JPH0625108A

JPH0625108A - アリールエチルアミン及び置換アリールエチルアミンの製造方法

Info

Publication number: JPH0625108A
Application number: JP5072017A
Authority: JP
Inventors: Ahmed Tafesh; アーメッド・タフェシュ; Frank Wood; フランク・ウッド; Joseph A Mcdonough; ジョセフ・エイ・マクドノウ; Graham N Mott; グラハム・エヌ・モット
Original assignee: Hoechst Celanese Corp
Current assignee: CNA Holdings LLC
Priority date: 1992-03-30
Filing date: 1993-03-30
Publication date: 1994-02-01
Also published as: CN1077946A; CA2090842A1; EP0564212A3; US5220067A; MX9301763A; EP0564212A2

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、（α−クロロ−α−オキシイミ
ノ）アセトフェノンからアリールエチルアミンのヒドロ
ハライド塩を直接製造する方法を提供することを目的と
する。【構成】本発明方法は、遷移金属触媒の存在下、有機
酸中で、湿分を実質的に含まない条件下での水素化を包
含する。本発明方法は、４−ヒドロキシ（α−クロロ−
α−オキシイミノ）アセトフェノンをチラミンヒドロク
ロリドに転化することを特徴とするものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】本発明は、（α−ハロ−α−オキシイミ
ノ）アセトフェノン及び置換（α−ハロ−α−オキシイ
ミノ）アセトフェノンの水素化還元によってアリールエ
チルアミン及び置換アリールエチルアミンを製造する方
法を開示するものである。

【０００２】

【発明の背景】置換及び非置換アリールエチルアミン
は、商業的に重要な化学中間体である。これらは、薬学
的に活性な化合物の製造に用いられ、ある場合において
はそれら自身が薬学的に活性である。例えば、フェネチ
ルアミン及びｐ−ヒドロキシフェネチルアミン（チラミ
ン）は、交感神経興奮作用（アドレナリン作用）を有す
る。チラミンは、また、麻酔薬の一成分であり、他の薬
学的に活性な化合物又は塑性物の製造における中間体又
は代替物として有用である。チラミンヒドロクロリド
は、抗コレステロール剤であるベザフィブレート(bezaf
ibrate)の製造に用いられる重要な薬学的中間体であ
る。ヒドロキシチラミン（ドパミン）は、薬学的に重要
な神経抑制トランスミッターである。この薬学的化合物
中の活性成分はドパスタット（Dopastat)とイントロピ
ン(Intropin)である。また、ノルエピネフィリンの天然
中間前駆体として知られている。

【０００３】アリールエチルアミンの重要性のために、
これらの合成方法の研究はよく知られている。それらの
幾つかを挙げると、米国特許第１，９９５，７０９号、
同第２，５６７，９０６号、同第２，５０５，６４５
号、同第２，７８４，２２８号及び同第３，９６６，８
１３号、Journal of Medicinal Chemistry, vol.25, p.
1442(1982)、J. Chem. Society, vol.95, p.1127(1909)、
J.Amer. Chem. Society,vol.55, p.3389(1933)、及びHa
kko Kogaku Kaishi, vol.55(2), pp.68-74(1977)などが
ある。

【０００４】ヘキストセラニーズ・コーポレーションに
譲渡された米国特許第５，０４１，６６９号には、アセ
トフェノンからのアリールエチルアミンの合成が記載さ
れている。アセトフェノンは、まずα−オキシイミノア
セトフェノンに転化され、次にアリールエチルアミンに
水素化される。

【０００５】１９９０年１２月１９日出願の米国特許出
願第０７／６３０，１２７号においては、水性反応媒体
中におけるα−オキシイミノアセトフェノンの水素化還
元によるアリールエチルアミンヒドロクロリドの合成が
記載されている。

【０００６】好ましくは容易に入手できる物質又は容易
にかつ経済的に製造できる物質からアリールエチルアミ
ンを製造する、改良され、コスト的に有効な方法を見出
す努力が継続されている。例えば、（α−ハロ−α−オ
キシイミノ）アセトフェノンの合成は公知である。１９
９年１２月３日出願の米国特許出願第０７／８０１，９
９９号は、４−（ヒドロキシ（α−クロロ−α−オキシ
イミノ）アセトフェノン（Ｎ，４−ジヒドロキシ−α−
オキソベンゼン−エタンイミドイルクロリド）の合成を
記載している。４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−オキ
シイミノ）アセトフェノンのような化合物は、H. Brach
witz, Zeitschrift fur Chemie, vol.14(7), 268(1974)
によって、リチウムアルミニウムヒドリドによる還元で
アリールアミノエタノールヒドロクロリドを生成するこ
とが知られている。

