JPH06239861A - 二環式含チッ素化合物 - Google Patents
二環式含チッ素化合物Info
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- JPH06239861A JPH06239861A JP5028281A JP2828193A JPH06239861A JP H06239861 A JPH06239861 A JP H06239861A JP 5028281 A JP5028281 A JP 5028281A JP 2828193 A JP2828193 A JP 2828193A JP H06239861 A JPH06239861 A JP H06239861A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 顕著な脳機能改善活性を有しかつ毒性の低
い、有用な脳機能改善剤を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ ２−など、ｎ２は０〜４の
整数、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ ３−など、ｎ３は０〜３の整
数、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ ４−など、ｎ４は０〜３の整
数、Ｒ１及びＲ２は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フ
ェニル基など、ｎ１は１〜５の整数を示す〕で表わされ
る二環式含チッ素化合物またはその生理学的に許容しう
る塩。
い、有用な脳機能改善剤を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ ２−など、ｎ２は０〜４の
整数、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ ３−など、ｎ３は０〜３の整
数、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ ４−など、ｎ４は０〜３の整
数、Ｒ１及びＲ２は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フ
ェニル基など、ｎ１は１〜５の整数を示す〕で表わされ
る二環式含チッ素化合物またはその生理学的に許容しう
る塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脳機能改善作用を有す
る新規化合物である二環式含チッ素化合物およびその生
理学的に許容しうる塩、ならびにそれらを有効成分とす
る脳機能改善剤に関する。
る新規化合物である二環式含チッ素化合物およびその生
理学的に許容しうる塩、ならびにそれらを有効成分とす
る脳機能改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】社会
の高齢化にともない、痴呆が老人医療において大きなウ
エイトを占めつつあり、記憶障害などの種々の痴呆症を
改善すべく多くの薬剤が開発されてきているが、その効
力、持続性、副作用の面で必ずしも充分ではない。
の高齢化にともない、痴呆が老人医療において大きなウ
エイトを占めつつあり、記憶障害などの種々の痴呆症を
改善すべく多くの薬剤が開発されてきているが、その効
力、持続性、副作用の面で必ずしも充分ではない。
【０００３】たとえば、アルツハイマー病患者の脳では
海馬、扁桃体、大脳皮質におけるアセチルコリン神経系
の機能が低下しており（ポウプ（Ｐｏｐｅ）らによるト
ランザクション オブ ジ アメリカン ニューロロジ
カル アソシエーション（Ｔｒａｎｓ．Ａｍ．Ｎｅｕｒ
ｏｌ．Ａｓｓｏｃ．）８９、１５（１９６４）、ボウエ
ン（Ｂｏｗｅｎ）らによるブレイン（Ｂｒａｉｎ）２６
６，５５８（１９７６）およびディビス（Ｄａｖｉｅ
ｓ）らによるランセット（Ｌａｎｃｅｔ）ｉｉ、１０４
３（１９７６）、そのことがアルツハイマー病の主症状
である記銘・記憶障害の病因に強く関与していると考え
られている（ホワイトハウス（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ）
らによるサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２１５，１２３
７（１９８２））。したがってアセチルコリン神経系の
賦活によりこれらの障害が改善される可能性がある。し
かしながらこれまで用いられてきたムスカリン性アセチ
ルコリン受容体賦活薬は、効果が認められるものの毒性
が強く、実用に供せなかった（ウェットセイン（Ｗｅｔ
ｔｓｅｉｎ）らによるサイコファーマコロジー（Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）８４，５７２（１９
８４）およびホーランダー（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ）らに
よるバイオロジカル サイカイアトリー（Ｂｉｏｌ．Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔｒｙ）２２，１０６７（１９８７））。
したがって、これらの疾病に対し、より有効でかつ安全
な薬剤が必要とされている。
海馬、扁桃体、大脳皮質におけるアセチルコリン神経系
の機能が低下しており（ポウプ（Ｐｏｐｅ）らによるト
ランザクション オブ ジ アメリカン ニューロロジ
カル アソシエーション（Ｔｒａｎｓ．Ａｍ．Ｎｅｕｒ
ｏｌ．Ａｓｓｏｃ．）８９、１５（１９６４）、ボウエ
ン（Ｂｏｗｅｎ）らによるブレイン（Ｂｒａｉｎ）２６
６，５５８（１９７６）およびディビス（Ｄａｖｉｅ
ｓ）らによるランセット（Ｌａｎｃｅｔ）ｉｉ、１０４
３（１９７６）、そのことがアルツハイマー病の主症状
である記銘・記憶障害の病因に強く関与していると考え
られている（ホワイトハウス（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ）
らによるサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２１５，１２３
７（１９８２））。したがってアセチルコリン神経系の
賦活によりこれらの障害が改善される可能性がある。し
かしながらこれまで用いられてきたムスカリン性アセチ
ルコリン受容体賦活薬は、効果が認められるものの毒性
が強く、実用に供せなかった（ウェットセイン（Ｗｅｔ
ｔｓｅｉｎ）らによるサイコファーマコロジー（Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）８４，５７２（１９
８４）およびホーランダー（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ）らに
よるバイオロジカル サイカイアトリー（Ｂｉｏｌ．Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔｒｙ）２２，１０６７（１９８７））。
したがって、これらの疾病に対し、より有効でかつ安全
な薬剤が必要とされている。
【０００４】本発明者らは前記の実情に鑑み鋭意研究を
重ねた結果、新規な二環式含チッ素化合物およびそれら
の塩が実験的健忘マウスなどを用いた動物実験において
経口投与で抗健忘作用を示し、また、抗健忘作用の一つ
の特徴としてムスカリン性アセチルコリン受容体に作用
して中枢性アセチルコリン神経機能を賦活し、かつ毒性
も低く、したがって脳機能改善剤として有用であること
を見出し、本発明を完成するにいたった。
重ねた結果、新規な二環式含チッ素化合物およびそれら
の塩が実験的健忘マウスなどを用いた動物実験において
経口投与で抗健忘作用を示し、また、抗健忘作用の一つ
の特徴としてムスカリン性アセチルコリン受容体に作用
して中枢性アセチルコリン神経機能を賦活し、かつ毒性
も低く、したがって脳機能改善剤として有用であること
を見出し、本発明を完成するにいたった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化７】
【０００７】｛式中、Ｘは−（ＣＨ2 ）ｎ2 −（ｎ2 は
０〜４の整数を示す）で表わされるメチレン鎖、
０〜４の整数を示す）で表わされるメチレン鎖、
【０００８】
【化８】
【０００９】で表わされるカルボニル基または
【００１０】
【化９】
【００１１】（Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル基、フェ
ニル基、ベンジル基、水酸基、−ＯＲ4 （Ｒ4 は炭素数
１〜３のアルキル基を示す）で表わされるアルコキシ
基、−ＣＯ2 Ｒ5 （Ｒ5 は炭素数１〜３のアルキル基を
示す）で表わされるエステル基もしくはアミノ基を示
