | 1994-08-23 |
Family
ID=25545095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5323826A Pending JPH06234769A (ja) | 1992-12-29 | 1993-12-22 | リウマチ因子レベルを低下させる医薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0605161A3 (ja) |
| JP (1) | JPH06234769A (ja) |
| KR (1) | KR940013513A (ja) |
| CA (1) | CA2112185A1 (ja) |
| MX (1) | MX9400204A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2546649A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Entelos, Inc. | Treatment of rheumatoid arthritis with hypoxia-inducible factor 1.alpha. antagonists |
| US9205080B2 (en) | 2006-11-16 | 2015-12-08 | Transderm, Inc. | Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mTOR inhibitors |
| WO2014117035A1 (en) | 2013-01-24 | 2014-07-31 | Transderm, Inc. | COMPOSITIONS FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF mTOR INHIBITORS |
| US20160184279A1 (en) * | 2014-12-10 | 2016-06-30 | Transderm, Inc. | METHODS OF TREATING PAIN AND/OR ITCH WITH SMALL MOLECULE INHIBITORS TARGETING AN mTOR PATHWAY |
| JP7108631B2 (ja) | 2017-01-06 | 2022-07-28 | パルヴェラ セラピューティクス、インク． | ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物およびその使用方法 |
| US11000513B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-05-11 | Palvella Therapeutics, Inc. | Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0542860B1 (en) * | 1990-08-10 | 1998-05-20 | AnorMED Inc | Immunosuppressive compositions |
-
1993
- 1993-12-20 EP EP9393310276A patent/EP0605161A3/en not_active Withdrawn
- 1993-12-22 JP JP5323826A patent/JPH06234769A/ja active Pending
- 1993-12-22 CA CA002112185A patent/CA2112185A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-28 KR KR1019930030210A patent/KR940013513A/ko not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-01-03 MX MX9400204A patent/MX9400204A/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2112185A1 (en) | 1994-06-30 |
| MX9400204A (es) | 1994-07-29 |
| KR940013513A (ko) | 1994-07-15 |
| EP0605161A2 (en) | 1994-07-06 |
| EP0605161A3 (en) | 1994-10-05 |
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