JPH0624948A - アミノ糖を抗歯垢剤として包含する口腔衛生組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 口内細菌上のレクチン（Ｂ−Ｄ−ガラクトー
ス、Ｂ−Ｄ−Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｌ−ラムノ
ースおよびＢ−フコース）により認識され、糖部分を含
むアミノ糖としての活性成分を含む口内衛生抗プラーク
組成物。 【効果】 アミノ糖は単独または互いに組み合わせて細
菌凝集阻害作用、界面活性剤、抗菌活性を増強する。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、歯苔の原因となる細菌
の生成および増殖の両方またはいずれかを抑制する口内
衛生化合物に関する。

【従来の技術】歯垢は一般に、細菌が歯に付着して発生
すると認識されている。歯の表面への細菌の付着は、通
常は細胞表面結合蛋白であるアドヘジンと唾液被膜中、
または歯垢中の他の細菌表面上、または細胞外歯垢マト
リックス中の結合部位形成同起源構造との立体特異的相
互反応が関与するとされる。（ギボンス、Ｒ．Ｊ．；歯
科研究ジャーナル第６８巻、Ｐ７５０−７６０）（Ｇｉ
ｂｏｎｓ，Ｒ．Ｊ；ＪＤｅｎｔ Ｒｅｓ ６８，７５０
−７６０）。先行文献に記載されている口腔細菌性アド
ヘジンの多くは、炭化水素特異的結合を呈し、しばしば
細胞表面から突出する糸状の伸展部（塊または線毛）上
に発見される。これらの炭化水素認識構造は、レクチン
とも呼ばれ、歯上で宿主または微生物誘導性の糖類包含
構造への結合を仲介する。先行文献には、いくつかの異
なる細菌性レクチンが記述されている。フコース特異性
のレクチンがいくつかの口内細菌として記述されてお
り、放線菌属、カプノサイトファーガおよびストレプト
コッカスも包含されている。カプトサイトファーガ種等
のラムノース特異性のレクチンは、口腔細菌とは別に記
述されている。歯垢細菌として最も一般的なレクチンと
は、β−ガラクトシド特異性または「ラクトース感受性
の」アドヘジンである。β−ガラクトシド特異性のアド
ヘジンを産生する細菌のジェネラは、アクチノミセス、
ストレプトコッカス、ポルフィロモナス、フソバクテリ
ウム、ヘモフィルス、カプノサイトファーガ、ヴェイロ
ネラ、プレヴォテラ、スタヒロコッカスおよびネイゼリ
ア等の多様な分類法上の範囲に及んでいる；これらは一
次的または二次的に歯へコロニーを作る（コレンブラン
ダー、Ｐ．Ｅ．；Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌ １７：１３７−１５９）。コレブランダーは、細菌
の凝集が、口中ｅｃｈｏｎｉｃｈｅ中の表皮細胞への細
菌の付着と、歯垢形成とに能動的役割をもつと指摘して
いる。歯垢の抗付着の機序を管理する試みの殆どは、歯
への細菌の付着を非立体特異的に阻害しようとするもの
であり、通常は表面活性ポリマーを含む構造を包含して
いた。たとえば、Ｇ．Ｂ．特許番号２，２２４，２０４
Ａおよび米国特許番号４，８７７，６０３では、ハイド
ロキシアパタイト表面への細菌の付着を阻害するリン酸
包含ポリマーを包含する口中化合物を開示している。同
様に、米国特許番号４，６６３，２０２では、細菌の吸
着を阻止する障壁を形成させるポリマーと併用して歯表
面を処置する方法について開示している。歯垢の付着を
仲介する立体特異性相互作用に関しては、レクチンを介
したヒト細胞への付着阻害として、単糖類またはオリゴ
糖類の利用について記述してきた。たとえば米国特許７
３４９７７２は、Ｓ．サンギスより単離し、歯垢の構築
を阻害するオリゴ糖類について記述している。ガファー
ら（米国特許５，００２，７５９）は、ヒト上皮細胞に
対するストレプトコッカス・ピオゲネスの付着を阻害す
るガラクトース部分（おそらくβ−ガラクトースであ
る）、および歯磨き製品としてのフコース部分の両方ま
たはいずれかを包含するオリゴ糖について開示してい
る。ヨーロッパ特許出願第１８４，１２１号では、ガラ
クトースおよびラクトースの両方またはいずれかについ
て、食品、飲料、および医薬品等の抗カリエス剤として
の利用を開示している。ネーザー（米国特許第４，９９
２，４２０号および第４，９９４，４４１号）では、試
験管内での歯垢細菌のヒト表皮細胞への付着阻害剤とし
て、カッパーカゼイン−グリコペプチド化合物および同
脱シアリル化誘導体（β−ガラクトース類を包含する誘
導体）を記述している。リンチら（米国特許第４，８５
５，１２８号）は、キサンタンガム、ガム・トラガカン
ス、グアーガム、ガム・カラヤ、硫酸コンドロイチン、
ポリガラクトウロン酸、（ペクチン）、ソディウムアリ
グネートおよびカッパ／ラムダ配置カラゲーナンについ
て、細菌凝集を阻害する歯垢阻害剤としての利用を開示
している。カッパ型またはラムダ配置カラゲーナンおよ
び硫酸コンドイチンはβ−ガラクトースを包含する。ス
トロンバーグら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ．２６５，１
１２５１−１１２５８）は、Ｎ−アセチル−ガラクトサ
ミン−β１，３−ガラクトース−Ｏ−エチルについて、
アクチノミセス・ビスコースおよびアクチノミセス・ナ
エズルンディによるヒト表皮細胞への結合阻害剤として
開示している。マッキンタイアら（感染と免疫、第４１
巻、第２号，８４８−８５０）は、アクチノミセス種な
らびにストレプトコッカス サンギスの凝集阻害性のガ
