JPH0625146A - １‐アルキル‐２‐アシル‐１，２‐ジスルホニルヒドラジン類 - Google Patents
１‐アルキル‐２‐アシル‐１，２‐ジスルホニルヒドラジン類Info
- Publication number
- JPH0625146A JPH0625146A JP4297374A JP29737492A JPH0625146A JP H0625146 A JPH0625146 A JP H0625146A JP 4297374 A JP4297374 A JP 4297374A JP 29737492 A JP29737492 A JP 29737492A JP H0625146 A JPH0625146 A JP H0625146A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acyl
- alkyl
- chloroethyl
- methylsulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- ZMDLBLZFZSHVLH-UHFFFAOYSA-N n'-(2-chloroethyl)-n,n'-bis(methylsulfonyl)acetohydrazide Chemical compound CC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl ZMDLBLZFZSHVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CJRWDVNOVRDRKB-UHFFFAOYSA-N n'-(2-chloroethyl)-n,n'-bis(methylsulfonyl)benzohydrazide Chemical compound ClCCN(S(=O)(=O)C)N(S(C)(=O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 CJRWDVNOVRDRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUQRWCMITUNYSA-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)=NN=S(=O)=O Chemical class O=S(=O)=NN=S(=O)=O JUQRWCMITUNYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=NC=C1 MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- ISNKSXRJJVWFIL-UHFFFAOYSA-N (sulfonylamino)amine Chemical class NN=S(=O)=O ISNKSXRJJVWFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- VKHZYWVEBNIRLX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)NN VKHZYWVEBNIRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- URAWWWSOINMMIO-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylhydrazine Chemical compound NNCCCl URAWWWSOINMMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010025188 Alcohol oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- -1 methoxyacetyl Chemical class 0.000 description 1
- IJPJZIPWPDPXPP-UHFFFAOYSA-N n'-(2-chloroethyl)-2,2-dimethyl-n,n'-bis(methylsulfonyl)propanehydrazide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl IJPJZIPWPDPXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVKFHBWVOPWLGX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-chloroethyl)-n'-methylsulfonylmethanesulfonohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)NN(S(C)(=O)=O)CCCl QVKFHBWVOPWLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLEMGVLNIRYAQR-UHFFFAOYSA-N n'-(2-chloroethyl)-n,n'-bis(methylsulfonyl)propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PLEMGVLNIRYAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJTPRNYRVBSMTD-UHFFFAOYSA-N n'-methyl-n,n'-bis(methylsulfonyl)benzohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)N(S(C)(=O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DJTPRNYRVBSMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGQLKFOLWKQYPK-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n',n'-bis(methylsulfonyl)methanesulfonohydrazide Chemical compound ClCCN(S(=O)(=O)C)N(S(C)(=O)=O)S(C)(=O)=O LGQLKFOLWKQYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVLJVMWWMCUMH-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)methanesulfonohydrazide Chemical class CS(=O)(=O)N(N)CCCl SBVLJVMWWMCUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWKGDWWUAUIQV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n',n'-bis(methylsulfonyl)methanesulfonohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)N(S(C)(=O)=O)S(C)(=O)=O WFWKGDWWUAUIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
- C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 次式の抗新生物化合物１−アルキル−２−ア
シル−１，２−ジスルホニルヒドラジン及びそれらの抗
新生物化合物を用いた治療方法： 〔Ｒ１及びＲ２は（各々独立して）アルキル、アリー
ル、シクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールで
ある；Ｘはアシル基である；Ｚはアルキル又はハロアル
キル基である〕。 【効果】 この化合物を細胞に投与することにより新生
物細胞増殖を抑制しうる。
シル−１，２−ジスルホニルヒドラジン及びそれらの抗
新生物化合物を用いた治療方法： 〔Ｒ１及びＲ２は（各々独立して）アルキル、アリー
ル、シクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールで
ある；Ｘはアシル基である；Ｚはアルキル又はハロアル
キル基である〕。 【効果】 この化合物を細胞に投与することにより新生
物細胞増殖を抑制しうる。
Description
【０００１】この研究は国立癌研究所(National Cancer
Institute) から米国公衆衛生総局(U.S.Public Health
Service) 認可（ＣＡ‐０２８１７）により一部援助さ
れた。米国政府は本発明にある権利を有している。
Institute) から米国公衆衛生総局(U.S.Public Health
Service) 認可（ＣＡ‐０２８１７）により一部援助さ
れた。米国政府は本発明にある権利を有している。
【０００２】発明の分野 本発明は一般的に抗新生物（抗腫瘍）活性を有する化合
物及びこれらの化合物を用いた治療方法に関する。
物及びこれらの化合物を用いた治療方法に関する。
【０００３】背景 １つの腫瘍抑制戦略は細胞構造をアルキル化する薬剤を
投与することである。プロカルバジン、ストレプトゾト
シン及びダカルバジンがこのタイプの抗新生物剤の例で
ある。我々の共有米国特許（第４，６８４，７４７号、
第４，８４９，５６３号及び第４，８９２，８８７号）
明細書はアルキル化能力を有するある抗新生物ヒドラジ
ン類について開示している。特に、我々の´７４７号及
び´８８７号特許明細書はヒドラジン部分にアルキル置
換基を有さないＮ，Ｎ´‐ビス（スルホニル）ヒドラジ
ン類と対照的なヒドラジン部分にメチル又はクロロエチ
ル置換基を有するＮ，Ｎ´‐ビス（スルホニル）ヒドラ
ジン類について開示している。メチル又はクロロエチル
置換基は抗新生物活性にとり必要な反応種の形成上必須
であると述べられている。
投与することである。プロカルバジン、ストレプトゾト
シン及びダカルバジンがこのタイプの抗新生物剤の例で
ある。我々の共有米国特許（第４，６８４，７４７号、
第４，８４９，５６３号及び第４，８９２，８８７号）
明細書はアルキル化能力を有するある抗新生物ヒドラジ
ン類について開示している。特に、我々の´７４７号及
び´８８７号特許明細書はヒドラジン部分にアルキル置
換基を有さないＮ，Ｎ´‐ビス（スルホニル）ヒドラジ
ン類と対照的なヒドラジン部分にメチル又はクロロエチ
ル置換基を有するＮ，Ｎ´‐ビス（スルホニル）ヒドラ
ジン類について開示している。メチル又はクロロエチル
置換基は抗新生物活性にとり必要な反応種の形成上必須
であると述べられている。
【０００４】我々はアルキル化Ｎ，Ｎ´‐ビス（スルホ
ニル）ヒドラジン類に関する他の研究について公表して
きた。Shyam et al.(1985) J.Med.Chem.28:525-527;Shy
am et al.(1986) J.Med.Chem.29:1323-1325;Shyam et a
l.(1987) J.Med.Chem.30:2157-2161;Penketh et al.(19
90) J.Med.Chem.33:730-732 参照。特に、Shyam et al.
J.Med.Chem.(1990)33:2259-2264は抗新生物活性を有す
るあるトリス（スルホニル）ヒドラジン類について開示
している。特に、１‐（２‐クロロエチル）‐１，２，
２‐トリス（メチルスルホニル）ヒドラジンは強力な抗
新生物活性を示す。１‐メチル‐１，２，２‐トリス
（メチルスルホニル）ヒドラジンも抗新生物活性を示
し、比較的低毒性であった。
ニル）ヒドラジン類に関する他の研究について公表して
きた。Shyam et al.(1985) J.Med.Chem.28:525-527;Shy
am et al.(1986) J.Med.Chem.29:1323-1325;Shyam et a
l.(1987) J.Med.Chem.30:2157-2161;Penketh et al.(19
90) J.Med.Chem.33:730-732 参照。特に、Shyam et al.