す）で表わされる基を表わし、Ｙは−（ＣＨ2 ）ｎ3 −
（ｎ3 は０〜３の整数を示す）で表わされるメチレン
鎖、
ニル基、ベンジル基、水酸基、−ＯＲ4 （Ｒ4 は炭素数
１〜３のアルキル基を示す）で表わされるアルコキシ
基、−ＣＯ2 Ｒ5 （Ｒ5 は炭素数１〜３のアルキル基を
示す）で表わされるエステル基もしくはアミノ基を示
す）で表わされる基を表わし、Ｙは−（ＣＨ2 ）ｎ3 −
（ｎ3 は０〜３の整数を示す）で表わされるメチレン
鎖、
【００１２】
【化１０】
【００１３】で表わされるカルボニル基または
【００１４】
【化１１】
【００１５】で表わされる基を表わし、Ｚは−（Ｃ
Ｈ2 ）ｎ4 −（ｎ4 は０〜３の整数を示す）で表わされ
るメチレン鎖または
Ｈ2 ）ｎ4 −（ｎ4 は０〜３の整数を示す）で表わされ
るメチレン鎖または
【００１６】
【化１２】
【００１７】（Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 はそれぞれ独立して炭
素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、水
酸基、−ＯＲ9 （Ｒ9 は炭素数１〜３のアルキル基を示
す）で表わされるアルコキシ基、−ＣＯ2 Ｒ10（Ｒ10は
炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表わされるエステ
ル基もしくはアミノ基を示す）で表わされる基を表わ
し、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基またはＲ11ＣＯ−（Ｒ11は炭素
数１〜３のアルキル基を示す）で表わされるアシル基を
表わし、Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
フェニル基、ベンジル基、水酸基、−ＯＲ12（Ｒ12は炭
素数１〜３のアルキル基を示す）で表わされるアルコキ
シ基、−ＣＯ2 Ｒ13（Ｒ13は炭素数１〜３のアルキル基
を示す）で表わされるエステル基もしくはアミノ基を表
わし、ｎ1 は１〜５の整数を表わしており、ただし、
Ｘ、Ｙ、Ｚに含まれるＸ、Ｙ、Ｚの環を形成する炭素数
は合計２以上であり、Ｘ、Ｙ、（ＣＨ2 ）ｎ1 に含まれ
るＸ、Ｙ、（ＣＨ2 ）ｎ1 の環を形成する炭素数は合計
２以上であり、さらにＺ、（ＣＨ2 ）ｎ1 に含まれる
Ｚ、（ＣＨ2 ）ｎ1 の環を形成する炭素数は合計３以上
である必要がある｝で表わされる二環式含チッ素化合物
またはその生理学的に許容しうる塩、ならびにそれらを
有効成分とする脳機能改善剤に関する。
素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、水
酸基、−ＯＲ9 （Ｒ9 は炭素数１〜３のアルキル基を示
す）で表わされるアルコキシ基、−ＣＯ2 Ｒ10（Ｒ10は
炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表わされるエステ
ル基もしくはアミノ基を示す）で表わされる基を表わ
し、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基またはＲ11ＣＯ−（Ｒ11は炭素
数１〜３のアルキル基を示す）で表わされるアシル基を
表わし、Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
フェニル基、ベンジル基、水酸基、−ＯＲ12（Ｒ12は炭
素数１〜３のアルキル基を示す）で表わされるアルコキ
シ基、−ＣＯ2 Ｒ13（Ｒ13は炭素数１〜３のアルキル基
を示す）で表わされるエステル基もしくはアミノ基を表
わし、ｎ1 は１〜５の整数を表わしており、ただし、
Ｘ、Ｙ、Ｚに含まれるＸ、Ｙ、Ｚの環を形成する炭素数
は合計２以上であり、Ｘ、Ｙ、（ＣＨ2 ）ｎ1 に含まれ
るＸ、Ｙ、（ＣＨ2 ）ｎ1 の環を形成する炭素数は合計
２以上であり、さらにＺ、（ＣＨ2 ）ｎ1 に含まれる
Ｚ、（ＣＨ2 ）ｎ1 の環を形成する炭素数は合計３以上
である必要がある｝で表わされる二環式含チッ素化合物
またはその生理学的に許容しうる塩、ならびにそれらを
有効成分とする脳機能改善剤に関する。
【００１８】
【実施例】本発明化合物は、たとえば次のような方法
（１）〜（８）で合成することができる。
（１）〜（８）で合成することができる。
【００１９】（１）一般式（ＩＩ）：
【００２０】
【化１３】
【００２１】（式中、Ｒ1 は前記と同じであり、Ｒ14は
炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表わされる化合物
または一般式（ＩＩＩ）：
炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表わされる化合物
または一般式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化１４】
【００２３】（式中、Ａｒはアリール基、Ａはハロゲン
原子を示す）で表わされる化合物と一般式（ＩＶ）：
原子を示す）で表わされる化合物と一般式（ＩＶ）：
【００２４】
【化１５】
【００２５】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2 およびｎ1 は前
記と同じ）で表わされる化合物とを塩基性触媒、たとえ
ば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金
属水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ートなどのアルカリ金属アルコラート、リチウムジイソ
プロピルアミドなどのアルカリ金属アミド、酢酸ナトリ
ウムなどの有機酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
どのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウムなどのアル
カリ金属水酸化物、ピペリジンなどの有機塩基などの存
在下で反応させることによりうることができる。
記と同じ）で表わされる化合物とを塩基性触媒、たとえ
ば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金
属水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ートなどのアルカリ金属アルコラート、リチウムジイソ
プロピルアミドなどのアルカリ金属アミド、酢酸ナトリ
ウムなどの有機酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
どのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウムなどのアル
カリ金属水酸化物、ピペリジンなどの有機塩基などの存
在下で反応させることによりうることができる。
【００２６】（２）一般式（Ｖ）：
【００２７】
【化１６】
【００２８】（式中、Ｒ1 は前記と同じ）で表わされる
アルデヒドと一般式（ＶＩ）：
アルデヒドと一般式（ＶＩ）：
【００２９】
【化１７】
【００３０】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2 、ｎ1 、Ａｒお
よびＡは前記と同じ）で表わされる化合物とを塩基性触
媒、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
アルカリ金属水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミド、
酢酸ナトリウムなどの有機酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム
などのアルカリ金属水酸化物、ピペリジンなどの有機塩
基などの存在下で反応させることによりうることができ
る。
よびＡは前記と同じ）で表わされる化合物とを塩基性触
媒、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
アルカリ金属水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラート、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミド、
酢酸ナトリウムなどの有機酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム
などのアルカリ金属水酸化物、ピペリジンなどの有機塩
基などの存在下で反応させることによりうることができ
る。
【００３１】前記（１）および（２）の合成法は、いわ
ゆるウイッティヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ ｒｅａｃｔｉｏ
