JPH06247948A - １，３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体またはその塩の製造方法 - Google Patents
１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体またはその塩の製造方法Info
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- JPH06247948A JPH06247948A JP19265492A JP19265492A JPH06247948A JP H06247948 A JPH06247948 A JP H06247948A JP 19265492 A JP19265492 A JP 19265492A JP 19265492 A JP19265492 A JP 19265492A JP H06247948 A JPH06247948 A JP H06247948A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式Ｉで示されるアミノ酸またはその塩と
ホルムアルデヒドとを反応させて系中に下記式IIで示さ
れる環状アミノ酸またはその塩を生成せしめ、これを単
離することなくこの環状アミノ酸またはその塩を含む反
応混合物を、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートと反応させ
て下記式IIIで示される１，３−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸誘導体またはその塩を製造する方法。〔式中、
R1及びR2は同一または異なって、水素原子または低級ア
ルキル基を示す。〕 【効果】 中間生成物の環状アミノ酸またはその塩を単
離することなく、１，３−チアゾリジン−４−カルボン
酸誘導体またはその塩を簡便に経済的有利に製造するこ
とができる。得られるカルボン酸誘導体またはその塩は
ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼ阻害剤として有効
なペプチド誘導体の中間体として用いられる。
ホルムアルデヒドとを反応させて系中に下記式IIで示さ
れる環状アミノ酸またはその塩を生成せしめ、これを単
離することなくこの環状アミノ酸またはその塩を含む反
応混合物を、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートと反応させ
て下記式IIIで示される１，３−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸誘導体またはその塩を製造する方法。〔式中、
R1及びR2は同一または異なって、水素原子または低級ア
ルキル基を示す。〕 【効果】 中間生成物の環状アミノ酸またはその塩を単
離することなく、１，３−チアゾリジン−４−カルボン
酸誘導体またはその塩を簡便に経済的有利に製造するこ
とができる。得られるカルボン酸誘導体またはその塩は
ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼ阻害剤として有効
なペプチド誘導体の中間体として用いられる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１，３−チアゾリジン
−４−カルボン酸誘導体の製造法に関する。本発明のカ
ルボン酸誘導体は、保護アミノ酸としてヒト免疫不全ウ
イルスのプロテアーゼ阻害剤として有効なペプチド誘導
体、その他の生理活性ペプチド製造の中間体として有用
である。
−４−カルボン酸誘導体の製造法に関する。本発明のカ
ルボン酸誘導体は、保護アミノ酸としてヒト免疫不全ウ
イルスのプロテアーゼ阻害剤として有効なペプチド誘導
体、その他の生理活性ペプチド製造の中間体として有用
である。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは、後天性免疫不全症候群(A
IDS)の治療あるいはその病原体であるヒト免疫不全ウイ
スル(HIV) の感染予防の試みとして、該ウイルスのプロ
テアーゼ阻害剤として有効なペプチド誘導体またはその
薬理的に許容される塩を提唱した (特願平3-348705号明
細書) 。そして、このペプチド誘導体の製造には、下記
（化４）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸誘導体が合成中間体として用いられる。
IDS)の治療あるいはその病原体であるヒト免疫不全ウイ
スル(HIV) の感染予防の試みとして、該ウイルスのプロ
テアーゼ阻害剤として有効なペプチド誘導体またはその
薬理的に許容される塩を提唱した (特願平3-348705号明
細書) 。そして、このペプチド誘導体の製造には、下記
（化４）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸誘導体が合成中間体として用いられる。