【０００７】

【発明の概要】本発明は、アリールエチルアミン及びそ
のヒドロハライド塩を（α−ハロ−α−オキシイミノ）
アセトフェノンから直接製造する方法を包含するもので
ある。本発明は、 (a) 次式：（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択されるハラ
イドであり；Ａｒは、非置換又は置換フェニル若しくは
ナフチル基であり、該置換基はアミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ア
ルキル、フェニル、ベンジル、スルホン酸及びスルフィ
ン酸基からなる群から選択されるものであり、アルキル
部分は分岐又は非分岐のＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり、該
アルキル、フェニル及びベンジル基の任意のものは、場
合によっては、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸及び
スルフィン酸基から選択される１以上の置換基によって
置換されており、該フェニル及びベンジル置換基は、場
合によっては、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル又はＣ₁〜Ｃ₈アルコキ
シ基又はこれら両方によって置換されている）の（α−
ハロ−α−オキシイミノ）アセトフェノンを準備し； (b) 工程(a) のアセトフェノン化合物を、実質的に無水
の有機酸溶媒中において、実質的に無水条件下で、不活
性支持体上の遷移金属を含む水素化触媒の存在下で、約
５当量の水素を消費するように、水素と反応させ； (c) 触媒を除去し、アリールエチルアミンを単離する；
工程を含むことを特徴とするものである。

【０００８】反応工程は、有利には一つの反応容器中で
行われる。

【０００９】

【発明の説明】一態様においては、本発明は、式Ｉで示
されるような、（α−ハロ−α−オキシイミノ）アセト
フェノンをアリールエチルアミンに直接転化する方法を
提供する。

【００１０】上式中、Ｘ及びＡｒは上記に定義した通りである。例え
ば、ＸがＣｌでＡｒが４−ヒドロキシフェニルである場
合は、出発化合物は４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−
オキシイミノ）アセトフェノン（下記の化合物２）であ
り、生成物はチラミンヒドロクロリドである。

【００１１】式Ｉの反応は接触水素化であり、式１の化
合物が好ましく溶解する有機酸溶媒中で行われる。媒体
中の化合物１の濃度は、概して、約５〜３０重量％、典
型的には約１０〜２０重量％、好ましくは約１２〜１５
重量％である。酸溶媒は、例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸、ペンタン酸などのような有機酸である。しかしな
がら、選択された酸が上記工程(b) の間に実質的に無水
であり、水素化条件が実質的に湿分の不存在下であると
いうことが重要である。「実質的に無水」という用語
は、水の含有量が溶媒中約１重量％未満に限定されると
いうことを意味するものである。かかる無水酸溶媒は商
業的に入手することができる。実質的に湿分が存在しな
い条件は、当業者に周知なように、一般に、不活性ガス
雰囲気を維持することによって達成される。反応混合物
の幾つかは空気又は酸素の存在下で易燃性になる傾向が
あるので、不活性ガス雰囲気を維持することは、また、
安全な操作を助けることになる。更に、酸素は触媒を失
活させる。

【００１２】水素化は、不活性支持体上の遷移金属タイ
プの触媒によって触媒作用を受ける。触媒的に活性な遷
移金属としては、Ｐｔ、Ｐｄ、ラネーニッケル、Ｒｈ及
びこれらの組合せが挙げられる。パラジウム及び白金が
好ましく、パラジウムが最も好ましい。好ましい不活性
支持体は炭素である。かかる触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／
Ｃなどとして商業的に入手することができる。触媒は、
概して、式１の化合物を基準として、約０．０５〜約２
０重量％、典型的には約０．５〜１０重量％、好ましく
は約２〜６重量％の濃度で用いる。水素化は、概して、
約３０〜１２０℃、典型的には約４０〜１００℃、好ま
しくは約５０〜９５℃で行われる。水素化中工程中の水
素化のための圧力範囲は、概して、約０〜１００ｐｓ
ｉ、典型的には約０〜５００ｐｓｉ、好ましくは約０〜
３００ｐｓｉである。

【００１３】上記したように、工程(b) のための溶媒
は、実質的に無水でなければならない。これは、式１の
（α−ハロ−α−オキシイミノ）アセトフェノンが、そ
れらの構造的な類似性のために酸ハロゲン化物と同様に
水によっても容易に加水分解を受けるか、あるいは、中
間体にイオン化して次に２量体化するか若しくは分解す
る可能性があるためである。しかして、溶媒が実質的に
無水でないと、溶媒中の任意の水によって、反応中の水
の量に依存して、所望のアリールエチルアミン塩に加え
て又はそれに代わって、望ましくない生成物が生成す
る。しかしながら、実質的に無水の溶媒並びに反応の工
程(b) の間に湿分を含まない条件を用いることによっ
て、全てのかかる副生成物の生成を優位に減少又は排除
することができる。