ｎ）を用いるものである。
ゆるウイッティヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ ｒｅａｃｔｉｏ
ｎ）を用いるものである。
【００３２】（３）一般式（ＶＩＩ）：
【００３３】
【化１８】
【００３４】（式中、Ｒ1 およびＡは前記と同じ）で表
わされる化合物と一般式（ＩＶ）：
わされる化合物と一般式（ＩＶ）：
【００３５】
【化１９】
【００３６】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2 およびｎ1 は前
記と同じ）で表わされる化合物とを反応させ、一般式
（ＶＩＩＩ）：
記と同じ）で表わされる化合物とを反応させ、一般式
（ＶＩＩＩ）：
【００３７】
【化２０】
【００３８】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎ
1 は前記と同じ）で表わされるアルコール化合物をえた
のち、一般的なアルコールの脱水反応によりうることが
できる。
1 は前記と同じ）で表わされるアルコール化合物をえた
のち、一般的なアルコールの脱水反応によりうることが
できる。
【００３９】脱水反応の触媒としては、硫酸、ホウ酸、
ハロゲン化水素酸、有機スルホン酸、シュウ酸などの有
機酸、硫酸水素カリウムなどの酸性塩、アルミナ、二酸
化トリウム、塩化チオニル−ピリジンなどのほか、種々
の脱水剤が用いられる。また、ハロゲン化試剤、スルホ
ン化試剤、エステル化試剤などにより、アルコール性水
酸基をハロゲン化、スルホン化、エステル化したのち、
脱離反応を行なうことによりうることもできる。
ハロゲン化水素酸、有機スルホン酸、シュウ酸などの有
機酸、硫酸水素カリウムなどの酸性塩、アルミナ、二酸
化トリウム、塩化チオニル−ピリジンなどのほか、種々
の脱水剤が用いられる。また、ハロゲン化試剤、スルホ
ン化試剤、エステル化試剤などにより、アルコール性水
酸基をハロゲン化、スルホン化、エステル化したのち、
脱離反応を行なうことによりうることもできる。
【００４０】（４）一般式（Ｖ）：
【００４１】
【化２１】
【００４２】（式中、Ｒ1 は前記と同じ）で表わされる
アルデヒドと一般式（ＩＸ）：
アルデヒドと一般式（ＩＸ）：
【００４３】
【化２２】
【００４４】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2 、ｎ1 およびＡ
は前記と同じ）で表わされる化合物とを反応させて一般
式（Ｘ）：
は前記と同じ）で表わされる化合物とを反応させて一般
式（Ｘ）：
【００４５】
【化２３】
【００４６】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎ
1 は前記と同じ）で表わされるアルコール化合物をえた
のち、一般的なアルコールの脱水反応によりうることが
できる。
1 は前記と同じ）で表わされるアルコール化合物をえた
のち、一般的なアルコールの脱水反応によりうることが
できる。
【００４７】脱水反応の触媒としては、硫酸、ホウ酸、
ハロゲン化水素酸、有機スルホン酸、シュウ酸などの有
機酸、硫酸水素カリウムなどの酸性塩、アルミナ、二酸
化トリウム、塩化チオニル−ピリジンなどのほか、種々
の脱水剤が用いられる。また、ハロゲン化試剤、スルホ
ン化試剤、エステル化試剤などによりアルコール性水酸
基をハロゲン化、スルホン化、エステル化したのち、脱
離反応を行なうことによりうることもできる。
ハロゲン化水素酸、有機スルホン酸、シュウ酸などの有
機酸、硫酸水素カリウムなどの酸性塩、アルミナ、二酸
化トリウム、塩化チオニル−ピリジンなどのほか、種々
の脱水剤が用いられる。また、ハロゲン化試剤、スルホ
ン化試剤、エステル化試剤などによりアルコール性水酸
基をハロゲン化、スルホン化、エステル化したのち、脱
離反応を行なうことによりうることもできる。
【００４８】（５）一般式（Ｉ）で表わされる化合物の
うちＸがカルボニル基である一般式（Ｉａ）：
うちＸがカルボニル基である一般式（Ｉａ）：
【００４９】
【化２４】
【００５０】（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎ1 は
前記と同じ）で表わされる化合物は、前記一般式（Ｖ）
で表わされるアルデヒドと一般式（ＸＩ）：
前記と同じ）で表わされる化合物は、前記一般式（Ｖ）
で表わされるアルデヒドと一般式（ＸＩ）：
【００５１】
【化２５】
【００５２】（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ2 およびｎ1 は前記と
同じ）で表わされる化合物とを無触媒下、または酸触媒
として硫酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸などのプロトン酸類、三フッ化ホウ素などのルイス
酸など、もしくは塩基触媒として、モノエタノールアミ
ン、ピリジンなどの有機塩基、酢酸ナトリウムなどの有
機酸塩、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなど
のアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などを利用し結
合させることによりうることができる。さらにえられた
化合物（Ｉａ）から、水素化アルミニウムリチウムなど
の還元剤を使用するなどカルボン酸アミドのカルボニル
基の一般的な還元により、一般式（Ｉ）のうちＸがメチ
レン基である一般式（Ｉｂ）：
同じ）で表わされる化合物とを無触媒下、または酸触媒
として硫酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸などのプロトン酸類、三フッ化ホウ素などのルイス
酸など、もしくは塩基触媒として、モノエタノールアミ
ン、ピリジンなどの有機塩基、酢酸ナトリウムなどの有
機酸塩、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなど
のアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などを利用し結
合させることによりうることができる。さらにえられた
化合物（Ｉａ）から、水素化アルミニウムリチウムなど
の還元剤を使用するなどカルボン酸アミドのカルボニル
基の一般的な還元により、一般式（Ｉ）のうちＸがメチ
レン基である一般式（Ｉｂ）：
【００５３】
【化２６】
【００５４】（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎ1 は
前記と同じ）で表わされる化合物をうることができる。
前記と同じ）で表わされる化合物をうることができる。
【００５５】（６）一般式（Ｉ）で表わされる化合物の
うちＹがカルボニル基である一般式（Ｉｃ）：
うちＹがカルボニル基である一般式（Ｉｃ）：
【００５６】
【化２７】
【００５７】（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎ1 は
前記と同じ）で表わされる化合物は、前記一般式（Ｖ）
で表わされるアルデヒドと一般式（ＸＩＩ）：
前記と同じ）で表わされる化合物は、前記一般式（Ｖ）
で表わされるアルデヒドと一般式（ＸＩＩ）：
【００５８】
【化２８】
【００５９】（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ2 およびｎ1 は前記と
同じ）で表わされる化合物とを無触媒下、または酸触媒
として硫酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸などのプロトン酸類、三フッ化ホウ素などのルイス
酸など、もしくは塩基触媒として、モノエタノールアミ
ン、ピリジンなどの有機塩基、酢酸ナトリウムなどの有
機酸塩、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなど
のアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などを利用し結
合させることによりうることができる。さらにえられた
化合物（Ｉｃ）から、水素化アルミニウムリチウムなど
の還元剤を使用するなど、カルボン酸アミドのカルボニ
ル基の一般的な還元により、一般式（Ｉ）のうちＹがメ
チレン基である一般式（Ｉｄ）：
同じ）で表わされる化合物とを無触媒下、または酸触媒
として硫酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸などのプロトン酸類、三フッ化ホウ素などのルイス
酸など、もしくは塩基触媒として、モノエタノールアミ
ン、ピリジンなどの有機塩基、酢酸ナトリウムなどの有
機酸塩、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミ
ド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなど
のアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などを利用し結
合させることによりうることができる。さらにえられた
化合物（Ｉｃ）から、水素化アルミニウムリチウムなど
の還元剤を使用するなど、カルボン酸アミドのカルボニ
ル基の一般的な還元により、一般式（Ｉ）のうちＹがメ
チレン基である一般式（Ｉｄ）：
【００６０】
【化２９】
【００６１】（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎ1 は
前記と同じ）で表わされる化合物をうることができる。
前記と同じ）で表わされる化合物をうることができる。
【００６２】（７）一般式（Ｉ）で表わされる化合物の
うち前記一般式（Ｉａ）で表わされる化合物は、前記一
般式（Ｖ）で表わされるアルデヒドと一般式（ＸＩＩ
Ｉ）：
うち前記一般式（Ｉａ）で表わされる化合物は、前記一
般式（Ｖ）で表わされるアルデヒドと一般式（ＸＩＩ
Ｉ）：
【００６３】
【化３０】
【００６４】（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ2 およびｎ1 は前記と
同じ）で表わされる化合物とを塩基性触媒、たとえばピ
ロリジン、ピペリジンなどの有機塩基、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩
などの存在下で反応させることによりえられる。その
後、（５）の方法のばあいと同様、化合物（Ｉａ）より
（Ｉｂ）をうることもできる。
同じ）で表わされる化合物とを塩基性触媒、たとえばピ
ロリジン、ピペリジンなどの有機塩基、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩
などの存在下で反応させることによりえられる。その
後、（５）の方法のばあいと同様、化合物（Ｉａ）より
（Ｉｂ）をうることもできる。
【００６５】（８）一般式（Ｉ）で表わされる化合物の
うち前記一般式（Ｉｃ）で表わされる化合物は、前記一
般式（Ｖ）で表わされるアルデヒドと一般式（ＸＩ
Ｖ）：
うち前記一般式（Ｉｃ）で表わされる化合物は、前記一
般式（Ｖ）で表わされるアルデヒドと一般式（ＸＩ
Ｖ）：
【００６６】
【化３１】
【００６７】（式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ2 およびｎ1 は前記と
同じ）で表わされる化合物とを塩基性触媒、たとえばピ
ロリジン、ピペリジンなどの有機塩基、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩
などの存在下で反応させることによりえられる。その
後、（６）の方法のばあいと同様、化合物（Ｉｃ）より
（Ｉｄ）をうることもできる。
同じ）で表わされる化合物とを塩基性触媒、たとえばピ
ロリジン、ピペリジンなどの有機塩基、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩
などの存在下で反応させることによりえられる。その
後、（６）の方法のばあいと同様、化合物（Ｉｃ）より
（Ｉｄ）をうることもできる。
【００６８】以上の（１）〜（８）の反応を行なうにあ
たり、水酸基、アミノ基またはカルボニル基が原料に含
まれるばあい、必要に応じて、保護基を導入することに
よりそれらの官能基を保護し、反応後保護基を脱離させ
ることもできる。保護基としては一般的に用いられるも
のであり、たとえばトリメチルシリル基、テトラヒドロ
ピラニル基、ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、エチレンジチオ基などがあげられる。
たり、水酸基、アミノ基またはカルボニル基が原料に含
まれるばあい、必要に応じて、保護基を導入することに
よりそれらの官能基を保護し、反応後保護基を脱離させ
ることもできる。保護基としては一般的に用いられるも
のであり、たとえばトリメチルシリル基、テトラヒドロ
ピラニル基、ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、エチレンジチオ基などがあげられる。
【００６９】以上のような方法でえられた本発明の化合
物は脳機能改善剤として用いることができる。
物は脳機能改善剤として用いることができる。
【００７０】本発明の化合物の代表例を表１にあげる。
【００７１】
【表１】
【００７２】本発明の二環式含チッ素化合物は酸と塩を
形成しうる。
形成しうる。
【００７３】本発明の二環式含チッ素化合物の塩として
は、たとえば、（１）ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸との
塩；（２）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩；（３）アルギニン、グルタミン酸、オルニチ
ンなどのアミノ酸との塩などがあげられる。
は、たとえば、（１）ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸との
塩；（２）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩；（３）アルギニン、グルタミン酸、オルニチ
ンなどのアミノ酸との塩などがあげられる。
【００７４】これらの塩を脳機能改善剤として使用する
ばあいには、薬理学的に許容される塩が選択される。好
ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩などである。
ばあいには、薬理学的に許容される塩が選択される。好
ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩などである。
【００７５】つぎに本発明の化合物の生理試験について
のべる。
のべる。
【００７６】本発明化合物の脳機能改善剤としての効果
は、抗健忘効果およびＭ１受容体への結合能として試験
した。
は、抗健忘効果およびＭ１受容体への結合能として試験
した。
【００７７】これらの効果および急性毒性は以下の試験
により確認した。
により確認した。
【００７８】なお、実験動物としてウィスター（Ｗｉｓ
ｔａｒ）系雄性ラットおよびディディワイ（ｄｄｙ）系
雄性マウスを１２時間ずつの明暗周期、室温２４〜２６
℃の条件下で１週間飼育し実験に供した。
ｔａｒ）系雄性ラットおよびディディワイ（ｄｄｙ）系
雄性マウスを１２時間ずつの明暗周期、室温２４〜２６
℃の条件下で１週間飼育し実験に供した。
【００７９】（１）抗健忘効果 ラットの大脳基底核（ＢＦ）破壊により誘発した実験的
記憶障害に対する効果を試験した。
記憶障害に対する効果を試験した。
【００８０】［試験方法］実験は明暗２室からなるラッ
ト用ステップスルー（ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ）型受
動回避試験実験装置（小原医科産業（株）製）を用いて
行なった。暗室（高さ：２００ｃｍ、幅：１５０ｃｍ、
長さ２００ｃｍ）は黒色プラスチック板の箱で、床は電
気刺激を与えるためのステンレス製グリッドよりなり、
暗室内に設置されているフォトビームが遮られると一定
時間後に通電される。暗室に接して透明プラスチック製
の明室（高さ：２００ｃｍ、幅：２５０ｃｍ、長さ：２
００ｃｍ）があり、２５ｃｍ上方より６０Ｗの電球で照
明されている。両室のあいだにギロチンドアで開閉可能
な出入口が設けられており、ギロチンドアが開いている
際にはラットは両室間を自由に移動できる。
ト用ステップスルー（ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ）型受
動回避試験実験装置（小原医科産業（株）製）を用いて
行なった。暗室（高さ：２００ｃｍ、幅：１５０ｃｍ、
長さ２００ｃｍ）は黒色プラスチック板の箱で、床は電
気刺激を与えるためのステンレス製グリッドよりなり、
暗室内に設置されているフォトビームが遮られると一定
時間後に通電される。暗室に接して透明プラスチック製
の明室（高さ：２００ｃｍ、幅：２５０ｃｍ、長さ：２
００ｃｍ）があり、２５ｃｍ上方より６０Ｗの電球で照
明されている。両室のあいだにギロチンドアで開閉可能
な出入口が設けられており、ギロチンドアが開いている
際にはラットは両室間を自由に移動できる。
【００８１】健忘はＢＦを破壊して誘発した。本法は、
現在知られている健忘誘発方法の中で最もアルツハイマ
ー病の病態に近い動物モデルと考えられている。ＢＦの
破壊は動物をネンブタール麻酔下に脳座標定位固定装置
に固定し、ケーニッヒ（Ｋｏｅｎｉｇ）の脳図譜にした