J.Med.Chem.(1990)33:2259-2264は抗新生物活性を有す
るあるトリス（スルホニル）ヒドラジン類について開示
している。特に、１‐（２‐クロロエチル）‐１，２，
２‐トリス（メチルスルホニル）ヒドラジンは強力な抗
新生物活性を示す。１‐メチル‐１，２，２‐トリス
（メチルスルホニル）ヒドラジンも抗新生物活性を示
し、比較的低毒性であった。
【０００５】発明の要旨 本発明の第一面は下記式を有する１‐アルキル‐２‐ア
シル‐１，２‐ジスルホニルヒドラジン類を特徴とす
る：
シル‐１，２‐ジスルホニルヒドラジン類を特徴とす
る：
【化４】 上記式中Ｒ１及びＲ２は（各々独立して）アルキル、シ
クロアルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアリー
ルである；Ｘはアシル基である；Ｚはアルキル又はハロ
アルキル基である。好ましくは、Ｘは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ
３であり、ここでＲ３＝‐ＣＨ３、‐Ｃ２Ｈ５、‐ｎ‐
Ｃ３Ｈ７、ｔ‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ３
又は‐Ｃ６Ｈ５である。更に、好ましくはＺは低級（Ｃ
５以下）アルキル基又はハロ置換アルキル基である（最
も好ましくはＺはメチル又はクロロエチルである）。更
に、好ましくはＲ１及びＲ２はメチルである。
クロアルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアリー
ルである；Ｘはアシル基である；Ｚはアルキル又はハロ
アルキル基である。好ましくは、Ｘは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ
３であり、ここでＲ３＝‐ＣＨ３、‐Ｃ２Ｈ５、‐ｎ‐
Ｃ３Ｈ７、ｔ‐Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ３
又は‐Ｃ６Ｈ５である。更に、好ましくはＺは低級（Ｃ
５以下）アルキル基又はハロ置換アルキル基である（最
も好ましくはＺはメチル又はクロロエチルである）。更
に、好ましくはＲ１及びＲ２はメチルである。
【０００６】第二面において、本発明はここで記載され
た化合物を細胞に投与することにより新生物細胞増殖を
抑制する方法を特徴とする。好ましくは、その方法はイ
ンビボで化合物をヒト患者に投与することを特徴とす
る。本発明には化合物を非ヒト哺乳動物に投与すること
又は培養細胞の増殖を抑制することも含む。上記化合物
は比較的安定であるが、（遅いというよりもむしろ）最
適の形成速度でアルキル化剤を生じるようにデザインさ
れている。いかなる特定のメカニズムにも自らを拘束し
たくはないが、我々はその化合物がＮ‐アシル結合の加
水分解によりアルキル化剤を生じるプロドラッグである
と考えている。その結合はＮ‐スルホニル結合（前記背
景で記載されたトリス（スルホニル）ヒドラジン類の対
応結合）よりも酵素媒介加水分解開裂をうけやすい。更
に、アシル基の加水分解除去は対応スルホニル基の開裂
よりも比較的高率でアルキル化種を生じる。加えて、Ｎ
‐アシル結合はペプチド結合鎖と似ており、加水分解開
裂をうけやすいようである（報告によれば比較的高レベ
ルのプロテアーゼを有する転移腫瘍を標的にする特に有
効な戦略；Ruddon,Cancer Biology,Second Edition,Oxf
ord University Press,New York,1987,pp.446-448 参
照）。
た化合物を細胞に投与することにより新生物細胞増殖を
抑制する方法を特徴とする。好ましくは、その方法はイ
ンビボで化合物をヒト患者に投与することを特徴とす
る。本発明には化合物を非ヒト哺乳動物に投与すること
又は培養細胞の増殖を抑制することも含む。上記化合物
は比較的安定であるが、（遅いというよりもむしろ）最
適の形成速度でアルキル化剤を生じるようにデザインさ
れている。いかなる特定のメカニズムにも自らを拘束し
たくはないが、我々はその化合物がＮ‐アシル結合の加
水分解によりアルキル化剤を生じるプロドラッグである
と考えている。その結合はＮ‐スルホニル結合（前記背
景で記載されたトリス（スルホニル）ヒドラジン類の対
応結合）よりも酵素媒介加水分解開裂をうけやすい。更
に、アシル基の加水分解除去は対応スルホニル基の開裂
よりも比較的高率でアルキル化種を生じる。加えて、Ｎ
‐アシル結合はペプチド結合鎖と似ており、加水分解開
裂をうけやすいようである（報告によれば比較的高レベ
ルのプロテアーゼを有する転移腫瘍を標的にする特に有
効な戦略；Ruddon,Cancer Biology,Second Edition,Oxf
ord University Press,New York,1987,pp.446-448 参
照）。
【０００７】本発明の化合物は比較的低毒性であると予
想され、新生物増殖を抑制する上で十分に高い用量を可
能にする。低級アシルホモログは治療用組成物を処方す
る上で役立つ更に水溶性で更に強力な性質を有する。本
化合物は室温において中性条件下、水性媒体中で通常安
定であり、自然加水分解に抵抗する。それらの血清半減
期はアシル基の性質を制御することでコントロールでき
る。本化合物は（以下で更に詳細に記載されるような）
プロテアーゼ‐及びチオール‐媒介活性、即ちターゲッ
ティングを改善して薬物耐性を妨げる性質を有するよう
である。本発明の他の特徴及び利点は以下の好ましい態
様の説明及び請求の範囲から明らかになるであろう。
想され、新生物増殖を抑制する上で十分に高い用量を可
能にする。低級アシルホモログは治療用組成物を処方す
る上で役立つ更に水溶性で更に強力な性質を有する。本
化合物は室温において中性条件下、水性媒体中で通常安
定であり、自然加水分解に抵抗する。それらの血清半減
期はアシル基の性質を制御することでコントロールでき
る。本化合物は（以下で更に詳細に記載されるような）
プロテアーゼ‐及びチオール‐媒介活性、即ちターゲッ
ティングを改善して薬物耐性を妨げる性質を有するよう
である。本発明の他の特徴及び利点は以下の好ましい態
様の説明及び請求の範囲から明らかになるであろう。
【０００８】好ましい態様の説明 前記のように、本発明の化合物はアルキル化Ｎ，Ｎ´‐
ビス（スルホニル）ヒドラジン類の前駆体である。アル
キル化種は脱アシル化により形成される。最終的に生物
学的分子に移されるアルキル基はヒドラジン窒素の１つ
に結合される。好ましいアルキル基は前記されている。
２‐フルオロエチル及び２‐ブロモエチルのような他の
ハロアルキル基でも本発明の精神から逸脱せずに置換す
ることができる。好ましいアシル基は前記されている。
他のアシル基でも本発明の精神から逸脱せずに置換する
ことができる。当業者であれば本発明による候補化合物
が下記方法によりＬ１２１０白血病のような腫瘍を阻害
するそれらの能力に関して試験されうると認識するであ
ろう。
ビス（スルホニル）ヒドラジン類の前駆体である。アル
キル化種は脱アシル化により形成される。最終的に生物
学的分子に移されるアルキル基はヒドラジン窒素の１つ
に結合される。好ましいアルキル基は前記されている。
２‐フルオロエチル及び２‐ブロモエチルのような他の
ハロアルキル基でも本発明の精神から逸脱せずに置換す
ることができる。好ましいアシル基は前記されている。
他のアシル基でも本発明の精神から逸脱せずに置換する
ことができる。当業者であれば本発明による候補化合物
が下記方法によりＬ１２１０白血病のような腫瘍を阻害
するそれらの能力に関して試験されうると認識するであ
ろう。
【０００９】本発明による化合物は下記のように合成さ
れる。対応１，２‐ジスルホニル‐１‐アルキルヒドラ
ジン：
れる。対応１，２‐ジスルホニル‐１‐アルキルヒドラ
ジン：
【化５】 はアセトン又はアセトニトリルのような溶媒中トリエチ
ルアミンのような塩基の存在下で
ルアミンのような塩基の存在下で
【化６】 のような適切なアシルクロリド又は酸無水物と反応せし
められる。例えば、１，２‐ジスルホニル‐１‐アルキ
ルヒドラジン出発物質はここに参考のため組み込まれる
前記Shyam ら(1990)及び我々の´７４７／´８８７号特