ラクトースーβ１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミンの
Ｏ−グリコシドについて、そのフェニル、フェニルエチ
ルおよびニトロフェニル誘導体を包含して記述してい
る。マッキンタイアらは、アグリコンを添加した場合の
拮抗性が十分ではないがかなり向上することに気づい
た。ストロンベルグらは、ＧａｌＮＡｃβ−３Ｇａｌ
α１−Ｏ−エチルの阻害活性について開示し、同物質が
アクチノミセス１２１０４株およびＬＹ７株の付着を阻
害するとしている「人におけるプラーク形成防止用合成
受容体類似体」（デンタルリサーチスカンジナビアンデ
ビジョンの国際会合の要約、ヘルシンキ、１９９１年８
月２２〜２４日）。臨床上における歯垢関与株を、５名
の個体を対象として口中洗浄試験によって評価した。当
該試験は、ＧａｌＮＡｃβ−３Ｇａｌα１−Ｏ−エチル
等の受容体アナログを示すとされており、当該薬が将来
の抗歯垢療法に有用であると予測されている。ストロン
バーグおよびマッキンタイアが記述したＯ−グリコシド
類は、本発明に包含されるグリコシルアミンとは異なる
構造のものである。後者の化合物は、窒素が１番の炭素
に結合しているが、ストロンバーグおよびマッキンタイ
アらが記述したＯ−オリゴシド類では２番の炭素に結合
している。さらに、ストロンバーグおよびマッキンタイ
アが参照したＯ−オリゴシド類は、高価な分子であり、
合成は複雑である。よって、それら化合物の実際への応
用は、細菌の立体特異性結合の研究に限定される。これ
とは対照的に、本発明に包含するグリコシルアミン類
は、比較的安価であり、多方面に合成できる。非歯学的
文献としては、日本の特許出願第０３−１１２９０５号
および第０３−１１２９０４号により、食品および化粧
品の保存料用殺菌剤として、２−アセチルアミノ−Ｎ−
アルキル−グリコシルアミンおよびアルキル−グリコシ
ル−アミン類、特に構造式１および２にそれぞれ示す化
合物について開示している。

【化２】 ここでＲは少なくとも８炭素アルキルであるが、１２−
１８個の炭素であることが望ましい。

【化３】 ここでＲは少なくとも炭素８個を包含するアルキルであ
る。その出願人は、抗歯垢または抗付着性を利点として
公表することを狙いとしておらず、また、口内土着細菌
に影響を与えることも、口中細菌上のβ−ガラクトシド
特異性結合蛋白を標的としてもいない。これら出願に開
示した細菌のうち、歯垢形成に関与するものは皆無であ
る。ローゼンバーグら（感染と免疫、１９８３年３月、
１０２４−１０２８）は、脂肪酸鎖と共有結合し、Ａ．
アクチノミセスおよびＳ．ピオゲネスが口内表皮細胞へ
付着するのを防ぎ、結合している土着細菌を除去するた
めに効率のよい多糖類幹を包含するＤ−ガラクトサミン
（未報告のアノマー構造）から構成されたエマルサンを
開示している。エマルサンは、平均分子量９．９×１０
^５をもつポリアニオン系のヘテロ多糖類である。ストロ
ンバーグおよびマッキンタイアらがすでに報告したよう
に、ガラクトサミンではエマルサンの窒素の単位は、現
在の化合物が１番の炭素に結合しているのとは対照的に
２番の炭素に結合している。エイゲンら（米国特許４，
７３７，３５９）は、エマルサンを包含する歯磨きまた
は洗口製剤を開示している。エマルサンは、Ｓ．ミュー
タンスの表面にあるガラクトサミン特異的レクチンの存
在に由来する同細菌の付着を妨げることにより、歯垢形
成を軽減するとされている。エイゲンらは、エマルサン
が細菌のレクチン−炭化水素相互反応を遮断する可能性
について指摘している。エマルサンが効果的な抗歯垢剤
と推定される一方で、当該薬はバイオテクノロジーによ
る工程を経て生産されなくてはならず、すなわち拡張下
流プロセッシングおよび精製工程を必要とする発酵工程
を通過せねばならず、当該法はかなり高価である。エマ
ルサンの生成は細菌に依存しているため、当該薬は容易
に修飾することが不可能である（修飾には合成後の化学
処理を必要とする）。しかるに、エマルサンの生成に関
与するバイオテクノロジー的工程よりも比較的簡単かつ
安価な合成工程によって生産し、修飾することができる
物質を用いるのが望ましい°よって、本発明の目的は、
β−ガラクトース基、β−Ｄ−Ｎ−アセチルガラクトサ
ミン基、β−Ｄ−フコース基またはＬ−ラムノース基の
少なくとも１つを抗歯垢薬として包含するＮ含有糖類誘
導体を含む口中衛生組成物を供給することにある。本発
明のその他の目的は、効果的かつ市販可能な抗プラーク
性アミノ糖を包含する口中衛生組成物を供給することに
ある。本発明のその他の目的は、合成工程により生産し
修飾可能な抗プラーク剤を含む口中衛生組成物を供給す
ることにある。さらに本発明の他の目的は、口腔内にお
ける細菌の付着および増殖の両方またはいずれかを阻害
する方法を供給することにある。本発明のこれらまたは
他の目的は、以下にあげる詳細な説明および実施例によ
りさらに明らかになる。

【発明の概略】上記の目的は、次にあげる口中衛生組成
物を包含する本発明により完遂される。その組成物は、
次の式で示される化合物の少なくとも１つの、プラーク
阻害有効量を含む。 Ａ^１−ＮＲＲ^１ ［ここでＡ^１は、以下に示す群すなわちβ−Ｄ−ガラク
ト−ス、β−Ｄ−Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｌ−ラ
ムノース（α型またはβ型 アノマー型）およびβ−Ｄ
−フコースから選択された少なくとも１つの糖部分を含
む糖類であり、ＲおよびＲ^１は、同一または別個のもの