がって、ＢＦの位置に刺入したステンレス管からイボテ
ン酸を両側性に注入して行なった。また、シャム手術群
では開頭手術は行なったがイボテン酸を注入せず、ＢＦ
を破壊しなかった。動物は約４週間の回復期間ののちに
実験に使用した。
現在知られている健忘誘発方法の中で最もアルツハイマ
ー病の病態に近い動物モデルと考えられている。ＢＦの
破壊は動物をネンブタール麻酔下に脳座標定位固定装置
に固定し、ケーニッヒ（Ｋｏｅｎｉｇ）の脳図譜にした
がって、ＢＦの位置に刺入したステンレス管からイボテ
ン酸を両側性に注入して行なった。また、シャム手術群
では開頭手術は行なったがイボテン酸を注入せず、ＢＦ
を破壊しなかった。動物は約４週間の回復期間ののちに
実験に使用した。
【００８２】抗健忘作用の評価は以下のような手順で行
なった。あらかじめ明暗箱で馴化したウィスター系雄性
ラット（９週令）を明室に入れギロチンドアを開け、ラ
ットが暗室に移動した時点で１５０Ｖの電気刺激を床グ
リッドから３秒間与えて獲得試行とした。２４時間後に
獲得試行と同一手順で保持試行を行ない、明室にいれた
動物が暗室にはいるまでの潜時を最長３００秒まで測定
した。
なった。あらかじめ明暗箱で馴化したウィスター系雄性
ラット（９週令）を明室に入れギロチンドアを開け、ラ
ットが暗室に移動した時点で１５０Ｖの電気刺激を床グ
リッドから３秒間与えて獲得試行とした。２４時間後に
獲得試行と同一手順で保持試行を行ない、明室にいれた
動物が暗室にはいるまでの潜時を最長３００秒まで測定
した。
【００８３】陽性対照としてはＭ１受容体アゴニストで
あるＡＦ１０２Ｂ（一般名：シス−２−メチルスピロ
（１，３−オキサチオラン−５，３´）キヌクリジン、
雪印乳業（株）製）およびコリンエステラーゼ阻害剤で
あるタクリン（ＴＨＡ：テトラハイドロアミノアクリジ
ン）を用いた。被検化合物はすべて２．５％アラビアゴ
ムと０．２％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０を含んだ蒸溜
水に懸濁し、化合物１ａおよび１ｂは獲得試行の１時間
前に、ＡＦ１０２Ｂおよびタクリンは３０分前にそれぞ
れ経口投与した。投与量は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇと
した。
あるＡＦ１０２Ｂ（一般名：シス−２−メチルスピロ
（１，３−オキサチオラン−５，３´）キヌクリジン、
雪印乳業（株）製）およびコリンエステラーゼ阻害剤で
あるタクリン（ＴＨＡ：テトラハイドロアミノアクリジ
ン）を用いた。被検化合物はすべて２．５％アラビアゴ
ムと０．２％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０を含んだ蒸溜
水に懸濁し、化合物１ａおよび１ｂは獲得試行の１時間
前に、ＡＦ１０２Ｂおよびタクリンは３０分前にそれぞ
れ経口投与した。投与量は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇと
した。
【００８４】［試験結果］表２にＢＦ破壊誘発健忘に対
する効果を示した。この表で潜時が長いほど、その化合
物の抗健忘作用が著明であることを示している。ＢＦを
破壊していないシャム手術群に対し、ＢＦを破壊した対
照群は潜時が顕著に短縮し、健忘を誘発していることが
わかる。これに対し各薬物投与群は拮抗的に働き、潜時
を延長した。作用パターンとしては抗痴呆薬に多くみら
れる低濃度と高濃度で活性が失われる、いわゆるベル型
を示したが、最小有効量として最も強かったのは、化合
物１ｂの０．１ｍｇ／ｋｇであり、化合物１ａおよびＡ
Ｆ１０２Ｂでは１ｍｇ／ｋｇであった。
する効果を示した。この表で潜時が長いほど、その化合
物の抗健忘作用が著明であることを示している。ＢＦを
破壊していないシャム手術群に対し、ＢＦを破壊した対
照群は潜時が顕著に短縮し、健忘を誘発していることが
わかる。これに対し各薬物投与群は拮抗的に働き、潜時
を延長した。作用パターンとしては抗痴呆薬に多くみら
れる低濃度と高濃度で活性が失われる、いわゆるベル型
を示したが、最小有効量として最も強かったのは、化合
物１ｂの０．１ｍｇ／ｋｇであり、化合物１ａおよびＡ
Ｆ１０２Ｂでは１ｍｇ／ｋｇであった。
【００８５】この結果から、本発明による一般式（Ｉ）
で示される化合物はアルツハイマー病動物モデルにおい
て強い抗健忘作用を有することがわかる。なお化合物番
号は表１の化合物番号に対応するものである。
で示される化合物はアルツハイマー病動物モデルにおい
て強い抗健忘作用を有することがわかる。なお化合物番
号は表１の化合物番号に対応するものである。
【００８６】
【表２】
【００８７】（２）受容体結合に対する作用：被検化合
物のＭ１受容体への結合能はワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）
らの方法（ライフ サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．）
３２，３００１（１９８３））を一部改変して測定し
た。具体的には、ウィスター系雄性ラットの大脳皮質に
１０ｍＭＮａ−Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を１００
倍量（Ｗ／Ｖ）加え、ポリトロンでホモジナイズしたの
ち２回遠心洗浄し、沈渣を再懸濁した検査液１ｍｌに（
3Ｈ）ピレンゼピン（Ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ：Ｍ１受
容体特異的アンタゴニスト）２０μｌと被検薬物２０μ
ｌを加え６０分間、２５℃でインキュベーションしてか
ら、ガラスフィルターで濾過・洗浄し、受容体に結合し
ている（ 3Ｈ）ピレンゼピン量を液体シンチレーション
カウンターでカウントした。
物のＭ１受容体への結合能はワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）
らの方法（ライフ サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．）
３２，３００１（１９８３））を一部改変して測定し
た。具体的には、ウィスター系雄性ラットの大脳皮質に
１０ｍＭＮａ−Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を１００
倍量（Ｗ／Ｖ）加え、ポリトロンでホモジナイズしたの
ち２回遠心洗浄し、沈渣を再懸濁した検査液１ｍｌに（
3Ｈ）ピレンゼピン（Ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ：Ｍ１受
容体特異的アンタゴニスト）２０μｌと被検薬物２０μ
ｌを加え６０分間、２５℃でインキュベーションしてか
ら、ガラスフィルターで濾過・洗浄し、受容体に結合し
ている（ 3Ｈ）ピレンゼピン量を液体シンチレーション
カウンターでカウントした。
【００８８】また、Ｍ２受容体への結合能をバックレイ
（Ｂｕｃｋｌｅｙ）らの方法（モレキュラー ファーマ
コロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）３５，４６
９（１９８９））を一部改変して測定した。具体的に
は、ラット心臓に５０ｍＭ トリス−塩酸 緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）を１０倍量（Ｗ／Ｖ）加え、ポリトロンでホ
モジナイズしてから２回遠心洗浄し（５００ｇ、１０分
間）、上清をさらに４回遠心し（４００００ｇ、２０分
間）、沈渣を再懸濁した検査液４５０μｌに（ 3Ｈ）Ｎ
−メチルスコポラミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ Ｓｃｏｐｏ
ｌａｍｉｎｅ：ムスカリン性特異的アンタゴニスト）２
００μｌおよび被検薬物１００μｌを加え９０分間２２
℃でインキュベーションしてから、（ 3Ｈ）Ｎ−メチル
スコポラミンの結合量を調べた。
（Ｂｕｃｋｌｅｙ）らの方法（モレキュラー ファーマ
コロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）３５，４６
９（１９８９））を一部改変して測定した。具体的に
は、ラット心臓に５０ｍＭ トリス−塩酸 緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）を１０倍量（Ｗ／Ｖ）加え、ポリトロンでホ
モジナイズしてから２回遠心洗浄し（５００ｇ、１０分
間）、上清をさらに４回遠心し（４００００ｇ、２０分
間）、沈渣を再懸濁した検査液４５０μｌに（ 3Ｈ）Ｎ
−メチルスコポラミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ Ｓｃｏｐｏ
ｌａｍｉｎｅ：ムスカリン性特異的アンタゴニスト）２