許明細書で記載されたように得られる。出発物質と適切
な酸無水物又はアシルクロリドは反応剤を乾燥溶媒中で
混ぜ、トリエチルアミンを室温で滴下することにより反
応せしめられる。反応混合液を濾過した後、濾液は蒸発
乾固される。残渣は酢酸エチルのような溶媒に溶解さ
れ、希酸（例えばＨＣｌ）及び水で洗浄される。酢酸エ
チル層は乾燥、濾過される。濾液は蒸発され、残渣が適
切な溶媒又は溶媒混合液、例えばエタノール又はエタノ
ール‐石油エーテルから再結晶化される。
められる。例えば、１，２‐ジスルホニル‐１‐アルキ
ルヒドラジン出発物質はここに参考のため組み込まれる
前記Shyam ら(1990)及び我々の´７４７／´８８７号特
許明細書で記載されたように得られる。出発物質と適切
な酸無水物又はアシルクロリドは反応剤を乾燥溶媒中で
混ぜ、トリエチルアミンを室温で滴下することにより反
応せしめられる。反応混合液を濾過した後、濾液は蒸発
乾固される。残渣は酢酸エチルのような溶媒に溶解さ
れ、希酸（例えばＨＣｌ）及び水で洗浄される。酢酸エ
チル層は乾燥、濾過される。濾液は蒸発され、残渣が適
切な溶媒又は溶媒混合液、例えばエタノール又はエタノ
ール‐石油エーテルから再結晶化される。
【００１０】前記のように製造及び精製された本発明の
化合物はＬ１２１０白血病及びＢ１６メラノーマを有す
るマウスで抗新生物活性を有するアルキル化剤である、
即ちそれらは顕著な抗腫瘍活性を示すことがわかった。
化合物はＬ１２１０白血病及びＢ１６メラノーマを有す
るマウスで抗新生物活性を有するアルキル化剤である、
即ちそれらは顕著な抗腫瘍活性を示すことがわかった。
【００１１】本発明の化合物は慣用的医薬製剤の形で、
例えば水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム、アルコー
ル、ワセリン等のような有機及び／又は無機不活性キャ
リアを含めた慣用的な経腸又は非経口で薬学上許容され
る賦形剤中において体内、例えば静脈内投与されること
が好ましい。医薬製剤は例えば錠剤、糖衣錠、坐剤、カ
プセル等のような慣用的固体形でも又は懸濁液、乳濁液
等のような慣用的液体形であってもよい。所望であれ
ば、それらは滅菌され及び／又は保存剤、安定剤、保湿
剤、乳化剤、緩衝剤又は浸透圧の調整に用いられる塩の
ような慣用的製剤アジュバントを含有することができ
る。医薬製剤は他の治療活性物質も含有してよい。
例えば水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム、アルコー
ル、ワセリン等のような有機及び／又は無機不活性キャ
リアを含めた慣用的な経腸又は非経口で薬学上許容され
る賦形剤中において体内、例えば静脈内投与されること
が好ましい。医薬製剤は例えば錠剤、糖衣錠、坐剤、カ
プセル等のような慣用的固体形でも又は懸濁液、乳濁液
等のような慣用的液体形であってもよい。所望であれ
ば、それらは滅菌され及び／又は保存剤、安定剤、保湿
剤、乳化剤、緩衝剤又は浸透圧の調整に用いられる塩の
ような慣用的製剤アジュバントを含有することができ
る。医薬製剤は他の治療活性物質も含有してよい。
【００１２】医薬製剤は抗新生物活性にとり有効な量で
本発明の化合物を含有するべきである。有効量は具体的
化合物の抗新生物活性及び毒性に依存しており、このた
めいずれか特定の宿主哺乳動物又は他の宿主生物に関し
て決定する上で当業界の技術的範囲内にある。適切な投
与量は例えばヒトの場合約１〜１５mg/kg の範囲内であ
る。一方、特許請求される化合物はインビトロで新生物
細胞の増殖を抑制するために用いても又はそれらは（非
ヒト）哺乳動物において抗新生物剤として用いてもよ
い。
本発明の化合物を含有するべきである。有効量は具体的
化合物の抗新生物活性及び毒性に依存しており、このた
めいずれか特定の宿主哺乳動物又は他の宿主生物に関し
て決定する上で当業界の技術的範囲内にある。適切な投
与量は例えばヒトの場合約１〜１５mg/kg の範囲内であ
る。一方、特許請求される化合物はインビトロで新生物
細胞の増殖を抑制するために用いても又はそれらは（非
ヒト）哺乳動物において抗新生物剤として用いてもよ
い。
【００１３】下記例は本発明を説明するために示されて
おり、その範囲を制限するためではない。例１ １‐アセチル‐１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐２
‐（２‐クロロエチル）ヒドラジン。乾燥アセトン（５
０ml）中１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐（２
‐クロロエチル）ヒドラジン（１．５ｇ、０．００６mo
l)及び無水酢酸（４．３ｇ、０．０４２mol)の攪拌溶液
にトリエチルアミン（３．６ｇ、０．０３５mol)を室温
で滴下した。更に１６時間後、反応混合液を蒸発乾固さ
せた。残渣を酢酸エチル（５０ml）に溶解し、希塩酸
（３×１０ml）しかる後水（３×１０ml）で洗浄した。
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で
処理し、濾過した。溶媒の蒸発で固体物を得、エタノー
ルから再結晶化後に標題化合物１．１ｇ（６２．８％）
を得た：ｍｐ１４８‐１４９℃。１Ｈ ＮＭＲ（アセト
ン‐ｄ６）δ3.8-4.2(m,4H, CH2 CH2 ),3.5 及び3.3(2
s,6H, 2CH3 SO2 ),2.4(s,3H, CH3 CO).分析（Ｃ６Ｈ13C
lＮ２Ｏ５Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
おり、その範囲を制限するためではない。例１ １‐アセチル‐１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐２
‐（２‐クロロエチル）ヒドラジン。乾燥アセトン（５
０ml）中１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐（２
‐クロロエチル）ヒドラジン（１．５ｇ、０．００６mo
l)及び無水酢酸（４．３ｇ、０．０４２mol)の攪拌溶液
にトリエチルアミン（３．６ｇ、０．０３５mol)を室温
で滴下した。更に１６時間後、反応混合液を蒸発乾固さ
せた。残渣を酢酸エチル（５０ml）に溶解し、希塩酸
（３×１０ml）しかる後水（３×１０ml）で洗浄した。
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で
処理し、濾過した。溶媒の蒸発で固体物を得、エタノー
ルから再結晶化後に標題化合物１．１ｇ（６２．８％）
を得た：ｍｐ１４８‐１４９℃。１Ｈ ＮＭＲ（アセト
ン‐ｄ６）δ3.8-4.2(m,4H, CH2 CH2 ),3.5 及び3.3(2
s,6H, 2CH3 SO2 ),2.4(s,3H, CH3 CO).分析（Ｃ６Ｈ13C
lＮ２Ｏ５Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００１４】例２ １，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐（２‐クロロ
エチル）‐２‐プロピオニルヒドラジン。乾燥アセトン
（２０ml）中１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐
（２‐クロロエチル）ヒドラジン（１．２５ｇ、０．０
０５mol)及び塩化プロピオニル（３．２０ｇ、０．０３
５mol)の攪拌溶液にトリエチルアミン（０．０１４mol)
を室温で滴下した。沈澱物が直ちに形成された。更に２
０時間後、反応混合液を濾過し、濾液を真空下で蒸発乾
固させた。残渣を酢酸エチル（１００ml）に溶解し、希
塩酸（３×１５ml）しかる後水（２×１０ml）で洗浄し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。残渣を石油エー
テルで摩砕して固体物を得、無水エタノールから再結晶
化後に標題化合物０．７１ｇ（４６．４％）を得た：ｍ
ｐ９７‐９８℃。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６）δ3.