であり、水素、脂肪族炭化水素基、芳香族基および環状
脂肪族基から構成される群の中から選択される。］本発
明組成物中に含まれるアミノ糖類には、Ｎ（窒素）また
は置換基Ｎが糖類Ａ^１の還元末端部においてアノマー
（ａｍｅｒｉｃ）炭素と結合している。好ましくは、合
成を簡素化して抗歯垢剤の生産経費を軽減するために、
Ａ^１はβ−Ｄ−ガラクトースまたは二糖類（すなわち乳
糖）とする。本発明における歯科用組成物は、単独また
は他の物質と共に細菌凝集阻害作用、表面活性および抗
菌活性を増強させるアミノ糖類を包む。当該組成物は、
歯垢に関与する細菌の付着および増殖の両方またはいず
れかを阻害し、それによってプラーク形成、プラーク誘
導性の疾患、歯石形成、歯科カリエス，歯槽膿漏および
歯周病を予防する。当該組成物は他の口用製品と同様に
歯磨き、洗口液、粉歯磨き、ゲルの形で供給される。当
該発明における抗歯垢組成物は、歯の表面へ局所的に適
用する非食品性組成物であり、当該組成物は練り歯磨
き、ゲルまたは洗口液の形であることが好ましい。

【発明の詳細】本発明の口中衛生組成物は、Ａ^１−ＮＲ
Ｒ^１で示すアミノグリコシドを少なくとも１つ必須抗歯
垢成分として包含する［ここでＡ^１はβ−Ｄ−ガラクト
ース、β−Ｄ−Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｌ−ラム
ノースおよびβ−Ｄ−フコースから構成される群より選
択される糖部分を包含する糖類である］。経費節減のた
めには、Ａ^１はβ−Ｄ−ガラクトースまたはラクトース
にするのがよい。本発明の組成物に包含されるアミノ糖
中で、Ｎは糖類Ａ^１の還元末端部のアノマー炭素に結合
している。ＲとＲ^１は同一または別個のものであり、水
素、脂肪族炭化水素基、芳香族基または環状脂肪族基が
構成する群から選択される。脂肪族炭化水素基は、飽和
または不飽和基を包含する。メチル、エチル、アミル、
ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ド
デシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘ
キサデシル、ヘプタデシルおよびオクタデシル、アリ
ル、ウンデセニル、オレイル、リノレイル、プロペニ
ル、およびヘプテニル基等であるが、これらに限定され
ない。本発明組成物の活性体は、直鎖または枝状鎖の脂
肪酸基を包含する。芳香族基は、ベンジル、アニリン、
置換ベンジルまたはアニリン基等である。環状脂肪族ラ
ジカルを例示するとシクロペンチルおよびシクロヘキシ
ル基であるが、これらに限定されない。ＲおよびＲ^１は
Ｎ，Ｏ，またはＳ等のヘテロ原子を包含し、例えばアミ
ド、カルボキシル、エーテル、アミノ酸および／又は糖
部分として存在する。一般には、ＲおよびＲ^１は３６個
までの炭素を包含する。合成を簡単にするためには、Ｒ
を水素とするのが望ましい。一方、ＲおよびＲ^１のいず
れをも水素としないことにより特別な利点があるけれど
も、炭化水素基（例えば脂肪族基）とすると、水溶性が
増大する。Ｒを水素の代わりにメチル基にすると、溶解
度が増大する。好ましい化合物においては、ＲおよびＲ
^１の両方またはいずれかは１個から２４個の炭素原子を
包含し、アミノ糖の表面活性および抗菌活性を最適にす
るには炭素数を６個から１８個とするのが好ましい。当
然、他のリストアップしていないＲおよびＲ^１基は、本
発明の範囲内なら使用することもある。同様に、要求す
る糖部分すなわちβ−Ｄ−ガラクトース、β−Ｄ−Ｎ−
アセチルガラクトサミン、Ｌ−ラムノースまたはβ−Ｄ
−フコースが存在する限りは、別の糖類を使用する。ま
た諸研究（タテヴォシアン、ヒト歯垢における放射トレ
ーサの拡散、カリエス研究第１３巻（１９７９）、１５
４−１６２）では、単糖類または二糖類等の低分子炭化
水素は歯垢を通してたやすく拡散するが、より大きい構
造をもつインシュリンまたはデンプン等では制限を受け
ると指摘している。歯垢中への貫通を増し、歯垢マトリ
ックスの特異的結合部位へ活性体が到達するには、歯垢
中の拡散能力の増大が望まれる。結局、アミノ糖の分子
量は３０，０００ダルトン以下となる。２０，０００を
越えないことが望ましいが、最も好ましい分子量の範囲
は２００から２，０００ダルトンである。このため、特
に歯磨きや洗口液の場合には、形成を容易にするためア
ミノ糖が歯垢マトリックスへ拡散しやすくするために水
溶性を増大させる必要がある。本発明の組成物の実例
は、次の構造で示されるが、これに限定されないものと
する（Ａ−Ｈ）。抗歯垢組成物の発明に適合するアミノ
糖の実例：

【化４】

【化５】 Ｆの構造（Ｒ^１＝−ＣＯＲ^２）をもつ組成物は、アミノ
糖のアミド誘導体であり、加水分解に対する安定性が増
大する理由から、本発明において望まれる口中衛生組成
物になるものと考えられる。構造Ｆ中のＲ^２は、前述の
ＲおよびＲ^１と同一のものである。アミノ糖として適合
するその他の実例は次のようになるが、これに限定され
ない。 Ｎ−ピペリジニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシルアミン Ｎ−２−ビスフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシルアミ
ン Ｎ−ベンジルβ−Ｄ−ガラクトピラノシルアミン Ｎ−シクロヘキシルβ−Ｄ−ガラクトピラノシルアミン Ｎ−フェニルβ−ガラクトピラノシルアミン Ｎ−フェニルアゾフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシル
アミン Ｎ−エタノイルβ−Ｄ−ガラクトピラノシルアミン Ｎ−ｐ−トリルβ−Ｄ−ガラクトピラノシルアミン Ｎ−４−ニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトピラノシルア
ミン このアミノ糖のほとんどは既知の製剤である。β−Ｄ−
ガラクトース、β−Ｄ−Ｎ−アセチルガラクトースアミ
ン、Ｌ−ラムノースまたはβ−Ｄ−ガラクトースを包含
する還元糖は、水中で適切なアミンＮＨＲＲ^１と混合し
（必要最少量の水を使用することが望ましい）最低約８
０℃で少なくとも約１５−６０分加熱する。この工程
は、ＲおよびＲ^１の両方または一方に少なくとも炭素６
個を付けたアミンとすることができる。合成を簡単にす
るためには、これらのアミンを使用するのが望ましい。
アミン一つが炭素６個未満を包含する場合、またはアン
モニアを使用する場合は、高度に揮発性となり、反応温
度を低くし、反応時間を長くする必要がある。構造Ｆか
らなる組成物は、米国特許第４，６８３，２２２号およ
び第４，７１０，２２２号を参考にして、アミノ糖（前
述の方法により調製したもの）から取得することができ
る。Ｒ^２をアミノ酸とすると、構造式Ｆはガルグらの
「ｌ−アスパラギン、ｌ−セリンおよびｌ−スレオニン
のＮ−およびＯ−グリコシル誘導体の合成、炭化水素の
化学と生化学の進歩、第４３巻、１３５−１５２」およ
びマークスらがＪ．ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．４８７２−４８
７９（１９６１）に記述した工程により調製することが
できる。生成アミノ糖中のＲおよびＲ^１が水素であると
き、生成するアミノ糖の安定度を増大させるためには、
Ａ^１部分は一つ以上の糖部分を包含することがのぞまし
い（例えば、Ａ^１はラクトースまたはその他の二糖類と
なる）。Ａ^１が一つ以上の糖部分を包含するならば、ア
ミノ糖の還元によりさらに安定度を増大させることが可
能となる。生成する還元アミノ糖は、口内細菌のレクチ
ンにより認識される糖部分を含んでいなくてはならな
い。元の糖類、乳糖を還元して得られるアミノ糖の一例
としては、構造式Ｉ（Ｎ−アルキルアクチルアミン）に
より示されるようにアミン化される（前述の工程によっ
て）。

【化６】 ここでＲとＲ^１は前述の通りであり、ＲとＲ^１を水素に
した場合も、組成物Ｇが特に望ましい。還元されたアミ
ノ糖は、ラッジが「拡散科学と技術１２巻、第３号およ
び４号、２２７．２３７（１１９１）」で記述した工程
を参考として生成するのが好ましい。本発明に包含され
るアミノ糖および当該誘導体は、前述のように特殊なＲ
およびＲ^１基を包含しており、口内細菌のレクチンによ
り認識される特殊な糖（β−Ｄ−ガラクトース、β−Ｄ
−Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｌ−ラムノースまたは
β−Ｄ−フコース）は、様々なタイプの抗歯垢薬を供給
することが可能である。これらの抗歯垢薬は、硬い歯の
表面に細菌が凝集し、付着するのを効果的に防ぎ、優れ
た抗菌活性をも有する。細菌の付着と抗菌活性に特異的
な効果を有するのに加え、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉお
よびＳ．サンギスの水様性懸濁液における強力な拡散効
果を発揮するためには、アミノ糖のＲとＲ^１の両者また
は一方が少なくとも８個の炭素原子を持ち、好ましく
は、８個から２４個の炭素を有し、８個から１６個の炭
素を有するのが最適である。よってこれらの組成物は、
細菌性結合蛋白に対して立体特異的に結合する表面活性
抗菌組成物を意味する。本発明中のアミノ糖は、歯垢形
成を阻害するに有効な量存在している。必要量は使用中
の個々の組成物に依存するが、一般には最終組成物の重
量によると約０，０００１％から約２０％の幅を有して
おり、約０．００１％から約１０％の範囲にあることが
望ましい。約０．０１％〜５％が最適である。本発明の
理想とする口内組成物は、マウスウオッシュ、プレウオ
ッシュリンス、または歯磨き後用リンス、チューイング
およびローゼンゲス（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）と同様に、歯
磨き、歯科用クリーム、ゲルまたは歯科用パウダーの形
をとることが望ましい。歯磨きおよびゲルに含まれる代
表的な成分は、本発明によれば歯磨きおよびゲル組成物
として使用されることとなる。最適な成分としては、研
磨剤、泡立て剤、香料、浸潤剤、結合剤、甘味料および
水等を包含する。洗口剤は、代表的には水・アルコー
ル、フレーバー、浸潤剤、甘味料、発泡剤および着色料
から構成されている。本発明の組成物に使用されている
研磨剤は、アルミナトリ水和物、トリ珪酸塩マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、珪酸アルミニウム（灰化珪酸ア
ルミニウムおよび珪酸アルミニウム）、炭酸カルシウ
ム、珪酸ジルコニウム、ポリメチルメタクリレート、粉
末ポリエチレン、シリカゼロゲル，ヒドロゲルおよびエ
アロゲル等のアルミナおよび水和物等である。研磨剤に
は、ピロリン酸カルシウム、不溶性メタリン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム、特殊
ヒドロキシアパタイト等も適する。摂取する経口組成物
の形状により、研磨剤は歯磨きとしては重量で０％から