００μｌおよび被検薬物１００μｌを加え９０分間２２
℃でインキュベーションしてから、（ 3Ｈ）Ｎ−メチル
スコポラミンの結合量を調べた。
【００８９】結果を表３に示す。
【００９０】
【表３】
【００９１】ここでＩＣ50とは、受容体（Ｍ１、Ｍ２）
と放射性リガンド（（ 3Ｈ）ピレンゼピン、（ 3Ｈ）Ｎ
−メチルスコポラミン）との結合を５０％阻害する薬物
濃度であり、Ｋｉとは以下の式で求められる薬物の受容
体に対する親和性のことである。
と放射性リガンド（（ 3Ｈ）ピレンゼピン、（ 3Ｈ）Ｎ
−メチルスコポラミン）との結合を５０％阻害する薬物
濃度であり、Ｋｉとは以下の式で求められる薬物の受容
体に対する親和性のことである。
【００９２】
【数１】
【００９３】Ｋｉ ：薬物の受容体に対する親和性 ＩＣ50：置換曲線（Ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｕｒ
ｖｅ）より求めた受容体と放射性リガンドとの結合を５
０％抑制する薬物濃度 Ｃ ：置換曲線（Ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｕｒ
ｖｅ）作成に用いた放射性リガンド濃度 Ｋｄ ：スキャッチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）解析
より求めた放射性リガンドの受容体に対する親和性 また、ｎＨはシュードヒル係数（ｐｓｅｕｄｏ Ｈｉｌ
ｌ ｃｏｅｆｆｉｃｅｎｔ）で受容体の結合部位の数を
表わしている。ＩＣ50およびＫｉは値が小さくなるほど
その薬物の受容体への結合力は強いことを示す。
ｖｅ）より求めた受容体と放射性リガンドとの結合を５
０％抑制する薬物濃度 Ｃ ：置換曲線（Ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｕｒ
ｖｅ）作成に用いた放射性リガンド濃度 Ｋｄ ：スキャッチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）解析
より求めた放射性リガンドの受容体に対する親和性 また、ｎＨはシュードヒル係数（ｐｓｅｕｄｏ Ｈｉｌ
ｌ ｃｏｅｆｆｉｃｅｎｔ）で受容体の結合部位の数を
表わしている。ＩＣ50およびＫｉは値が小さくなるほど
その薬物の受容体への結合力は強いことを示す。
【００９４】化合物１ａおよび１ｂはいずれもムスカリ
ン性アゴニストであるＡＦ１０２Ｂ（臨床試験中）およ
びＭｃＮ−Ａ−３４３（一般名：４［［［（３−クロロ
フェニル）アミノ］カルボニル］オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチル−２−ブチン−１−アミニウムクロライ
ド、マクニール（ＭｃＮｅｉｌ）社製）より強いＭ１結
合能を示した。Ｍ２受容体結合能試験で１０μＭ以下の
ＩＣ50を示したのは被検化合物中１ｂのみであったが、
Ｍ１受容体に比べ約１９０倍弱く、化合物１ａおよび１
ｂはＭ１に特異的で強力なＭ１受容体結合能を有するこ
とがわかった。
ン性アゴニストであるＡＦ１０２Ｂ（臨床試験中）およ
びＭｃＮ−Ａ−３４３（一般名：４［［［（３−クロロ
フェニル）アミノ］カルボニル］オキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチル−２−ブチン−１−アミニウムクロライ
ド、マクニール（ＭｃＮｅｉｌ）社製）より強いＭ１結
合能を示した。Ｍ２受容体結合能試験で１０μＭ以下の
ＩＣ50を示したのは被検化合物中１ｂのみであったが、
Ｍ１受容体に比べ約１９０倍弱く、化合物１ａおよび１
ｂはＭ１に特異的で強力なＭ１受容体結合能を有するこ
とがわかった。
【００９５】ムスカリン性アセチルコリン受容体は現在
３種類のサブタイプ（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３）に分類されて
おり、主としてＭ１は中枢神経、Ｍ２は心臓、Ｍ３は神
経筋接合部に分布している。このためＭ２やＭ３を刺激
する薬物は心抑制、振せんなどの抹梢性の副作用を発現
しやすく、中枢アセチルコリン神経系を賦活する目的に
はＭ１選択的であることが望ましい。
３種類のサブタイプ（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３）に分類されて
おり、主としてＭ１は中枢神経、Ｍ２は心臓、Ｍ３は神
経筋接合部に分布している。このためＭ２やＭ３を刺激
する薬物は心抑制、振せんなどの抹梢性の副作用を発現
しやすく、中枢アセチルコリン神経系を賦活する目的に
はＭ１選択的であることが望ましい。
【００９６】すなわち、Ｍ１受容体選択性を有するムス
カリン性アゴニストは老年痴呆における記憶・認知障害
を改善できる可能性があると考えられる。
カリン性アゴニストは老年痴呆における記憶・認知障害
を改善できる可能性があると考えられる。
【００９７】本発明化合物は前記結果のごとく、Ｍ１受
容体に対して選択的な親和性を有するものであり、中枢
神経系の変性に起因する病気、とくにアセチルコリン機
能低下による疾患、たとえばアルツハイマー病、アルツ
ハイマー型老年痴呆、ハンチントン舞踊病、ピック病、
晩発生運動障害などの疾病の治療に利用しうることがわ
かった。
容体に対して選択的な親和性を有するものであり、中枢
神経系の変性に起因する病気、とくにアセチルコリン機
能低下による疾患、たとえばアルツハイマー病、アルツ
ハイマー型老年痴呆、ハンチントン舞踊病、ピック病、
晩発生運動障害などの疾病の治療に利用しうることがわ
かった。
【００９８】（３）急性毒性試験 表１に示す化合物１ａ、１ｂを被検化合物とし、ディデ
ィワイ（ｄｄｙ）系マウスを用いてつぎの方法により急
性毒性を調べた。
ィワイ（ｄｄｙ）系マウスを用いてつぎの方法により急
性毒性を調べた。
【００９９】ディディワイ系雄性マウス（体重２７〜３
０ｇ）を、１群６匹とした。化合物１ａ、１ｂを０．５
％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁
したものを０．１ｍｌ／１０ｇ体重の割合で経口投与し
た。投与後２週間にわたり一般症状を観察して死亡マウ
ス数／供試マウス数を求め、５０％致死量（ＬＤ50）
（ｍｇ／ｋｇ）を推定した。その結果、本発明の化合物
１ａ、１ｂは１００ｍｇ／ｋｇの割合で投与したばあい
にも死亡例が観察されなかった。このことから化合物１
ａ、１ｂのＬＤ50は１００ｍｇ／ｋｇ以上であると推定
される。
０ｇ）を、１群６匹とした。化合物１ａ、１ｂを０．５
％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁
したものを０．１ｍｌ／１０ｇ体重の割合で経口投与し
た。投与後２週間にわたり一般症状を観察して死亡マウ
ス数／供試マウス数を求め、５０％致死量（ＬＤ50）
（ｍｇ／ｋｇ）を推定した。その結果、本発明の化合物
１ａ、１ｂは１００ｍｇ／ｋｇの割合で投与したばあい
にも死亡例が観察されなかった。このことから化合物１
ａ、１ｂのＬＤ50は１００ｍｇ／ｋｇ以上であると推定
される。
【０１００】以上の結果より本発明の化合物は低毒性で
あることがわかった。
あることがわかった。
【０１０１】本発明による脳機能改善剤の製剤として
は、経口、経腸または非経口的投与による製剤のいずれ
をも選ぶことができる。具体的製剤としては、錠剤、カ
プセル剤、細粒剤、シロップ剤、坐薬、軟膏剤、注射剤
などをあげることができる。
は、経口、経腸または非経口的投与による製剤のいずれ
をも選ぶことができる。具体的製剤としては、錠剤、カ
プセル剤、細粒剤、シロップ剤、坐薬、軟膏剤、注射剤
などをあげることができる。
【０１０２】本発明による脳機能改善剤の製剤の担体と
しては、経口、経腸、その他非経口的に投与するために
適した有機または無機の固体または液体の、通常は不活
性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、たとえ
ば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪お
よび油、ガム、ポリアルキレングリコールがある。本発
明の化合物は製剤中に０．２〜１００重量％を含ませる
ことができる。また、本発明による脳機能改善剤の製剤
は、これと両立性のほかの脳機能改善剤、その他の医薬
を含むことができる。このばあい、前記脳機能改善剤は
必ずしもその製剤中の主成分でなくてもよい。
しては、経口、経腸、その他非経口的に投与するために
適した有機または無機の固体または液体の、通常は不活
性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、たとえ
ば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪お
よび油、ガム、ポリアルキレングリコールがある。本発