8-4.2(m,4H, CH2 CH2 ),3.5 及び3.3(2s,6H,2CH3 S
O2 ),2.8(q,2H, COCH2 ),1.1(t,3H,COCCH3 ).分析（Ｃ
７Ｈ15ClＮ２Ｏ５Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。例３〜６の化合物
は例２で前記された操作と類似した操作を用いて合成し
た。
エチル）‐２‐プロピオニルヒドラジン。乾燥アセトン
（２０ml）中１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐
（２‐クロロエチル）ヒドラジン（１．２５ｇ、０．０
０５mol)及び塩化プロピオニル（３．２０ｇ、０．０３
５mol)の攪拌溶液にトリエチルアミン（０．０１４mol)
を室温で滴下した。沈澱物が直ちに形成された。更に２
０時間後、反応混合液を濾過し、濾液を真空下で蒸発乾
固させた。残渣を酢酸エチル（１００ml）に溶解し、希
塩酸（３×１５ml）しかる後水（２×１０ml）で洗浄し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。残渣を石油エー
テルで摩砕して固体物を得、無水エタノールから再結晶
化後に標題化合物０．７１ｇ（４６．４％）を得た：ｍ
ｐ９７‐９８℃。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６）δ3.
8-4.2(m,4H, CH2 CH2 ),3.5 及び3.3(2s,6H,2CH3 S
O2 ),2.8(q,2H, COCH2 ),1.1(t,3H,COCCH3 ).分析（Ｃ
７Ｈ15ClＮ２Ｏ５Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。例３〜６の化合物
は例２で前記された操作と類似した操作を用いて合成し
た。
【００１５】例３ １，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐（ｎ‐ブチリ
ル）‐２‐（２‐クロロエチル）ヒドラジン。この化合
物はエタノール‐石油エーテルから再結晶化させた：収
率５９．４％；ｍｐ６８‐６９℃；１Ｈ ＮＭＲ（アセ
トン‐ｄ６）δ3.8-4.2(m,4H, CH2 CH2 Cl),3.5 及び3.
3(2s,6H, 2CH3 SO2 ),2.8(t,2H, COCH2),1.6(m,2H,COCC
H2 C),1.0（t,3H,CCH3 ）。分析（Ｃ８Ｈ17ClＮ２Ｏ５
Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
ル）‐２‐（２‐クロロエチル）ヒドラジン。この化合
物はエタノール‐石油エーテルから再結晶化させた：収
率５９．４％；ｍｐ６８‐６９℃；１Ｈ ＮＭＲ（アセ
トン‐ｄ６）δ3.8-4.2(m,4H, CH2 CH2 Cl),3.5 及び3.
3(2s,6H, 2CH3 SO2 ),2.8(t,2H, COCH2),1.6(m,2H,COCC
H2 C),1.0（t,3H,CCH3 ）。分析（Ｃ８Ｈ17ClＮ２Ｏ５
Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００１６】例４ １，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐（２‐クロロ
エチル）‐２‐ピバロイルヒドラジン。この化合物はエ
タノールから再結晶化させた：収率４．６％；ｍｐ１１
５‐１１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６）δ3.9-
4.2(m,4H, CH2CH2 Cl),3.5 及び3.4(2s,6H, 2CH3 S
O2 ),1.4(s,9H, C(CH3 ）3 ).分析（Ｃ９Ｈ19ClＮ２Ｏ
５Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
エチル）‐２‐ピバロイルヒドラジン。この化合物はエ
タノールから再結晶化させた：収率４．６％；ｍｐ１１
５‐１１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６）δ3.9-
4.2(m,4H, CH2CH2 Cl),3.5 及び3.4(2s,6H, 2CH3 S
O2 ),1.4(s,9H, C(CH3 ）3 ).分析（Ｃ９Ｈ19ClＮ２Ｏ
５Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００１７】例５ １，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐（２‐クロロ
エチル）‐２‐メトキシアセチルヒドラジン。この化合
物はエタノールから再結晶化させた：収率７７．７％；
ｍｐ９９‐１００℃；１Ｈ ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６）
δ4.5(d,2H, COCH2 ),3.8-4.3(m,4H, CH2 CH2 ),3.6(s,
3H,OCH3 ),3.5 及び3.4(2s,6H, 2CH3 SO2 ).分析（Ｃ７
Ｈ15ClＮ２Ｏ６Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
エチル）‐２‐メトキシアセチルヒドラジン。この化合
物はエタノールから再結晶化させた：収率７７．７％；
ｍｐ９９‐１００℃；１Ｈ ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６）
δ4.5(d,2H, COCH2 ),3.8-4.3(m,4H, CH2 CH2 ),3.6(s,
3H,OCH3 ),3.5 及び3.4(2s,6H, 2CH3 SO2 ).分析（Ｃ７
Ｈ15ClＮ２Ｏ６Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００１８】例６ １‐ベンゾイル‐１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐
２‐（２‐クロロエチル）ヒドラジン。この化合物はエ
タノールから再結晶化させた：収率５３．５％；ｍｐ１
０６‐１０７℃；１Ｈ ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６）δ7.
5-7.9(m,5H, 芳香族H),4.0及び3.7(2t,4H,CH2 CH2 ),3.
6 及び3.2(2s,6H, 2CH3 ).分析（Ｃ11Ｈ15ClＮ２Ｏ６Ｓ
２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
２‐（２‐クロロエチル）ヒドラジン。この化合物はエ
タノールから再結晶化させた：収率５３．５％；ｍｐ１
０６‐１０７℃；１Ｈ ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６）δ7.