７０％の範囲で含まれるが、１％から７０％となるのが
望ましく、１０％から７０％含まれるのが最適である。
本発明中で使用できる浸潤剤には、グリセロール、ポリ
オール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、水素化し、一部加水分解した多糖類
等が含まれる。浸潤剤は歯磨き剤としては一般に、重量
にして０％から８０％の範囲で含まれており、５％から
７０％の範囲が望ましい。本発明に適する濃化剤は、珪
酸を含む。歯磨き用クリームおよびゲルには、重量にし
て０．１％から２０％の濃化剤が含まれている。本発明
に適する結合剤には、キサンタンガム、アイリッシュモ
スおよびトラガカントガムと同様に、ヒドロキシエチル
セルロース（ナトゾール（登録商標））、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセ
ルロース（クルーセル（登録商標））がある。本発明中
の歯磨きに含まれる結合剤の比率には、０．０１％から
１０％の幅がある。現在の歯磨き剤中で適用できるサッ
カリン等の甘味料は、０．１％から５％の比率で含まれ
ている。発泡剤に適するのは、石鹸、陰イオン性、陽イ
オン性、両性および双極性界面活性剤またはいずれかで
ある。これらは重量として０％から１５％の範囲で含ま
れており、好ましくは０．１％から１５％であるが、更
には０．２５％から１０％がより好ましい。本発明に記
述されているグリコシド系界面活性剤はまた、発泡剤と
して０％から１５％の範囲で使用されることに注意しな
くてはならない。ある種のピロリン酸とその他のポリリ
ン酸塩は、抗結石剤として有用であることが、米国特許
第４，５１５，７７２号および第４，６２７，９７７号
に開示されている。これらにはジアルカリおよびテトラ
アルカリ金属ピロリン酸が含まれるが、好ましくはアル
カリ金属としてはナトリウムおよびカリウムから構成さ
れる群より選択する。一般にポリリン酸は少なくともポ
リリン酸陰イオンとして０．５％含まれるが、上限は約
１０％であり、好ましくは約７．５％である。抗結石剤
および抗歯垢剤の両方またはいずれかとしては、様々な
陰イオン系ポリマーが使用されている。最適ポリマーと
しては、カルボキシレートポリマー、スルホネートポリ
マー、スルホネートまたはカルボキシレート部分を包含
するポリマーならびにこれらの混合物がある。本発明に
適するカルボキシレートポリマーは、米国特許第４，８
０８，４００号においてガファーらによって記述されて
いる。適切なカルボキシレートポリマーは、ポリマーの
中心鎖に沿って次亜鱗酸塩一つまたは二つを置換したも
のであり、参照として米国特許第５，０１１，６８２号
に記述されている。陰イオン性ポリマーは約０．０１％
から約１０％含まれており、好ましくは約０．０５％か
ら約５％含まれる。亜鉛塩類は抗結石剤および抗歯垢剤
として米国特許第４，１００，２６９号および第４，４
１６，８６７号、４，４２５，３２５号および４，３３
９，４３２号に開示されている。本発明品として好まし
くは、亜鉛塩類特にクエン酸亜鉛を含んでいる。この亜
鉛化合物は、発酵品中に適量含まれて存在しており、亜
鉛イオンを約０．０１％から約４％、好ましくは０．０
５％から約１％含んでいる。フッ化ナトリウム、フッ化
第一スズ、一フッ化リン酸ナトリウム、フッ化亜鉛アン
モニウム、フッ化スズアンモニウム等のフッ素源として
歯磨き剤に使われているものは、抗カリエス剤として含
めてもよい。好ましくは含める。本発明品は、好ましく
はフッ素源を含んでいる。フッ素イオンは代表的に０か
ら１５００ｐｐｍの水準で供給されるが、より高い濃度
では３０００ｐｐｍで使用されることもある。香料は通
常低濃度で含まれるが、重量では０．０１％から約５
％、特別には０．１％から５％含まれている。二グルコ
ン酸クロルヘキシジン、ヘキセチジン、アレキシジン、
４級アンモニウム殺菌化合物、亜鉛、銅、銀および錫等
の水溶性資源（亜鉛、銅および塩化スズ、硝酸銀等）も
含まれる。二酸化チタンは好適な白化剤である。歯磨き
剤に適合する色素・着色剤は、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、Ｆ
Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、ＦＤ＆Ｃレッド＃４０等である
が、本発明の歯磨き剤にも使用されることがある。本発
明には他に、保存料、ビタミンＣおよびＥ等のビタミン
類、スズ塩、銅塩、ストロンチウム塩およびマグネシウ
ム塩その他の抗歯垢剤等、様々な任意的な成分が含まれ
る。また、ＰＨ調製剤、尿素、グリセロリン酸カルシウ
ム、トリメタリン酸ナトリウム、シリコンポリマー、植
物抽出物、硝酸カリウムおよびクエン酸カリウム等の、
高感受性の歯に対する減感剤またはその混合物が含まれ
る。カゼインおよびその加水分解物の両方またはいずれ
かの物質が、抗カリエス剤として重量で約０．０１％か
ら２０％、好ましくは０．１％から１０％含まれる。歯
磨き剤中で使用される、前述した関連化合物は、一般に
洗口剤にも同様の濃度範囲で使用できる。洗口剤には重
量で０％から６０％のエタノールを添加することができ
るが、好ましくは５％から３０％とする。本発明組成物
は、練り歯磨きクリームまたはゲル、または洗口液とし
て集積物の形で構成されており、毎日のブラッシング時
に歯ブラシへ付けるか、この組成物を別の処置法として
処方し、包装し、毎日の歯磨きの前後両方またはいずれ
かに使用する。本組成物は歯磨き、すすぎ、噛みくだき
により適用する。以下にあげる具体例により、発明につ
いて更に詳細に記述するが、本発明はそれにより制限を
受けない。細菌凝集アッセイ法 細菌凝集アッセイは、様々な細菌類において、様々なア
ミノ糖がレクチン介在性の結合を阻害する能力を測定す
るためのものである。例えば、多くのネスルンド放線菌
株は、同菌細胞によって生じるレクチンとストレプトコ
ッカスの表面上のβ−ガラクトース含有構造体との間の
結合の結果として、ストレプトコッカス・サングイスに
よって凝集する。本アッセイにおいて、ネスルンド放線
菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｕｌｕｎｄｉ
ｉ）ＰＫ２９株およびサングイス連鎖球菌（ストレプト
コッカスＳａｎｇｕｉｓ）Ｇ９Ｂ株を、２．５％トリプ
トン、１．５％酵母抽出液、０．１％硫酸マグネシウム
および０．１％フルクトースを含有する培地中で一晩培
養する。細胞を、０．１ｍＭ塩化マグネシウムおよび５
０．０ｍＭ塩化カリウム（塩化カリウムで緩衝液とした
もの）を含む１．０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ＰＨ＝
６．８）で２回洗い、光学密度（５４０ｎｍ）を１．５
として塩化カリウム緩衝液に再懸濁した。各細菌懸濁液
０．５ｍｌに５．０％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）０．
２ｍｌ、適切な濃度の標的抗プラーク液０．８ｍｌを
０．３ｍｌの蓋付きポリスチレンキュベット中で混合し
て凝集させた。このキュベット（透過長さ１ｃｍ）を室
温で穏やかに反転させ、５４０ｎｍでの光学密度を時間
との関数として測定した２分間隔で２０分間）。光学密
度の測定に使用した機器は、様々な波長用の分光光度計
（ギルソン レスポンス分光光度計、ギルソン社より購
入）とした。被験組成物の活性は、対照用緩衝液に対す
る相対阻害率（％）（阻害％＝［１−光学密度の変化
（阻害剤）／光学密度の変化（対照）］）Ｘ１００で示
した。ラテックスビーズー細菌凝集アッセイ ラテックスビーズ凝集アッセイは、グリコプロテインで
コーティングした表面に対してアミノ糖がレクチン介在
性の細菌付着に及ぼす影響を測定するものである。ラテ
ツクスビーズ（直径６．０ミクロメータ）を０．５ｍｇ
／ｍｌアシアロフェツイン液（オリゴサッカライドの側
鎖の末端部にβ−ガラクトシル基の付いたもの中、グリ
コプロンティンリッチな溶液）に懸濁し、０．７３％グ
リシン、１．０％塩化ナトリウム液、０．１ｍＭ塩化カ
ルシウムおよび０．０２ｍＭアジ化ナトリウム液（ＴＧ
Ｓ緩衝液）を含む２０ｍＭトリスハイドロキシアミノメ
タン緩衝液（ＰＨ＝８．２）を加えて懸濁した。ビーズ
を０．１％ＢＳＡを含むＴＧＳ緩衝液で洗い、再懸濁し
たのちに３７℃で３０．０分処理した。ネスルンド放線
菌（Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）ＰＫ２９株の細胞を前
述の細菌凝集アッセイ法によって培養し、ＴＧＳ緩衝液
で洗って再懸濁して光学密度を１．５（５４０ｎｍ）と
した。この細菌液（０．１ｍｌ）と調製済みラテックス
ビーズ液（１．０ｍｌ）を適切な濃度の阻害剤（０．８
ｍｌ）に入れて混合し、３．０ｍｌのポリスチレンキュ
ベットに入れた。このキュベットを室温で穏やかに反転
させ、２．０分間隔で２０分間、光学密度（ＯＤ５４０
ｎｍ，透過長さ１ｃｍ）をモニターした。ギルソンレス
ポンスを測定機として用いた。抗菌活性の測定 標的試薬の抗菌活性は、最少阻害濃度（ＭＩＣ）により
測定した。表３に示した様々な口内細菌株の純粋培養液
を、ウシ加熱融合ブロス（ＢＨＩ）中に標的試薬を段階
希釈したものと混合した。試験開始時の細菌濃度は約
１．０Ｘ１０Ｅ６コロニー形成ユニット／ｍｌとした。
この混合液を有酸素条件で３７℃で培養し、培養液の光
学密度（ＯＤ５４０ｎｍ，透過長さ１ｃｍ）をボシュア
ンドロムスペック２０波長可変式分光光度計で０．０，
２４．０および４８．０時間後に測定した。実施例に使
用したアミノ糖はすべて、糖の還元末端部のアノマー炭
素に窒素を付加したものである。

【実施例】

実施例１本発明における封入用の様々なアミノ糖製剤 Ｎ−デシルガラクシルアミン 反応フラスコにβ−Ｄ−ガラクトース（１０ｇ、１ｅ
ｇ）、デシルアミン（８．７ｇ、１ｃｇ）および水（２
ｇ、３ｅｇ）を入れて８０℃で２０分反応させた゜メタ
ノール／エタノール エーテル（５０ｖ／５０ｖ）を添
加し、生成物を濾過してエチルエーテルで洗い（２ｘ５
０ｍｌ）、乾燥させて収率を９０％とした。Ｎ−ヘプチルガラクトシルアミン β−Ｄ−ガラクトース（１０ｇ、１ｅｑ），ヘプチルア
ミン（７．７ｇ、１ｅｑ）および水（２ｇ，３ｅｑ）を
添加して反応フラスコ中で８０℃で１５分間加熱した。
このサンプルを濾過し、デシル誘導体について記述した
ものに従って洗い、収率を８７％とした。Ｎ−デシルラクトシルアミン α−ラクトース（１０ｇ，１ｅｑ），デシルアミン（９
ｇ，２ｅｑ）および水（１，５ｇ，２ｅｑ）を添加した
反応フラスコ中で８５℃で３０分加熱した。この反応混
合液をアセトン（２ｘ５０ｍｌ）、次にヘキサン（２ｘ
ｍｌ）で洗った。生成物を沸騰したメタノール（１５０
ｍｌ）に溶解し、濾過して未反応ラクトースを除去し
た。濾液を冷却し、エチルエーテル（１００ｍｌ）を添
加した。この生成物の収率は約３５％であった。Ｎ−ヘプチルラクトシルアミン α−ラクトース（１０ｇ，１ｅｑ）およびヘプチルアミ
ン（３．８３ｇ，１ｅｑ）を水を８５℃、３０分間反応
容器で加熱した。ＮｅＯＨ（７５ｍｌ）を加え、その混
合物を濾過した。生成物を濾過し、乾燥すると８２％の
収率となった。Ｎ−アルキルラクチルアミン（構造Ｉ） アルキルラクトシルアミン（０．０１モル）の水溶液
（７０ｍｌ）氷冷下で冷却した。ホウ素化水素ナトリウ
ム（０．０１３モル）水溶液（１５ｍｌ）をし、１滴ず
つ滴下した。この混合液を３５−４０℃で６時間加温
し、さらに周囲温度で１５分放置した。アンベルライト
ＩＲ−１２０（Ｈ^＋形）を、気体が発生しなくなるまで
激しく撹拌しながら添加し、さらに７ｍｌ添加した。こ
の混合液を３０分激しく撹拌し、活性炭素と反応させ
た。セライトで濾過したあと、水分を蒸発させた。残査
をメタノールに入れ、連続して５回蒸留した。凍結乾燥
により白色のフレーク状粉末をえた。 実施例２ 本発明における封入に適合しない様々なアミノ糖につい
て、比較試験の実施用に調製した。Ｎ−アルキルグルコシルアミン類 Ｄ−グルコースを、少量の水の存在下で等モルの適量ア
クリルアミンに添加し、８０℃で１５分加熱した。生成
物をアセトンで洗い、次にエチルエーテルで洗って乾燥
した。収率は８５％以上となった。 実施例３ 様々なアミノ糖類（実施例１、２にて調製）の、ネスル
ンド放線菌のβ−ガラクトース特異性結合蛋白を標的と
する能力、更にネスルンド放線菌およびサングイス連鎖
球菌との相互凝集反応に対する阻害能力を測定した。ネ
スルンド放線菌ＰＫ２９株およびサングイス連鎖球菌Ｇ
９Ｂ株の凝集反応について、方法の項（細菌凝集アッセ
イ）に準じて実施した。阻害％は、凝集反応緩衝対照液
中の光学密度の変動を分母とし、被験物質を含むサンプ
ル液の光学密度（０Ｄ ５４０ｎｍ）を分子とした商を
１から引いた値として計算した。本発明における抗プラ
ーク薬の阻害活性を、本発明の範囲外にある親・糖類お
よびＮ−オクチルグルコシルミン（後者はβ−ガラクト
ースを含まない）の阻害活性と比較した。得られた結果
を表１にまとめた。 表１ 阻害剤 濃度 ％阻害率 ガラクトース ２．８ｍＭ／Ｌ １０％ ラクトース ３．０ｍＭ／Ｌ ６１％ Ｎ−ヘプチルガラクトシルアミン ２．９ｍＭ／Ｌ ２０％ Ｎ−ヘプチルラクトシルアミン １．１ｍＭ／Ｌ ２３％ ３．０ｍＭ／Ｌ ６３％ １１．４ｍＭ／Ｌ ７９％ Ｎ−デシルラクトシルアミン １．０ｍＭ／Ｌ １１％ ２．１ｍＭ／Ｌ ３０％ ３．０ｍＭ／Ｌ ６４％ Ｎ−オクチルグルコシラミン ３．４ｍＭ／Ｌ ０％ 表１からもわかるように、本発明中のアミノ糖（Ｎ−ヘ
プチルガラクトシルアミン、Ｎ−ラクトシルアミンおよ
びＮ−デシルラクトシルアミン）は、ネスルンド放線菌
およびサングイス連鎖球菌のβ−ガラクトース特異性の
凝集反応に対して、効果的に阻害した。親の糖と比較す
ると、ガラクトース、Ｎ−ヘプチルガラクトシルアミン
は、試験した濃度において、２倍の細菌凝集阻害活性を
示した。Ｎ−ヘプチルおよびＮ−デシルラクトシルミン
は、母糖であるラクトースよりも僅かに良好な阻害活性
を呈した。これらの組成物が、β−ガラクトース特異的
結合蛋白との立体特異的相互作用によって得られた阻害
については、Ｎ−オクチルグルコシルミンによる阻害の
欠損により示された。 実施例４ アミノ糖が細菌の付着を阻害する能力もまた、前述のラ
テックスビーズアッセイ（方法の項）によって試験し
た。このアッセイでは、歯の表面を覆う菌膜の類似体と
しての、グリコプロテインコーティングした固体表面へ
の細菌の付着を、被験物質が阻害する能力を試験する。
ネスルンド放線菌ＰＫ２９株が、アシアロフェツインで
コートしたラテックスビーズの凝集反応について、前述
のように試験した。阻害％は、凝集緩衝対照液における
光学密度の変動を分母とし、阻害剤を含む被験物質中の
光学密度（５４０ｎｍ）の変動を引いたものを分子とし
た商を１から引いて計算した。得られた結果を表２にま
とめた。 表２ 阻害剤 濃度 ％阻害率 ガラクトース ２．８ｍＭ １７％ Ｎ−デシルガラクトシルアミン １．８ｍＭ／Ｌ ５１％ Ｎ−デシルグルコシルアミン １．８ｍＭ／Ｌ ９％ 表２に示すように、本発明の範囲内であるＮ−デシルガ
ラクトシルアミンは、ガラクトースと比較したとき、ネ
ルスンド放線菌ＰＫ２９株によるグリコプロテインでコ
ートしたビーズの凝集反応に対するより強力な阻害剤で
あることが判明した。グルコース、Ｎ−デシルグルコシ
ルアミン（本発明の範囲外）から得られた類似体は、凝
集反応に対する効果的な阻害剤ではなかった。 実施例５ 本発明の範囲内であるアミノ糖およびその他の組成物に
ついて、数種の口内細菌の増殖に対する静菌作用を試験
した。 表３ 最少阻害濃度（ＭＩＣ）

【表１】 被験阻害剤 １）サングイス連鎖球菌 ２）ソブリヌス
連鎖球菌 ３）ネスルンド放線菌 ４）ギンギバリス菌
５）プレヴォテラインテルメディウス菌 ６）ベイヨ
ネラ・ディスパ菌 ７）ナイセリア・サブフラバ菌
８）ドデシル硫酸ナトリウム ９）ヘプチルガラクトサ
ミン １０）ヘプチルラクトシルミン １１）デシルラ
クトシルミン １２）デシルグルコシルミン 表３に示すように、本発明の範囲内におけるアミノ糖類
（ガラクトシルミンおよびラクトシルミン類）は、本質
的に抗菌活性を示した。よって、これら分子の多くは、
抗菌活性、立体特異性の細菌結合蛋白に対する標的等
の、多角的な抗プラーク的利点を備えており、表面活性
作用に対する応用性も備えている。これとは対照的に、
本発明の範囲外であるβ−ガラクトース部分の欠損した
もの（グリコシルミン）では、アミノ糖のもつ抗菌活性
を認めなかった。 実施例６ 本発明の範囲にあるアミノ糖抗プラーク剤を含む代表的
な歯磨きの組成を次に示す。 歯磨き組成（ＰＨ＝５−９） 成分 最終組成中の重量比 ７０％ソルビトール ６４．０％ 浸潤剤用シリカ １０．０％ 増粘剤用シリカ ９，０％ アミノ糖プラーク阻害剤 ５．０％ ポリエチレングリコール ５．０％ ドデシル硫酸ナトリウム １．５％ 香料 １．０％ サッカリンナトリウム ０．３％ フッ化ナトリウム ０．２４％ 保存料（ベンゾエート） ０．０８％ 色素 〈．０１％ カリボキシメチルセルロースナトリウム ０．１５％ 水 １００％まで 実施例７ 本発明におけるアミノ糖プラーク阻害剤を含む典型的な
洗口剤の組成を次にしめす。 洗口剤組成（ＰＨ＝６．５） 成分 最終組成中の重量比 エタノール １２，５％ ７０％ソルビトール ７．０％ アミノグリコシド抗プラーク剤 ５．０％ ＴＷＥＥＮ２０ ０．５５％ 保存料（パラベン） ０．２％ 香料 ０．１％ 着色料 ＜．１％ サッカリンナトリウム ０．６５％ 塩化ナトリウム ０．０５％ 酢酸ナトリウム ０．０１５％ 酢酸 ０．０１５％ 水 １００％まで 本発明中で使用された添加物を説明に加えてきた。本発
明の他の材料については次のものを使用できる： 材料 供給元 細菌 ａサングイス連鎖球菌Ｇ９Ｂ 施設内培養株より ｂネスルンド放線菌ＰＫ２９ ポール・コレンブランダー ＮＩＨ ベセスダ ｃネイセリアスブフラバ菌Ａ１０７８ 英国ポートンダウン フィルマルシュ ＰＨＬＳ 応用微生物センター ｄギンギバリス菌 Ｗ８３ 施設内培養株 ｅベイヨネラヂスパー菌 １７７４６ 施設内培養株 ｆストレプトコッカス ソルビンス菌 ６７１５ 施設内培養株 ｇプレボテラ・インテルメヂウス菌 ２５６１１ 施設内培養株 直径６ｍｍのスチレンジビニルベンゼン製ラテックスビーズ シグマ社 ラクトース ＢＢＬベクトンデキンソン ガラクトース フィッシャー 牛血清アルブミン シグマ アシアロフェチン シグマ ｔｗｅｅｎ ２０（ポリソルベート） ＩＣＩアメリカ プラスチックキュベット ４−５ｍｌポリスチレン ディスポスラブ カテリ トリプトン ディフコ 酵母抽出液 ＢＢＬベクトンデキンソン 牛心臓浸出液 ＢＢＬベクトンディキンソン ここで記述した本発明の具体例については、代表例とし
て理解されたい。この明細書から予想された変更につい
ては、その制限を受けないが、開示により明らかに教示
された具体的表現から逸脱しないこと。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビジヤン・ハリアチアン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー、サ ウス・オレンジ、ウエスト・サウス・オレ ンジ・アベニユー・420 (72)発明者 カート・マシユウ・シリング アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07044、ベロナ、ウエイランド・ドライ ブ・20

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式で示される化合物を少なくとも１
   つ、抗歯垢に有効量包含する、口腔衛生組成物。 Ａ^１−ＮＲＲ^１ ［（ｉ）Ａ^１はβ−Ｄ−ガラクトース、β−Ｄ−Ｎ−ア
   セチルガラクトサミン、Ｌ−ラムノースおよびβ−Ｄ−
   フコースから構成される群から選択された口腔細菌上の
   レクチンに認識される糖部分を含む糖である。 （ｉｉ）窒素（Ｎ）は、糖であるＡ^１の還元末端部のア
   ノマー炭素に結合し、 （ｉｉｉ）ＲおよびＲ^１は、水素、脂肪族炭化水素基，
   芳香族基および環状脂肪族基により構成される群より選
   択された同一または別個のものとする。］
2. 【請求項２】 請求項１の組成物であって、ＲとＲ^１が
   同一または別個のものであり、ヘテロ原子を１つ包含す
   る口腔衛生組成物。
3. 【請求項３】 請求項１の組成物であって、ＲとＲ^１が
   同一または別個のものであり、両者が共に１個から３６
   個の炭素原子を含む口腔衛生組成物。
4. 【請求項４】 請求項１の組成物であって、ＲとＲ^１が
   同一または別個のものであり、両者が共に６個から３６
   個の炭素原子を含む口腔衛生組成物。
5. 【請求項５】 請求項１の組成物であって、Ａ^１がβ−
   ガラクトースである口腔衛生組成物。
6. 【請求項６】 請求項１の組成物であって、Ａ^１がラク
   トースである口腔衛生組成物。
7. 【請求項７】 請求項１の組成物であって、Ａ^１がβ−
   Ｄ−ガラクトースであり、Ｒ^１が水素であり、Ｒが炭素
   原子６個から１８個を包含する直鎖炭化水素基である口
   腔衛生組成物。
8. 【請求項８】 請求項１の組成物であって、Ｒ^１が次の
   化学式で表される［Ｒ^２が水素、脂肪族基，環状脂肪族
   基から成る群から選択される基となり、ヘテロ原子を包
   含する可能性のある］口腔衛生組成物。 【化１】
9. 【請求項９】 請求項８の組成物であって、Ｒ^２がアミ
   ノ酸である口腔衛生組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１の組成物であって、Ａ^１がβ
    −Ｄ−ガラクトース、β−Ｄ−Ｎ−アセチルガラクトサ
    ミン、Ｌ−ラムノースおよびβ−Ｄ−フコースにより構
    成される群から選択され、口腔内細菌上のレクチンによ
    り認識される糖部分を含む還元糖である口腔衛生組成
    物。