明の化合物は製剤中に０．２〜１００重量％を含ませる
ことができる。また、本発明による脳機能改善剤の製剤
は、これと両立性のほかの脳機能改善剤、その他の医薬
を含むことができる。このばあい、前記脳機能改善剤は
必ずしもその製剤中の主成分でなくてもよい。
【０１０３】本発明の脳機能改善剤は、一般に所望の作
用が副作用を伴なうことなく達成される投与量で投与さ
れる。その具体的な値は医師の判断で決定されるべきで
あるが、一般に有効成分として成人１日当たり０．０１
ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５ｇ程度で投与
される。なお、本発明の脳機能改善剤は有効成分として
０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇの
単位投与量の薬学的製剤として投与することができる。
用が副作用を伴なうことなく達成される投与量で投与さ
れる。その具体的な値は医師の判断で決定されるべきで
あるが、一般に有効成分として成人１日当たり０．０１
ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５ｇ程度で投与
される。なお、本発明の脳機能改善剤は有効成分として
０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇの
単位投与量の薬学的製剤として投与することができる。
【０１０４】つぎに本発明化合物の実施例をあげて本発
明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制
限するものではない。
明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制
限するものではない。
【０１０５】実施例１ 化合物１のシス体（１ａ）、トランス体（１ｂ）の合成 ６０％水素化ナトリウム（油性）３．０ｇを１，２−ジ
メトキシエタン（ＤＭＥ）１００ｍｌに懸濁し、これに
３−キヌクリジノン９．４ｇおよびジエチルｍ−フェノ
キシベンジルホスホネート２４ｇをＤＭＥ１００ｍｌに
溶解した溶液を室温で加えた。この懸濁液を油浴上８５
℃で３時間加熱撹拌した。冷却後、過剰の水で希釈し、
酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出を行なった。抽出液を
減圧濃縮し、残査をシリカゲルを担体とするカラムクロ
マトグラフィーにて精製すると（溶離液：１％メタノー
ル含有クロロホルム）、目的とする化合物１のシス体
（１ａ）１１．０ｇ（収率５０．５％）および１のトラ
ンス体（１ｂ）４．６ｇ（収率２１．１％）がえられ
た。
メトキシエタン（ＤＭＥ）１００ｍｌに懸濁し、これに
３−キヌクリジノン９．４ｇおよびジエチルｍ−フェノ
キシベンジルホスホネート２４ｇをＤＭＥ１００ｍｌに
溶解した溶液を室温で加えた。この懸濁液を油浴上８５
℃で３時間加熱撹拌した。冷却後、過剰の水で希釈し、
酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出を行なった。抽出液を
減圧濃縮し、残査をシリカゲルを担体とするカラムクロ
マトグラフィーにて精製すると（溶離液：１％メタノー
ル含有クロロホルム）、目的とする化合物１のシス体
（１ａ）１１．０ｇ（収率５０．５％）および１のトラ
ンス体（１ｂ）４．６ｇ（収率２１．１％）がえられ
た。
【０１０６】（化合物１ａ）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣｌ3 ）：1.77
（ｍ，４Ｈ）、2.45（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、2.89
（ｍ，４Ｈ）、3.75（ｓ，２Ｈ）、6.16（ｔ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ，１Ｈ）、6.81〜7.37（ｍ，９Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣｌ3 ）：２８．１
３、３４．０７、４７．６０、５５．８９、１１６．５
１、１１８．６２、１１８．８９、１２０．２１、１２
３．２４、１２３．３３、１２９．５９、１２９．７
４、１３９．５０、１４７．６２、１５７．１９、１５
７．３０ （化合物１ｂ）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣｌ3 ）：1.68
（ｍ，４Ｈ）、2.91（ｍ，４Ｈ）、3.01（ｍ，１Ｈ）、
3.56（ｓ，２Ｈ）、6.19（ｓ，１Ｈ）、6.90〜7.39
（ｍ，９Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣｌ3 ）：２５．８
４、２７．０５、４７．７３、５６．５８、１１６．２
９、１１８．５８、１１９．０４、１１９．３１、１２
３．２８、１２９．４２、１２９．７２、１３９．１
７、１４６．２５、１５７．０９、１５７．３１ 製剤例１ 化合物１ａ１００ｇ、乳糖５５ｇおよび乾燥馬鈴薯澱粉
４１ｇの混合物を水２０ｍｌと練合し、１６メッシュの
スクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して顆粒化
した。ついでステアリン酸マグネシウム４ｇと均一に混
合し、常法により打錠して１錠２００ｍｇあたり１００
ｍｇの化合物１ａを含む錠剤をえた。
（ｍ，４Ｈ）、2.45（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、2.89
（ｍ，４Ｈ）、3.75（ｓ，２Ｈ）、6.16（ｔ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ，１Ｈ）、6.81〜7.37（ｍ，９Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣｌ3 ）：２８．１
３、３４．０７、４７．６０、５５．８９、１１６．５
１、１１８．６２、１１８．８９、１２０．２１、１２
３．２４、１２３．３３、１２９．５９、１２９．７
４、１３９．５０、１４７．６２、１５７．１９、１５
７．３０ （化合物１ｂ）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣｌ3 ）：1.68
（ｍ，４Ｈ）、2.91（ｍ，４Ｈ）、3.01（ｍ，１Ｈ）、
3.56（ｓ，２Ｈ）、6.19（ｓ，１Ｈ）、6.90〜7.39
（ｍ，９Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣｌ3 ）：２５．８
４、２７．０５、４７．７３、５６．５８、１１６．２
９、１１８．５８、１１９．０４、１１９．３１、１２
３．２８、１２９．４２、１２９．７２、１３９．１
７、１４６．２５、１５７．０９、１５７．３１ 製剤例１ 化合物１ａ１００ｇ、乳糖５５ｇおよび乾燥馬鈴薯澱粉
４１ｇの混合物を水２０ｍｌと練合し、１６メッシュの
スクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥して顆粒化
した。ついでステアリン酸マグネシウム４ｇと均一に混
合し、常法により打錠して１錠２００ｍｇあたり１００
ｍｇの化合物１ａを含む錠剤をえた。
【０１０７】製剤例２ 製剤例１の化合物１ａにかえて化合物１ｂを用いたほか
は、製剤例１と同様の方法で、１錠２００ｍｇあたり１
００ｍｇの化合物１ｂを含む錠剤をえた。
は、製剤例１と同様の方法で、１錠２００ｍｇあたり１
００ｍｇの化合物１ｂを含む錠剤をえた。
【０１０８】製剤例３ 製剤例１と同様の方法でえられた顆粒１９６ｇをステア
リン酸マグネシウム４ｇと混合し、これを２００ｍｇず
つ２号硬カプセルに充填し、１カプセルあたり１００ｍ
ｇの化合物１ａを含む硬カプセル剤をえた。
リン酸マグネシウム４ｇと混合し、これを２００ｍｇず
つ２号硬カプセルに充填し、１カプセルあたり１００ｍ
ｇの化合物１ａを含む硬カプセル剤をえた。
【０１０９】製剤例４ 製剤例３の化合物１ａにかえて化合物１ｂを用いたほか
は、製剤例３と同様の方法で、１カプセルあたり１００
ｍｇの化合物１ｂを含む硬カプセル剤をえた。
は、製剤例３と同様の方法で、１カプセルあたり１００
ｍｇの化合物１ｂを含む硬カプセル剤をえた。
【０１１０】製剤例５ 化合物１ａ １０．０ｇ 乳糖 ８４．０ｇ 結晶セルロース ４．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ 前記成分をよく混合して、１ｇあたり１００ｍｇの化合
物１ａを含む散剤をえた。
物１ａを含む散剤をえた。
【０１１１】製剤例６ 製剤例５の化合物１ａにかえて化合物１ｂを用いたほか
は、製剤例５と同様の方法で、１ｇあたり１００ｍｇの
化合物１ｂを含む散剤をえた。
は、製剤例５と同様の方法で、１ｇあたり１００ｍｇの
化合物１ｂを含む散剤をえた。
【０１１２】
【発明の効果】本発明の二環式含チッ素化合物は、顕著
な脳機能改善活性を有し、かつ低毒性であり、脳機能改
善剤として有用である。
な脳機能改善活性を有し、かつ低毒性であり、脳機能改
善剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 日高 隆義 兵庫県神戸市垂水区本多聞２−21−８ (72)発明者 勝見 郁男 兵庫県神戸市垂水区千鳥ヶ丘３−22−31
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ｘは−（ＣＨ2 ）ｎ2 −（ｎ2 は０〜４の整数
を示す）で表わされるメチレン鎖、 【化２】 で表わされるカルボニル基または 【化３】 （Ｒ3 は炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ベン
ジル基、水酸基、−ＯＲ4 （Ｒ4 は炭素数１〜３のアル
キル基を示す）で表わされるアルコキシ基、−ＣＯ2 Ｒ
5 （Ｒ5 は炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表わさ
れるエステル基もしくはアミノ基を示す）で表わされる
基を表わし、Ｙは−（ＣＨ2 ）ｎ3 −（ｎ3 は０〜３の
整数を示す）で表わされるメチレン鎖、 【化４】 で表わされるカルボニル基または 【化５】 で表わされる基を表わし、Ｚは−（ＣＨ2 ）ｎ4 −（ｎ
4 は０〜３の整数を示す）で表わされるメチレン鎖また
は 【化６】 （Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 はそれぞれ独立して炭素数１〜４の
アルキル基、フェニル基、ベンジル基、水酸基、−ＯＲ
9 （Ｒ9 は炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表わさ
れるアルコキシ基、−ＣＯ2 Ｒ10（Ｒ10は炭素数１〜３
のアルキル基を示す）で表わされるエステル基もしくは
アミノ基を示す）で表わされる基を表わし、Ｒ1 は水素
原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、置換フ
ェニル基またはＲ11ＣＯ−（Ｒ11は炭素数１〜３のアル
キル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ2 は
水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ベ
ンジル基、水酸基、−ＯＲ12（Ｒ12は炭素数１〜３のア
ルキル基を示す）で表わされるアルコキシ基、−ＣＯ2
Ｒ13（Ｒ13は炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表わ
されるエステル基もしくはアミノ基を表わし、ｎ1 は１
〜５の整数を表しており、ただし、Ｘ、Ｙ、Ｚに含まれ
るＸ、Ｙ、Ｚの環を形成する炭素数は合計２以上であ
り、Ｘ、Ｙ、（ＣＨ2 ）ｎ1 に含まれるＸ、Ｙ、（ＣＨ
2 ）ｎ1 の環を形成する炭素数は合計２以上であり、さ
らにＺ、（ＣＨ2 ）ｎ1 に含まれるＺ、（ＣＨ2 ）ｎ1
の環を形成する炭素数は合計３以上である必要がある｝
で表わされる二環式含チッ素化合物またはその生理学的
に許容しうる塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の二環式含チッ素化合物ま
たはその生理学的に許容しうる塩を有効成分とする脳機
能改善剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5028281A JPH06239861A (ja) | 1993-02-17 | 1993-02-17 | 二環式含チッ素化合物 |
| US08/313,118 US5494917A (en) | 1993-02-17 | 1994-02-04 | Cognition enhancing quinuclidine compound |
| EP94906386A EP0638569A1 (en) | 1993-02-17 | 1994-02-14 | Bicyclic nitrogenous compound |
| PCT/JP1994/000218 WO1994019348A1 (fr) | 1993-02-17 | 1994-02-14 | Compose azote bicyclique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5028281A JPH06239861A (ja) | 1993-02-17 | 1993-02-17 | 二環式含チッ素化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06239861A true JPH06239861A (ja) | 1994-08-30 |
Family
ID=12244221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5028281A Pending JPH06239861A (ja) | 1993-02-17 | 1993-02-17 | 二環式含チッ素化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5494917A (ja) |
| EP (1) | EP0638569A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06239861A (ja) |
| WO (1) | WO1994019348A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11512443A (ja) * | 1995-09-22 | 1999-10-26 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物 |
| JPH11512444A (ja) * | 1995-09-22 | 1999-10-26 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規置換アザ環式またはアザ二環式化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4203989A (en) * | 1979-04-30 | 1980-05-20 | G. D. Searle & Co. | Anti-diarrheal diaryl-(1-azabicyclo(2.2.2)octan-2-yl)-alkanols and related compounds |
| US4855290A (en) * | 1985-05-10 | 1989-08-08 | State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research | Derivatives of quinuclidine |
| GB8525844D0 (en) * | 1985-10-19 | 1985-11-20 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8917957D0 (en) * | 1989-08-05 | 1989-09-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1993
- 1993-02-17 JP JP5028281A patent/JPH06239861A/ja active Pending
-
1994
- 1994-02-04 US US08/313,118 patent/US5494917A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-14 EP EP94906386A patent/EP0638569A1/en not_active Ceased
- 1994-02-14 WO PCT/JP1994/000218 patent/WO1994019348A1/ja not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0638569A1 (en) | 1995-02-15 |
| WO1994019348A1 (fr) | 1994-09-01 |
| EP0638569A4 (en) | 1994-12-23 |
| US5494917A (en) | 1996-02-27 |
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