5-7.9(m,5H, 芳香族H),4.0及び3.7(2t,4H,CH2 CH2 ),3.
6 及び3.2(2s,6H, 2CH3 ).分析（Ｃ11Ｈ15ClＮ２Ｏ６Ｓ
２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００１９】例７‐１２ 例１‐６の化合物の各々の抗新生物活性はShyam et al.
J.Med.Chem.(1990) 33:2259-2264で一般的に開示された
方法によりＬ１２１０白血病を保有するマウスの生存期
間に関するそれらの効果を調べることで評価した。化合
物は連続６日間にわたり１日１回投与した。治療の開始
から終了までの体重変化率を記録した。結果は表Ｉでま
とめられている。試験されたすべての化合物はＬ１２１
０白血病を保有するマウスで少くとも部分的な６０日
“治癒”を示した。更に、この種類の最も水溶性のアナ
ログ、即ち例１、２及び５の化合物は、比較的低い投与
量レベルでそれらの治癒効果を示した。このため、アセ
チル誘導体（例１）はＬ１２１０白血病に対して高度に
活性であり、６日間の１日腹腔内用量として７．５mg/k
g が投与されたとき担癌マウスで８０％の６０日“治
癒”を示した。しかしながら、プロピオニルアナログ
（例２）は最も強力のようであり、５mg/kg ×６でＬ１
２１０白血病保有マウスの６０％“治癒”を示した。こ
の化合物は１０及び１５mg/kg ×６でも８０〜９０％の
“治癒”を示した。他方、メトキシアセチルアナログ
（例５）は１０mg/kg ×６で担癌マウスの１００％“治
癒”を示したが、但しそれより高い用量レベルで試験さ
れたとき致死的であった。
J.Med.Chem.(1990) 33:2259-2264で一般的に開示された
方法によりＬ１２１０白血病を保有するマウスの生存期
間に関するそれらの効果を調べることで評価した。化合
物は連続６日間にわたり１日１回投与した。治療の開始
から終了までの体重変化率を記録した。結果は表Ｉでま
とめられている。試験されたすべての化合物はＬ１２１
０白血病を保有するマウスで少くとも部分的な６０日
“治癒”を示した。更に、この種類の最も水溶性のアナ
ログ、即ち例１、２及び５の化合物は、比較的低い投与
量レベルでそれらの治癒効果を示した。このため、アセ
チル誘導体（例１）はＬ１２１０白血病に対して高度に
活性であり、６日間の１日腹腔内用量として７．５mg/k
g が投与されたとき担癌マウスで８０％の６０日“治
癒”を示した。しかしながら、プロピオニルアナログ
（例２）は最も強力のようであり、５mg/kg ×６でＬ１
２１０白血病保有マウスの６０％“治癒”を示した。こ
の化合物は１０及び１５mg/kg ×６でも８０〜９０％の
“治癒”を示した。他方、メトキシアセチルアナログ
（例５）は１０mg/kg ×６で担癌マウスの１００％“治
癒”を示したが、但しそれより高い用量レベルで試験さ
れたとき致死的であった。
【００２０】 表Ｉ．Ｌ１２１０白血病保有マウスの生存期間に関する２‐アシル‐１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐（２‐クロロエチル）ヒドラジン類の効果 化合物 最適有効１日量mg/kg a,b AvΔwt％c ％Ｔ／Ｃd ％60日生存率 従来品e 60 -7.2 --- 100 １ 7.5 +1.0 341 80 ２ 10 -6.4 217 90 ３ 10 0.0 207 20 ４ 20 0.0 302 60 ５ 10 -8.4 --- 100 ６ 20 -7.7 160 20 a 腫瘍移植から２４時間後に開始して連続６日間にわた
り１日１回投与したが、マウス５〜１０匹を１群当たり
で用いた。 b未処置担癌マウスの平均死亡日数は８．４
日であった。 c治療の開始から終了までの平均体重変化
率。ビヒクル処置コントロールの平均体重変化率は＋
２．０であった。 dＴ／Ｃ％＝処置／コントロールマウ
スの平均生存期間×１００；６０日生存体は別に列挙さ
れ、この計算の中に含まれていない。 e比較のために用
いられた従来化合物は１‐（２‐クロロエチル）‐１，
２，２‐トリス（メチルスルホニル）ヒドラジンであっ
た。
り１日１回投与したが、マウス５〜１０匹を１群当たり
で用いた。 b未処置担癌マウスの平均死亡日数は８．４
日であった。 c治療の開始から終了までの平均体重変化
率。ビヒクル処置コントロールの平均体重変化率は＋
２．０であった。 dＴ／Ｃ％＝処置／コントロールマウ
スの平均生存期間×１００；６０日生存体は別に列挙さ
れ、この計算の中に含まれていない。 e比較のために用
いられた従来化合物は１‐（２‐クロロエチル）‐１，
２，２‐トリス（メチルスルホニル）ヒドラジンであっ
た。
【００２１】例１３ 本発明の化合物は比較的安定である。それらの安定性の
尺度として、水性媒体中における自然分解をｐＨ７．４
（３７℃）のリン酸緩衝液中で測定した。Ｎ‐１におけ
る加水分解でカルボン酸及び対応１，２‐ビス（メチル
スルホニル）‐１‐（２‐クロロエチル）‐ヒドラジン
を形成する。これら化合物の双方はこれらの条件下でイ
オン化されるため、プロトンの放出はこれら及び関連化
合物の分解を追跡するために用いることができる。プロ
トンの放出は弱緩衝化（１mMリン酸カリウム）フェノー
ルレッド（２１mg/L）溶液の５６０nmにおいて吸光度に
関する減少を追跡することにより調べることができる。
そのアッセイはＨＣｌ標準を用いて較正した。例１‐６
の化合物はこれらの条件下で本質的に安定であった。１
mMリン酸緩衝液中ｐＨ７．４、３７℃で例１の化合物の
自然加水分解は同条件下における対応従来化合物〔１，
２，２‐トリス（メチルスルホニル）‐１‐（２‐クロ
ロエチル）‐ヒドラジン〕の速度の約０．７％で生じ
る。加水分解の速度は温度及びｐＨの変化に対して高度
に感受的であった（表II及びIII)。その速度は温度に関
して５℃毎の上昇で倍化することがわかり、ｐＨ（ｐＨ
７．４〜７．８範囲内）に関して０．２単位毎の上昇で
約５０％増加した。ｐＨ７．４、３７℃において、例１
の化合物の２００μＭ溶液は約０．６％/hr の速度で加
水分解する。この速度はわずかな酸性化及び／又は低温
貯蔵で明らかに減少するであろう。したがって、この薬
剤の安定な水溶液が処方できる。例２‐６に従い合成さ
れた他のアナログも比較的遅い速度で加水分解した。
尺度として、水性媒体中における自然分解をｐＨ７．４
（３７℃）のリン酸緩衝液中で測定した。Ｎ‐１におけ
る加水分解でカルボン酸及び対応１，２‐ビス（メチル
スルホニル）‐１‐（２‐クロロエチル）‐ヒドラジン
を形成する。これら化合物の双方はこれらの条件下でイ
オン化されるため、プロトンの放出はこれら及び関連化
合物の分解を追跡するために用いることができる。プロ
トンの放出は弱緩衝化（１mMリン酸カリウム）フェノー
ルレッド（２１mg/L）溶液の５６０nmにおいて吸光度に
関する減少を追跡することにより調べることができる。
そのアッセイはＨＣｌ標準を用いて較正した。例１‐６
の化合物はこれらの条件下で本質的に安定であった。１
mMリン酸緩衝液中ｐＨ７．４、３７℃で例１の化合物の
自然加水分解は同条件下における対応従来化合物〔１，
２，２‐トリス（メチルスルホニル）‐１‐（２‐クロ
ロエチル）‐ヒドラジン〕の速度の約０．７％で生じ
る。加水分解の速度は温度及びｐＨの変化に対して高度
に感受的であった（表II及びIII)。その速度は温度に関
して５℃毎の上昇で倍化することがわかり、ｐＨ（ｐＨ
７．４〜７．８範囲内）に関して０．２単位毎の上昇で
約５０％増加した。ｐＨ７．４、３７℃において、例１
の化合物の２００μＭ溶液は約０．６％/hr の速度で加
水分解する。この速度はわずかな酸性化及び／又は低温
貯蔵で明らかに減少するであろう。したがって、この薬
剤の安定な水溶液が処方できる。例２‐６に従い合成さ
れた他のアナログも比較的遅い速度で加水分解した。
【００２２】 表II．２‐アセチル‐１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐（２‐クロロエチル）ヒドラジンの相対的加水分解速度に関する温度の効果 温度℃ 相対的加水分解速度 ２３ 0.21 ３０ 0.57 ３２ 0.72 ３７ 1.00
【００２３】 表III.２‐アセチル‐１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐（２‐クロロエチル）ヒドラジンの相対的加水分解速度に関するｐＨ効果 ｐＨ 相対的加水分解速度 7.4 0.48 7.5 0.57 7.6 0.70 7.8 1.00
【００２４】例１４ プロドラッグがインビボでアルキル化種に変換されたこ
とを確かめるため、我々は血清の存在下と更にプロテイ
ナーゼＫ（低い特異性のプロテアーゼ）の存在下でこれ
ら化合物の加水分解の速度論に関する研究を行った。こ
れらの研究では血清及びプロテイナーゼＫの双方がこの
プロセスを容易に触媒できることを示した。異なる供給
源、即ちマウス、ウシ及びヒトからの血清はそれらの活