【化４】 従来、この保護アミノ酸を製造するには、下記（化５）
で示されるアミノ酸を公知の方法、例えば、R. Neer ら
のHelv. Chim. Acta, 29, 1874 (1946) に記載された方
法で環化して下記（化６）で示される環状アミノ酸を製
造し、これを単離した後、この環状アミノ酸を、さらに
公知の方法、例えば、T. W. Greeneらの"Protective Gr
oups in Organic Synthesis" Chap 7, JOHN WILEY & SO
NS, NewYork(1981)に記載される方法でｔ−ブトキシカ
ルボニル化して製造されていた。
で示されるアミノ酸を公知の方法、例えば、R. Neer ら
のHelv. Chim. Acta, 29, 1874 (1946) に記載された方
法で環化して下記（化６）で示される環状アミノ酸を製
造し、これを単離した後、この環状アミノ酸を、さらに
公知の方法、例えば、T. W. Greeneらの"Protective Gr
oups in Organic Synthesis" Chap 7, JOHN WILEY & SO
NS, NewYork(1981)に記載される方法でｔ−ブトキシカ
ルボニル化して製造されていた。
【化５】
【化６】
【０００３】
【発明が解決しようとしている課題】しかし、上記の方
法によると（化６）で示される環状アミノ酸を工程の途
中で単離しているため、製造工程が繁雑となる問題があ
り、より簡便な製造方法の開発が望まれていた。本発明
は、このような現状に鑑みてなされたもので、上記（化
４）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
誘導体を、簡便かつ安価に製造する方法を提供すること
を目的とする。
法によると（化６）で示される環状アミノ酸を工程の途
中で単離しているため、製造工程が繁雑となる問題があ
り、より簡便な製造方法の開発が望まれていた。本発明
は、このような現状に鑑みてなされたもので、上記（化
４）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
誘導体を、簡便かつ安価に製造する方法を提供すること
を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記（化
５）で示されるアミノ酸から（化４）で示される１，３
−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体を簡便に製造す
る方法を開発すべく検討した結果、工程の途中で生成さ
れる中間生成物の（化６）で示される環状アミノ酸また
はその塩を単離せずに、そのまま反応を行って（化４）
で示される化合物に導く方法を見出して、本発明の完成
に至った。
５）で示されるアミノ酸から（化４）で示される１，３
−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体を簡便に製造す
る方法を開発すべく検討した結果、工程の途中で生成さ
れる中間生成物の（化６）で示される環状アミノ酸また
はその塩を単離せずに、そのまま反応を行って（化４）
で示される化合物に導く方法を見出して、本発明の完成
に至った。
【０００５】すなわち、本発明は、下記（化７）で示さ
れるアミノ酸またはその塩とホルムアルデヒドとを反応
させて（化８）で示される環状アミノ酸またはその塩を
生成せしめ、これを単離することなくこの環状アミノ酸
またはその塩を含む反応混合物をジ−ｔ−ブチルジカル
ボナートと反応させて（化９）で示される１，３−チア
ゾリジン−４−カルボン酸誘導体を製造する方法に関す
る。ただし、（化７），（化８）及び（化９）中、R1及
びR2は同一または異なった、水素原子または低級アルキ
ル基を示す。このような低級アルキル基には、炭素数１
〜５のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
iso −プロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、ｔ−ブチ
ル、アミル等を例示することができる。
れるアミノ酸またはその塩とホルムアルデヒドとを反応
させて（化８）で示される環状アミノ酸またはその塩を
生成せしめ、これを単離することなくこの環状アミノ酸
またはその塩を含む反応混合物をジ−ｔ−ブチルジカル
ボナートと反応させて（化９）で示される１，３−チア
ゾリジン−４−カルボン酸誘導体を製造する方法に関す
る。ただし、（化７），（化８）及び（化９）中、R1及
びR2は同一または異なった、水素原子または低級アルキ
ル基を示す。このような低級アルキル基には、炭素数１
〜５のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
iso −プロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、ｔ−ブチ
ル、アミル等を例示することができる。
【化７】
【化８】
【化９】
【０００６】そして、このような上記（化７）で示され