【００１４】特に好ましい態様においては、本発明の方
法は、次式ＩＩ：で示される４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−オキシイ
ミノ）アセトフェノン（式２）のチラミン（式３）への
転化によって示すことができる。

【００１５】しかして、４−ヒドロキシ（α−クロロ−
α−オキシイミノ）アセトフェノン（２）を、例えばオ
ートクレーブのような水素化装置中に取り、１０％Ｐｄ
／Ｃのような不活性支持体上の遷移金属触媒をそれに加
える。窒素の雰囲気を与え、次にこれを水素に置換する
ことによってオートクレーブ中の雰囲気を実質的に湿分
のない状態にする。次に、例えば氷酢酸のような実質的
に無水の酸溶媒をオートクレーブに加え、開始温度を約
２０℃で、これを反応中に約７０℃に上昇させて、全体
で水素約５当量が消費されるまで水素化を行った。触媒
を除去することによりチラミンが９０％の高さの収率で
得られた。

【００１６】本発明を更に説明するために以下の実施例
を与えるが、本発明はこれらによって限定されるもので
はない。

【００１７】

【実施例】以下の実施例においては、雰囲気温度とは約
２１〜２８℃を意味する。

【００１８】実施例１：４−ヒドロキシ（α−クロロ−
α−オキシイミノ）アセトフェノンの調製上記記載の米国特許出願第０７／８０１，９９９号に記
載された工程にしたがって、標記化合物を調製した。

【００１９】１リットルの４つ口フラスコに、メカニカ
ルスターラー、亜硝酸塩溶液を加えるための導入口、ガ
ス導出口及び熱電対を取り付けることによって塩化ニト
ロシル製造装置を組み立てた。また、１リットルの４つ
口フラスコに、メカニカルスターラー、塩化ニトロシル
製造装置からのガス導出口に接続したガススパージャ
ー、熱電対、及びドライアイス／イソプロパノールを充
填したジュワー凝集器を取り付けることによって、反応
フラスコを組み立てた。反応フラスコのヘッドスペース
を、約０．５標準立方フィート／時の速度で乾燥窒素で
掃去して、溶媒蒸気、ＮＯ及びＮ₂Ｏの爆発性混合物が
生成しないようにした。反応フラスコからの全てのガス
はジュワー凝集器を通して排出した。

【００２０】反応フラスコに、４−ヒドロキシアセトフ
ェノン（５０ｇ、０．３７モル）、及び約１ＭのＨＣｌ
を含むジイソプロピルエーテル（３７５ｍｌ）を入れ
た。アセトフェノンをこのエーテル中に懸濁した。反応
フラスコを約５℃に冷却した。塩化ニトロシル製造装置
に塩酸（３０．５％、５３５ｇ、４．５モル）を入れ
た。蠕動ポンプによってＮａＮＯ₂水溶液（４０％、１
９０．４ｇ、１．１モル）を、全添加時間が約６時間と
なるように一定速度で製造装置中に導入した。製造装置
中で生成したＮＯＣｌは、スパージャーを通して反応フ
ラスコ中に流れ込んだ。亜硝酸塩の添加速度及び外部の
冷却によって、反応を約５〜１０℃に維持した。添加の
終了時近くになると、反応容器中の固形物が溶解して緑
がかった褐色の溶液を形成した。添加が終了したら、製
造装置を窒素で約１時間スパージして、全ての残留ＮＯ
Ｃｌを反応フラスコ中に除去した。反応混合物を雰囲気
温度で一晩放置した。反応混合物を減圧蒸留システムに
移し、減圧下（約２５０ｔｏｒｒ）で溶媒を除去して４
−ヒドロキシ（α−クロロ−α−オキシイミノ）アセト
フェノンを沈殿させた（収率７７％）。