性又は基質特異性のそれら序列に関して同等でなかっ
た。２種の最も感受的な化合物はすべてのケースにおい
て例５及び６の化合物であった。表IVは２種の化合物、
即ち例１及び例６の化合物の加水分解に関するウシ血清
濃度の効果について報告している。
とを確かめるため、我々は血清の存在下と更にプロテイ
ナーゼＫ（低い特異性のプロテアーゼ）の存在下でこれ
ら化合物の加水分解の速度論に関する研究を行った。こ
れらの研究では血清及びプロテイナーゼＫの双方がこの
プロセスを容易に触媒できることを示した。異なる供給
源、即ちマウス、ウシ及びヒトからの血清はそれらの活
性又は基質特異性のそれら序列に関して同等でなかっ
た。２種の最も感受的な化合物はすべてのケースにおい
て例５及び６の化合物であった。表IVは２種の化合物、
即ち例１及び例６の化合物の加水分解に関するウシ血清
濃度の効果について報告している。
【００２５】 表IV．２‐アセチル‐１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐（２‐クロロエ チル）ヒドラジン（例１）及び２‐ベンゾイル‐１，２‐ビス（メチルスルホニ ル）‐１‐（２‐クロロエチル）ヒドラジン（例６）の加水分解速度に関するウシ血清濃度の効果 血清濃度％v/v 加水分解速度a 化合物１ 化合物６ ０ 0.02 0.06 ５ 0.055 0.22 １０ 0.10 0.52 ２０ 0.26 1.31 a ２００μＭ溶液に関してnmol/ml/min で表示
【００２６】ウシ血清の煮沸希釈溶液は例１の化合物を
加水分解するその能力を＞７５％減少させたが、これは
血清タンパク質、おそらくエステラーゼ及びプロテアー
ゼがこの活性にとり重要であることを示唆した。残留活
性は血清中に存在する“非変性”チオール類によるので
あろう。血清は２‐アシル‐１，２‐ビス（メチルスル
ホニル）‐１‐（２‐クロロエチル）ヒドラジン類によ
るモデル求核剤４‐（４´‐ニトロベンジル）ピリジン
のアルキル化を促進できたが、これはこれらのプロドラ
ッグからアルキル化種の血清依存的形成に関する直接的
証拠を示している（表Ｖ）。
加水分解するその能力を＞７５％減少させたが、これは
血清タンパク質、おそらくエステラーゼ及びプロテアー
ゼがこの活性にとり重要であることを示唆した。残留活
性は血清中に存在する“非変性”チオール類によるので
あろう。血清は２‐アシル‐１，２‐ビス（メチルスル
ホニル）‐１‐（２‐クロロエチル）ヒドラジン類によ
るモデル求核剤４‐（４´‐ニトロベンジル）ピリジン
のアルキル化を促進できたが、これはこれらのプロドラ
ッグからアルキル化種の血清依存的形成に関する直接的
証拠を示している（表Ｖ）。
【００２７】 表Ｖ．２０％ウシ血清の存在下及び非存在下１００mMリン酸緩衝液（ｐＨ７．４ ）中３７℃で１時間にわたる４mM２‐アセチル‐１，２‐ビス（メチルスルホニ ル）‐１‐（２‐クロロエチル）ヒドラジンによる４‐（４´‐ニトロベンジル）ピリジン（ＮＢＰ）の相対的アルキル化度 条件 ＮＢＰの相対的アルキル化度 無血清 １．０ウシ血清（２０％） ５．７
【００２８】例１５ 多数のアルキル化剤に対する耐性は高レベルのグルタチ
オン（ＧＳＨ）及びグルタチオン‐Ｓ‐トランスフェラ
ーゼ（ＧＳＴ）酵素と相関していることが示されたが(S
tewart及びEvans (1989) Cancer Treat.Rep.16:1-40)、
これは高い非タンパク質チオールレベルで得られる保護
効果がスルフヒドリルと求電子性アルキル化種との直接
的相互作用によることを示唆している。ブチオニンスル
ホキシイミンは細胞ＧＳＨレベルを減少させることでこ
の耐性を逆転させ、シクロホスファミド、メルファラン
及びニトロソ尿素のような様々なアルキル化剤のインビ
トロ細胞毒性及びインビボ抗癌活性を増加させることが
示された。前記 Stewart及びEvans 。更に、薬物選択圧
力をうけなかった多数の新生物細胞系は内在的に高レベ
ルのＧＳＨを有している。前記 Penkethら。様々な治療
戦略に対するこれら細胞系の耐性はそれらの高い非タン
パク質チオール及びＧＳＨ含有率に起因していた。
オン（ＧＳＨ）及びグルタチオン‐Ｓ‐トランスフェラ
ーゼ（ＧＳＴ）酵素と相関していることが示されたが(S
tewart及びEvans (1989) Cancer Treat.Rep.16:1-40)、
これは高い非タンパク質チオールレベルで得られる保護
効果がスルフヒドリルと求電子性アルキル化種との直接
的相互作用によることを示唆している。ブチオニンスル
ホキシイミンは細胞ＧＳＨレベルを減少させることでこ
の耐性を逆転させ、シクロホスファミド、メルファラン
及びニトロソ尿素のような様々なアルキル化剤のインビ
トロ細胞毒性及びインビボ抗癌活性を増加させることが
示された。前記 Stewart及びEvans 。更に、薬物選択圧
力をうけなかった多数の新生物細胞系は内在的に高レベ
ルのＧＳＨを有している。前記 Penkethら。様々な治療
戦略に対するこれら細胞系の耐性はそれらの高い非タン
パク質チオール及びＧＳＨ含有率に起因していた。
【００２９】本発明のプロドラッグを活性化するプロセ
スが遊離チオールを消費する場合、非タンパク質スルフ
ヒドリルにより得られる保護効果も最少に抑えられる。
特定のメカニズムに自らを拘束したくはないが、我々は
２‐アシル‐１‐アルキル‐１，２‐ビス（メチルスル
ホニル）ヒドラジン類からのアシル基の除去がＮ‐アシ
ル結合の加水分解開裂によるだけでなく下記経路に従い
イオウ含有求核剤によるカルボニル炭素の求核攻撃によ
っても進むと考えている。
スが遊離チオールを消費する場合、非タンパク質スルフ
ヒドリルにより得られる保護効果も最少に抑えられる。
特定のメカニズムに自らを拘束したくはないが、我々は
２‐アシル‐１‐アルキル‐１，２‐ビス（メチルスル
ホニル）ヒドラジン類からのアシル基の除去がＮ‐アシ
ル結合の加水分解開裂によるだけでなく下記経路に従い
イオウ含有求核剤によるカルボニル炭素の求核攻撃によ
っても進むと考えている。
【化７】
【００３０】我々の考え方は、我々がＧＳＨの存在及び
非存在下３７℃でリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中２‐ベ
ンゾイル‐１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐メ
チルヒドラジン（Ｒ＝Ｃ６Ｈ５）の溶液をインキュベー
トした下記実験により確認される。１０分間で形成され
たメタノールの量はPenketh et al.(1990) 33:730-732
で記載された方法論によりアルコールオキシダーゼを用
いて決定されたが、これはプロドラッグの活性化尺度と
して用いた。１mMＧＳＨの存在下において形成されたメ
タノールの量はリン酸緩衝液単独で生じる場合と比較し
て約１０倍増加した。次の実験ではプロドラッグの活性
化速度がＧＳＨ濃度と正比例していることを示したが、
これは上記化合物からのアルキル化種の形成速度がアル
キル化種とＧＳＨとの反応速度よりもかなり速いことを
示唆している。同様だが但しそれより小さな程度の結果
は２‐アセチルアナログで得られた。１‐（２‐クロロ
エチル）誘導体（例６の化合物）のケースにおいて、正
確な定量はアッセイの限界のせいで困難であったが、例
６の化合物は３７℃で３０分間にわたり５mMＧＳＨの存
在下で求核剤４‐（４´‐ニトロベンジル）ピリジンと
反応させた場合にその不存在下における場合よりも６〜
７倍多い量でアルキル化産物を生じた。
非存在下３７℃でリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中２‐ベ
ンゾイル‐１，２‐ビス（メチルスルホニル）‐１‐メ
チルヒドラジン（Ｒ＝Ｃ６Ｈ５）の溶液をインキュベー
トした下記実験により確認される。１０分間で形成され
たメタノールの量はPenketh et al.(1990) 33:730-732
で記載された方法論によりアルコールオキシダーゼを用
いて決定されたが、これはプロドラッグの活性化尺度と
して用いた。１mMＧＳＨの存在下において形成されたメ
タノールの量はリン酸緩衝液単独で生じる場合と比較し
て約１０倍増加した。次の実験ではプロドラッグの活性
化速度がＧＳＨ濃度と正比例していることを示したが、
これは上記化合物からのアルキル化種の形成速度がアル
キル化種とＧＳＨとの反応速度よりもかなり速いことを
示唆している。同様だが但しそれより小さな程度の結果
は２‐アセチルアナログで得られた。１‐（２‐クロロ
エチル）誘導体（例６の化合物）のケースにおいて、正
確な定量はアッセイの限界のせいで困難であったが、例
６の化合物は３７℃で３０分間にわたり５mMＧＳＨの存
在下で求核剤４‐（４´‐ニトロベンジル）ピリジンと
反応させた場合にその不存在下における場合よりも６〜
７倍多い量でアルキル化産物を生じた。
【００３１】したがって、従来のクロロエチル化剤に対
して耐性の腫瘍は高レベルの細胞内チオール類で得られ
る保護効果のために２‐アシル‐１，２‐ビス（メチル