るアミノ酸としてはシステイン、ペニシラミン等を例示
することができる。またそれらの塩としては、例えば塩
酸塩、硫酸塩等の無機塩や酢酸塩、乳酸塩等の有機酸の
塩類等が用いられる。またこれは、不斉炭素に基づく光
学活性体を用いることもできる。
るアミノ酸としてはシステイン、ペニシラミン等を例示
することができる。またそれらの塩としては、例えば塩
酸塩、硫酸塩等の無機塩や酢酸塩、乳酸塩等の有機酸の
塩類等が用いられる。またこれは、不斉炭素に基づく光
学活性体を用いることもできる。
【０００７】これらの化合物とホルムアルデヒドとの反
応は、（化７）で示されるアミノ酸またはその塩の水溶
液中に少なくとも１当量、好ましくは1.2 〜２当量のホ
ルムアルデヒドを加えて混合すると環化反応が進行す
る。ホルムアルデヒドとしてはホルマリンを用いるのが
簡便で好ましい。反応温度は−１０〜５０℃、特には０
〜３０℃が好ましい。反応の終結は薄相クロマトグラフ
ィー等により環状アミノ酸の生成を確認することによっ
て知ることができる。
応は、（化７）で示されるアミノ酸またはその塩の水溶
液中に少なくとも１当量、好ましくは1.2 〜２当量のホ
ルムアルデヒドを加えて混合すると環化反応が進行す
る。ホルムアルデヒドとしてはホルマリンを用いるのが
簡便で好ましい。反応温度は−１０〜５０℃、特には０
〜３０℃が好ましい。反応の終結は薄相クロマトグラフ
ィー等により環状アミノ酸の生成を確認することによっ
て知ることができる。
【０００８】次に、反応生成物から（化８）で示される
環状化合物を単離することなく、この反応混合物にジ−
ｔ−ブチルジカルボナートを加えて反応させる。この
際、適当な塩基を加えて、反応液を中性ないしは弱アル
カリ性に保ち、さらに、極性有機溶媒を共存させるのが
好ましい。このような塩基としては、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機三級アミン、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いること
ができる。また有機溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等を用いることができる。反応温度は−
１０〜５０℃、特には０〜３０℃が好ましい。
環状化合物を単離することなく、この反応混合物にジ−
ｔ−ブチルジカルボナートを加えて反応させる。この
際、適当な塩基を加えて、反応液を中性ないしは弱アル
カリ性に保ち、さらに、極性有機溶媒を共存させるのが
好ましい。このような塩基としては、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機三級アミン、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いること
ができる。また有機溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等を用いることができる。反応温度は−
１０〜５０℃、特には０〜３０℃が好ましい。
【０００９】このようにして得られた反応混合物を酸性
化すると、（化９）で示される１，３−チアゾリジン−
４−カルボン酸誘導体が遊離する。酸性化に使用する酸
としては、クエン酸等の水溶性有機酸または塩酸等の鉱
酸を使用することができる。特に、塩酸が簡便に使用さ
れ、かつ安価であるので好ましい。この１，３−チアゾ
リジン−４−カルボン酸誘導体を遊離させるに先立ち、
まず反応液から有機溶媒を留去し、有機溶媒で洗浄を行
ない、その後にこれを遊離させると効率よく遊離でき
る。有機溶媒による洗浄には、トルエン、酢酸エチル、
ジエチルエーテル等を用いることができる。
化すると、（化９）で示される１，３−チアゾリジン−
４−カルボン酸誘導体が遊離する。酸性化に使用する酸
としては、クエン酸等の水溶性有機酸または塩酸等の鉱
酸を使用することができる。特に、塩酸が簡便に使用さ
れ、かつ安価であるので好ましい。この１，３−チアゾ
リジン−４−カルボン酸誘導体を遊離させるに先立ち、
まず反応液から有機溶媒を留去し、有機溶媒で洗浄を行
ない、その後にこれを遊離させると効率よく遊離でき
る。有機溶媒による洗浄には、トルエン、酢酸エチル、
ジエチルエーテル等を用いることができる。
【００１０】このようにして遊離させた（化９）で示さ
れる１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体は、
そのまま水系から晶析させるか、トルエン、酢酸エチ
ル、エーテル等の有機溶媒によって抽出し濃縮すること
によって単離できる。また、本発明の（化７）で示され
るアミノ酸として光学活性体を用いると、ラセミ化する
ことなく、（化９）で示される化合物の光学活性体を得
ることができる。
れる１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体は、
そのまま水系から晶析させるか、トルエン、酢酸エチ
ル、エーテル等の有機溶媒によって抽出し濃縮すること
によって単離できる。また、本発明の（化７）で示され
るアミノ酸として光学活性体を用いると、ラセミ化する
ことなく、（化９）で示される化合物の光学活性体を得
ることができる。
【００１１】このようにして得られる（化９）で示され
る１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体は、ア
ミノ基が保護されており、これを中間体として用いてHI
V ウイルスのプロテアーゼ阻害剤となるペプチド誘導体
を製造することができる。このペプチド誘導体は、特願
平3-348705号明細書に記載したように１，３−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸誘導体を、例えば、ｔ−ブチルア
ミンと縮合させ、脱保護した後、３−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ン酸と縮合し、脱保護し、２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−メチルチオプロピオン酸と縮合させ、
さらに脱保護し、イソキノリン−５−イルオキシ酢酸と
縮合させることにより製造できる。
る１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体は、ア
ミノ基が保護されており、これを中間体として用いてHI
V ウイルスのプロテアーゼ阻害剤となるペプチド誘導体
を製造することができる。このペプチド誘導体は、特願
平3-348705号明細書に記載したように１，３−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸誘導体を、例えば、ｔ−ブチルア
ミンと縮合させ、脱保護した後、３−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ン酸と縮合し、脱保護し、２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−メチルチオプロピオン酸と縮合させ、
さらに脱保護し、イソキノリン−５−イルオキシ酢酸と
縮合させることにより製造できる。
【００１２】
【発明の効果】本発明の方法によると、（化７）で示さ
れるアミノ酸またはその塩から（化９）で示される１，
３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体またはその塩
を製造するに当り、中間生成物の（化８）で示される環
状アミノ酸またはその塩を単離することなく１，３−チ
アゾリジン−４−カルボン酸誘導体またはその塩を直接
得ることができるので、反応工程を簡便化することがで
き、経済的に有利な製造法である。
れるアミノ酸またはその塩から（化９）で示される１，
３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体またはその塩
を製造するに当り、中間生成物の（化８）で示される環
状アミノ酸またはその塩を単離することなく１，３−チ
アゾリジン−４−カルボン酸誘導体またはその塩を直接
得ることができるので、反応工程を簡便化することがで
き、経済的に有利な製造法である。
【００１３】
【実施例１】Ｌ−システイン塩酸塩一水和物5.00g(28.5
mmol) を水２５mlに溶解させ、３７％ホルマリン（８％
メタノール含有）５ml(2.3当量) を加えて室温で終夜撹
拌した。これに氷冷下でジ−ｔ−ブチルジカルボナート
7.50g(1.2当量) のテトラヒドロフラン（２５ml) 溶
液、トリエチルアミン11.9ml(3.0当量) を加え、室温で
１０時間撹拌した。反応混合物に水２０mlを加えて、酢
酸エチル２０mlで洗浄し、水層を減圧濃縮した。これに
クエン酸を加えてpH４として酢酸エチルで抽出し、有機
層を５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸
ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去、ヘキサンを加えて
結晶化、濾取、真空乾燥してＲ−３−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸6.03g
(収率９１％）を得た。1 H NMR(CDCl3) ：δ 1.48(S, 9H, t-Bu)、3.31(bs, 2
H)、4.3-4.9(m, 3H)、8.27(b, 1H, OH) なお、この生成物の一部を４Ｍ塩化水素、ジオキサン溶
液で脱保護した後、キラルHPLC（ダイセル社製、キラル
パックWH）で分析したところ、Ｓ体は全く検出されなか
った。
mmol) を水２５mlに溶解させ、３７％ホルマリン（８％
メタノール含有）５ml(2.3当量) を加えて室温で終夜撹
拌した。これに氷冷下でジ−ｔ−ブチルジカルボナート
7.50g(1.2当量) のテトラヒドロフラン（２５ml) 溶
液、トリエチルアミン11.9ml(3.0当量) を加え、室温で
１０時間撹拌した。反応混合物に水２０mlを加えて、酢
酸エチル２０mlで洗浄し、水層を減圧濃縮した。これに
クエン酸を加えてpH４として酢酸エチルで抽出し、有機
層を５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸
ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去、ヘキサンを加えて
結晶化、濾取、真空乾燥してＲ−３−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸6.03g
(収率９１％）を得た。1 H NMR(CDCl3) ：δ 1.48(S, 9H, t-Bu)、3.31(bs, 2
H)、4.3-4.9(m, 3H)、8.27(b, 1H, OH) なお、この生成物の一部を４Ｍ塩化水素、ジオキサン溶
液で脱保護した後、キラルHPLC（ダイセル社製、キラル
パックWH）で分析したところ、Ｓ体は全く検出されなか
った。
【００１４】
【実施例２】Ｌ−システイン塩酸塩一水和物20.0g(114m
mol)を水８０mlに溶解させ、３７％ホルマリン（８％メ
タノール含有）１２ml(1.4当量) を加えて室温で終夜撹
拌した。これに氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 1
14ml(2.0当量) 、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート 24.9g
(1.0当量) のテトラヒドロフラン（８０ml) 溶液を加え
て2.5 時間撹拌した。これに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液２０ml (0.35当量)を加え、室温で終夜撹拌した。反
応混合物にトルエン８０mlを加えて洗浄し、水層にクエ
ン酸一水和物16.6g(８０mmol) を加えてpH３とし、減圧
濃縮して析出した結晶を濾取、水洗、真空乾燥してＲ−
３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−
４−カルボン酸20.0g(収率７５％）を得た。
mol)を水８０mlに溶解させ、３７％ホルマリン（８％メ
タノール含有）１２ml(1.4当量) を加えて室温で終夜撹
拌した。これに氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 1
14ml(2.0当量) 、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート 24.9g
(1.0当量) のテトラヒドロフラン（８０ml) 溶液を加え
て2.5 時間撹拌した。これに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液２０ml (0.35当量)を加え、室温で終夜撹拌した。反
応混合物にトルエン８０mlを加えて洗浄し、水層にクエ
ン酸一水和物16.6g(８０mmol) を加えてpH３とし、減圧
濃縮して析出した結晶を濾取、水洗、真空乾燥してＲ−
３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−
４−カルボン酸20.0g(収率７５％）を得た。
【００１５】
【実施例３】Ｌ−システイン塩酸塩一水和物20.0g(114m
mol)を水８０mlに溶解させ、３７％ホルマリン（８％メ
タノール含有）１２ml(1.4当量) を加えて室温で終夜撹
拌した。これに氷冷下でトリエチルアミン４８ml(3.0当
量) 、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート24.9g (1.0当量)
のテトラヒドロフラン (８０ml) 溶液を加えて、室温で
終夜撹拌した。反応混合物にトルエン８０mlを加えて洗
浄し、水層にクエン酸−水和物４３ｇを加えて酸性化、
水２０mlを加えて酢酸エチル１６０mlで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮、乾固させ、真空
乾燥してＲ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−チ
アゾリジン−４−カルボン酸22.2g(収率８４％）を得
た。
mol)を水８０mlに溶解させ、３７％ホルマリン（８％メ
タノール含有）１２ml(1.4当量) を加えて室温で終夜撹
拌した。これに氷冷下でトリエチルアミン４８ml(3.0当
量) 、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート24.9g (1.0当量)
のテトラヒドロフラン (８０ml) 溶液を加えて、室温で
終夜撹拌した。反応混合物にトルエン８０mlを加えて洗
浄し、水層にクエン酸−水和物４３ｇを加えて酸性化、
水２０mlを加えて酢酸エチル１６０mlで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮、乾固させ、真空
乾燥してＲ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−チ
アゾリジン−４−カルボン酸22.2g(収率８４％）を得
た。
【００１６】
【実施例４】ジ−ｔ−ブチルジカルボナート添加時にテ
トラヒドロフランに代えてジオキサン（８０ml) を用
い、その他は実施例２と同様の操作を行って、Ｒ−３−
ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−４−
カルボン酸19.4g(収率７３％）を得た。
トラヒドロフランに代えてジオキサン（８０ml) を用
い、その他は実施例２と同様の操作を行って、Ｒ−３−
ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−４−
カルボン酸19.4g(収率７３％）を得た。
【００１７】
【実施例５】ジ−ｔ−ブチルジカルボナート添加時にテ
トラヒドロフランに代えてジオキサン（８０ml) を用
い、その他は実施例３と同様の操作を行って、Ｒ−３−
ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−４−
カルボン酸22.3g(収率８４％）を得た。
トラヒドロフランに代えてジオキサン（８０ml) を用
い、その他は実施例３と同様の操作を行って、Ｒ−３−
ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−４−
カルボン酸22.3g(収率８４％）を得た。
【００１８】
【実施例６】Ｌ−システイン塩酸塩−水和物20.0g(114m
mol)を水６０mlに溶解させ、３７％ホルマリン（８％メ
タノール含有）１２ml(1.4当量) を加え、室温で６時間
撹拌した。これに氷冷下で３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
７６ml(2.0当量) 、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート27.4
g (1.1当量) のテトラヒドロフラン（６０ml) 溶液を加
えて２時間撹拌した。これに３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液８ml(0.2当量) を加え、室温で終夜撹拌した。減圧濃
縮してテトラヒドロフランを留去した後、トルエン８０
mlを加えて洗浄し、６Ｎ塩酸２３mlを徐々に加えて酸性
化し、酢酸エチル１６０mlで抽出した。この酢酸エチル
溶液を減圧濃縮し、トルエン２０mlを加えて減圧下で共
沸脱水し、残渣にヘキサン８０mlを加えて破砕、濾取、
真空乾燥してＲ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３
−チアゾリジン−４−カルボン酸25.37g（収率95.3％）
を得た。
mol)を水６０mlに溶解させ、３７％ホルマリン（８％メ
タノール含有）１２ml(1.4当量) を加え、室温で６時間
撹拌した。これに氷冷下で３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
７６ml(2.0当量) 、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート27.4
g (1.1当量) のテトラヒドロフラン（６０ml) 溶液を加
えて２時間撹拌した。これに３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液８ml(0.2当量) を加え、室温で終夜撹拌した。減圧濃
縮してテトラヒドロフランを留去した後、トルエン８０
mlを加えて洗浄し、６Ｎ塩酸２３mlを徐々に加えて酸性
化し、酢酸エチル１６０mlで抽出した。この酢酸エチル
溶液を減圧濃縮し、トルエン２０mlを加えて減圧下で共
沸脱水し、残渣にヘキサン８０mlを加えて破砕、濾取、
真空乾燥してＲ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３
−チアゾリジン−４−カルボン酸25.37g（収率95.3％）
を得た。
【００１９】
【実施例７】Ｌ−ペニシラミン5.15g(34.5mmol) を水５
０mlに溶解させ、３７％ホルマリン（８％メタノール含
有）3.4ml (1.3当量) を加えて室温で終夜撹拌した。こ
れに氷冷下でジ−ｔ−ブチルジカルボナート 9.07g(1.2
当量) のテトラヒドロフラン（５０ml) 溶液、トリエチ
ルアミン 7.2ml(1.5当量) を加え、室温で８時間撹拌し
た。反応混合物をエーテルで洗浄し、クエン酸を加えて
pH３として酢酸エチルで抽出し、有機層を５％クエン酸
水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒を減圧留去、ヘキサンを加えて結晶化、濾取、
真空乾燥してＲ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−５，５
−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸8.
39g(収率９２％）を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ 1.44(S, 3H, CH3) 、1.49(S, 9H, t
-Bu) 、1.61(S, 3H,CH3) 、4.22及び4.35(b, 1H) 、4.6
3及び4.69(b, 2H) 、7.7(b, 1H, OH)
０mlに溶解させ、３７％ホルマリン（８％メタノール含
有）3.4ml (1.3当量) を加えて室温で終夜撹拌した。こ
れに氷冷下でジ−ｔ−ブチルジカルボナート 9.07g(1.2
当量) のテトラヒドロフラン（５０ml) 溶液、トリエチ
ルアミン 7.2ml(1.5当量) を加え、室温で８時間撹拌し
た。反応混合物をエーテルで洗浄し、クエン酸を加えて
pH３として酢酸エチルで抽出し、有機層を５％クエン酸
水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒を減圧留去、ヘキサンを加えて結晶化、濾取、
真空乾燥してＲ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−５，５
−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸8.
39g(収率９２％）を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ 1.44(S, 3H, CH3) 、1.49(S, 9H, t
-Bu) 、1.61(S, 3H,CH3) 、4.22及び4.35(b, 1H) 、4.6
3及び4.69(b, 2H) 、7.7(b, 1H, OH)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木曽 良明 大阪府茨木市稲葉町15−26
Claims (1)
- 【請求項１】 （化１）で示されるアミノ酸またはその
塩とホルムアルデヒドとを反応させて（化２）で示され
る環状アミノ酸またはその塩を生成せしめ、これを単離
することなく、該環状アミノ酸またはその塩を含む反応
混合物を、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートと反応させて
（化３）で示される１，３−チアゾリジン−４−カルボ
ン酸誘導体またはその塩を生成せしめることを特徴とす
る１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体または
その塩の製造法。〔（化１），（化２）及び（化３）
中、R1及びR2は同一または異なって、水素原子または低
級アルキル基を表す。〕 【化１】 【化２】 【化３】
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19265492A JPH06247948A (ja) | 1992-05-13 | 1992-05-13 | １，３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体またはその塩の製造方法 |
| DE1993622127 DE69322127T2 (de) | 1992-05-13 | 1993-05-11 | Verfahren zur Herstellung von Peptidderivaten und ihrer Salze |
| EP19930303644 EP0574135B1 (en) | 1992-05-13 | 1993-05-11 | Process for producing peptide derivatives and salts thereof |
| US08/364,707 US5644028A (en) | 1992-05-13 | 1994-12-28 | Process for producing peptide derivatives and salts therefor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19265492A JPH06247948A (ja) | 1992-05-13 | 1992-05-13 | １，３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体またはその塩の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06247948A true JPH06247948A (ja) | 1994-09-06 |
Family
ID=16294837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19265492A Pending JPH06247948A (ja) | 1992-05-13 | 1992-05-13 | １，３−チアゾリジン−４−カルボン酸誘導体またはその塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06247948A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002179660A (ja) * | 2000-12-11 | 2002-06-26 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | １，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの製造法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63112571A (ja) * | 1986-10-28 | 1988-05-17 | Nippon Rikagaku Yakuhin Kk | Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸のラセミ化法 |
| JPH0356462A (ja) * | 1989-07-24 | 1991-03-12 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ピログルタミン酸誘導体 |
-
1992
- 1992-05-13 JP JP19265492A patent/JPH06247948A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63112571A (ja) * | 1986-10-28 | 1988-05-17 | Nippon Rikagaku Yakuhin Kk | Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸のラセミ化法 |
| JPH0356462A (ja) * | 1989-07-24 | 1991-03-12 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ピログルタミン酸誘導体 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002179660A (ja) * | 2000-12-11 | 2002-06-26 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | １，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの製造法 |
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