【００２１】実施例２：酢酸中のチラミンヒドロクロリ
ドの製造３００ｍｌのオートクレーブに、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒
（３．２ｇ）及び４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−オ
キシイミノ）アセトフェノン（８．８ｇ）を入れた。次
に、窒素で３回、次に水素で３回パージした。次に、水
素で５０ｐｓｉに加圧して、触媒を予備還元した。氷酢
酸（７２ｍｌ）をブローケースを通して反応器中に加え
た。反応器を再度水素で５０ｐｓｉに加圧した。約１５
００ｒｐｍで内容物を撹拌することによって、ほぼ雰囲
気温度で水素化を開始させたが、約３当量の水素が消費
された後は、水素消費量は低下した。５当量の水素が消
費されるための全時間は約７時間であった。反応後、触
媒を熱濾過し、濾液を冷却してチラミンを得た（収率９
０％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 215/46 7457−4Ｈ 215/48 7457−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者フランク・ウッドアメリカ合衆国テキサス州78412，コーパス・クリスティ，シェリダン・ドライブ 409 (72)発明者ジョセフ・エイ・マクドノウアメリカ合衆国テキサス州78412，コーパス・クリスティ，エジプシャン 814 (72)発明者グラハム・エヌ・モットアメリカ合衆国テキサス州78413，コーパス・クリスティ，レイク・コモ 7417

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アリールエチルアミンのヒドロハライド
塩を製造する方法であって、 (a) 次式：（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択されるハラ
イドであり；Ａｒは、非置換又は置換フェニル若しくは
ナフチル基であり、該置換基はアミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ア
ルキル、フェニル、ベンジル、スルホン酸及びスルフィ
ン酸基からなる群から選択されるものであり、アルキル
部分は分岐又は非分岐のＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり、該
アルキル、フェニル及びベンジル基の任意のものは、場
合によっては、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸及び
スルフィン酸基から選択される１以上の置換基によって
置換されており、該フェニル及びベンジル置換基は、場
合によっては、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル又はＣ₁〜Ｃ₈アルコキ
シ基又はこれら両方によって置換されている）の化合物
を準備し； (b) 工程(a) の化合物を、有機酸溶媒中において、実質
的に無水条件下で、不活性支持体上の遷移金属を含む水
素化触媒の存在下で、約５当量の水素を消費するよう
に、水素と反応させ； (c) 触媒を除去し、アリールエチルアミン塩を単離す
る；工程を含むことを特徴とする上記方法。
【請求項２】該有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸
及びペンタン酸からなる群から選択されるものである請
求項１記載の方法。
【請求項３】該有機酸が酢酸である請求項１記載の方
法。
【請求項４】該化合物が、工程(b) における該有機酸
中に約５〜２０重量％の濃度で存在する請求項１記載の
方法。
【請求項５】該遷移金属が、白金、パラジウム、ニッ
ケル、ロジウム、ルテニウム及びこれらの組合せからな
る群から選択されるものである請求項１記載の方法。
【請求項６】該遷移金属がパラジウムである請求項１
記載の方法。
【請求項７】該遷移金属が白金である請求項１記載の
方法。
【請求項８】該不活性支持体が炭素である請求項１記
載の方法。
【請求項９】Ａｒが、パラ位においてヒドロキシルで
置換されているフェニルである請求項１記載の方法。
【請求項１０】ＸがＣｌである請求項１記載の方法。
【請求項１１】工程(b) を約１０〜１２０℃の温度で
行う請求項１記載の方法。
【請求項１２】工程(b) における該温度が約１５〜９
０℃である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】工程(b) における該温度が約２０〜８
０℃である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】該遷移金属が約０．０５〜２０重量％
の量で存在する請求項１記載の方法。
【請求項１５】該遷移金属が約０．５〜１０重量％の
量で存在する請求項１記載の方法。
【請求項１６】該遷移金属が約２〜６重量％の量で存
在する請求項１記載の方法。
【請求項１７】該アリールエチルアミンのヒドロハラ
イド塩を、塩基化によってアリールエチルアミンに更に
転化させる請求項１記載の方法。
【請求項１８】４−ヒドロキシ（α−クロロ−α−オ
キシイミノ）アセトフェノンからチラミンヒドロクロリ
ドを製造する方法であって、 (a) 実質的に無水の有機酸溶媒中約１０重量％濃度の該
アセトフェノンの溶液を調製し； (b) 該溶液を、約２０〜８０℃の温度で、不活性支持体
上の遷移金属触媒の存在下で、約５当量の水素を消費す
るように、水素と反応させ； (c) 該触媒を除去し、チラミンヒドロクロリドを単離す
る；工程を含むことを特徴とする上記方法。
【請求項１９】該有機酸が酢酸である請求項１８記載
の方法。
【請求項２０】該遷移金属触媒がパラジウムである請
求項１８記載の方法。
【請求項２１】該触媒が、該アセトフェノンを基準と
して約０．０５〜１０重量％の量存在する請求項１８記
載の方法。