スルホニル）‐１‐メチル（又は２‐クロロエチル）ヒ
ドラジン類に対してより感受的であろう。更に、我々は
Ｒ＝Ｃ６Ｈ５であるプロドラッグ誘導体のＧＳＨ活性化
がＧＳＴ（１‐クロロ‐２，４‐ジニトロベンゼンアッ
セイで調べたところウマ肝臓酵素１３．５単位／ml）で
触媒でき、活性化速度を倍化しうることを発見した。Ｇ
ＳＴレベルの上昇は様々なアルキル化剤に対する耐性増
加を伴ったが、このような変化はチオール活性化プロド
ラッグに対する感受性を増加させると予想される。他の
態様も請求の範囲内に属する。
して耐性の腫瘍は高レベルの細胞内チオール類で得られ
る保護効果のために２‐アシル‐１，２‐ビス（メチル
スルホニル）‐１‐メチル（又は２‐クロロエチル）ヒ
ドラジン類に対してより感受的であろう。更に、我々は
Ｒ＝Ｃ６Ｈ５であるプロドラッグ誘導体のＧＳＨ活性化
がＧＳＴ（１‐クロロ‐２，４‐ジニトロベンゼンアッ
セイで調べたところウマ肝臓酵素１３．５単位／ml）で
触媒でき、活性化速度を倍化しうることを発見した。Ｇ
ＳＴレベルの上昇は様々なアルキル化剤に対する耐性増
加を伴ったが、このような変化はチオール活性化プロド
ラッグに対する感受性を増加させると予想される。他の
態様も請求の範囲内に属する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリップ、ジー、ペンケス アメリカ合衆国コネチカット州、ニュー、 ヘイブン、ノートン、ストリート、209
Claims (16)
- 【請求項１】下記式を有する化合物： 【化１】 〔上記式中Ｒ１及びＲ２は（各々独立して）アルキル、
アリール、シクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリ
ールである；Ｘはアシル基である；Ｚはアルキル又はハ
ロアルキル基である〕。 - 【請求項２】Ｘが‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｒ３であり、Ｒ３が‐
ＣＨ３、‐Ｃ２Ｈ５、‐ｎ‐Ｃ３Ｈ７、ｔ‐Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３、‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ３又は‐Ｃ６Ｈ５であ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｚが‐ＣＨ３又は‐ＣＨ２ＣＨ２Ｙであ
り、ここでＹがハロ基である、請求項１又は２に記載の
化合物。 - 【請求項４】Ｙがクロロ基である、請求項３に記載の化
合物。 - 【請求項５】Ｒ１及びＲ２の各々が（各々独立して）メ
チル又はエチル基であり、Ｚがメチル又は２‐クロロエ
チル基である、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ１及びＲ２が‐ＣＨ３であり、Ｚが‐Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｃｌであり、Ｘが‐ＣＯ‐Ｃ２Ｈ５である、
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ１及びＲ２が‐ＣＨ３であり、Ｚが‐Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｃｌであり、Ｘが‐ＣＯ‐ｎ‐Ｃ３Ｈ７であ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】Ｒ１及びＲ２が‐ＣＨ３であり、Ｚが‐Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｃｌであり、Ｘが‐ＣＯ‐Ｃ（ＣＨ３）３で
ある、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項９】Ｒ１及びＲ２が‐ＣＨ３であり、Ｚが‐Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｃｌであり、Ｘが‐ＣＯ‐ＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ
３である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｒ１及びＲ２が‐ＣＨ３であり、Ｚが‐
ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり、Ｘが‐ＣＯ‐Ｃ６Ｈ５であ
る、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１１】化合物： 【化２】
- 【請求項１２】化合物： 【化３】
- 【請求項１３】新生物細胞増殖を抑制するための方法で
あって、 請求項１、２又は５〜１２のいずれかに記載された化合
物を上記細胞に投与することからなる方法。 - 【請求項１４】化合物が非ヒト哺乳動物に投与される、
請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】化合物がヒト患者に投与される、請求項
１３に記載の方法。 - 【請求項１６】化合物がインビトロで培養された細胞に
投与される、請求項１３に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/790,689 US5256820A (en) | 1991-11-08 | 1991-11-08 | 1-alkyl-2-acyl-1,2-disulfonylhydrazines |
| US790689 | 1991-11-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625146A true JPH0625146A (ja) | 1994-02-01 |
| JP3229039B2 JP3229039B2 (ja) | 2001-11-12 |
Family
ID=25151476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29737492A Expired - Fee Related JP3229039B2 (ja) | 1991-11-08 | 1992-11-06 | １‐アルキル‐２‐アシル‐１，２‐ジスルホニルヒドラジン類 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256820A (ja) |
| EP (1) | EP0541322B1 (ja) |
| JP (1) | JP3229039B2 (ja) |
| AT (1) | ATE142620T1 (ja) |
| CA (1) | CA2082037A1 (ja) |
| DE (1) | DE69213656T2 (ja) |
| DK (1) | DK0541322T3 (ja) |
| ES (1) | ES2094885T3 (ja) |
| GR (1) | GR3021045T3 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5637619A (en) * | 1995-07-05 | 1997-06-10 | Yale University | Antitumor 2-aminocarbonyl-1, 2-bis(methylsulfonyl)-1-(substituted)hydrazines |
| US6040338A (en) * | 1997-11-03 | 2000-03-21 | Yale University | N,n-bis(sulfonyl)hydrazines useful as antineoplastic agents |
| WO2004098504A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Yale University | Antitumor 2-aminocarbonyl-1,2-bis(methylsulfonyl)-1-(2-chloroethyl)hydrazines and methods of treating tumors |
| US6855695B2 (en) * | 2003-06-13 | 2005-02-15 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | Water-soluble SHPs as novel alkylating agents |
| EP1804816B1 (en) * | 2004-03-26 | 2011-12-21 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising cloretazine(tm) |
| EP1793823B1 (en) * | 2004-09-21 | 2012-08-08 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate containing prodrugs of sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents |
| CN118994241B (zh) * | 2023-05-17 | 2025-09-02 | 南京芩领医药科技有限公司 | 一类具有芳基酰胺结构的化合物及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684747A (en) * | 1984-12-20 | 1987-08-04 | Yale University | N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity |
| US4892887A (en) * | 1984-12-20 | 1990-01-09 | Yale University | N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity |
| US4849563A (en) * | 1986-01-21 | 1989-07-18 | Yale University | Novel 1-alkyl-1-arenesulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity |
| US5101072A (en) * | 1989-09-06 | 1992-03-31 | Yale University | Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents |
-
1991
- 1991-11-08 US US07/790,689 patent/US5256820A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-02 DK DK92310041.6T patent/DK0541322T3/da active
- 1992-11-02 ES ES92310041T patent/ES2094885T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-02 DE DE69213656T patent/DE69213656T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-02 AT AT92310041T patent/ATE142620T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-02 EP EP92310041A patent/EP0541322B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-03 CA CA002082037A patent/CA2082037A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-06 JP JP29737492A patent/JP3229039B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-13 GR GR960402407T patent/GR3021045T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5256820A (en) | 1993-10-26 |
| ES2094885T3 (es) | 1997-02-01 |
| EP0541322B1 (en) | 1996-09-11 |
| DK0541322T3 (da) | 1996-10-14 |
| DE69213656D1 (de) | 1996-10-17 |
| GR3021045T3 (en) | 1996-12-31 |
| EP0541322A1 (en) | 1993-05-12 |
| JP3229039B2 (ja) | 2001-11-12 |
| CA2082037A1 (en) | 1993-05-09 |
| ATE142620T1 (de) | 1996-09-15 |
| DE69213656T2 (de) | 1997-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5925641A (en) | Farnesyltransferase inhibitor | |
| US4684747A (en) | N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity | |
| US5190929A (en) | Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents | |
| HU208811B (en) | Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent | |
| US4849563A (en) | Novel 1-alkyl-1-arenesulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity | |
| US4263322A (en) | Hydroxy benzohydroxamic acids and benzamides | |
| JP3229039B2 (ja) | １‐アルキル‐２‐アシル‐１，２‐ジスルホニルヒドラジン類 | |
| US5101072A (en) | Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents | |
| KR19990028733A (ko) | 항암성 2-아미노카르보닐-1,2-비스(메틸술포닐)-1-(치환)히드라진 | |
| Shyam et al. | Synthesis and evaluation of 1-acyl-1, 2-bis (methylsulfonyl)-2-(2-chloroethyl) hydrazines as antineoplastic agents | |
| US4892887A (en) | N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity | |
| WO1989009205A1 (en) | Methods for depletion of glutathione | |
| US6040338A (en) | N,n-bis(sulfonyl)hydrazines useful as antineoplastic agents | |
| US7214794B2 (en) | Ceramide analogs, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| PL80293B1 (en) | Phenyl esters of t-amcha[us3699149a] | |
| IE57835B1 (en) | 7-acylamino mitosanes | |
| JP2686961B2 (ja) | 耐腫瘍活性を有する新規な１−アルキル−１−スルホニル−２−アルコキシカルボニルスルフェニルヒドラジン | |
| Supuran et al. | The antifungal activity of sulfonylamido derivatives of 2-aminophenoxathiin and related compounds | |
| Dhasmana et al. | Anticonvulsant activity and succinate dehydrogenase inhibitory property of new substituted thiobarbiturates | |
| Cai et al. | Synthesis and antitumor properties of N1-acyloxymethyl derivatives of bis (2, 6-dioxopiperazines) | |
| US3146232A (en) | 5-(5-nitro-2-furyl-mono- and di-vinylene)-1, 3, 4-oxadiazoline-2-one and process | |
| US4472573A (en) | Nitrosourea derivative and process for preparing same | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| JPS60158150A (ja) | １，４‐ナフトキノン誘導体類 | |
| US4767872A (en) | Epoxide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |