JPH0625227A - 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法 - Google Patents

環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法

Info

Publication number
JPH0625227A
JPH0625227A JP4219149A JP21914992A JPH0625227A JP H0625227 A JPH0625227 A JP H0625227A JP 4219149 A JP4219149 A JP 4219149A JP 21914992 A JP21914992 A JP 21914992A JP H0625227 A JPH0625227 A JP H0625227A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
atom
substituted
general formula
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4219149A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkhard Austel
アウシュテル ヴォルクハルト
Wolfgang Eisert
アイゼルト ヴォルフガンク
Frank Himmelsbach
ヒンメルスバッハ フランク
Guenter Linz
リンツ ギュンター
Thomas Dr Mueller
ミューラー トーマス
Helmut Pieper
ピーペル ヘルムート
Johannes Weisenberger
ヴァイゼンベルガー ヨハネス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of JPH0625227A publication Critical patent/JPH0625227A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 有益な薬理学的性質、例えば、血小板凝集抑
制作用を有する環状イミノ誘導体、これらの化合物を含
む製薬組成物及びそれらの調製法を提供する。 【構成】 何れも（３Ｓ，５Ｓ）立体配位の５−［［４
−（５−アミジノ−２−ピリジル）フェニル］オキシメ
チル］−；５−［［４−（５−アミジノ−２−チアゾリ
ル）フェニル］オキシメチル］−；５−［［４−（１−
アミノ−６−イソキノリニル）フェニル］オキシメチ
ル］−３−カルボキシメチル−２−ピロリジノン，なら
びに５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オキ
シメチル］−３−カルボキシメチル−１−ニコチノイル
−ピロリジノン、及びこれらの類縁体を含む環状イミノ
誘導体、これらの環状イミノ体を含む製薬組成物及び該
環状イミノ誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、環状イミノ誘導体、こ
れらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法に関
する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (I) により表される環状イミノ誘導体（但し、ポリアミドプ
ラスチック及び腐食抑制剤の調製に関する米国特許第3,
364,221 号明細書により知られている化合物１−（２−
カルボキシエチル）−４−［３−（４−ピペリジニル）
プロピル］ピペリジン、１−（カルボキシメチル）−４
−［５−（４−ピペリジニル）ペンチル］ピペリジン、
１−（２−カルボキシエチル）−４−［３−（２−ピペ
リジニル）プロピル］ピペリジン、１−（２−カルボキ
シエチル）−３−［３−（３−ピペリジニル）プロピ
ル］ピペリジン及び１−（４−カルボキシブチル）−４
−［３−（４−ピペリジニル）プロピル］ピペリジンを
除く）及びそれらの調製法に関する。 １−（２−カル
ボキシエチル）−４−［３−（４−ピペリジニル）プロ
ピル］ピペリジン、１−（カルボキシメチル）−４−
［５−（４−ピペリジニル）ペンチル］ピペリジン、１
−（２−カルボキシエチル）−４−［３−（２−ピペリ
ジニル）プロピル］ピペリジン、１−（２−カルボキシ
エチル）−３−［３−（３−ピペリジニル）プロピル］
ピペリジン及び１−（４−カルボキシブチル）−４−
［３−（４−ピペリジニル）プロピル］ピペリジンを含
む一般式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体及び
これらの混合物並びにこれらの付加塩、特に無機または
有機の酸または塩基とそれらの生理学上許される付加塩
は、とりわけ有益な薬理学的性質、好ましくは凝集抑制
作用を有する。こうして、本発明はまた、米国特許第3,
364,221 号明細書により知られている上記の化合物を含
む、一般式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体及
びこれらの混合物またはこれらの付加塩を含む製薬組成
物に関する。
【０００３】上記の一般式Ｉに於いて、基Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｘ3 、Ｘ5 、一緒のＸ5 −Ｘ4 −Ｘ 3 または一緒のＸ5
−Ｘ4 の少なくとも一つが複素環基を含むことを条件と
し、Ｒ1 が１個または２個のイミノ基を有する飽和複素
環基を含む場合には、基Ｒ2、Ｘ3 、Ｘ5 、一緒のＸ5
−Ｘ4 −Ｘ3 または一緒のＸ5 −Ｘ4 の一つが別の複素
環基を含むことを条件とし、Ａは基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3
により置換された４員、５員、６員または７員の環状ア
ルキレンイミノ基（メチレン基はカルボニル基により置
換されていてもよく、そしてこうして得られた５員〜７
員環中で、エチレン基は更にエテニレン基により置換さ
れていてもよい）を表し、
【０００４】Ｒ1 は水素原子、アルキル基（これはシク
ロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ビフェ
ニリル基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィ
ニル基、アルキルスルホニル基、アリールオキシ基、ア
リールスルフェニル基、アリールスルフィニル基、アリ
ールスルホニル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミ
ノ基、Ｎ−アルキル−アルキルカルボニルアミノ基、ア
リールカルボニルアミノ基、Ｎ−アルキル−アリールカ
ルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−
アルキル−アルキルスルホニルアミノ基、アリールスル
ホニルアミノ基、Ｎ−アルキル−アリールスルホニルア
ミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミ
ノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アル
キルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル
基またはジ（アルコキシアルキル）アミノカルボニル
基；シクロアルキレン部分中に４〜７個の炭素原子を有
するシクロアルキレンイミノカルボニル基により置換さ
れていてもよく、更にピペリジノカルボニル基中で、４
位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子；またはス
ルフィニル基、スルホニル基、イミノ基、アルキルイミ
ノ基、アルキルカルボニルイミノ基、アルキルスルホニ
ルイミノ基、フェニルカルボニルイミノ基もしくはフェ
ニルスルホニルイミノ基により置換されていてもよい）
を表し、またはＲ1 はまたアルキル基（これはヒドロキ
シ基またはアルコキシにより置換されていてもよい）、
アリール基またはヘテロアリール基、カルボニル基（こ
れはアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノ基、ア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、テトラヒドロフ
ラニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル
基またはヘテロアラルキル基により置換されている）、
またはアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基もしくはアリール基により置換されたス
ルホニル基を表してもよく、
【０００５】Ｒ2 は水素原子またはアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基またはヘテロアリール基を表し、且
つＲ3 は水素原子またはアルキル基を表し、（但し、基
Ｒ1 またはＲ2 のヘテロ原子は基Ａの窒素原子に対して
α−位に結合されておらず、基Ｒ1 のヘテロ原子は必要
により１個または２個のアルキル基により置換されてい
てもよいメチレン基を介して基Ａの環窒素原子に結合さ
れておらず、且つＡがラクタム環を表す場合に、基Ｒ1
のカルボニル基またはスルホニル基は基Ａの環窒素原子
に結合されていないことを条件とする）、
【０００６】Ｘ1 は結合または直鎖もしくは分枝C1-3ア
ルキレン基を表し、Ｘ2 は結合；酸素原子；-SO2NH-
基、-NH-基、-NH-CO-NH-基、アルキルイミノ基、アルキ
ルスルホニルイミノ基、アルキルカルボニルイミノ基、
スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基もしく
はカルボニル基；または必要により窒素原子の位置でア
ルキル基により置換されていてもよい-CONH-基もしくは
-NHCO-基を表し、Ｘ3 及びＸ5 （これらは同じであって
もよく、また異なっていてもよい）は、C3-7シクロアル
キレン基（C4-7シクロアルキレン基中で、メチレン基は
酸素原子もしくは硫黄原子またはスルホニル基、イミノ
基もしくはメチルイミノ基により置換されていてもよ
く、またはC6-7シクロアルキレン基中で、４位の更に別
のメチレン基はイミノ基またはメチルイミノ基により置
換されていてもよい）、アリーレン基またはヘテロアリ
ーレン基（Ｎ−原子に隣接する１個または２個のメチン
基はヒドロキシメチン基により置換されていてもよい）
を表し、そして二つの基Ｘ3 またはＸ5 の一つは更に直
鎖もしくは分枝C1-4アルキレン基または２〜４個の炭素
原子を有するアルケニレン基もしくはアルキニレン基を
表してもよく、
【０００７】Ｘ4 は結合、酸素原子、メチレン基、エチ
レン基、カルボニル基、イミノ基、スルフェニル基、ス
ルフィニル基、スルホニル基、-NHCO-基、-CONH-基、-N
HSO2- 基または-SO2NH- 基を表し、またはＸ5 −Ｘ4 −
Ｘ3 は一緒にまたフェニル環（その二つの隣接する炭素
原子には６員ヘテロ芳香族環（これは１個または２個の
Ｎ−原子を含んでもよい）が縮合されている）またはｎ
−プロピレンブリッジ、ｎ−ブチレンブリッジもしくは
ｎ−ペンチレンブリッジ（夫々のアルキレンブリッジ中
の炭素原子はイミノ基により置換されている）を表して
もよく、基Ｂ及びＸ2 の一つはフェニル環に結合されて
おり、その他の基は縮合された環に結合されており、ま
たはＸ5 −Ｘ4 は一緒にまたフェニル環（その二つの隣
接する炭素原子には６員ヘテロ芳香族環（これは１個ま
たは２個のＮ−原子を含んでもよい）が縮合されてい
る）またはｎ−プロピレンブリッジ、ｎ−ブチレンブリ
ッジもしくはｎ−ペンチレンブリッジ（夫々のアルキレ
ンブリッジ中の炭素原子はイミノ基により置換されてい
る）を表してもよく、基Ｂ及びＸ3 の一つはフェニル環
に結合されており、その他の基は縮合された環に結合さ
れており、
【０００８】（但し、Ｘ2 またはＸ4 のカルボニル基ま
たはスルホニル基はＸ3 またはＸ5 のヘテロアリーレン
基の環窒素原子に結合されておらず、Ａがラクタム環を
表す場合には、Ｘ2 のカルボニル基またはスルホニル基
は基Ａの環窒素原子に結合されておらず、基Ｘ2 または
Ｘ3 のヘテロ原子は必要により１個または２個のアルキ
ル基により置換されていてもよいメチレン基を介して基
Ａの環窒素原子に結合されておらず、基Ｘ2 またはＸ3
のヘテロ原子は基Ａの環窒素原子に対してα−位で結合
されておらず、更に別のヘテロ原子は基Ｘ3 、Ｘ5 、Ｘ
5 −Ｘ4 −Ｘ3 またはＸ5 −Ｘ4 の部分飽和または完全
飽和された環状イミンの窒素原子に対してα−位で結合
されておらず、更に別のヘテロ原子は基Ｘ3 またはＸ5
の飽和複素環の酸素原子または硫黄原子に対してα−位
で結合されておらず、基Ｘ3 のヘテロ原子は基Ｘ4 のメ
チレン基を介して基Ｘ5 のヘテロ原子に結合されておら
ず、且つ基Ａ、Ｘ2 、Ｘ3 、Ｘ4 、Ｘ5 またはＸ5 −Ｘ
4 のヘテロ原子は基Ｘ3 またはＸ5 のエテニル基または
エチニル基に結合されていないことを条件とする）、Ｂ
はアミノ基、アミノアルキレン基、アミジノ基、グアニ
ジノ基またはグアニジノアルキレン基（その窒素原子の
一つにある水素原子はアルキル基、ベンジル基、（C1-4
アルコキシ）カルボニル基、R4-CO-O-(R5CH)-O-CO-基ま
たはフェニルアルコキシカルボニル基により置換されて
いてもよく、
【０００９】Ｒ4 はアルキル基、フェニルC1-3アルキル
基、またはフェニル基を表し、且つＲ5 は水素原子また
はメチル基もしくはエチル基を表す）を表し、またはＢ
がアミジノ基を表す場合には、その水素原子はまたホス
ホノ基、Ｏ，Ｏ’−ジメチルホスホノ基またはＯ，Ｏ’
−ジエチルホスホノ基により置換されていてもよく、ま
たはＢはシアノ基、シアノアルキレン基を表してもよ
く、またはＸ5がピリジレン環である場合には、Ｂは更
に水素原子を表してもよく、またはＸ5−Ｘ4 −Ｘ3 も
しくはＸ5 −Ｘ4 がイソキノリニレン環を表し、Ｂがイ
ソキノリン環の複素環部分に結合されている場合には、
Ｂは更に水素原子を表してもよく、またはＢが基Ｘ5 の
イミダゾール環のイミノ基に結合されている場合には、
Ｂは更に水素原子またはメチル基を表してもよく、また
はＢが基Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3、Ｘ5 −Ｘ4 もしくはＸ5 の
環状アルキレンイミノ基の窒素原子に結合されている場
合には、Ｂは更に水素原子またはメチル基、（C1-4アル
コキシ）カルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル
基もしくはR4-CO-O-(R5CH)-O-CO-基（式中、Ｒ4 及びＲ
5 は先に定義されたとおりである）を表してもよく、
【００１０】（但し、シアノ基またはアミジノ基は基Ｘ
5 のヘテロアリーレン基の窒素原子に結合されておら
ず、基Ｂの窒素原子は必要により１個または２個のアル
キル基により置換されていてもよいメチレン基を介して
基Ｘ5 、Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 、Ｘ5 −Ｘ4 、Ｘ4 またはＸ
3 のヘテロ原子に結合されておらず、基Ｂの窒素原子ま
たはシアノ基は基Ｘ5 、Ｘ5 −Ｘ4 またはＸ5 −Ｘ4 −
Ｘ3の部分飽和または完全飽和された複素環の酸素原
子、窒素原子または硫黄原子に対してα−位で結合され
ておらず、且つ基Ｂの窒素原子は基Ｘ5 のエテニル基ま
たはエチニル基に結合されていないことを条件とす
る）、Ｙは直鎖または分枝アルキレン基、必要により窒
素原子の位置でアルキル置換されていてもよい-NH-CH2-
基、または-O-CH2- 基もしくは-S-CH2- 基を表し、（但
し、Ｙはヘテロ原子を介して基Ａの窒素原子に結合され
ておらず、且つ基Ｙのヘテロ原子は基Ａの窒素原子に対
してα−位で結合されていないことを条件とする）、
【００１１】Ｅはカルボキシ基または合計２〜７個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基（これは２位か
らのアルキル部分中でモルホリノ基またはピロリジン−
２−オン−１−イル基により置換されていてもよい）を
表し、またはＥはフェニルアルコキシカルボニル基（こ
れはフェニル核中で１個または２個のメトキシ基により
置換されていてもよい）を表し、またはＥはR6-CO-O-(R
7CH)-O-CO-基またはR8O-CO- 基を表し、（式中、Ｒ6 は
C1-7アルキル基、C5-7シクロアルキル基、C1-4アルコキ
シ基、C5-7シクロアルコキシ基、フェニル基、フェノキ
シ基、フェニルアルキル基またはフェニルアルコキシ基
（夫々がアルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有す
る）を表し、 Ｒ7 は水素原子、C1-3アルキル基、C5-7
シクロアルキル基またはフェニル基を表し、且つＲ8 は
C4-8シクロアルキル基またはシクロアルキル部分中に３
〜８個の炭素原子、そしてアルキル部分中に１〜３個の
炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表し、上
記のシクロアルキル部分は更にC1-4アルキル基；または
C1-4アルキル基と１〜３個のメチル基；または夫々アル
コキシ部分もしくはアルキル部分中に１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシ基もしくはジアルキルアミノ基；
フェニル基、トリフルオロメチル基もしくはC3-6シクロ
アルキル基；またはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素
原子により置換されていてもよく、更に上記のシクロア
ルキル部分（これは４〜８個の炭素原子を含む）中のメ
チレン基は酸素原子または硫黄原子；アルキル部分中に
１〜４個の炭素原子を有するアルキルイミノ基；または
スルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されて
いてもよく、但し環ヘテロ原子と次のヘテロ原子の間に
少なくとも２個の炭素原子があることを条件とする、
【００１２】またはＲ8 はシクロアルケニル基またはシ
クロアルケニル部分中に５〜８個の炭素原子、そしてア
ルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するシクロアル
ケニルアルキル基を表し、上記のシクロアルケニル部分
は更にC1-4アルキル基またはC1-4アルキルと１〜３個の
メチルにより置換されていてもよく、但し上記のシクロ
アルケニル部分は炭素原子（それから二重結合が開始す
る）を介して隣接する-O-CO-基の酸素原子に結合されて
いないことを条件とする、またはＲ8 は夫々ビシクロア
ルキル部分またはトリシクロアルキル部分中に６〜10個
の炭素原子、そしてアルキル部分中に１〜３個の炭素原
子を有するビ−もしくはトリシクロアルキル基またはビ
−もしくはトリシクロアルキルアルキル基を表し、上記
のビシクロアルキル部分またはトリシクロアルキル部分
は更に１〜３個のメチル基により置換されていてもよ
く、またはＲ8 は夫々ビシクロアルケニル部分またはト
リシクロアルケニル部分中に６〜10個の炭素原子、そし
てアルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するビ−も
しくはトリシクロアルケニルまたはビ−もしくはトリシ
クロアルケニル−アルキル基を表し、上記のビシクロア
ルケニル部分またはトリシクロアルケニル部分は更に１
〜３個のメチル基により置換されていてもよく、但し上
記のビシクロアルケニル部分またはトリシクロアルケニ
ル部分は炭素原子（それから二重結合が開始する）を介
して隣接する-O-CO-基の酸素原子に結合されていないこ
とを条件とする、
【００１３】またはＲ8 は合計９〜12個の炭素原子を有
するベンゾシクロアルケニル基を表し、そのシクロアル
ケニル部分は１個または２個のメチル基により一置換ま
たは二置換されていてもよく、またその芳香族部分は更
にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル
基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロ
メチル基、シアノ基もしくはメタンスルホニル基により
一置換または二置換されていてもよく、これらの置換基
は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
はＲ8 は必要によりフェニル置換されていてもよいC3-6
アルケニル基またはC3-6アルキニル基を表し、但し上記
のアルケニル基またはアルキニル基は炭素原子（それか
ら二重結合または三重結合が開始する）を介して隣接す
る-O-CO-基の酸素原子に結合されていないことを条件と
する）、またはＥはピリジニルアルコキシカルボニル
基、５−テトラゾリル基、Ｏ−アルキルホスホノ基、
Ｏ，Ｏ’−ジアルキルホスホノ基またはホスホノ基を表
し、但しＥは基Ｙの炭素原子に結合されており、且つ基
ＢとＥの間の最短距離が少なくとも10結合であることを
条件とする、
【００１４】特にことわらない限り、“シクロアルキル
基”という用語はC3-7シクロアルキル基を表し、“アリ
ール基”という用語は必要によりフッ素原子、塩素原
子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはアルキル基、
トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ
基、アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル
基、アルキルアミノ−スルホニル基、ジアルキルアミノ
スルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ
基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカ
ルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキル
アミノカルボニル基、アルキルスルフェニル基、アルキ
ルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基により一
置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル基
（これらの置換基は同じであってもよく、また異なって
いてもよい）、またはナフチル基を表し、そして
【００１５】“アリーレン基”という用語は上記の相当
するアリール基を表し、そして“ヘテロアリール基”と
いう用語は５員のヘテロ芳香族環（これはイミノ基；酸
素原子もしくは硫黄原子；１個もしくは２個の窒素原子
と酸素原子もしくは硫黄原子；またはイミノ基と１〜３
個の窒素原子を含む）、及び１個、２個または３個の窒
素原子を含む６員のヘテロ芳香族環を表し、フェニル環
が上記の環に縮合されていてもよく、更に上記の環はフ
ッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはアルキル
基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルス
ルホニルアミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキ
シカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノ
カルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基もしくは
トリフルオロメチル基またはC1-4アルキルアミノ基によ
り一置換または二置換されていてもよく、これらの置換
基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、そ
して“ヘテロアリーレン基”という用語は上記の相当す
るヘテロアリール基を表し、そして特にことわらない限
り、上記のアルキル部分、アルキレン部分またはアルコ
キシ部分は夫々１〜４個の炭素原子を含んでもよく、ま
たアルカノイル部分は２〜４個の炭素原子を含んでもよ
い。
【００１６】基Ｘ3 及びＸ5 の定義中の前記の環の例
は、例えば、フェニレン基、トリフルオロメチルフェニ
レン基、フルオロフェニレン基、クロロフェニレン基、
ブロモフェニレン基、メチルフェニレン基、メチルスル
フェニルフェニレン基、メチルスルフィニルフェニレン
基、メチルスルホニルフェニレン基、メトキシフェニレ
ン基、ニトロフェニレン基、アミノフェニレン基、アセ
チルアミノフェニレン基、メチルスルホニルアミノフェ
ニレン基、ジメチルフェニレン基、ジメトキシフェニレ
ン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレ
ン基、ピリダジニレン基、フリレン基、ピロリレン基、
Ｎ−メチル−ピロリレン基、チアゾリレン基、イミダゾ
リレン基、１−メチル−イミダゾリレン基、１Ｈ−１，
２，４−トリアゾリレン基、ピラゾリレン基、１Ｈ−ピ
リジン−２−オニレン基、１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−
２，４−ジオニレン基、２Ｈ−ピリダジン−３−オニレ
ン基、２Ｈ−２−メチル−ピリダジン−３−オニレン
基、ピペリジニレン基またはピペラジニレン基を含み、
Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 は一緒にイソインドリニレン基、１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニレン基または
１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼ
ピニレン基を表してもよく、そしてＸ5 −Ｘ4 は一緒に
イソキノリニレン基または１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリニレン基を表してもよい。
【００１７】上記の一般式Ｉの好ましい化合物は、Ａが
基Ｒ1 〜Ｒ3 により置換されたピロリジン環またはピロ
リジノン環を表し、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとおり
であり、その他の基Ｘ1 〜Ｘ5 、Ｙ、Ｂ並びにＥは上記
のとおりである化合物、特に、Ａが基Ｒ1 及びＲ2 によ
り置換された５員の環状アルキレンイミノ基（２位のメ
チレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）
を表し、Ｒ1 が水素原子、C1-4アルキル基（これはフェ
ニル基、トリフルオロメチルフェニル基、メチルスルフ
ェニルフェニル基、メチルスルフィニルフェニル基、メ
チルスルホニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロ
ロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル
基、ジクロロフェニル基またはジメトキシフェニル基に
より置換されていてもよい）；カルボキシ基、メトキシ
カルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ピロリジ
ノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノ
カルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、１−オキ
シド−チオモルホリノカルボニル基または１，１−ジオ
キシド−チオモルホリノカルボニル基により置換された
メチル基；２−メトキシ−エチル基、フェニル基、ピリ
ジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニ
ル基またはベンゾチアゾリル基；カルボニル基（これは
フェニル基、ピリジニル基、メチル基、メトキシメチル
基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、テトラヒドロフラニル基、フリル基、チ
アゾリル基、２−メチル−チアゾリル基、ピラゾリル基
または１Ｈ−１，２，４−トリアゾリルメチル基により
置換されている）；またはスルホニル基（これはメチル
基、フェニル基、メトキシフェニル基、アミノ基、メチ
ルアミノ基またはジメチルアミノ基により置換されてい
る）を表し、且つ
【００１８】Ｒ2 が水素原子またはメチル基を表し、
（但し、Ａがラクタム環を表す場合に、基Ｒ1 のカルボ
ニル基は基Ａの窒素原子に結合されておらず、且つＡが
ラクタム環を表す場合に、基Ｒ1 のスルホニル基は基Ａ
の窒素原子に結合されておらず、しかも環窒素に隣接す
る炭素原子の位置に配置されていないことを条件とす
る）、Ｘ1 が結合またはメチレン基もしくはエチレン基
を表し、Ｘ2 が結合；酸素原子；-CONH-基；または必要
によりメチル基、アセチル基もしくはメタンスルホニル
基により置換されていてもよいイミノ基を表し、Ｘ3 及
びＸ5 （これらは同じであってもよく、また異なってい
てもよい）は、必要によりフッ素原子、塩素原子もしく
は臭素原子、またはメチル基、トリフルオロメチル基、
メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、
メタンスルホニルアミノ基、メチルスルフェニル基、メ
チルスルフィニル基もしくはメチルスルホニル基または
２個のメチル基により置換されていてもよいフェニレン
基を表し、またはそれらは必要によりメチル基により置
換されていてもよく、または炭素原子の位置で塩素原子
により置換されていてもよいピリジニレン基、ピリミジ
ニレン基、ピラジニレン基、ピリダジニレン基、チアゾ
リレン基、フリレン基、ピロリレン基、イミダゾリレン
基、チエニレン基、１Ｈ−ピリジン−２−オニレン基、
１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオニレン基または
２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン基；または必要により
メチル基により置換されていてもよいピペリジニレン基
もしくはピペラジニレン基を表し、且つ
【００１９】Ｘ4 が結合または-NHCO-基を表し、または
Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 が一緒にフェニル環（それにはイミノ
窒素原子を含む５員、６員または７員の飽和環が二つの
隣接する炭素原子を介してが縮合されている）を表し、
基Ｂ及びＸ2 の一つはフェニル環に結合されており、そ
の他の基は縮合された環に結合されており、またはＸ5
−Ｘ4 が一緒にまたイソキノリニレン環（基Ｂが１位ま
たは３位にあり、基Ｘ3 が５位、６位、７位または８位
にある）または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リニレン環（基Ｂが２位にあり、基Ｘ3 が５位、６位、
７位または８位にある）を表してもよく、（但し、Ａと
Ｘ2 、ＡとＸ3 、Ｘ2 とＸ3 、Ｘ2 とＸ5 −Ｘ4 −
Ｘ3 、Ｘ3 とＸ5 、Ｘ 4 とＸ5 は二つのヘテロ原子を介
して一緒に結合されておらず、Ｘ2 またはＸ4 のカルボ
ニル基はＸ3 に関して記載された１Ｈ−ピリジン−２−
オニレン基、１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオニ
レン基、２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン基、ピロリレ
ン基またはイミダゾリレン基の環窒素原子に結合されて
おらず、基Ｘ2 またはＸ3 のヘテロ原子はメチレン基を
介して基Ａの環窒素原子に結合されておらず、基Ｘ2 ま
たはＸ3 のヘテロ原子は基Ａの環窒素原子に対してα−
位で結合されておらず、基Ｘ3 またはＸ5 のフリレン
環、ピロリレン環またはチエニレン環は基Ａ、Ｘ 2 、Ｘ
3 、Ｘ4 またはＸ5 のヘテロ原子に結合されておらず、
更に別のヘテロ原子は基Ｘ3 、Ｘ5 またはＸ5 −Ｘ4 −
Ｘ3 の完全飽和または部分飽和された環状イミンの窒素
原子に対してα−位で結合されていないことを条件とす
る）、
【００２０】Ｂがアミノメチル基（但し、そのアミノメ
チル基が基Ｘ5 、Ｘ5 −Ｘ4 またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 の
環窒素原子に結合されていないことを条件とする）、シ
アノ基またはアミジノ基（但し、そのシアノ基またはア
ミジノ基がＸ5 に関して記載された１Ｈ−ピリジン−２
−オニレン基、１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオ
ニレン基、２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン基、ピロリ
レン基またはイミダゾリレン基の環窒素原子に結合され
ていないことを条件とする）、グアニジノ基（但し、そ
のグアニジノ基が基Ｘ5 、Ｘ5 −Ｘ4 またはＸ5 −Ｘ 4
−Ｘ3 の環窒素原子に結合されておらず、基Ｘ5 または
Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 の部分飽和または完全飽和された環状
イミンの窒素原子に対してα−位で結合されておらず、
しかもＸ5 に関して記載されたフリレン基、ピロリレン
基またはチエニレン基に結合されていないことを条件と
する）、アミノ基（但し、そのアミノ基が基Ｘ5 、Ｘ5
−Ｘ4 またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3の環窒素原子に結合され
ておらず、基Ｘ5 またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 の完全飽和ま
たは部分飽和された環状イミンの窒素原子に対してα−
位で結合されておらず、しかもＸ5 に関して記載された
フリレン基、ピロリレン基またはチエニレン基に結合さ
れていないことを条件とする）、水素原子またはメチル
基（但し、Ｂが基Ｘ5 、Ｘ5 −Ｘ4 またはＸ5 −Ｘ4 −
Ｘ3 の環窒素原子に結合されており、しかもＸ5 がピペ
リジニレン基またはピペラジニレン基を表し、且つＸ5
−Ｘ4 が１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニ
レン基を表すことを条件とする）、または水素原子（但
し、Ｘ5 −Ｘ4 がイソキノリニレン基を表すか、または
Ｘ5 がピリジニレン基を表すことを条件とする）、を表
し、Ｂがアミノ基、アミノメチル基、アミジノ基または
グアニジノ基を表す場合には、その窒素原子の一つにあ
る水素原子はメチル基、ベンジル基、（C1-4アルコキ
シ）カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または
R4-CO-O-(R5CH)-O-CO-基により置換されていてもよく、
（式中、Ｒ4 はC1-4アルキル基であり、且つＲ5 は水素
原子またはメチル基である）または、Ｂがアミジノ基を
表す場合には、水素原子はまたＯ，Ｏ’−ジメチル−ホ
スホノ基またはＯ，Ｏ’−ジエチル−ホスホノ基により
置換されていてもよく、
【００２１】Ｙがメチレン基またはエチレン基を表し、
且つＥがカルボキシ基、合計２〜７個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル基、アルコキシ部分中に１〜３
個の炭素原子を有するフェニルアルコキシカルボニル
基、Ｏ−メチル−ホスホノ基、Ｏ，Ｏ’−ジメチル−ホ
スホノ基、ホスホノ基、R6-CO-O-(R7CH)-O-CO-基または
R8O-CO- 基を表し、（式中、Ｒ6 はC1-4アルキル基、シ
クロヘキシル基もしくはフェニル基、C1-4アルコキシ基
またはC5-7シクロアルコキシ基を表し、Ｒ7 は水素原子
またはメチル基を表し、且つＲ8 は夫々シクロアルキル
部分中に５〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、シクロアルキルメチル基またはシクロアルキルエチ
ル基を表し、上記のシクロアルキル部分は更にC1-4アル
キル基；またはC1-4アルキル基と１〜３個のメチル基；
メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基またはトリフルオロメチル基により置換されて
いてもよく、更に上記のシクロアルキル部分中でメチレ
ン基は酸素原子、またはメチルイミノ基もしくはエチル
イミノ基により置換されていてもよく、但し環ヘテロ原
子と次のヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子が
あることを条件とする、
【００２２】またはＲ8 はシクロヘキセニル基またはシ
クロヘキセニルメチル基を表し、上記のシクロヘキセニ
ル部分は更にメチル基により置換されていてもよく、但
し上記のシクロヘキセニル部分は炭素原子（それから二
重結合が開始する）を介して隣接する-O-CO-基の酸素原
子に結合されていないことを条件とする、またはＲ8 は
夫々ビシクロアルキル部分中に６〜10個の炭素原子、そ
してアルキル部分中に１〜２個の炭素原子を有するビシ
クロアルキル基またはビシクロアルキルアルキル基を表
し、上記のビシクロアルキル部分は更に１〜３個のメチ
ル基により置換されていてもよく、またはＲ8 は夫々ビ
シクロアルケニル部分中に６〜８個の炭素原子、そして
アルキル部分中に１個または２個の炭素原子を有するビ
シクロアルケニル基またはビシクロアルケニルアルキル
基を表し、上記のビシクロアルケニル部分は更に１〜３
個のメチル基により置換されていてもよく、但し上記の
ビシクロアルケニル部分は炭素原子（それから二重結合
が開始する）を介して隣接する-O-CO-基の酸素原子に結
合されていないことを条件とする、またはＲ8 は合計９
〜10個の炭素原子を有するベンゾシクロアルケニル基を
表し、またはＲ8 は夫々３〜５個の炭素原子を有するア
ルケニル基またはアルキニル基を表し、但し上記のアル
ケニル基またはアルキニル基は炭素原子（それから二重
結合または三重結合が開始する）を介して隣接する-O-C
O-基の酸素原子に結合されていないことを条件とする、
またはＲ8 はシンナミル基を表す）、但し、基ＢとＥの
間の最短距離が少なくとも10結合であることを条件とす
る、化合物、その立体異性体、互変異性体及びこれらの
混合物並びに無機または有機の酸または塩基とこれらの
付加塩である。
【００２３】上記の一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ａが必要により１位でピリジンカルボニル基もしくはピ
リミジニル基により置換されていてもよいピロリジン環
または必要により１位で３−フェニル−プロピル基もし
くはピリジニル基により置換されていてもよい２−ピロ
リジノン環を表し、Ｘ1 がメチレン基またはエチレン基
を表し、Ｘ2 が結合、酸素原子、または-CONH-基もしく
はイミノ基を表し、Ｘ3 が必要によりメチル置換されて
いてもよい１，４−フェニレン基、ピリダジン−３，６
−イレン基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−１，３−イレ
ン基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−１，５−イレン基、
２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４，６−イレン基または
１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−３，５−イ
レン基を表し、但し基Ｘ3 の窒素原子が基Ｘ2 のヘテロ
原子または-CONH-基に結合されていないことを条件とす
る、
【００２４】Ｘ4 が結合または-NHCO-基を表し、但しそ
の-NHCO-基が基Ｘ3 の窒素原子に結合されていないこと
を条件とし、且つＸ5 がピペリジン−１，４−イレン
基、必要により塩素置換されていてもよい１，４−フェ
ニレン基、ピリジン−２，４−イレン基、ピリジン−
２，５−イレン基、ピリミジン−２，５−イレン基、ピ
ラジン−２，５−イレン基またはチアゾール−２，５−
イレン基を表し、但しピペリジン−１，４−イレン基の
環窒素原子が基Ｘ3 またはＸ4 の窒素原子に結合されて
いないことを条件とし、またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 が一緒
にイソインドリン−２，５−イレン基、１，２，３，４
−テトラヒドロ−イソキノリン−２，７−イレン基また
は１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾア
ゼピン−３，７−イレン基を表し、但しこれらの基の環
窒素原子が基Ｘ2 のヘテロ原子に結合されていないこと
を条件とし、またはＸ5 −Ｘ4 が一緒にイソキノリン−
１，６−イレン基（基Ｂが１位にあり、基Ｘ3 が６位に
ある）または１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノ
リン−２，６−イレン基（基Ｂが２位にあり、基Ｘ3 が
６位にある）を表し、
【００２５】Ｂがシアノ基、アミジノ基（その窒素原子
の一つの位置で、水素原子は合計２〜５個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基により置換されていても
よい）を表し、またはＢは必要によりベンジル置換され
ていてもよいアミノ基を表し、但しそのアミノ基が基Ｘ
5 −Ｘ4 −Ｘ3 またはＸ5 の環窒素原子に結合されてい
ないことを条件とし、または、Ｂが基Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3
またはＸ5 の環窒素原子に結合されている場合、または
Ｂが基Ｘ5 −Ｘ4 に結合されている場合には、Ｂは更に
水素原子を表してもよく、Ｙがメチレン基を表し、且つ
Ｅがカルボキシ基または合計２〜５個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル基を表し、但し、基ＢとＥの間
の最短距離が少なくとも10結合であることを条件とす
る、化合物、
【００２６】更に特別には、Ａが必要により１位で３−
フェニル−プロピル基、ピリジン−２−イル基もしくは
ピリジン−３−イル基により置換されていてもよい２−
ピロリジノン環または１位でピリジン−３−イルカルボ
ニル基もしくはピリミジン−２−イル基により置換され
たピロリジン環を表し、Ｘ2 −Ｘ1 が-O-CH2- 基、-NH-
CH2-基、-CONH-CH2-基、-CONH-CH2CH2- 基を表し、また
はＸ3 が１Ｈ−ピリジン−２−オン−１，３−イレン
基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−１，５−イレン基また
は１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−３，５−
イレン基を表す場合には、Ｘ2 −Ｘ1 はメチレン基を表
してもよく、Ｘ3 が１，４−フェニレン基、ピリダジン
−３，６−イレン基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−１，
３−イレン基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−１，５−イ
レン基、２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４，６−イレン
基、２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４，６
−イレン基または１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジ
オン−３，５−イレン基を表し、その１Ｈ−ピリジン−
２−オン−１，３−イレン基、１Ｈ−ピリジン−２−オ
ン−１，５−イレン基及び１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−
２，４−ジオン−３，５−イレン基は環窒素原子を介し
て基Ｘ2 −Ｘ1 に結合されており、Ｘ4 が結合または-N
HCO-基を表し、且つＸ5 が１，４−フェニレン基、ピリ
ジン−２，４−イレン基、ピリジン−２，５−イレン
基、ピリミジン−２，５−イレン基、ピラジン−２，５
−イレン基、ピペリジン−１，４−イレン基またはチア
ゾール−２，５−イレン基を表し、そのピペリジン−
１，４−イレン基及びピリジン−２，４−イレン基は位
置４を介してＸ4 に結合されており、または
【００２７】Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 が一緒にイソインドリン
−２，５−イレン基（これはベンゾ部分を介して基Ｘ2
−Ｘ1 に結合されている）を表し、またはＸ5 −Ｘ4 が
一緒にイソキノリン−１，６−イレン環または１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２，６−イレン
環を表し、Ｘ3 が１，４−フェニレン基を表す場合に
は、そのイソキノリン−１，６−イレン環及び１，２，
３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２，６−イレン
環は位置６を介して１，４−フェニレン基に結合されて
おり、Ｂがアミジノ基（その窒素原子の一つの位置で、
水素原子は合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニル基により置換されていてもよい）を表し、ま
たは、Ｘ5 が１，４−ピペリジニレン基を表す場合に
は、Ｂは更に水素原子を表してもよく、またはＸ5 −Ｘ
4 が一緒にイソキノリン−１，６−イレン環を表す場合
には、Ｂはアミノ基または水素原子を表してもよく、ま
たはＸ5 −Ｘ4 が１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリン−２，６−イレン環を表す場合には、Ｂは水素
原子を表してもよく、またはＸ5 がピリジン−２，４−
イレン環を表す場合には、Ｂがベンジルアミノ基を表し
てもよく、Ｙがメチレン基を表し、且つＥがカルボキシ
基または合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニル基を表す、化合物、特に、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ1 〜
Ｘ5 及びＹが先に定義された通りであり、基−Ｙ−Ｅが
３位にあり、基Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 が２
−ピロリジノン環またはピロリジン環の５位にあり、且
つ基Ｘ5 またはＸ3 の一つが１，４−フェニレン基を表
す化合物、その立体異性体、互変異性体及びこれらの混
合物並びに有機または無機の酸または塩基とこれらの付
加塩である。
【００２８】本発明によれば、一般式Ｉの新規化合物
は、例えば、それ自体既知の下記の方法により得ること
ができる。 a)一般式Ｉ（式中、Ｅはカルボキシ基を表す）の化合物
を調製するために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ1 (II) （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは先に定義されたと
おりであり、且つＥ1 （これは炭素原子に結合されてい
る）は加水分解、酸による処理、熱分解または水添分解
によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の化合物を
変換する方法。例えば、未置換または置換されたアミ
ド、エステル、チオエステル、トリメチルシリルエステ
ル、オルトエステル、イミノエステル、アミジンまたは
酸無水物の如きカルボキシル基の官能性誘導体、または
ニトリル基は加水分解によりカルボキシル基に変換で
き、三級アルコールとのエステル、例えば、tert. ブチ
ルエステルは酸による処理または熱分解によりカルボキ
シル基に変換でき、またアラルカノールとのエステル、
例えば、ベンジルエステルは水添分解によりカルボキシ
ル基に変換できる。加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、
トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸の如き酸の存在
下で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
の如き塩基の存在下で、水、水／メタノール、エタノー
ル、水／エタノール、水／イソプロパノールまたは水／
ジオキサンの如き適当な溶媒中で-10 ℃〜120 ℃の温
度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で
適当に行われる。トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢
酸の如き有機酸で処理する場合、存在するアルコール性
ヒドロキシ基はトリフルオロアセトキシ基の如き相当す
るアシルオキシ基に同時に変換し得る。
【００２９】式IIの化合物中のＥ' がシアノ基またはア
ミノカルボニル基を表す場合、これらの基はまた硫酸
（これは同時に溶媒として適当に使用し得る）の如き酸
の存在下で、０〜50℃の温度で亜硝酸塩、例えば、亜硝
酸ナトリウムでカルボキシル基に変換し得る。式IIの化
合物中のＥ' が例えばtert. ブチルオキシカルボニル基
を表す場合、そのtert. ブチル基はまた、必要により塩
化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性溶媒中
で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエン
スルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸で、好まし
くは-10 ℃〜120 ℃の温度、例えば、０℃〜60℃の温度
で処理することにより開裂でき、または、必要により塩
化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性溶媒中
で、好ましくは触媒量の酸、例えば、p-トルエンスルホ
ン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で、好ま
しくは使用される溶媒の沸騰温度、例えば、40℃〜100
℃の温度で熱分解により開裂し得る。式IIの化合物中の
Ｅ' が、例えば、ベンジルオキシカルボニル基を表す場
合、そのベンジル基はまたパラジウム／木炭の如き水素
化触媒の存在下でメタノール、エタノール、エタノール
／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチル
ホルムアミドの如き適当な溶媒中で、好ましくは０〜50
℃の温度、例えば、周囲温度で、１〜10バールの水素圧
のもとに水添分解により開裂し得る。水添分解中に、そ
の他の基がまた同時に還元でき、例えば、ニトロ基がア
ミノ基に還元でき、ベンジルオキシ基がヒドロキシ基に
還元できる。
【００３０】b)一般式Ｉ（式中、Ｂは必要によりアルキ
ル基またはベンジル基により置換されていてもよいアミ
ジノ基を表す）の化合物を調製するために、必要により
反応混合物中で生成されてもよい一般式： Ｚ1 −Ｃ（＝ＮＲa ) −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (III) （式中、Ａ、Ｅ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは先に定義されたと
おりであり、Ｒa は水素原子、C1-4アルキル基またはベ
ンジル基を表し、且つＺ1 はアルコキシ基もしくはアラ
ルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基もしくはベンジルオキシ
基、またはアルキルチオ基もしくはアラルキルチオ基、
例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチ
オ基もしくはベンジルチオ基、またはアミノ基を表す）
の化合物を一般式： Ｒa ' −ＮＨ2 (IV) （式中、Ｒa ' は水素原子、C1-4アルキル基またはベン
ジル基を表す）のアミン、またはその酸付加塩と反応さ
せる方法。その反応は、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、水、メタノール／水、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンの如き溶媒中で０〜150 ℃の温度、
好ましくは20〜120 ℃の温度で、相当する遊離アミンま
たは相当する酸付加塩、例えば、炭酸アンモニウムまた
は酢酸アンモニウムを用いて適当に行われる。
【００３１】一般式III の化合物は、例えば、相当する
ニトリルを塩酸の如き酸の存在下で、またはナトリウム
メトキシドもしくはナトリウムエトキシドの如き相当す
るアルコキシドの存在下で適当なアルコール、例えば、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノールまたはベンジルアルコールと反応させることに
より、または相当するアミドを塩化メチレン、テトラヒ
ドロフランもしくはジオキサンの如き溶媒中で-10 〜50
℃の温度、好ましくは０〜20℃の温度でトリアルキルオ
キソニウム塩、例えば、トリエチルオキソニウム−テト
ラフルオロボレートと反応させることにより、または相
当するニトリルを、適当にピリジンまたはジメチルホル
ムアミドの如き溶媒中でトリエチルアミンの如き塩基の
存在下で硫化水素と反応させ、続いて得られるチオアミ
ドを相当するアルキルハライドまたはアラルキルハライ
ドでアルキル化することにより得ることができる。
【００３２】c)一般式Ｉ（式中、Ｂはアルキル基または
ベンジル基により置換されたアミノ基、アミジノ基また
はグアニジノ基を含み、そのアルキル部分は１〜４個の
炭素原子を含んでもよい）の化合物を調製するために、
一般式： Ｂ1 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (V) （式中、Ｘ1 〜Ｘ5 、Ａ、Ｅ及びＹは先に定義されたと
おりであり、且つＢ1 はアミノ基、アミジノ基またはグ
アニジノ基を含む）の化合物を一般式： Ｚ2 −Ｒb (VI) （式中、Ｒb はアルキル基またはベンジル基を表し、そ
のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含んでもよく、
且つＺ2 はハロゲン原子またはスルホニルオキシ基、例
えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、または
メタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスルホニ
ルオキシ基の如き求核性脱離基を表す）の化合物と反応
させる方法。その反応は、溶媒または溶媒の混合物、例
えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒド
ロフラン、トルエン／テトラヒドロフランまたはジオキ
サン中で、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、臭化
エチル、臭化ブチル、ジメチル硫酸または塩化ベンジル
の存在下で、好ましくは酸結合剤、例えば、カリウムte
rt. ブトキシドの如きアルコキシド、水酸化ナトリウム
もしくは水酸化カリウムの如きアルカリ金属水酸化物、
炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムア
ミドの如きアルカリ金属アミド、水素化ナトリウムの如
きアルカリ金属水素化物またはＮ−エチル−ジイソプロ
ピルアミンの如き三級有機塩基の存在下で、都合よくは
０〜150℃の温度、好ましくは０〜50℃の温度で都合よ
く行われる。
【００３３】d)一般式Ｉ（式中、Ｘ2 は酸素原子もしく
は硫黄原子；スルホニル基；または必要によりアルキル
基、アルキルカルボニル基もしくはアルキルスルホニル
基により置換されていてもよいイミノ基を表す）の化合
物を調製するために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2'−Ｈ (VII) （式中、Ｘ3 〜Ｘ5 及びＢは先に定義されたとおりであ
り、且つＸ2'は酸素原子もしくは硫黄原子；スルホニル
基；または必要によりアルキル基、アルキルカルボニル
基もしくはアルキルスルホニル基により置換されていて
もよいイミノ基を表す）の化合物、またはそのアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を一般式： Ｚ3 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (VIII) （式中、Ｘ1 、Ａ、Ｅ及びＹは先に定義されたとおりで
あり、且つＺ3 はハロゲン原子またはスルホニルオキシ
基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子ま
たはメタンスルホニルオキシ基もしくはp-トルエンスル
ホニルオキシ基の如き求核性脱離基を表す）の化合物と
反応させる方法。その反応は、溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミドまたは
ジメチルアセトアミド中で、必要により無機塩基、例え
ば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムter
t.ブトキシドの存在下で、またはＮ−エチル−ジイソプ
ロピルアミン（これはまた必要により溶媒としても利用
できる）の如き三級有機塩基の存在下で、そしておそら
くまた相間移動触媒、例えば、ポリスチレン担持ポリエ
チレングリコール-750- モノメチルエーテルまたはヘキ
サデシル−トリメチルアンモニウムクロリドの存在下
で、０〜180 ℃の温度、好ましくは10〜160 ℃の温度で
行われることが好ましい。
【００３４】e)一般式Ｉ（式中、Ｒ1 は上記のアシル基
またはスルホニル基の一つを表し、且つＡはラクタム環
を表さない）の化合物を調製するために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ1 −Ｙ−Ｅ (IX) （式中、Ｘ1 〜Ｘ5 、Ｂ、Ｅ及びＹは先に定義されたと
おりであり、且つＡ1 は４員、５員、６員または７員の
環状アルキレンイミノ基（これは基Ｒ2及びＲ3 により
置換されており、５員〜７員のアルキレンイミノ基中
で、エチレン基はエテニレン基により置換されていても
よく、これは１位で置換されていない）の化合物を一般
式： Ｚ4 −Ｒ1' (X) （式中、Ｒ1'は先にＲ1 に関して記載されたアシル基ま
たはスルホニル基を表し、且つＺ4 はヒドロキシ基、脱
離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしく
は臭素原子、アジド基またはアシルオキシ基、例えば、
アセトキシ基、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシ
カルボニルオキシ基もしくはイソブトキシカルボニルオ
キシ基を表し、またはＺ4 はカルボニル基に隣接するイ
ミノ基の水素原子と一緒に更に別の炭素−窒素結合を表
す）の化合物でアシル化及びスルホン化する方法。
【００３５】その反応は、溶媒、例えば、メタノール、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエ
ン、アセトニトリル、スルホランまたはジメチルホルム
アミド中で、必要により無機または有機の塩基の存在下
で、必要により酸活性化剤の存在下で、必要により脱水
剤の存在下で、または必要によりイミノ基を活性化する
薬剤の存在下で-20 〜200 ℃の温度、好ましくは-10 〜
160 ℃の温度で都合よく行われる。Ｚ4 がヒドロキシ基
を表す場合、そのアシル化は溶媒、例えば、テトラヒド
ロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、スルホランま
たはジメチルホルムアミド中で、酸活性化剤または脱水
剤の存在下で、例えば、エチルクロロホルメート、塩化
チオニル、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまた
は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾールもしくはＮ，Ｎ’−チオニルジ
イミダゾールまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭
素、またはイミノ基を活性化する薬剤、例えば、三塩化
リンの存在下で、必要により塩基、例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、カリウムtert. ブトキシドもしく
は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール／トリエチルア
ミンの存在下で、または三級有機塩基、例えば、４−ジ
メチルアミノ−ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−エチ
ル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンも
しくはピリジン（これらは同時に溶媒として利用でき
る）の存在下で、-10 〜100 ℃の温度、好ましくは０〜
50℃の温度で行われることが好ましい。しかしながら、
そのアシル化またはスルホニル化は相当する酸ハライド
または酸無水物を用いて、必要により前記の酸結合剤の
存在下で行われることが好ましい。相当するアミノカル
ボニル化合物を調製するためには、一般式IXの化合物の
反応は水中、またはアルコール／水混合物中でシアン酸
ナトリウムの如きアルカリ金属シアン酸塩を用いて行わ
れることが好ましい。
【００３６】f)一般式Ｉ（式中、Ｂ、Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −
Ｘ3 、Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 またはＢ−Ｘ 5 は必要によりC1-4
アルキル基またはベンジル基により置換されていてもよ
いグアニジノ基を含む）の化合物を調製するために、一
般式： Ｂ2 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XI) （式中、Ｘ1 〜Ｘ5 、Ａ、Ｅ及びＹは先に定義されたと
おりであり、且つＢ2 、Ｂ2 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 、Ｂ2
−Ｘ5 −Ｘ4 またはＢ2 −Ｘ5 はアミノ基または環状ア
ルキレンイミノ基を含む）の化合物、またはその酸付加
塩を一般式： Ｒc −Ｚ5 (XII) （式中、Ｒc は必要によりC1-4アルキル基またはベンジ
ル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、且
つＺ5 は開裂可能な基、例えば、３，５−ジメチルピラ
ゾール−１−イル基、スルホ基、メトキシ基、メチルチ
オ基またはエチルチオ基を表す）のアミジン、またはそ
の酸付加塩と反応させる方法。その反応は、溶媒、例え
ば、ジメチルホルムアミド、水、ジメチルホルムアミド
／水、ジオキサン、ジオキサン／水、テトラヒドロフラ
ンまたはテトラヒドロフラン／水中で、必要によりトリ
エチルアミンの如き三級有機塩基または炭酸ナトリウム
の如き無機塩基の存在下で、０〜150 ℃の温度、好まし
くは20〜100 の温度で適当に行われる。
【００３７】g)一般式Ｉ（式中、Ｘ2 は-SO2-NH-基また
は必要により窒素原子の位置でアルキル基により置換さ
れていてもよい-CONH-基を表す）の化合物を調製するた
めに、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｅ2 (XIII) （式中、Ｘ3 〜Ｘ5 及びＢは先に定義されたとおりであ
り、且つＥ2 はカルボキシ基またはスルホ基を表す）の
化合物を一般式： ＮＨＲd −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XIV) （式中、Ｘ1 、Ｙ、Ａ及びＥは先に定義されたとおりで
あり、且つＲd は水素原子またはC1-4アルキル基を表
す）の化合物、またはその反応性誘導体と反応させる方
法。その反応は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、スルホ
ランまたはジメチルホルムアミド中で、またはこれらの
混合物中で、好ましくは酸活性化剤または脱水剤の存在
下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオ
ニル、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは１
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾールもしくはＮ，Ｎ’−チオニルジイミ
ダゾールまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素、
またはアミノ基を活性化する薬剤、例えば、三塩化リン
の存在下で、必要により塩基、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムもしくはカリウムtert. ブトキシドの
存在下で、または三級有機塩基、例えば、４−ジメチル
アミノ−ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジ
イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンもしくは
ピリジン（これらは同時に溶媒として利用できる）の存
在下で、-50 〜100 ℃の温度、好ましくは-30 〜50℃の
温度で適当に行われる。しかしながら、そのアシル化ま
たはスルホニル化はまた相当する酸ハライドまたは酸無
水物を用いて、必要により酸結合剤の存在下で、有機ま
たは無機の塩基の存在下で行うことができる。
【００３８】h)一般式Ｉ（式中、Ｅはカルボキシ基、合
計２〜７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基
または必要によりフェニル環で１個もしくは２個のメト
キシ基により置換されていてもよいフェニルアルコキシ
カルボニル基を表す）の化合物を調製するために、一般
式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ3 (XV) （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは先に定義されたと
おりであり、且つＥ3 はビニル基または１，２−ジヒド
ロキシアルキル基を表す）の化合物を酸化し、続いて、
必要により、相当するアルコールを使用してエステル化
する方法。その酸化は、溶媒、例えば、塩化メチレン、
アセトニトリル、アセトニトリル／水、塩化メチレン／
アセトニトリル／水または四塩化炭素／アセトニトリル
／水中で酸化剤、例えば、過マンガン酸カリウムまたは
四酸化ルテニウム（その四酸化ルテニウムは三塩化ルテ
ニウムの如きルテニウム塩を過ヨウ素酸ナトリウムの如
き酸化剤と反応させることにより反応混合物中で生成さ
れることが好ましい）の存在下で-10 〜60℃の温度、好
ましくは０〜50℃の温度で行われる。任意のその後のエ
ステル化は、適当な溶媒、例えば、相当するアルコー
ル、ピリジン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロ
フランまたはジオキサン中で、酸活性化剤及び／または
脱水剤、例えば、塩化水素、濃硫酸、塩化チオニル、エ
チルクロロホルメート、カルボニルジイミダゾールまた
はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミドもしく
はそのイソ尿素エステルの存在下で、必要により塩化銅
の如き反応促進剤の存在下で、または、例えば、相当す
る炭酸ジエステルによるエステル交換により、０〜100
℃の温度、好ましくは20℃〜当該溶媒の沸騰温度の温度
で都合よく行われる。
【００３９】i)一般式Ｉ（式中、１位のＲ1 がヘテロア
リール基を表し、且つＡがラクタム環ではない）の化合
物を調製するために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ2 −Ｙ−Ｅ (XVI) （式中、Ｘ1 〜Ｘ5 、Ｂ、Ｅ及びＹは先に定義されたと
おりであり、且つＡ2 は基Ｒ2 及びＲ3 により置換され
た４員、５員、６員または７員の環状アルキレンイミノ
基を表し、５員〜７員環中で、エチレン基はエテニレン
基により置換されていてもよく、これは１位で置換され
ていない）の化合物を一般式： Ｚ6 −Ｒ1" (XVII) （式中、Ｒ1"は最初にＲ1 に関して記載されたヘテロア
リール基の一つを表し、且つＺ6 は求核性脱離基、例え
ば、ハロゲン原子、アルキルスルフェニル基、アルキル
スルフィニル基またはアルキルスルホニル基、例えば、
塩素原子もしくは臭素原子またはメチルスルフェニル
基、メチルスルフィニル基もしくはメチルスルホニル基
を表す）の化合物と反応させる方法。その反応は、必要
により溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドまたはジメチルスルホキシド中で、必要に
より炭酸ナトリウムの如き無機塩基またはピリジン、ト
リエチルアミンもしくはＮ−エチル−ジイソプロピルア
ミン（これらは同時に溶媒として利用できる）の如き有
機塩基の存在下で、20〜200 ℃の温度、好ましくは60〜
160 ℃の温度で行われる。
【００４０】j)一般式Ｉ（式中、Ｂ、Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −
Ｘ3 、Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 またはＢ−Ｘ 5 はグアニジノ基を
含む）の化合物を調製するために、一般式： Ｂ3 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XVIII) （式中、Ｘ1 〜Ｘ5 、Ａ、Ｅ及びＹは先に定義されたと
おりであり、且つＢ3 、Ｂ3 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 、Ｂ3
−Ｘ5 −Ｘ4 またはＢ3 −Ｘ5 はアミノ基または環状ア
ルキレンイミノ基を含む）の化合物、またはその酸付加
塩をシアナミドと反応させる方法。その反応は、溶媒、
例えば、ジオキサン、ジオキサン／水、テトラヒドロフ
ランまたはエタノール中で、好ましくは60〜120 ℃の温
度、例えば、反応混合物の沸騰温度で都合よく行われ
る。
【００４１】k)一般式Ｉ（式中、Ｅは合計２〜７個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基（これは２位か
らのアルキル部分中でモルホリノ基またはピロリジン−
２−オン−１−イル基により置換されていてもよい）、
必要により１個もしくは２個のメトキシ基により置換さ
れていてもよいフェニルアルコキシカルボニル基、ピリ
ジンアルコキシカルボニル基またはR8O-CO- 基を表す）
の化合物を調製するために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ4 (XIX) （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは先に定義されたと
おりであり、且つＥ4 はカルボキシ基を表す）の化合物
またはその反応性誘導体、例えば、そのエステル、酸無
水物またはそのハロゲン化物を一般式： Ｈ−Ｒe (XX) （式中、Ｒe は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
基（これは２位からのアルキル部分中でモルホリノ基ま
たはピロリジン−２−オン−１−イル基により置換され
ていてもよい）、必要により１個もしくは２個のメトキ
シ基により置換されていてもよいフェニルアルコキシ
基、ピリジニルアルコキシ基またはR8O-基（式中、R8は
先に定義されたとおりである）を表す）の化合物と反応
させる方法。その反応は、溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルム
アミド中で、または相当するアルコール中で、必要によ
り酸活性化剤または脱水剤の存在下で、例えば、イソブ
チルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロ
ロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドもしくは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールもしくはＮ，Ｎ’
−チオニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィ
ン／四塩化炭素の存在下で、必要により塩基、例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert. ブトキ
シドもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／トリ
エチルアミンの存在下で、または三級有機塩基、例え
ば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルア
ミン、Ｎ−メチル−モルホリンもしくはピリジン（これ
らは同時に溶媒として利用できる）の存在下で、-30 〜
100 ℃の温度、好ましくは-10 〜80℃の温度で適当に行
われる。しかしながら、その反応はまた相当する酸ハラ
イドまたは酸無水物を用いて、必要により前記の酸結合
剤の存在下で行うことができる。
【００４２】l)一般式Ｉ（式中、Ｘ2 は必要により窒素
原子の位置でC1-4アルキル基により置換されていてもよ
い-C0NH-基を表し、且つＸ3 またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 は
環状イミノ基（その環窒素原子はＸ2 のカルボニル基に
結合されている）を含む）の化合物を調製するために、
一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｈ (XXI) （式中、Ｂ及びＸ3 〜Ｘ5 は先に定義されたとおりであ
る）の化合物を一般式： Ｚ7 −ＣＯ−Ｚ8 (XXIII) （式中、Ｚ7 及びＺ8 （これは同じであってもよく、ま
た異なっていてもよい）は求核性脱離基、例えば、ハロ
ゲン原子またはＮ−アゾリル基、例えば、塩素原子、Ｎ
−イミダゾリル基またはＮ−（１，２，４−トリアゾリ
ル）基を表す）の化合物の存在下で一般式： ＮＨＲd −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XXII) （式中、Ａ、Ｅ、Ｘ1 及びＹは先に定義されたとおりで
あり、且つＲd は水素原子またはC1-4アルキル基を表
す）の化合物と反応させる方法。その反応は、ホスゲン
またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下
で、適当に溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはジメチルホ
ルムアミド中で有機塩基、例えば、イミダゾール、トリ
エチルアミンまたはピリジン（これらはまた溶媒として
利用できる）の存在下で、-20 〜60℃の温度、好ましく
は-10 〜30℃の温度で行われることが好ましい。しかし
ながら、その反応は、一般式XXI またはXXIIの化合物の
一つを一般式XXIII の上記の化合物の一つと反応させ、
次いでそれを反応混合物中で式XXI またはXXIIのその他
の化合物と反応させることにより行われることが好まし
い。
【００４３】m)一般式Ｉ（式中、Ｂはアミノメチレン基
を含む）の化合物を調製するために、一般式： Ｂ4 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XXIV) （式中、Ａ、Ｅ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは先に定義されたと
おりであり、且つＢ4 は先にＢに関して記載された基の
一つ（これはシアノ基を含む）を表す）の化合物を還元
する方法。その還元は、適当な溶媒、例えば、メタノー
ル、メタノール／水、メタノール／水／アンモニア、メ
タノール／塩酸、エタノール、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンまたは氷酢酸中で、触媒により活性
化された水素、例えば、ラネーニッケル、白金もしくは
パラジウム／木炭の存在下の水素の存在下で、または金
属水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素
化リチウムもしくはリチウムアルミニウムヒドリドの存
在下で、０〜100 ℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度
で行われることが好ましい。
【００４４】n)一般式Ｉ（式中、Ｘ2 は必要によりアル
キル置換されていてもよいイミノ基を表し、且つＸ3 は
前記のヘテロアリーレン基の一つを表す）の化合物を調
製するために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3'−Ｚ9 (XXV) （式中、Ｂ、Ｘ4 及びＸ5 は先に定義されたとおりであ
り、Ｘ3'は先にＸ3 に関して記載されたヘテロアリーレ
ン基の一つを表し、且つＺ9 は求核性脱離基、例えば、
ハロゲン原子、アルキルスルフェニル基、アルキルスル
フィニル基またはアルキルスルホニル基、例えば、塩素
原子もしくは臭素原子またはメチルスルフェニル基、メ
チルスルフィニル基もしくはメチルスルホニル基を表
す）の化合物を一般式： ＮＨＲd −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XXVI) （式中、Ａ、Ｅ、Ｙ及びＸ1 は先に定義されたとおりで
あり、且つＲd は水素原子またはC1-4アルキル基を表
す）の化合物と反応させる方法。その反応は、適当な溶
媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサンまたはトルエ
ン中で、必要により炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナ
トリウムの如き無機塩基またはピリジン、トリエチルア
ミンもしくはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（これ
らは同時に溶媒として利用できる）の如き三級有機塩基
の存在下で、20〜180 ℃の温度、好ましくは60〜140 ℃
の温度で都合よく行われる。
【００４５】o)一般式Ｉ（式中、Ｘ2 は結合を表し、Ｘ
3 は前記のヘテロアリーレン基の一つを表し、且つＸ3
は-CO-N-基の環窒素原子によりＸ1 に結合されている）
の化合物を調製するために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3"−Ｈ (XXVII) （式中、Ｂ、Ｘ4 及びＸ5 は先に定義されたとおりであ
り、且つＸ3"は先にＸ3 に関して記載されたヘテロアリ
ーレン基の一つを表し、窒素原子に隣接する１個または
２個のメチン基は夫々ヒドロキシメチン基により置換さ
れている）の化合物、またはその互変異性体を一般式： Ｚ10−Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XXVIII) （式中、Ａ、Ｅ、Ｘ1 及びＹは先に定義されたとおりで
あり、且つＺ10は求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子
またはスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子もしくは
臭素原子またはメタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−
トルエンスルホニルオキシ基を表す）の化合物と反応さ
せる方法。その反応は、適当な溶媒、例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ−メチル−ピロリドン、テトラヒドロフラン
またはジオキサン中で、好ましくは塩基、例えば、水素
化ナトリウム、カリウムtert. ブトキシド、炭酸カリウ
ムまたは炭酸水素ナトリウムの存在下で０〜160 ℃の温
度、好ましくは周囲温度〜120 ℃の温度で都合よく行わ
れる。
【００４６】p)一般式Ｉ（式中、Ｂ、Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −
Ｘ3 、Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 またはＢ−Ｘ 5 は合計２〜５個の
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、またはフェ
ニルアルコキシカルボニル基もしくはR4-CO-O-(R5CH)-O
-CO 基により置換されたアミノ基、環状アルキレンイミ
ノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含む）の化合物
を調製するために、一般式： Ｂ5 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XXIX) （式中、Ａ、Ｅ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは先に定義されたと
おりであり、且つＢ5 、Ｂ5 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 、Ｂ5
−Ｘ5 −Ｘ4 またはＢ5 −Ｘ5 はアミノ基、環状アルキ
レンイミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含む）
の化合物を一般式： Ｚ11−Ｒf (XXX) （式中、Ｒf は合計２〜５個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基ま
たはR4-CO-O-(R5CH)-O-CO-基（式中、Ｒ4 及びＲ5 は先
に定義されたとおりである）を表し、且つＺ11はハロゲ
ン原子またはアリールオキシ基の如き求核性脱離基、例
えば、塩素原子もしくは臭素原子またはｐ−ニトロフェ
ノキシ基を表す）の化合物と反応させる方法。その反応
は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、酢酸エチルまたはジメチルホルムア
ミド中で、都合よくは塩基、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下
で、または三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、
Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モル
ホリンまたはピリジン（これらは同時に溶媒として利用
できる）の存在下で、-30 〜100 ℃の温度、好ましくは
-10 〜60℃の温度で都合よく行われる。
【００４７】q)一般式Ｉ（式中、Ｅは合計２〜７個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル基、フェニルアル
コキシカルボニル基（これはフェニル核中で１個または
２個のメトキシ基により置換されていてもよい）、また
はピリジンアルコキシカルボニル基、R6-CO-O-(R7CH)-O
-CO-基もしくはR8O-CO- 基を表す）の化合物を調製する
ために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−COOH (XXXI) （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは先に定義されたと
おりである）の化合物を一般式： Ｚ12−Ｅ5 (XXXII) （式中、Ｅ5 はC1-6アルキル基、フェニルアルキル基
（これはフェニル核中で１個または２個のメトキシ基に
より置換されていてもよい）、ピリジルアルキル基、R6
-CO-O-(R7CH)- 基またはR8- 基（式中、R6〜R8は先に定
義されたとおりである）を表し、且つＺ12は求核性脱離
基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原
子もしくはヨウ素原子、またはメタンスルホニルオキシ
基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す）の
化合物と反応させる方法。その反応は、溶媒、例えば、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で、必
要により反応促進剤、例えば、ヨウ化ナトリウムまたは
ヨウ化カリウムの存在下で、好ましくは塩基、例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウ
ム溶液の存在下で、または三級有機塩基、例えば、Ｎ−
エチル−ジイソプロピルアミンもしくはＮ−メチル−モ
ルホリン（これらは同時に溶媒として利用できる）の存
在下で、または必要により炭酸銀もしくは酸化銀の存在
下で、-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜80℃の温
度で都合よく行われる。
【００４８】r)一般式Ｉ（式中、ＢはＯ，Ｏ’−ジメチ
ル−ホスホノ基またはＯ，Ｏ’−ジエチル−ホスホノ基
により置換されたアミジノ基を表す）の化合物を調製す
るために、一般式： Ｈ2 Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ) −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ(XXXIII) （式中、Ａ、Ｅ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは先に定義されたと
おりである）の化合物を一般式： （Ｒ9 Ｏ）2 ＰＯ−Ｚ13 (XXXIV) （式中、Ｒ9 はメチル基またはエチル基を表し、且つＺ
13はシアノ基またはハロゲン原子の如き求核性脱離基、
例えば、塩素原子もしくは臭素原子を表す）の化合物と
反応させる方法。その反応は、溶媒または溶媒の混合
物、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド中
で、適当に無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下で、また
は三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチ
ル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンも
しくはピリジン（これらは同時に溶媒として利用でき
る）の存在下で、-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-10
〜60℃の温度で都合よく行われる。
【００４９】本発明により、一般式Ｉの化合物（これは
置換基としてニトロ基を含む）が得られる場合、これは
還元により一般式Ｉの相当するアミノ化合物に変換で
き、且つ／または一般式Ｉの化合物（これはヒドロキシ
基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基を含
む）が得られる場合、これはアシル化、スルホニル化ま
たはアルキル化により一般式Ｉの相当する化合物に変換
でき、且つ／または一般式Ｉの化合物（これはカルボニ
ルブリッジを含む）が得られる場合、これは還元により
一般式Ｉの相当する化合物（これはメチレンブリッジを
含む）に変換でき、且つ／または一般式Ｉの化合物（こ
れはアルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基
もしくはチオモルホリノ基またはチオエーテルブリッジ
を含む）が得られる場合、これは酸化により一般式Ｉの
相当するＳ−オキシド化合物に変換でき、且つ／または
一般式Ｉの化合物（これはアルキルスルフェニル基、ア
ルキルスルフィニル基、アリールスルフェニル基、アリ
ールスルフィニル基、チオモルホリノ基もしくは１−オ
キシド−チオモルホリノ基またはチオエーテルブリッジ
を含む）が得られる場合、これは酸化により一般式Ｉの
相当するＳ，Ｓ−ジオキシド化合物に変換でき、且つ／
または一般式Ｉの化合物（これはエステル基を含む）が
得られる場合、これはエステル交換により相当するエス
テルに変換でき、且つ／または一般式Ｉの化合物（これ
はピリジル基またはイソキノリニル基を含む）が得られ
る場合、これは水素化により相当するピペリジニル化合
物または相当する１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリニル化合物に変換でき、且つ／または一般式Ｉの
化合物（これは部分飽和または完全飽和されたアルキレ
ンイミノ基を含む）が得られる場合、これはアルキル化
により相当するＮ−アルキル−アルキレンイミノ化合物
に変換し得る。
【００５０】ニトロ基のその後の還元は、水、水／エタ
ノール、メタノール、氷酢酸、酢酸エチルまたはジメチ
ルホルムアミドの如き溶媒中で、通常、水素を用いてラ
ネーニッケル、白金またはパラジウム／木炭の如き水素
化触媒の存在下で、また鉄、スズまたは亜鉛の如き金属
を用いて酸の存在下で、例えば、亜鉛／酢酸もしくは亜
鉛／塩化カルシウムを用いて、また硫酸第一鉄、塩化第
一スズ、硫化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムまたは
ナトリウムジチオニトの如き塩を用いて、またヒドラジ
ンを用いてラネーニッケルの存在下で、０〜100 ℃の温
度、好ましくは20〜80℃の温度で行われることが好まし
い。
【００５１】次のアミノ、アルキルアミノ、イミノ又は
ヒドロキシ基のアシル化又はスルホニル化は、メチレン
クロライド、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル又はジメチルホルムアミドのような溶媒
中で、任意に酸活性化剤又は脱水剤の存在下で、たとえ
ばエチルクロロホルメート、チオニルクロライド、三塩
化燐、五酸化燐、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド／
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ、Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール又はＮ、Ｎ′−チオニルジイミダゾール
又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、
また任意に炭酸ナトリウムのような無機塩基又は同時に
溶媒としても使用しうるトリエチルアミン、ピリジン又
は４−ジメチルアミノピリジンのような第三有機塩基の
存在下で、−２５乃至１５０℃の温度であるが好ましく
は−１０℃乃至使用する溶媒の沸点の温度において便宜
的に実施される。
【００５２】次のヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ
又はイミノ化合物のアルキル化は、好ましくはメチレン
クロライド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ベンゼン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサンのよ
うな溶媒又は溶媒の混合物中で、メチルヨーダイド、メ
チルブロマイド、エチルブロマイド、ジメチルスルフェ
ート又はベンジルクロライドのようなアルキル化剤の存
在下で、かつたとえば、カリウムtert−ブトキシドのよ
うなアルコキシド、水酸化ナトリウム又はカリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩、ナトリウムアミドのようなアルカリ金
属アミド又は水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水
素化物のような酸結合剤の存在下で、０乃至１５０℃の
温度、好ましくは０乃至５０℃の温度において実施され
る。
【００５３】次のアミノ又はアルキルアミノ化合物のア
ルキル化は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル又はそれらの混合物
のような適する溶媒中で、適する複合金属水素化物のよ
うな適する還元剤の存在下で、好ましくはナトリウムシ
アノ硼化水素の存在下で水を用い、あるいはパラジウム
／木炭のような水素化触媒の存在下で水素を用いて０乃
至５０℃の温度であるが好ましくは周囲温度において還
元アミノ化することによっても実施されうる。
【００５４】次のカルボニルブリッジの還元は、好まし
くはメタノール、エタノール又はイソプロパノールのよ
うな溶媒中、任意に塩酸又は酢酸のような酸の存在下
で、白金又はパラジウム／木炭のような触媒の存在下で
水素を用い０乃至１００℃の温度であるが好ましくは２
０乃至８０℃の温度において実施される。次のチオエー
テルの酸化は、好ましくは水、水／ピリジン、アセト
ン、氷酢酸、メチレンクロライド、氷酢酸／無水酢酸、
希硫酸又はトリフルオロ酢酸のような溶媒又は溶媒の混
合物中で、使用する酸化剤に依存して−８０乃至１００
℃の温度において実施される。対応する一般式ＩのＳ−
オキシド化合物を調製するためには、氷酢酸、トリフル
オロ酢酸又は蟻酸中０乃至２０℃又はアセトン中０乃至
６０℃において１当量の酸化剤、たとえば過酸化水素を
用いて、あるいは氷酢酸又はトリフルオロ酢酸中０乃至
５０℃において過蟻酸のような過酸を用いて、あるいは
メチレンクロライド又はクロロホルム中−２０乃至６０
℃においてｍ−クロロ過安息香酸のような過酸を用い
て、あるいは水性メタノール又はエタノール中−１５乃
至２５℃においてメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、
あるいは氷酢酸中又は希酢酸中臭素を用いて、あるいは
エタノール中Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて、ある
いはメタノール中−８０乃至−３０℃において次亜塩素
酸tert−ブチルを用いて、あるいはピリジン水溶液中０
乃至５０℃においてヨードベンゾジクロライドを用い
て、あるいは氷酢酸中０乃至２０℃において硝酸を用い
て、あるいは氷酢酸中又はアセトン中０乃至２０℃にお
いてクロム酸を用いて、あるいはメチレンクロライド中
−７０℃においてスルフリルクロライドを用いて酸化を
実施し、得られるチオエーテルクロライド錯体を便宜的
に水性エタノールを用いて加水分解する。
【００５５】一般式ＩのＳ，Ｓ−ジオキシド化合物を調
製するためには、氷酢酸／無水酢酸、トリフルオロ酢酸
又は蟻酸中２０乃至１００℃において又はアセトン中０
乃至６０℃において１当量又は２当量以上の酸化剤、た
とえば過酸化水素を用いて、氷酢酸、トリフルオロ酢
酸、メチレンクロライド又はクロロホルム中０乃至６０
℃において過蟻酸又はｍ−クロロ過安息香酸のような過
酸を用いて、あるいは氷酢酸中０乃至２０℃において硝
酸を用いて、あるいは氷酢酸、水／硫酸又はアセトン中
０乃至２０℃においてクロム酸又は過マンガン酸カリウ
ムを用いて便宜的に酸化を実施する。次のアルコールを
用いたエステル基の反応は、好ましくは溶媒として対応
するアルコール中で、任意にメチレンクロライド又はエ
ーテルのような別の溶媒の存在下で、好ましくは塩酸の
ような酸の存在下で０乃至１００℃の温度において、好
ましくは２０乃至８０℃の温度において実施される。
【００５６】次のピリジル又はイソキノリニル基の接触
水添は、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸エ
チル又は氷酢酸のような溶媒中、任意に塩酸のような酸
の存在下でパラジウム／木炭又は二酸化白金のような触
媒の存在下で水素を用いて実施される。しかしながら、
接触水添は好ましくは二酸化白金及び氷酢酸の存在下で
０乃至５０℃の温度、好ましくは周囲温度、１乃至７バ
ール、好ましくは１乃至４バールの水素圧下で実施され
る。次のアルキレンイミノ基のアルキル化は、好ましく
はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリルのような適する溶媒中、又は溶
媒の混合物中、好ましくはナトリウムシアノ硼化水素の
ような適する複合金属水素化物の存在下で水を用い、あ
るいはパラジウム／木炭のような水素化触媒の存在下で
水素を用い、０乃至５０℃の温度であるが好ましくは周
囲温度において還元アミノ化することにより実施され
る。しかしながら、メチル化は好ましくは反応混合物の
沸点においてホルムアルデヒド／蟻酸を用いて実施され
る。
【００５７】前述の反応においては、ヒドロキシ、カル
ボキシル、ホスホノ、アミジノ、グアニジノ、アミノ又
はアルキルアミノ基のような反応性基はいずれも、反応
後に再び切断される従来の保護基により反応中に保護し
てもよい。たとえば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチ
ルシリル、アセチル、ベンゾイル、tert−ブチル、トリ
チル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であり、カ
ルボキシル基の保護基はトリメチルシリル、メチル、エ
チル、tert−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニ
ル基であり、アミジノ又はグアニジノ基の保護基はベン
ジルオキシカルボニル基であり、グアニジノ基の保護基
は４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスル
ホニル基も考えられ、ホスホノ基の保護基はトリメチル
シリル、メチル、エチル又はベンジル基であり、アミ
ノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基はアセチル、
ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル又はメト
キシベンジル基であり、アミノ基の保護基にはフタリル
基も考えられる。
【００５８】任意の次の保護基の切断は、たとえば水、
メタノール／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロ
フラン／水又はジオキサン／水のような水性溶媒中、ト
リフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下又は
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ
金属塩基の存在下で加水分解することにより、あるいは
たとえばヨードトリメチルシランの存在下エーテル切断
により、０乃至１００℃の温度において、好ましくは１
０乃至５０℃の温度において実施されうる。しかしなが
ら、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカ
ルボニル基は、たとえばメタノール、エタノール、ジオ
キサン、酢酸エチル又は氷酢酸のような溶媒中パラジウ
ム／木炭のような触媒の存在下で、任意に塩酸のような
酸を添加して０乃至５０℃の温度であるが好ましくは周
囲温度において、１乃至７バール、好ましくは３乃至５
バールの水素圧下で水素を用いて水添分解することによ
り切断されうる。
【００５９】メトキシベンジル基もまたメチレンクロラ
イド、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような
溶媒中０乃至５０℃の温度であるが好ましくは室温にお
いてセリウム(IV)−亜硝酸アンモニウムのような酸化剤
の存在下で切断されうる。ｔ−ブチル又はtert−ブチロ
キシカルボニル基は好ましくは、任意にメチレンクロラ
イド、ジオキサン、酢酸エチル又はエーテルのような溶
媒を用い、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理
することにより切断される。
【００６０】Ｏ，Ｏ′−ジアルキルホスホノ基から１個
のアルキル基だけを切断する場合は、好ましくはアセト
ン、エチルメチルケトン、アセトニトリル又はジメチル
ホルムアミドのような溶媒中、４０乃至１５０℃の温度
であるが好ましくは６０乃至１００℃の温度においてヨ
ウ化ナトリウムを用いて実施される。Ｏ，Ｏ′−ジアル
キルホスホノ基から両方のアルキル基を切断する場合に
は、メチレンクロライド、クロロホルム又はアセトニト
リルのような溶媒中０℃乃至反応混合物の沸点である
が、好ましくは２０乃至６０℃の温度において、たとえ
ばヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン又
はクロロトリメチルシラン／ヨウ化ナトリウムを用いて
実施される。フタリル基の切断は、好ましくはメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又は
ジオキサンのような溶媒中２０乃至５０℃の温度におい
てヒドラジン又は第一アミンの存在下で実施される。更
に、得られた一般式Ｉの化合物を前述のようにエナンシ
オマー及び／又はジアステレオマーに分割してもよい。
従って、たとえばcis/trans 混合物をそれらのcis 及び
trans 異性体に分割し、１個以上の光学的に活性な炭素
原子を有する化合物をそれらのエナンシオマーに分割し
てもよい。
【００６１】たとえば、得られたcis/trans 混合物はク
ロマトグラフィーによりそれらのcis 及びtrans 異性体
に分割され、ラセミ化合物を形成する一般式Ｉの化合物
はそれ自体は公知である方法（Allinger N.L. 及びElie
l E.L.,"Topics in Stereochemistry",Vol.6,Wiley Int
erscience,1971) によりそれらの光学対掌体に分割さ
れ、２個以上の非対称炭素原子を有する一般式Ｉの化合
物は公知の方法、たとえばクロマトグラフィー及び／又
は分別結晶化により物理的−化学的な差異に基いて、た
とえラセミ化合物を形成しても前述のようにしてエナン
シオマーに分割しうるジアステレオマーに分割される。
エナンシオマーの分割は、好ましくはキラルな相におけ
るカラム分割又は光学活性溶媒からの再結晶又はラセミ
化合物、特に酸と塩を形成する光学活性物質と反応させ
て、たとえばそれらの異なる溶解性に基いて得られたジ
アステレオマー塩混合物を分離すること（遊離対掌体は
適する薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩から
放出されうる。）により実施される。特に一般的な光学
活性の酸には、たとえば酒石酸及びジベンゾイル酒石
酸、ジ−Ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟
脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパルチル酸又はキニ
ン酸のＤ−及びＬ−体が含まれる。
【００６２】更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれら
の塩、特に製薬学的用途においては生理学的に許容しう
る塩に無機又は有機の酸を用いて変換しうる。適する酸
の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、フマル酸、
スクシン酸、乳酸、くえん酸、タルタル酸又はマレイン
酸が含まれる。更に、このようにして得られた式Ｉの新
規化合物がカルボキシル基を含む場合には、所望に応じ
て無機又は有機塩基を用いてそれらの添加塩に、特に製
薬学的用途においては生理学的に許容しうるそれらの添
加塩に変換しうる。適する塩基の例には、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールア
ミンが含まれる。出発物質として用いる式II乃至XXXIV
の化合物は文献に記載されているか又は文献に記載され
ている方法より得られる（実施例参照）。前述のよう
に、一般式Ｉの新規環状イミノ誘導体及び米国特許第
3,364,221号記載の化合物である１−（２−カルボキシ
エチル）−４−〔３−（４−ピペリジニル）プロピル〕
ピペリジン、１−（２−カルボキシメチル）−４−〔５
−（４−ピペリジニル）ペンチル〕ピペリジン、１−
（２−カルボキシエチル）−４−〔３−（２−ピペリジ
ニル）プロピル〕ピペリジン、１−（２−カルボキシエ
チル）−３−〔３−（３−ピペリジニル）プロピル〕ピ
ペリジン及び１−（４−カルボキシブチル）−４−〔３
−（４−ピペリジニル）プロピル〕ピペリジン及びそれ
らの添加塩、特に無機又は有機酸又は塩基を用いた生理
学的に許容しうる添加塩は価値のある性質を有する。従
って、Ｂ−Ｘ5 がピリジニル基を示すか又は、Ｂ−Ｘ5
−Ｘ4 −Ｘ3 又はＢ−Ｘ5 −Ｘ4 がイソキノリニル基を
示すか又は、Ｂ、Ｂ−Ｘ5 、Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 又はＢ−Ｘ
5 −Ｘ4 −Ｘ3 が任意に置換されたアミノ又はイミノ基
又は任意に、任意に置換されたアミノ又はイミノ基にイ
ンビボ変換されうる基（たとえば、アルコキシカルボニ
ル基で置換されたアミノ又はイミノ基）を含み、Ｙ−Ｅ
がカルボキシル、ホスホノ、０−アルキル−ホスホノ又
は５−テトラゾリル基又はカルボキシル、ホスホノ、５
−アルキル−ホスホノ又はテトラゾリル基にインビボ変
換されうる基（たとえば、アルコキシ基で置換されたカ
ルボキシル基）を含む一般式Ｉの化合物は価値のある製
薬学的性質を有し、炎症及び骨の分解に対して抑制効果
を有する上に、特に抗血栓性、抗凝集性（antiaggregat
ovy)及び腫瘍及び転移抑制効果を有する。一般式Ｉのそ
の他の化合物は、前述の製薬学的に活性な化合物を調製
するための特に価値のある中間体製品である。実施例と
して、一般式Ｉの化合物を以下のようにして生物学的効
果について研究した。
【００６３】１．ヒトの血小板へのフィブリノーゲンの
結合 前腕の静脈に穴をあけることにより得られた血液をくえ
ん酸三ナトリウム（最終濃度：１３mM）で凝固を防止
し、１０分間１７０×ｇにおいて遠心分離した。上澄の
血小板に富む血しょうをSepharose ２Ｂカラム（Pharma
cia)に注ぎ、９０mMの共通塩、１４mMのくえん酸三ナト
リウム、５mMのグルコース及び５０mMのトリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタンの溶液（pH7.４に調整）で溶
離した。血しょうたんぱく質の前に現れるゲルが濾過さ
れた血小板（ＧＦＰ）を結合実験に用いた。６０mMの塩
化カルシウム溶液５０μｌ、0.６mMのアデノシン二燐酸
塩の溶液５０μｌ、物質の溶液又は溶媒１００μｌ及び
フィブリノーゲン溶液（３μｇの 125Ｉフィブリノーゲ
ンを含む）５０μｌを７５０μｌのＧＦＰに添加し、２
０分間室温において培養させた。３mg／mlの冷フィブリ
ノーゲンの存在下で非特定結合を決定した。培養させた
物質９００μｌを注意深くピペットでEppendorf 管中の
２５０μｌのシリコンオイル（AP３８：AR２０，１：２
v/v, Wacker Chemie) に移し、２分間１0,０００×ｇに
おいて遠心分離した。水性の上澄液及びオイルの一部を
除去し、管の先端を血小板のペレットと共に切断し、結
合フィブリノーゲンの量をガンマカウンター中で測定し
た。フィブリノーゲン結合を約５０％抑制する物質の濃
度を一連の濃度から決定し、ＩＣ50値とした。
【００６４】２．抗血栓性活性 方法 健康なボランティアから採血した血小板に富む血しょう
において、Born及びCross 法（J.Physiol. 170：397 (1
964)）を用い血小板の凝集を測定する。凝固を防止する
ために血液に3.１４％のくえん酸ナトリウムを１：１０
の容量比で混合する。 コラーゲンによる凝集 凝集のひき金となる物質を添加した後、血小板懸濁液の
光学密度の減少パターンを光度測定により定量した。密
度曲線の傾きの角度から凝集速度を推定した。光学密度
の計算には最大の光透過率の曲線上の点を用いた。使用
したコラーゲンの量は、できるだけ少量であるが、不可
逆反応曲線を生ずるのに十分な量であった。Hormonchem
ie of Munich製の市販の標準コラーゲンを用いた。コラ
ーゲンを添加する前に３７℃において１０分間物質を用
いて血しょうを培養させた。得られた測定値から、凝集
の抑制の尺度として光学密度が５０％変化したことを示
すＥＣ50値がグラフから決定された。以下の表１は得ら
れた結果を示す。
【００６５】
【表１】 物 質 フィブリノーゲン結合 血小板の凝集の抑制 （実施例番号） 試験 ＩＣ50〔nM〕 ＥＣ50〔nM〕 １ 0.０１０ 0.０６ １（３） 0.０４２ 0.１０ ４（２） 0.２００ 0.５４ ４（３） 0.１６０ ３8.００ ４（４） 0.１４０ 0.２１ ４（６） 0.０３１ 0.１６ ４（８） 0.７７０ 5.５０ ４（１１） 0.０３２ 0.１０ ４（１３） 0.０５９ 0.５９ ４（１５） 0.５９０ 3.００ ４（１８） 0.０５５ 0.４３ ６（３） １3.０００ 2.５０ １１ 0.２７０ 0.８９ １２（６） 0.５７０ 3.８０
【００６６】更に、実施例５の化合物は、たとえば１mg
／kgの経口投薬の後８時間以上の間アカゲザルの生体内
でコラーゲンによる血小板の凝集を示した。本発明によ
る化合物は、実施例１及び４（１８）の化合物を３匹の
ネズミに３０mg／kg静脈注射した後でも一匹も死なない
ので十分安全である。細胞−細胞及び細胞−細胞間質相
互作用に及ぼす抑制効果から、一般式Ｉの新規環状イミ
ノ誘導体及び生理学的に許容しうるそれらの添加塩は、
多かれ少なかれ細胞の凝集がおこる、あるいは細胞−細
胞間質相互作用が役割を果す疾病との戦い又は予防、た
とえば静脈血及び動脈血の血栓症、脳血管の疾病、肺塞
栓症、心臓梗塞、動脈硬化症、骨多孔症及び腫瘍の転移
の治療又は予防及び別の細胞又は固体構造物との細胞相
互作用の一般的に生ずる又は取得する病気の治療に適す
る。それらはまた電光透過血管プラスティ（translumin
al angioplasty) のようなフィブリノリティクス（fibr
inolytics)又は維間束の介在を伴なう血栓症の平行治療
又はショック、乾癬、糖尿病及び炎症の治療にも適す
る。
【００６７】前述の病気の治療又は予防においては、体
重１kg当り0.１μｇ乃至３０mg、好ましくは１μｇ乃至
１５mgを１日に４回まで投薬する。このためには本発明
に従って製造された式Ｉの化合物を任意にトロンボキサ
ン受容体拮抗剤及びトロンボキサン合成抑制剤又はそれ
らの組合せ、セロトニン拮抗剤、α−受容体拮抗剤、グ
リセロールトリニトレートのようなアルキルニトレー
ト、ホスホジエステラーゼ抑制剤、プロスタサイクリン
及びその類似物、tPA のようなフィブリノリティクス、
プロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナー
ゼ、ヘパリンのような抗凝固剤、デルマタンスルフェー
ト、活性化たんぱく質Ｃ、ビタミンＫ拮抗剤、ヒルジ
ン、トロンビンの抑制剤又はその他の活性化凝固因子の
ようなその他の活性物質と共に、一種以上の従来の不活
性キャリヤー及び／又は希釈剤、たとえばコーンスター
チ、ラクトース、サッカロース、微結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、くえ
ん酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロー
ル、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボ
キシメチルセルロース又は硬油のような脂肪物質と共に
普通の錠剤又は糖衣錠、カプセル、粉末、懸濁液、溶
液、噴霧又は座薬のような従来のガレノス製剤にしう
る。以下の実施例により本発明を説明する。
【００６８】実施例Ｉ ２−tert−ブチロキシカルボニル−５−イソインドリン
カルボン酸 6.６４ｇの５−イソインドリンカルボン酸塩酸塩を８０
mlのジオキサン／水（２：１）に溶解させたものを７０
mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、次いで8.７２ｇのジ−
tert−ブチルピロカーボネートと混合し、混合物を周囲
温度において3.５時間攪拌した。反応混合物をいくらか
蒸発させ、飽和硫酸水素カリウム水溶液を用いてpH２に
調整し、酢酸エチルで数回抽出した。有機相を一緒にし
て飽和塩水で洗浄し、回転蒸発により乾燥させて濃縮し
た。粗生成物を４００mlの酢酸エチルに溶解させ、２０
mlの水で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム及び
活性炭と共に攪拌し、濾過して蒸発させた。 収量：6.０ｇ（理論値の７１％） 融点：１７５〜１７７℃（分解） Ｒｆ値：0.４８（シリカゲル；酢酸エチル） 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ３−tert−ブチロキシカルボニル−１Ｈ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−７−
カルボン酸 融点：１４２〜１４７℃ Ｒｆ値：0.６０（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝１：１） 計算値： Ｃ ６5.９６ Ｈ 7.２７ Ｎ 4.８１ 実測値： ６5.９８ 7.３６ 4.９５ （２） ７−アセチル−２−tert−ブチロキシカルボニ
ル−１，２，４，５，−テトラヒドロイソキノリン Ｒｆ値：0.６８（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝１：１） （３） ４−（１−tert−ブチロキシカルボニル−４−
ピペリジニル）安息香酸 Ｒｆ値：0.３４（シリカゲル；メチレンクロライド／シ
クロヘキサン／メタノール／濃厚アンモニア水＝６８：
１５：１５：２） （４） ３−tert−ブチロキシカルボニル−７−ヒドロ
キシ−１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ベン
ズアゼピン Ｒｆ値：0.６０（シリカゲル；メチレンクロライド／エ
タノール＝１５：１） （５） ４−（１−tert−ブチロキシカルボニル−４−
ピペリジニル）フェノール Ｒｆ値：0.６３（シリカゲル；メチレンクロライド／エ
タノール＝１５：１）
【００６９】実施例II ４−（５−シアノ−２−ピリジル）フェノール 3.４ｇの４−（５−シアノ−２−ピリジル）アニソール
及び３５ｇのピリジン塩酸塩を１８０℃において2.５時
間攪拌した。冷却した後混合物を水により蒸解し、沈殿
物を吸引濾過した。 収量：2.３ｇ（理論値の７３％） 融点：１７２〜１７５℃ Ｒｆ値：0.４８（シリカゲル；メチレンクロライド／酢
酸エチル＝９：１） 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ４−（２−シアノ−５−ピリジル）フェノール 融点：１９１〜１９３℃ Ｒｆ値：0.６５（シリカゲル；メチレンクロライド／酢
酸エチル＝９：１） （２） ４−（５−シアノ−２−ピラジニル）フェノー
ル 融点：２０５〜２０９℃ Ｒｆ値：0.４５（シリカゲル；メチレンクロライド／酢
酸エチル＝９：１） （３） ４−（５−シアノ−２−チアゾリル）フェノー
ル 融点：２１８〜２２０℃ Ｒｆ値：0.４４（シリカゲル；メチレンクロライド／酢
酸エチル＝９：１） （４） ６−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン Ｒｆ値：0.５０（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ
サン＝７：１）
【００７０】実施例III ４−（５−シアノ−２−ピリジル）アニソール ９ｇの４−（５−ブロモ−２−ピリジル）アニソール、
7.７ｇのシアン化銅（Ｉ）及び４５mlの乾燥ジメチルホ
ルムアミドを６時間還流した。冷却した後混合物を蒸発
させ、１８０mlの６Ｎ塩酸及び酢酸エチル間に分配させ
た。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出
し、一緒にした有機相を水及びアンモニアの希薄水溶液
で洗浄した。有機相を乾燥させ蒸発させた。 収量：4.４ｇ（理論値の６２％） 融点：１０３〜１０５℃ Ｒｆ値：0.４４（シリカゲル；メチレンクロライド） 計算値： Ｃ ７4.２７ Ｈ 4.７９ Ｎ １3.３３ 実測値： ７3.９８ 4.５８ １3.０４ 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ４−（５−シアノ−２−ピラジニル）アニソー
ル 融点：１３２〜１３４℃ Ｒｆ値：0.６８（シリカゲル；メチレンクロライド）
【００７１】実施例IV ４−（２−シアノ−５−ピリジル）アニソール 1.７５ｇの３−（４−メトキシフェニル）ピリジン−Ｎ
−オキシド、3.５mlのトリメチルシリルシアナイド、2.
４mlのトリエチルアミン及び１０mlのアセトニトリルを
８時間還流した。２mlのトリメチルシリルシアナイドを
添加した後混合物を更に８時間還流した。冷却した後３
Ｍの炭酸ナトリウム溶液と混合し、メチレンクロライド
で抽出した。有機相を乾燥させ蒸発させた。残留物を、
シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製した。 収量：1.０５ｇ（理論値の５７％） 融点：１２０〜１２２℃ Ｒｆ値：0.３３（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝４：１） 計算値： Ｃ ７4.２７ Ｈ 4.７９ Ｎ １3.３３ 実測値： ７4.５１ 4.８６ １3.２８
【００７２】実施例Ｖ ３−（４−メトキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド 2.４ｇの３−（４−メトキシフェニル）ピリジン、１０
mlの氷酢酸及び３mlの３５％過酸化水素水溶液を６０℃
において４時間、更に１００℃において５時間攪拌し
た。冷却した後１０mlの水を添加し、混合物を蒸発させ
て半分にした。氷水を添加した後混合物を水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、沈殿物を吸引濾過した。濾液をメ
チレンクロライドで抽出し、沈殿物をメチレンクロライ
ドに吸収させた。一緒にしたメチレンクロライド溶液を
回転蒸発により乾燥させ濃縮した。酢酸エチル／メタノ
ール（４：１）を用いてシリカゲルカラムで精製した後
1.９ｇ（理論値の７３％）が残った。 融点：１０９〜１１０℃ Ｒｆ値：0.７０（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール
＝４：１） 計算値： Ｃ ７1.６２ Ｈ 5.５１ Ｎ 6.９６ 実測値： ７1.３０ 5.５０ 6.８５
【００７３】実施例VI ２−ブロモ−５（４−メトキシフェニル）ピラジン ２6.１ｇの５−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）
ピラジノン及び１４０ｇのオキシ臭化燐を１００℃に４
５分間加熱した。冷却した後硬化した塊をバッチ毎に攪
拌しながら氷水の中に入れた。３０分間攪拌した後混合
物を１８時間放置し、沈殿物を吸引濾過した。濾液をメ
チレンクロライドで抽出し、沈殿物をメチレンクロライ
ド抽出物中に溶解させた。メチレンクロライド溶液を重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、活性炭で濾過
し、蒸発させた。収量：２3.５ｇ（理論値の６９％）融
点：１４０〜１４１℃
【００７４】実施例VII ５−イソインドリンカルボン酸塩酸塩 6.８３ｇの２−アセチル−５−イソインドリンカルボン
酸×0.２H2O を１６０mlの準濃塩酸中で１６時間還流し
た。次いで混合物を冷却し、蒸発させて乾燥させた。粗
生成物は更に精製することなく実施例Ｉに使用した。 Ｒｆ値：0.１１（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝１０：１） 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） １Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ベ
ンズアゼピン−７−カルボン酸クロライド Ｒｆ値：0.０９（シリカゲル；１，２−ジクロロエタン
／イソプロパノール／メタノール／濃厚アンモニア水＝
６３：１５：１５：１７） （２） ４−（４−ピペリジニル）安息香酸塩酸塩 融点：＞２３０℃ （３） ７−ヒドロキシ−１Ｈ−２，３，４，５，−テ
トラヒドロ−３−ベンズアゼピン Ｒｆ値：0.３４（シリカゲル；メチレンクロライド／シ
クロヘキサン／メタノール／濃厚アンモニア水＝６８：
１５：１５：２） （４） ４−（４−ピペリジニル）フェノール Ｒｆ値：0.３０（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール／濃厚アンモニア水＝４：１：0.２５）
【００７５】実施例VIII １−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノ
リン 2.５ｇの１−アミノ−６−（４−ベンジロキシフェニ
ル）イソキノリンを５０mlのジメチルホルムアミド中で
2.５ｇのパラジウム／活性炭（１０％パラジウム）を用
い、周囲温度次いで５０℃において3.４バールの水素圧
下で３時間水素化させた。次いで吸引濾過により触媒を
除去し、混合物を蒸発させて乾燥させ、メチレンクロラ
イド／メタノール（４：１）を用いシリカゲルカラム上
でクロマトグラフィーにより残留物を精製した。 収量：0.５ｇ（理論値の２８％） Ｒｆ値：0.２０（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝４：１） 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ４−〔（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）
アミノカルボニル〕フェノール Ｒｆ値：0.２６（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝９：１）及び ４−〔（２−ベンジルアミノ−６−クロロ−４−ピリジ
ル）アミノカルボニル〕フェノール Ｒｆ値：0.５８（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝９：１）が４−〔（２−ベンジルアミノ−６
−クロロ−４−ピリジル）アミノカルボニル〕−１−ベ
ンジロキシ−ベンゼンの周囲温度における水素化により
得られた。
【００７６】実施例IX １−アミノ−６−（４−ベンジロキシフェニル）イソキ
ノリン 7.１ｇのナトリウムアミド及び１0.８ｇの６−（４−ベ
ンジロキシフェニル）イソキノリンを２6.２mlのＮ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン及び３
０mlの乾燥キシレンに添加し、混合物を１２０℃におい
て１８０時間攪拌した。次いで０℃に冷却し、２０mlの
氷水を注意深く滴下した。混合物を蒸発させて乾燥さ
せ、残留物を１５０mlのメタノールと共に煎じた。冷却
後沈殿物を吸引濾過し、乾燥させた。 収量：4.６ｇ（理論値の４１％） Ｒｆ値：0.１７（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝１０：１）
【００７７】実施例Ｘ ６−（４−ベンジロキシフェニル）イソキノリン １3.３ｇの６−トリフルオロメチルスルホニロキシイソ
キノリン、１5.１ｇの４−ベンジロキシフェニル硼酸
（boronic acid) 無水物、2.８ｇのテトラキストリフェ
ニルホスフィンパラジウム、７２mlの２Ｍ炭酸ナトリウ
ム水溶液及び１５０mlの１，２−ジメトキシエタンを窒
素雰囲気下で２４時間還流した。冷却した後２００mlの
水を添加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄して乾燥さ
せた。メチレンクロライド／メタノール（２０：１）を
用いてシリカゲルカラム上で精製した後、１1.８ｇ（理
論値の７９％）が得られた。 融点：１６７〜１６８℃ Ｒｆ値：0.４８（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝２０：１） 計算値： Ｃ ８4.８６ Ｈ 5.５０ Ｎ 4.５０ 実測値： ８4.７８ 5.５２ 4.４２ 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ６−（４−メトキシフェニル）イソキノリン Ｒｆ値：0.５７（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ
サン＝７：１）
【００７８】実施例XI ４−ベンジロキシフェニル硼酸無水物 ５5.５ｇの４−ベンジロキシブロモベンゼン及び5.３ｇ
のマグネシウムを３００mlのテトラヒドロフラン／トル
エン（４：１）に溶解させたものから調製したグリニア
試薬を−７０℃において４５分間以内に、８０ｇの硼酸
トリイソプロピルを３００mlのテトラヒドロフラン／ト
ルエン（１：１）に溶解させた溶液に滴下した。混合物
をゆっくり周囲温度に加熱して一昼夜保持し、次いで２
００ｇの氷及び１００mlの濃塩酸の混合物に添加した。
１時間攪拌した後有機相を分離し、水性相を全部で１リ
ットルのメチレンクロライド／メタノール（９：１）で
５回抽出した。有機相を一緒にして乾燥及び蒸発させ、
メチレンクロライド／酢酸エチル（４：１）及びメチレ
ンクロライド／メタノール（４：１）を用いシリカゲル
上でクロマトグラフィーにより残留物を精製した。 収量：１9.１ｇ（理論値の４3.１％） 融点：１９９〜２０１℃ Ｒｆ値：0.２８（シリカゲル；メチレンクロライド／酢
酸エチル＝４：１） 計算値： Ｃ ７4.３４ Ｈ 5.２８ 実測値： ７4.３２ 5.３１
【００７９】実施例XII ６−トリフルオロエチルスルホニロキシイソキノリン １０ｇの６−ヒドロキシイソキノリンを５０℃において
１５０mlの乾燥ピリジン中に溶解させ、−２０℃に冷却
した。次いで１1.６mlのトリフルオロメタンスルホン酸
無水物をはげしく攪拌しながら１５分間以内に滴下し
た。混合物を−２０℃において更に３０分間、次いで０
℃において１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、
残留物をトルエンと共に数回蒸発させた。残留物を２５
０mlのtert−ブチルメチルエーテル中に吸収させ、２０
mlの水で５回抽出した。有機相を分離し、乾燥及び蒸発
させ、残留物をクロマトグラフィーにより、酢酸エチル
を用いシリカゲルカラム上で精製した。 収量：１5.９ｇ（理論値の８４％） Ｒｆ値：0.７６（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ
サン＝９：１） 計算値： Ｃ ４3.３３ Ｈ 2.１８ Ｎ 5.０５ Ｓ １1.５６ 実測値： ４3.２９ 2.３５ 5.１５ １1.６２
【００８０】実施例XIII ２−アセチル−５−イソインドリンカルボン酸×0.２H2
O 1.７６ｇの２，５−ジアセチルイソインドリンを、5.２
ｇの水酸化ナトリウムを５０mlの水に溶解させた溶液中
に懸濁させた。1.４mlの臭素を１０℃においてはげしく
攪拌しながら２０分間以内に滴下した。反応混合物を１
０℃において２０分間、２０℃において１５分間攪拌し
た。次いで１００mlの水を添加し、沈殿したブロモホル
ムを分離し、水性相をメチレンクロライドで抽出した。
水性相を少量の亜硫酸水素ナトリウムと混合し、次いで
氷で冷却しながら１０mlの濃塩酸で酸性とした。沈殿物
を吸引濾過し、氷水で洗浄した。粗生成物を２Ｎの塩酸
と共に４時間攪拌し、吸引濾過し、水で洗浄して真空中
８０℃において乾燥させた。 収量：1.１ｇ（理論値の６５％） 融点：＞２２０℃ Ｒｆ値：0.３８（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール
＝１０：１） 計算値： Ｃ ６3.２７ Ｈ 5.５０ Ｎ 6.７１ 実測値： ６3.２０ 5.２２ 6.６７ 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ３−アセチル−１Ｈ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ベンズアゼピン−７−カルボン酸 Ｒｆ値：0.２０（シリカゲル；１，２−ジクロロエタン
／イソプロパノール／メタノール／濃厚アンモニア水＝
６３：１５：１５：７） （２） ２−tert−ブチロキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸 Ｒｆ値：0.６５（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝１：１） （３） ４−（１−アモチル−４−ピペリジニル）安息
香酸 Ｒｆ値：0.２５（シリカゲル；メチレンクロライド／シ
クロヘキサン／メタノール／濃厚アンモニア水＝６８：
１５：１５：２）
【００８１】実施例XIV ２，５−ジアセチルイソインドリン 5.０ｇの２−アセチルイソインドリンを１０mlのメチレ
ンクロライドに溶解させたものを周囲温度において、１
0.３ｇの三塩化アルミニウムを３０mlのメチレンクロラ
イドに溶解させたものに滴下した。周囲温度において１
６時間攪拌した後、反応混合物をはげしく攪拌しながら
１００ｇの氷と２０mlの濃塩酸の混合物を注いだ。有機
相を分離し、水性相を５０mlのメチレンクロライドで４
回抽出した。有機相を一緒にして飽和塩水で洗浄し、乾
燥させて蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーに
より、酢酸エチル／メタノール（１５：１）を用いてシ
リカゲルカラム上で精製した。 融点：１３６〜１４０℃ Ｒｆ値：0.４０（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール
＝１０：１） 計算値： Ｃ ７0.９２ Ｈ 6.４５ Ｎ 6.８９ 実測値： ７1.１２ 6.５６ 6.９０ 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ３，７−ジアセチル−１Ｈ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン Ｒｆ値：0.５０（シリカゲル；メチレンクロライド／エ
タノール＝１５：１） （２） ４−（１−アセチル−４−ピペリジニル）アセ
トフェノン Ｒｆ値：0.４４（シリカゲル；メチレンクロライド／エ
タノール＝１５：１）
【００８２】実施例XV （３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−〔（４′−シアノ−
４−ビフェニリル）オキシメチル〕−１−（２−ピリジ
ル）−２−ピロリジノン 6.３ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−〔（４′−
シアノ−４−ビフェニリル）オキシメチル〕−２−ピロ
リジノン、4.０ｇの２−ブロモピリジン、5.５ｇの炭酸
カリウム、1.３ｇのトリス−〔２−（２−メトキシエト
キシ）エチル〕アミン及び各々0.３ｇの塩化銅（Ｉ）及
びヨウ化銅（Ｉ）を１００mlのキシレン中窒素雰囲気下
で５時間還流した。冷却した後混合物を酢酸エチルで希
釈して濾過し、濾液を水、亜硫酸水素ナトリウム希薄溶
液、水及び飽和塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。
粗生成物をクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン
／酢酸エチル（８５：１５）を用いシリカゲルカラム上
で精製した。 収量：6.３ｇ（理論値の８１％） 融点：１０７〜１０９℃ Ｒｆ値：0.４１（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝８：２） 計算値： Ｃ ７6.２６ Ｈ 5.６６ Ｎ １0.２６ 実測値： ７5.８０ 5.６８ １0.０９ 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） （３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−〔（４′−
シアノ−４−ビフェニリル）オキシメチル〕−１−（３
−ピリジル）−２−ピロリジノン 融点：１１８〜１２１℃ Ｒｆ値：0.４１（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝２：８） 計算値： Ｃ ７6.２６ Ｈ 5.６６ Ｎ １0.２６ 実測値： ７5.９０ 5.７３ １0.００
【００８３】実施例XVI ７−シアノ−１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３
−ベンズアゼピン ８０mlのトリフルオロ酢酸を８０mlのメチレンクロライ
ドに溶解させたものを、１0.９ｇの３−tert−ブチロキ
シカルボニル−７−シアノ−１Ｈ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−３−ベンズアゼピンを８０mlのメチレンク
ロライドに溶解させたものに滴下した。１５分後混合物
を蒸発させ、残留物を１Ｎ炭酸カリウム溶液及びメチレ
ンクロライド間に分配させ、有機相を水で洗浄して乾燥
させ蒸発させた。 収量：5.９ｇ（理論値の８５％） Ｒｆ値：0.６７（シリカゲル；メタノール／濃厚アンモ
ニア水＝９：１） 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン Ｒｆ値：0.４０（シリカゲル；メタノール） 計算値： Ｃ ７5.９２ Ｈ 6.３７ Ｎ １7.７１ 実測値： ７5.４３ 6.５３ １7.４５
【００８４】実施例XVII ３−tert−ブチロキシカルボニル−７−シアノ−１Ｈ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン １７ｇの３−tert−ブチロキシカルボニル−１Ｈ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−７−
カルボン酸アミド、１9.２ｇのトリフェニルホスフィ
ン、5.９mlの四塩化炭素、8.２mlのトリエチルアミン及
び９０mlのクロロホルムを６０℃において９時間攪拌し
た。反応混合物を水で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。
残留物をクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／
酢酸エチル（１：１）を用いシリカゲルカラム上で精製
した。 収量：１0.９ｇ（理論値の６８％） Ｒｆ値：0.７７（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝１：１） 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ２−tert−ブチロキシカルボニル−７−シアノ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｒｆ値：0.８２（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝１：１）
【００８５】実施例XVIII ３−tert−ブチロキシカルボニル−１Ｈ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−７−カルボン
酸アミド ０℃において１５ｇのＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドを、１9.３ｇの３−tert−ブチロキシカルボ
ニル−１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ベン
ズアゼピン−７−カルボン酸及び１0.８ｇの１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを３５０mlのテトラヒ
ドロフランに溶解させた溶液に添加し、混合物を０℃に
おいて１５分間、氷浴の除去後４５分間攪拌した。１０
℃において6.７mlの濃厚アンモニア水を添加し、混合物
を周囲温度において2.５時間攪拌した。沈殿物を吸引濾
過により除去し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチ
ル及び水間に分配し、有機相を分離し、乾燥させて蒸発
させた。残留物をジイソプロピルエーテルと共に攪拌
し、固体物質を吸引濾過した。固体物質をクロマトグラ
フィーにより、酢酸エチルを用いシリカゲルカラム上で
精製した。 収量：１5.５ｇ（理論値の８１％） 融点：１７３〜１７４℃ Ｒｆ値：0.５３（シリカゲル；酢酸エチル） 計算値： Ｃ ６6.１８ Ｈ 7.６４ Ｎ 9.６５ 実測値： ６6.４２ 7.８１ 9.７７ 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ２−tert−ブチロキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸ア
ミド Ｒｆ値：0.５２（シリカゲル；酢酸エチル）
【００８６】実施例XIX （３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−〔〔（３−tert−ブ
チロキシカルボニル−１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−３−ベンズアゼピン−７−イル）カルボニルアミ
ノ〕メチル〕−１−（３−フェニルプロピル）−２−ピ
ロリジノン 3.４ｇのカルボニルジイミダゾールを、4.４ｇの３−te
rt−ブチロキシカルボニル−１Ｈ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−３−ベンズアゼピン−７−イルカルボン酸
を３０mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解させたものに
添加し、混合物をおだやかに加熱しながら１時間攪拌し
た。次いで4.１ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−
アミノメチル−１−（３−フェニルプロピル）−２−ピ
ロリジノンを１０mlのテトラヒドロフランに溶解させた
ものを滴下し、混合物を周囲温度において１６時間攪拌
した。１００mlの１Ｎ塩酸を添加し、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を一緒にして水及び炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥させ、活性炭及びシリカゲル
で濾過し、蒸発させた。 収量：6.６ｇ（理論値の８０％） Ｒｆ値：0.３７（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ
サン＝２：１） 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） （３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−〔〔〔（１
−tert−ブチロキシカルボニル−４−ピペリジニル）フ
ェニル〕カルボニルアミノ〕メチル〕−１−（３−フェ
ニルプロピル）−２−ピロリジノン Ｒｆ値：0.３０（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキ
サン＝２：１）
【００８７】実施例XX （３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−〔（３−tert−ブチ
ロキシカルボニル−１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシメチル〕−
１−（３−フェニルプロピル）−２−ピロリジノン 5.１ｇの３−tert−ブチロキシカルボニル−７−ヒドロ
キシ−１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ベン
ズアゼピンを８０mlのジメチルホルムアミドに溶解させ
たものを、8.２ｇの炭酸セシウムと共に５５℃において
半時間攪拌した。次いで6.８ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−３−
アリル−５−〔（メタンスルホニロキシ）メチル〕−１
−（３−フェニルプロピル）−２−ピロリジノンを４０
mlのジメチルホルムアミドに溶解させたものを滴下し、
混合物を５５℃において１６時間攪拌した。反応混合物
を水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒に
して水及び飽和塩水を洗浄し、乾燥させ、活性炭で濾過
して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより、
シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いシリカゲ
ル上で精製した。 収量：7.５ｇ（理論値の７７％） Ｒｆ値：0.３６（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝２：１） 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） （３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−〔〔４−
（１−tert−ブチロキシカルボニル−４−ピペリジニ
ル）フェニル〕オキシメチル〕−１−（３−フェニルプ
ロピル）−２−ピロリジノン Ｒｆ値：0.３９（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝２：１）
【００８８】実施例XXI ３−アセチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン １1.９ｇの７−アセトキシ−３−アセチル−１Ｈ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン及び９
ｇの炭酸カリウムを１００mlのメタノール中で１時間還
流した。混合物を吸引濾過し、濾液を蒸発させた。残留
物を酢酸エチル及び希塩酸間に分配した。有機相を分離
し、乾燥させ、活性炭及び少量のシリカゲルで濾過し、
濾液を蒸発させた。残留物に少量のメチレンクロライド
を添加し、吸引濾過して乾燥させた。 収量：5.０ｇ（理論値の５１％） Ｒｆ値：0.４１（シリカゲル；メチレンクロライド／エ
タノール＝１５：１） 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ４−（１−アセチル−４−ピペリジニル）フェ
ノール Ｒｆ値：0.４０（シリカゲル；メチレンクロライド／エ
タノール＝１５：１）
【００８９】実施例XXII ７−アセトキシ−３−アセチル−１Ｈ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン １1.５ｇの３，７−ジアセチル−１Ｈ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン、１７ｇのｍ−ク
ロロ過安息香酸及び１００mlのクロロホルムを暗い場所
において周囲温度で４日間攪拌した。沈殿物を吸引濾過
し、メチレンクロライドで洗浄し、濾液全体をメチレン
クロライドで希釈して、亜硫酸水素ナトリウム溶液で２
回、炭酸水素ナトリウム溶液で２回、飽和塩水で１回抽
出し、乾燥させて蒸発させた。 収量：１1.９ｇ（理論値の９７％） Ｒｆ値：0.５０（シリカゲル；メチレンクロライド／エ
タノール＝１５：１） 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） １−アセチル−４−（４−アセトキシフェニ
ル）ピペリジン Ｒｆ値：0.４４（シリカゲル；メチレンクロライド／エ
タノール＝１５：１）
【００９０】実施例XXIII （３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−〔〔６−（４−シア
ノフェニル）−３−ピリダジニル〕オキシメチル〕−１
−（３−フェニルプロピル）−２−ピロリジノン 3.８ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−ヒドロキシ
メチル−１−（３−フェニルプロピル）−２−ピロリジ
ノンを３０mlのジメチルホルムアミドに溶解させたもの
を、0.６５ｇの水素化ナトリウム（５５％パラフィンオ
イル分散液）と混合し、周囲温度において１０分間攪拌
した。次いで3.０ｇの３−クロロ−６−（４−シアノフ
ェニル）ピリダジンをバッチ毎に添加し、混合物を周囲
温度において１時間攪拌した。反応混合物を攪拌しなが
ら水中に入れ、共通塩を添加し、次いで混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過
して蒸発させた。クロマトグラフィーによりシクロヘキ
サン／酢酸エチル（２：１；５％のメタノールを添加）
を用いシリカゲルカラムで精製すると、3.３ｇが得られ
た（理論値の５２％） Ｒｆ値：0.３１（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝５０：１）
【００９１】実施例XXIV （３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−〔〔６−（４−シア
ノフェニル）−３−ピリダジニル〕アミノメチル〕−１
−（３−フェニルプロピル）−２−ピロリジノン 6.２ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−３−アリル−５−アミノメチ
ル〕−２−ピロリジノン、4.９ｇの３−クロロ−６−
（４−シアノフェニル）ピリダジン、3.２ｇの炭酸ナト
リウム及び５０mlのジメチルスルホキシドを１６０℃に
おいて５時間攪拌し、冷却し、塩水に添加し、酢酸エチ
ル抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過して
蒸発させた。メチレンクロライド／メタノール（１５：
１）を用いシリカゲルで精製したのち、4.２ｇが残った
（理論の４１％）。 Ｒｆ値：0.３３（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝１５：１）
【００９２】実施例XXV ３−〔（４−シアノフェニル）アミノカルボニル〕−２
（１Ｈ）−ピリドン ８４ｇの２−クロロ−３−〔（４−シアノフェニル）ア
ミノカルボニル〕ピリジン、１リットルの氷酢酸及び１
１１ｇの酢酸ナトリウム三水和物を１３０℃において４
８時間攪拌した。次いで混合物を蒸発させ、残留物を１
リットルの水に添加した。沈殿物を吸引濾過し、水、ア
セトン及びジエチルエーテルで数回洗浄し、乾燥させ
た。 収量：７４ｇ（理論値の９５％） 融点：３２０〜３２２℃ 計算値： Ｃ ６5.２７ Ｈ 3.７９ Ｎ １7.５６ 実測値： ６5.２５ 3.８９ １7.５５ 出発物質（融点：１９８〜２０１℃）は、２−クロロニ
コチン酸クロライドと４−アミノベンゾニトリルをトリ
エチルアミンの存在下で反応させることにより得られ
た。以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ５〔（４−シアノフェニル）アミノカルボニ
ル）−２（１Ｈ）−ピリドン 融点：３３０〜３３２℃ 出発物質（融点：２１６〜２１８℃）は、６−クロロニ
コチン酸クロライドと４−アミノベンゾニトリルをトリ
エチルアミンの存在下で反応させることにより得られ
た。 （２） ５−〔（４−シアノフェニル）アミノカルボニ
ル〕−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−ジオン 融点：＞３３０℃ 出発物質（融点：１６２〜１６４℃）は、２，４−ジク
ロロピリミジン−５−カルボン酸クロライドと４−アミ
ノベンゾニトリルをトリエチルアミンの存在下で反応さ
せることにより得られた。
【００９３】実施例XXVI ４−〔（２−ベンジルアミノ−６−クロロ−４−ピリジ
ル）アミノカルボニル〕−１−ベンジロキシベンゼン 2.４ｇの４−ベンジロキシ安息香酸とチオニルクロライ
ドから得られた酸クロライドを、５０mlのメチレンクロ
ライド、2.５ｇの４−アミノ−２−ベンジルアミノ−６
−クロロピリジン1.５mlのトリエチルアミン及び0.５ｇ
の４−ジメチルアミノピリジンと共に合計７時間還流
し、次いで周囲温度において2.５日攪拌した。混合物を
冷却し、結晶を吸引濾過した。 収量：3.４ｇ（理論値の７３％） Ｒｆ値：0.５６（シリカゲル；ジエチルエーテル／石油
エーテル＝７：３）
【００９４】実施例XXVII ４−アミノ−２−ベンジルアミノ−６−クロロ−ピリジ
ン ２3.５ｇの２−ベンジルアミノ−６−クロロ−４−ニト
ロピリジン−Ｎ−オキシドを1.５リットルのテトラヒド
ロフラン中で、５バールの水素圧下４０℃において１２
時間２ｇのラネーニッケルを用いて水素化した。混合物
を濾過して濾液１を得た。残留物をテトラヒドロフラン
／ジメチルホルムアミド中４０℃において更に５時間２
ｇのラネーニッケルを用いて水素化した。混合物を濾過
し、濾液を蒸発させ、残留物にメチレンクロライド／メ
タノール（５０：１）を添加した。固体物質を吸引濾過
して廃棄し、母液を濾過１と共に蒸発させた。残留物を
繰返しクロマトグラフィーにより、メチレンクロライド
／メタノール（５０：１）を用いてシリカゲルカラムに
より精製し、メチレンクロライドから再結晶させると5.
４ｇ（理論値の２８％）が得られた。 Ｒｆ値：0.６８（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝１９：１）
【００９５】実施XXVIII ２−ベンジルアミノ−６−クロロ−４−ニトロピリジン
−Ｎ−オキシド １００mlのエタノール中に懸濁させた１8.５ｇの２，６
−ジクロロ−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシドを周囲
温度において１8.６mlのベンジルアミンと混合し、次い
で３時間還流した。冷却した後、沈殿物を吸引濾過し、
エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。 収量：２3.７ｇ（理論値の９５％） Ｒｆ値：0.４１（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝１９：１） 実施例XXIX ４−（５−シアノ−２−チアゾリル）アニソール ４２mlのクロロアセトニトリル及び５４mlの蟻酸エチル
を２００mlのtert−ブチルメチルエーテルに溶解させた
混合物を−３０℃において、７4.４ｇのカリウムtert−
ブトキシドを６００mlのtert−ブチルメチルエーテル及
び２００mlの乾燥エタノールに溶解させたものに滴下し
た。次いで混合物を周囲温度において、2.５日攪拌し
た。9.１ｇの４−メトキシチオベンズアミド及４００ml
の乾燥エタノールを得られた懸濁液に添加し、これを３
時間還流した。反応混合物を蒸発させ、水と混合し、酢
酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発
させた。残留物をクロマトグラフィーにより、メチレン
クロライドを用いシリカゲルカラム上で精製した。生成
物のフラクションを蒸発させ、残留物にtert−ブチルメ
チルエーテルを添加し、結晶を吸引濾過して乾燥させ
た。 収量：1.０６ｇ（４−メトキシチオベンズアミドに対し
て理論値の９％） 融点：１４１〜１４２℃ Ｒｆ値：0.５６（シリカゲル；トルエン／酢酸エチル＝
１９：１） 計算値： Ｃ ６1.０９ Ｈ 3.７２ Ｎ １2.９６ Ｓ １4.８３ 実測値： ６1.１８ 3.７９ １3.２３ １4.６１
【００９６】実施例XXX ３−（４−シアノベンゾイル）−２−ヒドロキシプロピ
オン酸 ２５ｇの４−シアノアセトフェノン及び２４ｇのグリオ
キシル酸−水和物を水流中９５℃において５時間攪拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルの混合物中
に溶解している粘性オイルが得られた。有機相を分離
し、水性相を２Ｎの塩酸で酸性とし、酢酸エチルで数回
抽出した。酢酸エチル相を一緒にして水で洗浄し、乾燥
させて蒸発させた。残留物にジエチルエーテルを添加
し、吸引濾過して粗生成物として反応させた。 収量：１8.２ｇ（理論値の４８％） Ｒｆ値：0.２５（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール／酢酸エチル＝８：２：0.２）
【００９７】実施例XXXI ６−（４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン １9.２ｇの３−（４−シアノベンゾイル）−２−ヒドロ
キシプロピオン酸及び２０mlの８０％ヒドラジン溶液を
２００mlの氷酢酸に溶解させ、２時間還流した。混合物
を冷却し、沈殿物を吸引濾過により除去し、酢酸及びジ
エチルエーテルで洗浄した。 収量：１0.３ｇ（理論値の６０％） Ｒｆ値：0.３２（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝１９：１） 実施例XXXII ３−クロロ−６−（４−シアノフェニル）ピリダジン ２7.６ｇの６−（４−シアノフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンを２００mlのオキシ塩化燐に懸濁させた
懸濁液を２時間還流した。反応溶液を攪拌しながら１リ
ットルの水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄して
乾燥させた。 収量：２5.７ｇ（理論値の８５％） Ｒｆ値：0.７５（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝１９：１）
【００９８】実施例XXXIII ジエチル〔２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−
エチル〕マロネート １２４ｇのカリウムtert−ブトキシドを、１６５mlのジ
エチルマロネートを６００mlのジメチルホルムアミドに
溶解させたものに添加した。反応溶液が約７０℃まで熱
くなる場合には水浴中で冷却しながら３０７ｇの４−ブ
ロモフェナシルブロマイドをバッチ毎に添加した。混合
物を周囲温度において２時間攪拌し、反応溶液を希塩水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、活性炭で濾過した。回転
エバポレータを用いて溶媒を除去した後３９８ｇの赤い
オイルが得られた。このものは精製することなく更に反
応させた。 Ｒｆ値：0.４０（シリカゲル；シクロヘキサン酢酸エチ
ル＝５：１）
【００９９】実施例XXXIV ６−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−
エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ２４０mlの８０％ヒドラジン水和物溶液を、３９８ｇの
ジエチル〔２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−
エチル〕マロネートを1.５リットルの氷酢酸に溶解させ
た溶液に添加し、混合物を２時間還流した。反応溶液を
冷却すると沈殿物が形成された。このものを吸引濾過
し、水で洗浄し、乾燥させた。更に生成物を単離するた
めに、母液を水と混合し、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸
から再結晶させた。 収量：２１３ｇ（理論値の６１％） Ｒｆ値：0.３１（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝２：１） 実施例XXXV ６−（４−ブロモフェニル）−４−エトキシカルボニル
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ４０mlの臭素を１００mlの氷酢酸に溶解させた溶液を、
２１３ｇの６−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒ
ドロ−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３
−オンを2.０リットルの氷酢酸に懸濁させた懸濁液に滴
下し、得られた混合物を周囲温度において４５分間攪拌
した。2.０リットルの水で希釈し、過剰の臭素は亜硫酸
ナトリウム希薄溶液と反応させた。沈殿物を吸引濾過
し、水で洗浄して乾燥させた。 収量：２０６ｇ（理論値の９７％） Ｒｆ値：0.３９（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝１５：１）
【０１００】実施例XXXVI ６−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン 6.９ｇのシアン化銅（Ｉ）を、２4.６ｇの６−（４−ブ
ロモフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンを１００mlのジメチルホルムアミドに
溶解させた溶液に添加し、混合物を６時間還流した。反
応溶液を冷却し、攪拌しながら水に入れた。沈殿物を吸
引濾過し、乾燥させた。２３ｇの粗生成物が得られた。
このものは精製することなく反応させた。 Ｒｆ値：0.３９（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝１５：１） 実施例XXXVII ６−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル
−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ５００mlのテトラヒドロフラン及び1.６リットルのトル
エンを周囲温度において１６時間攪拌しながら、１８ｇ
の粗６−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボ
ニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、7.５mlのヨウ化メ
チル、2.０ｇのメチルトリオクチルアンモニウムクロラ
イドを２００mlの２Ｍ炭酸水素カリウム溶液に懸濁させ
た懸濁液に注いだ。３mlのヨウ化メチルを添加し、混合
物を更に４時間攪拌した。沈殿物を吸引濾過し、濾液を
水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィ
ーによりシリカゲル上で精製した。 収量：１1.２ｇ（理論値の５９％） Ｒｆ値：0.４９（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール＝９：１）
【０１０１】実施例XXXVIII ４−カルボキシ−６−（４−シアノフェニル）−２−メ
チル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン 7.１４ｇの水酸化リチウム−水和物を１７０mlの水に溶
解させた溶液を、１2.０ｇの６−（４−シアノフェニ
ル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを２００mlのテトラヒドロフランに
溶解させた溶液に添加し、混合物を1.５時間攪拌した。
１Ｎの塩酸で酸性とし、テトラヒドロフランを真空中で
蒸発させ、沈殿物を吸引濾過して乾燥させた。 収量：１1.２ｇ 融点：１９０〜１９４℃ Ｒｆ値：0.３３（シリカゲル；メチレンクロライド／メ
タノール／濃厚アンモニア水＝４：１：0.２５） 以下の化合物が同様にして得られた。 （１） ４−カルボキシ−６−（４−シアノフェニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン 融点：＞２９０℃
【０１０２】実施例１ (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル）フェニル]
オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリジノン トリフルオロ酢酸３mlを、塩化メチレン３ml中に(3S,5
S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル）フェニル] オキ
シメチル]-3-[(タート. ブチルオキシカルボニル）メチ
ル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド0.35 gが含まれてい
る懸濁液に加えた。室温で75分間攪拌した後、この混合
物を蒸発させた。この残渣を水と混ぜ、実質的に1N水酸
化ナトリウム溶液に溶解した。その溶液を濾過し、濾液
を、2N塩酸を用いて、pH 7に調整した。ゼリー状沈澱を
吸引濾過し、少量の水及びアセトンで洗浄し、真空中に
おいて80℃で乾燥した。 収量：254 mg（理論値 84％）、 融点：259-261 ℃ Ｒf 値：0.59（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４）
【０１０３】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[4-(2- アミジノ-5- ピリミジル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリ
ジノン×0.75 HCl×2 H2O 融点：207-209 ℃( 分解, 186 ℃から焼結した。） Ｒf 値：0.58（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 49.96 H 5.49 N 16.18 Cl 6.14 実測値： 49.77 5.27 15.95 6.36 (2) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリミジル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリ
ジノン Ｒf 値：0.72（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 58.53 H 5.18 N 18.96 実測値： 58.22 5.25 18.81 (3) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- チアゾリル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリ
ジノン×0.6 H2O Ｒf 値：0.63（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 53.00 H 5.03 N 14.55 S 8.32 実測値： 52.91 5.11 14.44 8.53 質量スペクトル： (M+H)+ ＝ 375 (4) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-5-[[4-(6-イソキノ
リニル）フェニル] オキシメチル]-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.42（逆相シリカゲル；メタノール／10％食塩
水溶液＝３：１） 質量スペクトル： M+ ＝ 376
【０１０４】実施例２ (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル）フェニル]
オキシメチル]-3-[(タート・ブチルオキシカルボニル)
メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (3S,5S)-3-[(タート. ブチルオキシカルボニル) メチ
ル] -5- [[4-(5- シアノ-2- ピリジル）フェニル] オキ
シメチル]-2-ピロリジノン2.1 g と乾燥メタノール50 m
l との溶液を、0.13M ナトリウムメトキシド溶液8.5 m
l とともに、室温で40時間攪拌した。氷酢酸63μl 、続
いて塩化アンモニウム0.5 g を加え、この混合物を室温
で2.5 日間攪拌した。蒸発させた後、この混合物を塩化
メチレン／メタノール（６：１）を用いて、シリカゲル
上でカラムクロマトグラフィーを行うことにより精製し
た。 収量：１ g（理論値 42％）、 融点：207 ℃（分解） Ｒf 値：0.56（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝４：１）
【０１０５】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[4-(2- アミジノ-5- ピリジル）フェ
ニル] オキシメチル]-3-[(タート・ブチルオキシカルボ
ニル) メチル]-2-プロリジノンヒドロクロリド Ｒf 値：0.50（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝６：１） (2) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピラジニル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(タート. ブチルオキシカル
ボニル) メチル]-2-プロリジノンヒドロクロリド 融点：213 ℃（分解) Ｒf 値：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝６：１） (3) (3S,5S)-5-[[4-(2- アミジノ-5- ピリミジル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(タート. ブチルオキシカル
ボニル) メチル]-2-プロリジノンヒドロクロリド 融点：197-198 ℃ Ｒf 値：0.33（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） (4) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリミジル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(タート. ブチルオキシカル
ボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド 融点：277-279 ℃（分解) Ｒf 値：0.38（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４）
【０１０６】(5) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- チ
アゾリル）フェニル] オキシメチル]-3-[(タート. ブチ
ルオキシカルボニル) メチル]-2-プロリジノンヒドロク
ロリド Ｒf 値：0.46（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） (6) (3S,5S)-5-[[4-(6- アミジノ-3- ピリダジニル）
フェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メ
チル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (7) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリミジル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-フェニル-2- ピロリジノンヒドロクロリド (8) (3R,5R)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリミジル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (9) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリミジル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-3-メチル-2- ピロリジノンヒドロクロリド (10) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- チアゾリル) フ
ェニル] オキシメチル]-1-(2- メトキシエチル)-3-[(メ
トキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロ
リド (11) (3R,4R)-4-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-3-メチル-2- ピロリジノンヒドロクロリド (12) (3S,5S)-4-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-1,3-ビス-[( メトキシカルボニ
ル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド
【０１０７】(13) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピ
リミジル) フェニル] オキシメチル]-1-[(ジメチルアミ
ノカルボニル) メチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (14) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-[(モルホリン-N- カルボニル) メチル]-2-ピロリ
ジノンヒドロクロリド (15) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-[(チオモルホリン-N- カルボニル) メチル]-2-ピ
ロリジノンヒドロクロリド (16) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-[(S-オキシドチオモルホリン-N- カルボニル) メ
チル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (17) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-[(S,S-ジオキシドチオモルホリン-N- カルボニ
ル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (18) (3S,5S)-1- アセチル-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピ
リミジル) フェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカル
ボニル) メチル] ピロリジンヒドロクロリド
【０１０８】(19) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピ
リジル) フェニル] オキシメチル]-1-メトキシアセチル
-3-[( メトキシカルボニル) メチル] ピロリジンヒドロ
クロリド (20) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-1-メタンスルホニル-3-[( メト
キシカルボニル) メチル] ピロリジンヒドロクロリド (21) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-1-ジメチルアミノスルホニル-3-
[( メトキシカルボニル) メチル] ピロリジンヒドロク
ロリド (22) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-1-ベンゾイル-3-[( メトキシカル
ボニル) メチル] ピロリジンヒドロクロリド (23) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-1-エチルアミノカルボニル-3-[(
メトキシカルボニル) メチル] ピロリジンヒドロクロリ
ド (24) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-1-ジメチルアミノカルボニル-3
-[( メトキシカルボニル) メチル] ピロリジンヒドロク
ロリド
【０１０９】(25) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピ
リジル) フェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボ
ニル) メチル]-1-(4- メトキシフェニルスルホニル) ピ
ロリジンヒドロクロリド (26) (3R,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピラジニル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (27) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-ニコチノイルピロリジンヒドロクロリド (28) 1-[4-(5- アミジノ-2- ピリミジル) フェニル]-
4-(O- メチルホスホノメチル)-2-ピロリジノン (29) 1-[4-(5- アミジノ-2- ピリミジル) フェニル]-
4-ホスホノメチル-2- ピロリジノン (30) (3R,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- チアゾリル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-[2-(メトキシカルボニル) エ
チル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド
【０１１０】実施例３ (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル）フェニル]
オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピ
ロリジノン×1.6 HCl ×1.5 H2O (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル）フェニル]
オキシメチル]-3-[(タート. ブチルオキシカルボニル)
メチル]-2-ピロリジノン 0.5 gと乾燥メタノール15 ml
との溶液を、飽和メタノール塩酸 2 ml と混合し、室温
で18時間攪拌した。さらにメタノール15 ml と飽和メタ
ノール塩酸 2 ml とを加え、この混合物をさらに24時間
混合した。次いでこの混合物を蒸発させ、その残渣をメ
タノールと混ぜ、蒸発乾固させた。この残渣をタートブ
チルメチルエーテル及び少量のメタノールとともに磨砕
し、かつ吸引濾過した。この混合物を塩化メチレン／メ
タノール（4 ：１）を用いて、シリカゲル上で精製し
た。 収量 0.28 g （理論値 46％) 融点：253 ℃（分解) Ｒf 値：0.42（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 51.35 H 5.73 N 11.98 Cl 12.13 実測値： 51.49 5.51 11.71 12.12 質量スペクトル： (M+H)+ ＝ 383
【０１１１】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[4-(2- アミジノ-5- ピリジル）フェ
ニル]-オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジノン×1.3 HCl × 0.3 H2O Ｒf 値：0.54（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 55.19 H 5.54 N 12.87 Cl 10.59 実測値： 55.13 5.76 12.56 10.83 (2) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピラジニル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド Ｒf 値：0.52（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） (3) (3S,5S)-5-[[4-(2- アミジノ-5- ピリミジル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジノン×1.5 HCl × 1 H2O 融点：193-195 ℃ Ｒf 値：0.51（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 50.03 H 5.42 N 15.36 Cl 11.66 実測値： 49.85 5.61 15.59 11.76 (4) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリミジル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジノン×1.4 HCl × 2 H2O Ｒf 値：0.45（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 48.50 H 5.66 N 14.89 Cl 10.55 実測値： 48.72 5.64 14.57 10.75 (5) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- チアゾリル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド Ｒf 値：0.45（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 質量スペクトル： (M+H)+ ＝ 389
【０１１２】実施例４ (3S,5S)-5-[[4-(2- アミジノ-5- ピリジル）フェニル]
オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリジノン (3S,5S)-5-[[4-(2- アミジノ-5- ピリジル）フェニル]
オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピ
ロリジノン×1.3 HCl × 0.3 H2O 180 mg 、メタノール
5 ml 及び 1N NaOH溶液 1.3 ml を、室温で５時間混合
攪拌した。次いで、塩化アンモニウム 0.26 g を加え、
この混合物を30分間攪拌した。この混合物を蒸発させ、
沈澱を吸引濾過して乾燥した。 収量：115 mg（理論値 72％） 融点：276-278 ℃ Ｒf 値：0.62（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 60.47 H 5.61 N 14.85 実測値： 60.54 5.66 14.77
【０１１３】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピラジニル）フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリ
ジノン 融点：272-275 ℃ Ｒf 値：0.66（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 56.33 H 5.41 N 18.25 実測値： 56.47 5.50 17.78 (2) (3S,5S)-5-[( 4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(2-ピリミジ
ル) ピロリジン×0.25 HCl× 0.4 H2O 融点：254-257 ℃ Ｒf 値：0.27（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 64.37 H 5.86 N 15.64 Cl 1.98 実測値： 64.46 5.65 15.45 1.85 (3) (3S,5S)-5-[[ 4-(1-アミノ-6- イソキノリニル)
フェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロ
リジノンヒドロクロリド 塩化アンモニウムを加えた後、 1N 塩酸を加え、沈澱を
吸引濾過した。 融点：＞ 200℃ Ｒf 値：0.47（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩
水溶液＝６：４） 質量スペクトル： M+ ＝ 391
【０１１４】(4) (3S,5S)-5-[( 4′- アミジノ-4- ビ
フェニルイル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-
ニコチノイルピロリジン 融点：227-230 ℃（分解） Ｒf 値：0.08（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝10：２：0.4) (5) (3S,5S)-5-[( 4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(2-ピリジ
ル)-2-ピロリジノン 融点：230-233 ℃（分解） Ｒf 値：0.28（逆相シリカゲル；メタノール／10％食塩
水溶液＝６：４） (6) (3S,5S)-5-[( 4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-ピリジ
ル)-2-ピロリジノン×1.2 H2O 融点：209-211 ℃（分解） Ｒf 値：0.54（逆相シリカゲル；メタノール／10％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 64.45 H 5.71 N 12.03 実測値： 64.33 5.70 11.94 (7) (3S,5S)-5-[[(7- アミジノ-1H-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-3- ベンズアゼピン-3- イル）カルボニルアミノ]
メチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-
2-ピロリジノン×0.5 H2O Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝30：15：3) 計算値： C 65.35 H 7.05 N 13.61 実測値： 65.00 7.00 13.39 質量スペクトル： (M+H)+ ＝ 506
【０１１５】(8) (3S,5S)-5-[2-[(7- アミジノ-1H-2,
3,4,5-テトラヒドロ-3- ベンズアゼピン-3- イル）カル
ボニルアミノ] エチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェ
ニルプロピル)-2-ピロリジノン× 2 H2O 融点：190 ℃〜（分解） Ｒf 値：0.12（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝80：20：5) 計算値： C 62.88 H 7.44 N 12.60 実測値： 62.88 7.22 12.48 (9) (3S,5S)-5-[2-[(7- アミジノ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- イソキノリニル) カルボニルアミノ] エチル]-
3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリ
ジノン× 1.5 H2O Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝80：20：5) 計算値： C 63.14 H 7.19 N 13.15 実測値： 63.09 7.27 13.05 (10) (3S,5S)-5-[[(7-アミジノ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- イソキノリニル)カルボニルアミノ] メチル]-3-
カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリジ
ノン× 0.5 H2O Ｒf 値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝80：20：5) 計算値： C 64.78 H 6.85 N 13.99 実測値： 64.67 6.84 14.00
【０１１６】(11) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニ
ル)-3-ピリダジニル] オキシメチル-3- カルボキシメチ
ル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリジノン× 1 H2O Ｒf 値：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝16：４：1) 計算値： C 64.14 H 6.18 N 13.85 実測値： 64.07 6.14 13.96 (12) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] アミノメチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェ
ニルプロピル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.28（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝８：４：1) (13) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] アミノメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリ
ジノン Ｒf 値：0.13（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝８：４：1)
【０１１７】(14) (3S,5S)-5-[[[6-(4- アミジノフェ
ニル)-3(2H)-ピリダジノン-4- イル]カルボニル] アミ
ノメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリジノン Ｒf 値：0.094 （シリカゲル；塩化メチレン／メタノー
ル／濃アンモニア水＝８：４：1) (15) (3S,5S)-5-[[[6-(4- アミジノフェニル)-2-メチ
ル-3(2H)- ピリダジノン-4- イル] カルボニル] アミノ
メチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリジノン Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝８：４：1) (16) (3S,5S)-5-[[[6-(4- アミジノフェニル)-3(2H)-
ピリダジノン-4- イル]カルボニル] アミノメチル]-3-
カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリジ
ノン Ｒf 値：0.30（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝８：４：1) (17) (3S,5S)-5-[[3-[(4- アミジノフェニル) アミノ
カルボニル]-2(1H)-ピリドン-1- イル] メチル]-3-カル
ボキシメチル-2- ピロリジノン Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／氷酢酸＝30：10：1,展開２回） (18) (3S,5S)-5-[[3-[(4- アミジノフェニル) アミノ
カルボニル]-2(1H)-ピリドン-1- イル] メチル]-3-カル
ボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリジノン
×1.5 H2O Ｒf 値：0.26（シリカゲル；テトラヒドロフラン／1N塩
酸＝10：1) 計算値： C 62.58 H 6.16 N 12.58 実測値： 62.42 6.21 12.64
【０１１８】(19) (3S,5S)-5-[[5-[(4- アミジノフェ
ニル) アミノカルボニル]-2(1H)-ピリドン-1- イル] メ
チル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-
ピロリジノン× 1 H2O Ｒf 値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／氷酢酸＝30：10：1) 計算値： C 63.61 H 6.07 N 12.79 実測値： 63.83 6.14 12.90 (20) (3S,5S)-5-[[5-[(4- アミジノフェニル) アミノ
カルボニル]-2,4-(1H,3H) ピリミジンジオン-3- イル]
メチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-
2-ピロリジノン×1 H2O Ｒf 値：0.14（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／氷酢酸＝10：10：1) 計算値： C 59.57 H 5.71 N 14.89 実測値： 59.42 5.86 14.62 (21) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリ
ジノン (22) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- チエニル) フェ
ニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリジ
ノン (23) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- フリル) フェニ
ル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリジノ
ン
【０１１９】(24) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-1- メ
チル-2- ピロリル）フェニル] オキシメチル]-3-カルボ
キシメチル-2- ピロリジノン (25) (3S,5S)-5-[[4-(4-アミジノ-1- メチル-2- イミ
ダゾリル) フェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチ
ル-2- ピロリジノン (26) (3S,5S)-5-[[4-(6-アミジノ-3- ピリダジニル)
フェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロ
リジノン (27) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1- メチル
-2- ピロリジノン (28) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-1-ベンジル-3- カルボキシメチ
ル-2- ピロリジノン (29) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-[3-(3,4
- ジメトキシフェニル) プロピル]-2-ピロリジノン (30) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-[3-(3-
トリフルオロメチルフェニル) プロピル]-2-ピロリジノ
ン (31) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-[3-(2,4
- ジクロロフェニル) プロピル]-2-ピロリジノン
【０１２０】(32) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニ
ル)-3-ピリダジニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチ
ル-1-[3-(4- メチルチオフェニル) プロピル]-2-ピロリ
ジノン (33) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-[3-(4-
メチルスルホニルフェニル) プロピル]-2-ピロリジノン (34) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1- フェニ
ル-2- ピロリジノン (35) (3R,5R)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリ
ジノン (36) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-3- メチル
-2- ピロリジノン (37) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- チアゾリル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(2-メト
キシエチル)-2-ピロリジノン (38) (3R,4R)-4-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-3- メチル
-2- ピロリジノン
【０１２１】(39) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-3′-
フルオロ-4- ビフェニルイル) オキシメチル]-3-カルボ
キシメチル-1- ニコチノイルピロリジン (40) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-3- ブロモ-4- ビフ
ェニルイル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1- ニ
コチノイルピロリジン (41) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-2,3- ジメチル-4-
ビフェニルイル)-オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1
- ニコチノイルピロリジン (42) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-3- ニトロ-4- ビフ
ェニルイル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1- ニ
コチノイルピロリジン (43) (3S,5S)-5-[(3- アセチルアミノ-4′- アミジノ
-4- ビフェニルイル) オキシメチル]-3-カルボキシメチ
ル-1- ニコチノイルピロリジン (44) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-3- メタンスルホニ
ルアミノ-4- ビフェニルイル) オキシメチル]-3-カルボ
キシメチル-1- ニコチノイルピロリジン (45) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-1,3-ビス( カルボキシメチル)-
2-ピロリジノン (46) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-[( ジメ
チルアミノカルボニル) メチル]-2-ピロリジノン
【０１２２】(47) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピ
リミジル) フェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチ
ル-1-[( モルホリン-N- カルボニル) メチル]-2-ピロリ
ジノン (48) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-[( チオ
モルホリン-N- カルボニル) メチル]-2-ピロリジノン (49) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-[(S- オ
キシドチオモルホリン-N- カルボニル) メチル]-2-ピロ
リジノン (50) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-[(S,S-
ジオキシドチオモルホリン-N- カルボニル) メチル]-2-
ピロリジノン (51) (3S,5S)-1- アセチル-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピ
リミジル) フェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチ
ルピロリジン (52) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1- メトキシ
アセチルピロリジン (53) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリジニル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1- メタン
スルホニルピロリジン
【０１２３】(54) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピ
リジル) フェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル
-1- ジメチルアミノスルホニルピロリジン (55) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-1-ベンゾイル-3- カルボキシメチ
ル-1- ピロリジン (56) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1- エチルア
ミノカルボニルピロリジン (57) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1- ジメチ
ルアミノカルボニルピロリジン (58) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(4-メトキ
シフェニルスルホニル) ピロリジン (59) (3S,5S)-3- カルボキシメチル-5-[[6-[4-(N- メ
チルアミジノ) フェニル]-3-ピリダジニル] オキシメチ
ル]-2-ピロリジノン (60) (3R,5R)-5-[[4-(5-( アミジノ-2- ピラジニル)
フェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロ
リジノン (61) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(2-ベンズチ
アゾリル) ピロリジン
【０１２４】(62) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビ
フェニルイル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-
(2-ピラジニル) ピロリジン (63) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フランカ
ルボニル) ピロリジン (64) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(テトラヒド
ロフラン-2- カルボニル) ピロリジン (65) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-[(2- メチル
-4- チアゾリル) カルボニル] ピロリジン (66) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(4-ピラゾイ
ルカルボニル) ピロリジン (67) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-[((1H)-1,2,
4-トリアゾル-1- イル）メチルカルボニル] ピロリジン (68) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(4-ピリジル
カルボニル) ピロリジン (69) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1- ニコチ
ノイルピロリジン
【０１２５】(70) (3S,5S)-5-[[4-(4-アミジノフェニ
ル)-2-チアゾリル] アミノメチル]-3-カルボキシメチル
-2- ピロリジノン (71) (3S,5S)-5-[[N-[5-(4- アミジノフェニル)-2-ピ
ラジニル]-N-メチル] アミノメチル]-3-カルボキシメチ
ル-2- ピロリジノン (72) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-3- メチルスルフェ
ニル-4- ビフェニルイル）オキシメチル]-3-カルボキシ
メチル-1- ニコチノイルピロリジン (73) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-3- メチルスルホニ
ル-4- ビフェニルイル）オキシメチル]-3-カルボキシメ
チル-1- ニコチノイルピロリジン (74) (3S,5S)-5-[[1-(4-アミジノフェニル) ピペリジ
ン-4- イル] アミノメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピ
ロリジノン (75) (3S,5S)-5-[[N-[1-(4- アミジノフェニル) ピペ
リジン-4- イル]-N-メチル] アミノメチル]-3-カルボキ
シメチル-2- ピロリジノン
【０１２６】(76) (3S,5S)-5-[[N- アセチル-N-[1-(4
- アミジノフェニル) ピペリジン-4-イル]]アミノメチ
ル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリジノン (77) (3S,5S)-5-[[N-[1-(4- アミジノフェニル) ピペ
リジン-4- イル]-N-メタンスルホニル] アミノメチル]-
3-カルボキシメチル-2- ピロリジノン (78) (3S,5S)-5-[[1-(4-アミジノフェニル) ピペリジ
ン-4- イル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-
フェニルプロピル)-2-ピロリジノン (79) (3S,5S)-5-[2-[1-(4-アミジノフェニル) ピペラ
ジン-4- イル] エチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリ
ジノン (80) (3R,5S)-5-[[4-(5-アミジン-2- チアゾリル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-( カルボキシエチル)-2-ピロ
リジノン (81) (3S,5S)-5-[[1-(4-( アミジノフェニル) ピペリ
ジン-4- イル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2-
ピロリジノン (82) (3S,5S)-3- カルボキシメチル-5-[[4-(2-メチル
-1,2,3,4- テトラヒドロ-6- イソキノリニル) フェニ
ル] オキシメチル]-2-ピロリジノン
【０１２７】実施例５ (3S,5S)-5-[[4-[5-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-2-
ピリジル] フェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカル
ボニル) メチル]-2-ピロリジノン (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル) フェニル]
オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピ
ロリジノン×1.6 HCl × 1.5 H2O 100 mg 及びメチルク
ロロホルメート19.4μl を塩化メチレン 10 mlに溶かし
た混合物に、室温で活発に攪拌しながら、0.2 Ｍ水酸化
ナトリウム溶液３mlを滴下した。次いで、この混合物を
室温で、さらに2.5 時間攪拌した。得られた溶液を塩化
メチレンで希釈し、有機相を分離、乾燥し、蒸発させ
た。 収量：50.4 mg （理論値 55％）、 融点：180-183 ℃ 質量スペクトル： (M+H)+ ＝ 441 同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[4-[2-(N-メトキシカルボニルアミジ
ノ)-5-ピリジル] フェニル] オキシメチル]-3-[(メトキ
シカルボニル) メチル]-2-ピロリジノン 融点：167-169 ℃ 質量スペクトル： (M+H)+ ＝ 441 (2) (3S,5S)-5-[[4-[5-(N-メトキシカルボニルアミジ
ノ)-2-ピラジニル] フェニル] オキシメチル]-3-[(メト
キシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノン 融点：210-212 ℃ 質量スペクトル： (M+H)+ ＝ 442
【０１２８】(3) (3S,5S)-5-[[4-[5-(N-エトキシカル
ボニルアミジノ)-2-ピリジル] フェニル] オキシメチ
ル]-3-[(エトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノン (4) (3S,5S)-5-[[4-[5-(N-ベンジルオキシカルボニル
アミジノ)-2-ピリジル]フェニル] オキシメチル]-3-
[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノン (5) (3S,5S)-5-[[4-[5-(N-イソブトキシカルボニルア
ミジノ)-2-ピリミジル]フェニル] オキシメチル]-3-
[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノン (6) (3S,5S)-3-[(シクロヘキシルオキシカルボニル)
メチル]-5-[[4-[5-(N-メトキシカルボニルアミジノ)-2-
ピリジル] フェニル] オキシメチル]-2-ピロリジノン
【０１２９】実施例６ (3S,5S)-5-[(4 ′-[アミジノ-4- ビフェニルイル) オキ
シメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(2- ピ
リミジル) ピロリジン×2.25 HCl× 1 H2O 乾燥メタノール12 ml を、氷で冷却しながら乾燥させた
塩化水素ガスで飽和させた。この飽和メタノール塩酸
を、(3S,5S)-5-[(4 ′- シアノ-4- ビフェニルイル) オ
キシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(2-
ピリミジル) ピロリジン 0.86 gと乾燥メタノール２ m
l の溶液に加え、この混合物を再び、塩酸で飽和した。
この混合物を石油エーテルで覆い、一晩置いた。次いで
これを蒸発させ、残渣を乾燥メタノール12 ml 及び炭酸
アンモニウム0.9 g とともに、室温で20時間、攪拌し
た。次いで蒸発により濃縮し、その残渣を塩化メチレン
／メタノール（85：15）20 ml とともに攪拌した。これ
を吸引濾過し、濾液を蒸発させ、メタノール 5 ml 及び
濃アンモニウム水 4 ml とともに、室温で18時間攪拌し
た。次いで、塩酸を用いて酸性とし、蒸発させて濃縮し
た。この残渣を塩化メチレン／メタノール（85：15）と
ともに攪拌し、次いで、濾過し、蒸発させた。シリカゲ
ル上でクロマトグラフィーを行い、化合物0.46 g（理論
値42％）を得た。 Ｒf 値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝４：１） 計算値： C 55.04 H 5.77 N 12.84 Cl 14.62 実測値： 54.78 5.70 12.74 14.32 質量スペクトル： M+ ＝ 445
【０１３０】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[(4 ′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-
1-ニコチオイルピロリジンヒドロクロリド Ｒf 値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝５：１） (2) (3S,5S)-5-[(4 ′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-
1-(2- ピリジル)-2-ピロリジノン×1.1 HCl × 0.5H2O Ｒf 値：0.23（逆相シリカゲル；メタノール／10％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 61.52 H 5.58 N 11.04 Cl 7.68 実測値： 61.73 5.68 10.92 7.54 (3) (3S,5S)-5-[(4 ′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-
1-(3- ピリジル)-2-ピロリジノン×1.2 HCl × 1 H 2O Ｒf 値：0.39（逆相シリカゲル；メタノール／10％食塩
水溶液＝６：４） 計算値： C 60.02 H 5.66 N 10.77 Cl 8.18 実測値： 60.16 5.94 10.55 8.04
【０１３１】(4) (3S,5S)-5-[[(7- アミジノ-1H-2,3,
4,5-テトラヒドロ-3- ベンズアゼピン-3- イル）カルボ
ニルアミノ] メチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピロリジノンヒドロク
ロリド Ｒf 値：0.46（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝４：１：0.25) 質量スペクトル： (M+H)+ ＝ 520 (5) (3S,5S)-5-[2-[(7- アミジノ-1H-2,3,4,5-テトラ
ヒドロ-3- ベンズアゼピン-3- イル）カルボニルアミ
ノ] エチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3-
フェニルプロピル)-2-ピロリジノンヒドロクロリド Ｒf 値：0.26（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝80：20：5) (6) (3S,5S)-5-[2-[(7- アミジノ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-2- イソキノリニル) カルボニルアミノ] エチル]-
3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロ
ピル)-2-ピロリジノンヒドロクロリド×0.6 H2O Ｒf 値：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝80：20：5) 計算値： C 61.44 H 6.97 N 12.35 実測値： 61.32 6.94 12.58
【０１３２】(7) (3S,5S)-5-[[(7- アミジノ-1,2,3,4
- テトラヒドロ-2- イソキノリニル)カルボニルアミノ]
メチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フ
ェニルプロピル)-2-ピロリジノンヒドロクロリド×0.75
H2O Ｒf 値：0.50（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝80：20：5) 計算値： C 60.53 H 6.80 N 12.60 実測値： 60.57 6.86 12.54 (8) (3S,5S)-5-[[(6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピロリジノンヒドロク
ロリド Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／シクロヘキ
サン／メタノール／濃アンモニア水＝68：15：15：２） (9) (3S,5S)-5-[[6-(4- アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] アミノメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピロリジノンヒドロク
ロリド Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝16：４：１）
【０１３３】(10) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニ
ル)-3-ピリダジニル] アミノメチル]-3-[(メトキシカル
ボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド Ｒf 値：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝16：４：１） (11) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3(2H)-ピ
リダジノン-4- イル] カルボニル] アミノメチル]-3-
[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロ
クロリド Ｒf 値：0.34（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝８：４：１） (12) (3S,5S)-5-[[[6-(4- アミジノフェニル)-2-メチ
ル-3(2H)- ピリダジノン-4- イル] カルボニル] アミノ
メチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジ
ノンヒドロクロリド Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝16：４：１） (13) (3S,5S)-5-[[[6-(4- アミジノフェニル)-3(2H)-
ピリダジノン-4- イル]カルボニル] アミノメチル]-3-
[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロピ
ル)-2-ピロリジノンヒドロクロリド Ｒf 値：0.19（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／シクロヘキサン／濃アンモニア水＝68：15：15：２）
【０１３４】(14) (3S,5S)-5-[[3-[(4- アミジノフェ
ニル) アミノカルボニル]-2(1H)-ピリドン-1- イル] メ
チル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノ
ンヒドロクロリド Ｒf 値：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／氷酢酸＝30：10：１） (15) (3S,5S)-5-[[3-[(4- アミジノフェニル) アミノ
カルボニル]-2(1H)-ピリドン-1- イル] メチル]-3-[(メ
トキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロピル)-
2-ピロリジノンヒドロクロリド Ｒf 値：0.54（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／氷酢酸＝80：20：１） (16) (3S,5S)-5-[[5-[(4- アミジノフェニル) アミノ
カルボニル]-2(1H)-ピリドン-1- イル] メチル]-3-[(メ
トキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロピル)-
2-ピロリジノンヒドロクロリド Ｒf 値：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／氷酢酸＝80：20：１） (17) (3S,5S)-5-[[5-[(4- アミジノフェニル) アミノ
カルボニル]-2,4-(1H,3H)-ピリミジンジオン-3- イル]
メチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェ
ニルプロピル)-2-ピロリジノンヒドロクロリド Ｒf 値：0.54（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝３：１）
【０１３５】(18) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニ
ル) -3- ピリダジニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカ
ルボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (19) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- チエニル) フェ
ニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (20) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- フリル) フェニ
ル] オキシメチル]-3-[( メトキシカルボニル) メチル]
-2-ピロリジノンヒドロクロリド (21) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-1- メチル-2- ピロ
ルイル) フェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボ
ニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (22) (3S,5S)-5-[[4-(4-アミジノ-1- メチル-2- イミ
ダゾリル) フェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカル
ボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (23) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-メチル-2- ピロリジノンヒドロクロリド
【０１３６】(24) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニ
ル)-3-ピリダジニル] オキシメチル]-1-ベンジル-3-[(
メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロク
ロリド (25) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-1-[3-(3,4-ジメトキシフェニ
ル) プロピル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピ
ロリジノンヒドロクロリド (26) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル) プロピル]-
2-ピロリジノンヒドロクロリド (27) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-1-[3-(2,4-ジクロロフェニル)
プロピル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリ
ジノンヒドロクロリド (28) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-[3-(4-メチルチオフェニル) プロピル]-2-ピロリ
ジノンヒドロクロリド (29) (3S,5S)-5-[[6-(4-アミジノフェニル)-3-ピリダ
ジニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-[3-(4-メチルスルホニルフェニル) プロピル]-2-
ピロリジノンヒドロクロリド
【０１３７】(30) (3S,5S)-5-[[4′- アミジノ-3′-
フルオロ-4- ビフェニルイル）オキシメチル]-3-[(メト
キシカルボニル) メチル]-1-ニコチノイルピロリジンヒ
ドロクロリド (31) (3S,5S)-5-[[4′- アミジノ-3- ブロモ-4- ビフ
ェニルイル）オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル)
メチル]-1-ニコチノイルピロリジンヒドロクロリド (32) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-2,3- ジメチル-4-
ビフェニルイル）オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニ
ル) メチル]-1-ニコチノイルピロリジンヒドロクロリド (33) (3S,5S)-5-[[4′- アミジノ-3- ニトロ-4- ビフ
ェニルイル）オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル)
メチル]-1-ニコチノイルピロリジンヒドロクロリド (34) (3S,5S)-5-[(3- アセチルアミノ-4′- アミジノ
-4- ビフェニルイル）オキシメチル]-3-[(メトキシカル
ボニル) メチル]-1-ニコチノイルピロリジンヒドロクロ
リド (35) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-3- メタンスルホニ
ルアミノ-4- ビフェニルイル）オキシメチル]-3-[(メト
キシカルボニル) メチル]-1-ニコチノイルピロリジンヒ
ドロクロリド (36) (3S,5S)-5-[( メトキシカルボニル) メチル]-5-
[[6-[4-(N-メチルアミジノ) フェニル]-3-ピリダジニ
ル] オキシメチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド 炭酸アンモニウムに代えてメチルアミンと反応させた。
【０１３８】(37) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビ
フェニルイル) オキシメチル]-1-(2-ベンゾチアゾリル)
-3-[(メトキシカルボニル) メチル] ピロリジンヒドロ
クロリド (38) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-
1-(2- ピラジニル) ピロリジンヒドロクロリド (39) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-1-(3-フランカルボニル)-3-[(メト
キシカルボニル) メチル] ピロリジンヒドロクロリド (40) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-
1-( テトラヒドロフラン-2- カルボニル) ピロリジンヒ
ドロクロリド (41) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-
1-[(2-メチル-4- チアゾリル) カルボニル] ピロリジン
ヒドロクロリド (42) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-
1-(4- ピラゾリルカルボニル) ピロリジンヒドロクロリ
ド
【０１３９】(43) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビ
フェニルイル) オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニ
ル) メチル]-1-[((1H)-1,2,4- トリアゾル-1- イル）メ
トキシカルボニル] ピロリジンヒドロクロリド (44) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-4- ビフェニルイ
ル) オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-
1-(4- ピリジルカルボニル) ピロリジンヒドロクロリド (45) (3S,5S)-5-[[4-(4-アミジノフェニル)-2-チアゾ
リル] アミノメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジンヒドロクロリド (46) (3S,5S)-5-[[N-[5-(4- アミジノフェニル)-2-ピ
ラジニル]-N-メチル] アミノメチル]-3-[(メトキシカル
ボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (47) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-3- メチルスルフェ
ニル-4- ビフェニルイル）オキシメチル]-3-[(メトキシ
カルボニル) メチル]-1-ニコチノイルピロリジン- ヒド
ロクロリド (48) (3S,5S)-5-[(4′- アミジノ-3- メチルスルホニ
ル-4- ビフェニルイル）オキシメチル]-3-[(メトキシカ
ルボニル) メチル]-1-ニコチノイルピロリジンヒドロク
ロリド
【０１４０】(49) (3S,5S)-5-[[1-(4-アミジノフェニ
ル) ピペリジン-4- イル] アミノメチル]-3-[(メトキシ
カルボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (50) (3S,5S)-5-[[N-[1-(4- アミジノフェニル) ピペ
リジン-4- イル]-N-メチル] アミノメチル]-3-[(メトキ
シカルボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (51) (3S,5S)-5-[[N- アセチル-N-[1-(4- アミジノフ
ェニル) ピペリジン-4-イル]]アミノメチル]-3-[(メト
キシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリ
ド (52) (3S,5S)-5-[[N-[1-(4- アミジノフェニル) ピペ
リジン-4- イル]-N-メタンスルホニル] アミノメチル]-
3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒド
ロクロリド (53) (3S,5S)-5-[[1-(4-アミジノフェニル) ピペリジ
ン-4- イル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル)
メチル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピロリジノンヒド
ロクロリド (54) (3S,5S)-5-[2-[1-(4-アミジノフェニル) ピペラ
ジン-4- イル] エチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (55) (3S,5S)-5-[[1-(4-アミジノフェニル) ピペリジ
ン-4- イル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル)
メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド
【０１４１】実施例７ (3S,5S)-5-[[4-(1- アミノ-6- イソキノリニル) フェニ
ル]-オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-
2-ピロリジノン×0.25 H2O 1-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル) イソキノリン0.5
g 、(3S,5S)-5-[(メタンスルホニルオキシ) メチル]-3-
[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノン 0.62
g 、炭酸セシウム0.76 gを、乾燥ジメチルホルムアミド
20 ml に加え、60℃で48時間攪拌した。さらに(3S,5S)-
5-[(メタンスルホニルオキシ) メチル]-3-[(トキシカル
ボニル) メチル]-2-ピロリジノン 0.3 gと炭酸セシウム
0.5 g を加え、この混合物をさらに60℃で2.5 日間攪拌
した。冷却後、この混合物を水100 ml に注ぎ、塩化メ
チレン50 ml で７回抽出した。有機相をまとめて乾燥
し、蒸発させて濃縮した。酢酸エチル／メタノール
（４：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
を行い、化合物0.25 g (理論値 29％) を得た。 融点：220-222 ℃ Ｒf 値：0.22（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール＝
４：１） 計算値： C 67.39 H 5.78 N 10.25 実測値： 67.54 5.98 9.95 同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[4-(6-イソキノリニル) フェニル]
オキシメチル]-3-[(タート. ブチルオキシカルボニル)
メチル]-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.23（シリカゲル；酢酸エチル) (2) (3S,5S)-3-[( メトキシカルボニル) メチル]-5-
[[4-(2- メチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-6- イソキノリ
ニル) フェニル] オキシメチル]-2-ピロリジノン
【０１４２】実施例８ (3S,5S)-3-[(タート. ブチルオキシカルボニル) メチ
ル]-5-[[4-(5- シアノ-2-ピリジル) フェニル] オキシ
メチル]-2-ピロリジノン 4-(5- シアノ-2- ピリジル) フェニル 1.7 g、(3S,5S)-
3-[(タート. ブチルオキシカルボニル) メチル]-5-[(メ
タンスルホニルオキシ) メチル]-2-ピロリジノン1.7 g
及び炭酸セシウム3.6 g を、乾燥ジメチルホルムアミド
25mlに加え、室温で2.5 日間攪拌した。水 150 ml 加
え、この混合物を30分間攪拌し、吸引濾過した。濾別さ
れた固体を酢酸エチルに溶解し、乾燥させ、蒸発させ
た。この粗生成物を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィーにより精製した。 収量：2.1 g （理論値 60％）、 融点：125-127 ℃ Ｒf 値：0.66（シリカゲル；酢酸エチル)
【０１４３】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-3-[(タート. ブチルオキシカルボニル)
メチル]-5-[[4-(2- シアノ-5- ピリジル) フェニル] オ
キシメチル]-2-ピロリジノン 融点：117-118 ℃ Ｒf 値：0.29（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝４：１） (2) (3S,5S)-3-[(タート. ブチルオキシカルボニル)
メチル]-5-[[4-(5- シアノ-2- ピラジニル) フェニル]
オキシメチル]-2-ピロリジノン 融点：155-156 ℃ Ｒf 値：0.37（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝４：１） 計算値： C 64.69 H 5.92 N 13.72 実測値： 64.50 6.02 13.50 (3) (3S,5S)-3-[(タート. ブチルオキシカルボニル)
メチル]-5-[[4-(2- シアノ-2- ピリミジル) フェニル]
オキシメチル]-2-ピロリジノン。 炭酸セシウムの代わりに、カリウムタート．ブトキシド
を使用した。 融点：152-154 ℃ Ｒf 値：0.49（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝４：１） 計算値： C 64.69 H 5.92 N 13.72 実測値： 64.42 6.04 13.69
【０１４４】(4) (3S,5S)-5-[[4-[(2-ベンジルアミノ
-4- ピリジル) アミノカルボニル] フェニル] オキシメ
チル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニ
ルプロピル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝９：１） (5) (3S,5S)-5-[[4-[(2-ベンジルアミノ-6- クロロ-4
- ピリジル) アミノカルボニル] フェニル] オキシメチ
ル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニル
プロピル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.53（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝９：１） (6) (3S,5S)-3-[(タート. ブチルオキシカルボニル)
メチル]-5-[[4-(5- シアノ-2- ピリミジル) フェニル]
オキシメチル]-2-ピロリジノン 融点：160-162 ℃ Ｒf 値：0.51（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝６：１） (7) (3S,5S)-3-[(タート. ブチルオキシカルボニル)
メチル]-5-[[4-(5- シアノ-2- チアゾリル) フェニル]
オキシメチル]-2-ピロリジノン 融点：127-129 ℃ Ｒf 値：0.48（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝６：１）
【０１４５】実施例９ (3S,5S)-5-[(4 ′- シアノ-4- ビフェニルイル) オキシ
メチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(2- ピリ
ミジル) ピロリジン (3S,5S)-5-[(4 ′- シアノ-4- ビフェニルイル) オキシ
メチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-ピロリジン
ヒドロクロリド 2.0 g、2-クロロピリミジン 0.62 g 及
び N- エチルジイソプロピルアミン 1.8 ml を、140 ℃
で３時間攪拌した。冷却後、この混合物を水と塩化メチ
レンで分離し、有機相を分取し、乾燥、蒸発させた。塩
化メチレン／酢酸エチル（９：１）を用いてシリカゲル
で精製を行い、化合物1.0 g （理論値 45％) を得た。 Ｒf 値：0.58（シリカゲル；塩化メチレン／酢酸エチル
＝９：１） 計算値： C 70.07 H 5.65 N 13.08 実測値： 69.80 5.69 12.86
【０１４６】実施例１０ (3S,5S)-5-[(4 ′- シアノ-4- ビフェニルイル) オキシ
メチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-ニコチノ
イルピロリジン トリエチルアミン５ml及び次いで塩化ニコチノイル1.4
g を、塩化メチレン50mlに(3S,5S)-5-[(4 ′- シアノ-4
- ビフェニルイル) オキシメチル]-3-[(メトキシカルボ
ニル) メチル] ピロリジンヒドロクロリド 3.0 gを溶か
した溶液に加えた。３時間経過後、この混合物を回転さ
せながら蒸発させることにより濃縮し、その残渣を水 2
00 ml と混合して、酢酸エチルで抽出した。有機相を分
離、乾燥させ、かつ蒸発させた。この残渣を塩化メチレ
ン／メタノール (10：１）を用いて、シリカゲルカラム
上でクロマトグラフィーにより精製した。 収量：2.4 g （理論値 68％）、 融点：110-112 ℃ Ｒf 値：0.62（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝10：１） 計算値： C 71.19 H 5.53 N 9.23 実測値： 71.10 5.25 9.20
【０１４７】実施例１１ (3S,5S)-5-[2-[(2- アミジノ-5- イソインドリニル) カ
ルボニルアミノ] エチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フ
ェニルプロピル)-2-ピロリジノン (3S,5S)-3-カルボキシメチル-5-[2-[(5-イソインドリニ
ル) カルボニルアミノ] エチル]-1-(3- フェニルプロピ
ル)-2-ピロリジノン 190mg、S-エチルイソチオウレアヒ
ドロブロミド 34 mg、炭酸ナトリウム 54 mg 及び乾燥
ジメチルホルムアミド３mlを、 100℃で４時間、室温で
16時間攪拌した。次いで、この混合物を蒸発乾固し、残
渣をメタノール／濃アンモニア水（９：１）を用いて、
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し
た。 収量：49 mg （理論値 25％）、 Ｒf 値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝35：15：４）
【０１４８】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[(2- アミジノ-5- イソインドリニ
ル) カルボニルアミノ] メチル]-3-カルボキシメチル-1
-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリジノン× 2 H2O Ｒf 値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝35：15：４） 計算値： C 60.08 H 6.86 N 13.63 実測値： 60.35 6.88 13.48 (2) (3S,5S)-5-[2-[(2- アミジノ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ-7- イソキノリニル) カルボニルアミノ] エチル]-
3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリ
ジノン Ｒf 値：0.34（シリカゲル；メタノール／濃アンモニア
水＝９：１） (3) (3S,5S)-5-[[(2- アミジノ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-7- イソキノリニル)カルボニルアミノ] メチル]-3-
カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリジ
ノン Ｒf 値：0.36（シリカゲル；メタノール／濃アンモニア
水＝９：１） 計算値： C 65.97 H 6.77 N 14.24 実測値： 65.73 6.83 14.01
【０１４９】(4) (3S,5S)-5-[[(3- アミジノ-1H-2,3,
4,5-テトラヒドロ-3- ベンズアゼピン-7- イル）カルボ
ニルアミノ] メチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニ
ルプロピル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.27（シリカゲル；メタノール／濃アンモニア
水＝95：５） 計算値： C 66.51 H 6.98 N 13.85 実測値： 66.85 6.97 13.76 (5) (3S,5S)-5-[(3-アミジノ-1H-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-3- ベンズアゼピン-7- イル）オキシメチル]-3-カル
ボニルメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリジノン
× 2 H2O Ｒf 値：0.17（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝50：50：５） 計算値： C 63.01 H 7.44 N 10.89 実測値： 62.81 7.20 11.18 (6) (3S,5S)-5-[[4-(1- アミジノ-4- ピペリジニル)
フェニル] オキシメチル]-3-カルボニルメチル-1-(3-フ
ェニルプロピル)-2-ピロリジノン× 1 H2O Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝８：４：１） 計算値： C 65.86 H 7.50 N 10.97 実測値： 65.70 7.56 11.18
【０１５０】実施例１２ (3S,5S)-3-カルボキシメチル-5-[2-[(5-イソインドリニ
ル) カルボニルアミノ]エチル]-1-(3- フェニルプロピ
ル)-2-ピロリジノン トリフルオロ酢酸３ml及び塩化メチレン３mlの混合物
を、塩化メチレン３mlに溶かした(3S,5S)-5-[2-[(2- タ
ート. ブチルオキシカルボニル-5- イソインドリニル)
カルボニルアミノ] エチル]-3-カルボニルメチル-1-(3-
フェニルプロピル)-2-ピロリジノン× 0.75 H2O, 510 m
g に室温で滴下し、次いで、得られた混合物を室温で１
時間攪拌した。これを蒸発乾固し、残渣に塩化メチレン
を加えて５ml とし、メタノール‐アンモニアを加えて
アルカリ性にした。これを蒸発させて、残渣を、塩化メ
チレン／メタノール／濃アンモニア水（10：６：１）を
用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによ
り精製した。 収量：250 mg（理論値 60％）、 Ｒf 値：0.46（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝35：15：４） 質量スペクトル： (M+H)+ ＝ 450
【０１５１】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-5-[[(5-イソインド
リニル) カルボニルアミノ] メチル]-1-(3- フェニルプ
ロピル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝35：15：４） (2) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロ
ピル)-5-[2-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-7- イソキノリニ
ル) カルボニルアミノ]-エチル]-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.40（シリカゲル；メタノール／酢酸エチル／
濃アンモニア水＝20：10：１） 計算値： C 69.95 H 7.18 N 9.06 実測値： 70.10 7.26 8.99 (3) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロ
ピル)-5-[[(1,2,3,4- テトラヒドロ-7- イソキノリニ
ル) カルボニルアミノ] メチル]-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.38（シリカゲル；メタノール／酢酸エチル／
濃アンモニア水＝20：10：１） 計算値： C 69.47 H 6.95 N 9.35 実測値： 69.64 7.02 9.09 (4) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロ
ピル)-5-[[(1H-2,3,4,5-テトラヒドロ-3- ベンズアゼピ
ン-7- イル）カルボニルアミノ] メチル]-2-ピロリジノ
ン× 1 H2O Ｒf 値：0.13（シリカゲル；メタノール／酢酸エチル／
濃アンモニア水＝20：10：１） 計算値： C 67.33 H 7.33 N 8.73 実測値： 67.44 7.36 8.83
【０１５２】(5) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-1-(3-
フェニルプロピル)-5-[2-[(1H-2,3,4,5-テトラヒドロ-3
- ベンズアゼピン-7- イル) カルボニルアミノ] エチ
ル]-2-ピロリジノン× 0.5 H2O Ｒf 値：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝９：１、展開２回） 計算値： C 69.11 H 7.46 N 8.64 実測値： 68.84 7.68 8.49 (6) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロ
ピル)-5-[2-[[4-(4-ピペリジニル) フェニル] カルボニ
ルアミノ] エチル]-2-ピロリジノン× 0.75 H2O Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝９：１）、 計算値： C 68.96 H 7.68 N 8.32 実測値： 69.08 7.69 8.41 (7) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロ
ピル)-5-[[[4-(4-ピペリジニル) フェニル] カルボニル
アミノ] メチル]-2-ピロリジノン× 1 H2O Ｒf 値：0.13（シリカゲル；メタノール／酢酸エチル／
濃アンモニア水＝20：10：１）、 計算値： C 67.85 H 7.53 N 8.48 実測値： 68.03 7.52 8.51 (8) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロ
ピル)-5-[(1H-2,3,4,5-テトラヒドロ-3- ベンズアゼピ
ン-7- イル) オキシメチル]-2-ピロリジノン× 1H2O Ｒf 値：0.22（シリカゲル；メタノール／酢酸エチル／
濃アンモニア水＝20：10：１）、 計算値： C 68.70 H 7.54 N 6.16 実測値： 68.67 7.36 6.12 (9) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロ
ピル)-5-[[4-(4- ピペリジニル) フェニル] オキシメチ
ル]-2-ピロリジノン× 1 H2O Ｒf 値：0.14（シリカゲル；塩化メチレン／酢酸エチル
／濃アンモニア水＝20：10：１） 計算値： C 69.21 H 7.74 N 5.98 実測値： 69.38 7.71 6.15
【０１５３】実施例１３ (3S,5S)-5-[2-[(2-タート. ブチルオキシカルボニル-5-
イソインドリニル) カルボニルアミノ] エチル]-3-カ
ルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリジノ
ン× 0.75 H2O メタノール３ ml に溶かした(3S,5S)-5-[2-[(2- ター
ト. ブチルオキシカルボニル-5- イソインドリニル) カ
ルボニルアミノ] エチル]-3-[(メトキシカルボニル) メ
チル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピロリジノン× 0.5
H2O, 0.7 g を、1N 水酸化ナトリウム溶液 3.73 mlと
ともに混合し、この混合物を室温で３時間攪拌した。メ
タノール成分を蒸発させ、残渣を硫酸水素カリウム水溶
液を加えて酸性にした。沈澱を吸引濾過し、乾燥した。 収量：510 mg（理論値 73％）、 Ｒf 値：0.48（シリカゲル；酢酸エチル／氷酢酸＝50：
１）、 計算値： C 66.12 H 7.25 N 7.46 実測値： 66.08 7.30 7.42
【０１５４】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[(2- タート. ブチルオキシカルボニ
ル-5- イソインドリニル) カルボニルアミノ] メチル]-
3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリ
ジノン× 1.2 H2O Ｒf 値：0.54（シリカゲル；酢酸エチル／氷酢酸＝50：
１）、 計算値： C 64.66 H 7.13 N 7.54 実測値： 64.42 6.87 7.69 (2) (3S,5S)-5-[2-[(2- タート. ブチルオキシカルボ
ニル-1,2,3,4- テトラヒドロ-7- イソキノリニル) カル
ボニルアミノ] エチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェ
ニルプロピル)-2-ピロリジノン× 0.75 H2O 計算値： C 66.59 H 7.42 N 7.28 実測値： 66.49 7.39 7.33 (3) (3S,5S)-5-[[(2- タート. ブチルオキシカルボニ
ル-1,2,3,4- テトラヒドロ-7- イソキノリニル) カルボ
ニルアミノ] メチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニ
ルプロピル)-2-ピロリジノン× 0.75 H2O 計算値： C 66.11 H 7.25 N 7.46 実測値： 66.05 7.26 7.52 (4) (3S,5S)-5-[[4-(5- ベンジルオキシカルボニルア
ミジン-2- ピリジル) フェニル] オキシメチル]-3-カル
ボキシメチル-2- ピロリジノン
【０１５５】実施例１４ (3S,5S)-5-[2-[(2- タート. ブチルオキシカルボニル-5
- イソインドリニル) カルボニルアミノ] エチル]-3-
[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロピ
ル)-2-ピロリジノン× 0.5 H2O 乾燥ジメチルホルムアミド 15 mlに溶かした2-タート.
ブチルオキシカルボニル-5- イソインドリンカルボン酸
0.75 g を、ジメチルホルムアミド10 ml に溶かした 1
- ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾル 0.41 g (3S,5S)-5-
(2- アミノエチル)-3-[ メトキシカルボニル) メチル]-
1-(3- フェニルプロピル)-2-ピロリジノンヒドロクロリ
ド 1.06 g 、トリエチルアミン 0.83 ml及び N,N′- ジ
シクロヘキシルカルボジイミド 0.74 g とともに、−10
℃で混合した。この反応混合物を16時間攪拌し、室温に
なるまでゆっくりと加熱した。これを蒸発乾固し、残渣
を水50 ml と混合し、酢酸エチル20 ml で４回抽出し
た。集めた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で４
回洗浄し、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥、蒸発させ
た。この残渣を酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム
上でクロマトグラフィーにより精製した。 収量：0.7 g （理論値 42％） Ｒf 値：0.33（シリカゲル；酢酸エチル) 計算値： C 67.11 H 7.39 N 7.34 実測値： 67.26 7.65 7.44
【０１５６】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[(2- タート. ブチルオキシカルボニ
ル-5- イソインドリニル) カルボニルアミノ] メチル]-
3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロ
ピル)-2-ピロリジノン× 0.25 H2O Ｒf 値：0.40（シリカゲル；酢酸エチル) 計算値： C 67.19 H 7.18 N 7.58 実測値： 67.12 7.49 7.66 (2) (3S,5S)-5-[2-[(2- タート. ブチルオキシカルボ
ニル-1,2,3,4- テトラヒドロ-7- イソキノリニル) カル
ボニルアミノ] エチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.35（シリカゲル；酢酸エチル) (3) (3S,5S)-5-[[(2- タート. ブチルオキシカルボニ
ル-1,2,3,4- テトラヒドロ-7- イソキノリニル) カルボ
ニルアミノ] メチル]-3-[(メトキシカルボニル)メチル]
-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.47（シリカゲル；酢酸エチル)
【０１５７】実施例１５ (3S,5S)-5-[(4 ′- シアノ-4- ビフェニルイル) オキシ
メチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(2- ピリ
ジル)-2-ピロリジノン 塩化メチレン 60 mlに溶かした(3R,5S)-3-アリル-5-
[(4′- シアノ-4- ビフェニルイル) オキシメチル]-1-
(2- ピリジル)-2-ピロリジノン６ gに、アセトニトリル
50 ml、塩化ルテニウム(III) 水和物300 mg、メタ過ヨ
ウ素酸ナトリウム 19.7 g 、水 110 ml を加え、この混
合物を激しく攪拌した。１時間反応させた後、水 110 m
l 及び塩化メチレン60 ml を加え、この反応混合物を珪
藻土を通して吸引濾過した。この有機相を亜硫酸ナトリ
ウム溶液及び水で洗浄し、乾燥、蒸発させた。この残渣
をメタノール80 ml 及び数mlのメタノール塩酸と混合
し、室温で30分間静置した。この混合物を蒸発させ、酢
酸エチル及び 1N 炭酸ナトリウム溶液の間で分離した。
有機相を水で洗浄し、乾燥、蒸発させた。この残渣を、
シクロヘキサン／酢酸エチル (75：25）を用いて、シリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。 収量：2.8 g （理論値 44％）、 融点：125-127 ℃ Ｒf 値：0.38（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝７：３) 計算値： C 70.73 H 5.25 N 9.52 実測値： 70.46 5.35 9.61 同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[(4 ′- シアノ-4- ビフェニルイル)
オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3
- ピリジル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.39（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝１：９)
【０１５８】実施例１６ (3S,5S)-5-[[(7- シアノ-1H-2,3,4,5-テトラヒドロ-3-
ベンズアゼピン-3- イル) カルボニルアミノ] メチル]-
3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロ
ピル)-2-ピロリジノン× 0.25 H2O (3S,5S)-5-アミノメチル-3-[( メトキシカルボニル) メ
チル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピロリジノンヒドロ
クロリド 1.0 g、トリエチルアミン 0.4ml及び乾燥テト
ラヒドロフラン 20 mlの濾過した混合物に、０℃で５分
以内に、カルボニルジイミダゾル 0.5 g及び乾燥テトラ
ヒドロフラン 15 mlに溶かしたイミダゾリル 0.35 g を
滴下した。０℃で攪拌し、12分間経過した後、テトラヒ
ドロフラン15 ml に溶かした7-シアノ-1H-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-3- ベンズアゼピン 0.57 g を加えた。この混
合物を、０℃でさらに30分間、室温で４時間攪拌し、次
いで、蒸発させ、その残渣を酢酸エチルと希塩酸の間で
分離した。この有機相を分離し、乾燥、蒸発させた。酢
酸エチル／メタノール（20：１）を用いて、シリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーにより精製した。 収量：0.84 g（理論値 56％) Ｒf 値：0.56（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール＝
20：１) 計算値： C 68.69 H 6.86 N 11.05 実測値： 68.60 6.97 10.89
【０１５９】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[2-[(7- シアノ-1H-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-3- ベンズアゼピン-3- イル）カルボニルアミノ]
エチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェ
ニルプロピル)-2-ピロリジノン× 0.2 H2O Ｒf 値：0.25（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール＝
19：１) 計算値： C 69.26 H 7.00 N 10.77 実測値： 69.39 7.26 10.42 (2) (3S,5S)-5-[2-[(7- シアノ-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2- イソキノリニル)カルボニルアミノ] エチル]-3-
[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロピ
ル)-2-ピロリジノン× 0.7 H2O Ｒf 値：0.49（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール＝
19：１) 計算値： C 67.61 H 6.93 N 10.87 実測値： 67.78 7.13 10.60 (3) (3S,5S)-5-[[(7- シアノ-1,2,3,4- テトラヒドロ
-2- イソキノリニル) カルボニルアミノ] メチル]-3-
[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロピ
ル)-2-ピロリジノン× 0.25 H2O Ｒf 値：0.25（シリカゲル；酢酸エチル) 計算値： C 68.20 H 6.64 N 11.36 実測値： 68.27 6.80 10.97
【０１６０】実施例１７ (3S,5S)-5-[[(3- タート. ブチルオキシカルボニル-1H-
2,3,4,5-テトラヒドロ-3- ベンズアゼピン-7- イル) カ
ルボニルアミノ] メチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フ
ェニルプロピル)-2-ピロリジノン アセトニトリル 30 mlに溶かした(3R,5S)-3-アリル-5-
[[(3-タート. ブチルオキシカルボニル-1H-2,3,4,5-テ
トラヒドロ-3- ベンズアゼピン-7- イル) カルボニルア
ミノ] メチル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピロリジノ
ン 6.6 g、四塩化炭素 30 ml、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム 17.1 g 、水 125 ml 及び塩化ルテニウム(III) 水和
物 80 mgを激しく攪拌しながら加えて、この混合物を室
温で５時間、激しく攪拌した。この混合物を珪藻土を介
して濾過し、塩化メチレンで抽出し、集めた有機相を４
％亜硫酸水素ナトリウム100 mlで２回、水及び飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、活性炭を通して濾過し、蒸発させ
た。この残渣を、塩化メチレン／シクロヘキサン／メタ
ノール／濃アンモニア水（68：15：15：２）を用いて、
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し
た。 収量：４ g（理論値 52％）、 Ｒf 値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／シクロヘキ
サン／メタノール／濃アンモニア水＝68：15：15：２）
【０１６１】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[[4-(1-タート. ブチルオキシカルボ
ニル-4- ピペリジニル)フェニル] カルボニルアミノ]
メチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-
2-ピロリジノン Ｒf 値：0.25（シリカゲル；塩化メチレン／シクロヘキ
サン／メタノール／濃アンモニア水＝68：15：15：２） (2) (3S,5S)-5-[(3-タート. ブチルオキシカルボニル
-1H-2,3,4,5-テトラヒドロ-3- ベンズアゼピン-7- イ
ル) オキシメチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニル
プロピル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／シクロヘキ
サン／メタノール／濃アンモニア水＝68：15：15：２） (3) (3S,5S)-5-[[4-(1- タート. ブチルオキシカルボ
ニル-4- ピペリジニル)フェニル] オキシメチル]-3-カ
ルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリジノ
ン Ｒf 値：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／シクロヘキ
サン／メタノール／濃アンモニア水＝68：15：15：２） (4) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-5-[[6-(4-シアノフ
ェニル)-3-ピリダジニル] オキシメチル]-1-(3- フェニ
ルプロピル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／シクロヘキ
サン／メタノール／濃アンモニア水＝68：15：15：２） (5) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-5-[[6-(4-シアノフ
ェニル)-3-ピリダジニル] アミノメチル]-1-(3- フェニ
ルプロピル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／シクロヘキ
サン／メタノール／濃アンモニア水＝68：15：15：２）
【０１６２】実施例１８ (3S,5S)-5-[2-[(3- アミジノ-1H-2,3,4,5-テトラヒドロ
-3- ベンズアゼピン-7-イル) カルボニルアミノ] エチ
ル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピ
ロリジノン (3S,5S)-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-
5-[2-[(1H-2,3,4,5-テトラヒドロフラン-3- ベンズアゼ
ピン-7- イル）カルボニルアミノ] エチル]-2-ピロリジ
ノン× 0.5 H2O 1.2 g、水 25 ml、テトラヒドロフラン
25 ml、トリエチルアミン 0.8 ml 及び1-アミジノ-3,5
- ジメチルピラゾル1.8 g を、スチーム浴上で４時間還
流した。さらに、1-アミジノ-3,4- ジメチルピラゾル1.
8 g 及び水20mlを加え、この混合物を３時間加熱し冷却
後、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルとともに磨砕し
た。このエーテルを傾斜分離し、残渣を塩化メチレン／
メタノール／濃アンモニア水（10：15：１）を用いて、
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し
た。さらに精製を行うため、テトラヒドロフラン／水
（５：１）を用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーにより処理した。 収量：0.4 g （理論値 31％）、 Ｒf 値：0.35（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝10：20：１） 計算値： C 67.03 H 7.18 N 13.48 実測値： 67.15 7.29 13.88
【０１６３】実施例１９ (3S,5S)-5-[2-[(3- タート. ブチルオキシカルボニル-1
H-2,3,4,5-テトラヒドロ-3- ベンズアゼピン-7- イル)
カルボニルアミノ] エチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-
フェニルプロピル)-2-ピロリジノン (3S,5S)-5-アミノエチル-3- カルボキシメチル-1-(3-フ
ェニルプロピル)-2-ピロリジノン 3.8 g、乾燥塩化メチ
レン 50 ml、乾燥アセトニトリル 50 mg及びクロロトリ
メチルシラン 1.8 ml を室温で30分間、45℃で2.5 時間
攪拌し、次いで、冷却し、蒸発させた。残渣に乾燥テト
ラヒドロフランを加えて75 ml とし、０℃に冷却した
（反応溶液ａ）。3-タート. ブチルオキシカルボニル-1
H-2,3,4,5-テトラヒドロ-3- ベンズアゼピン-7- カルボ
ン酸４ g、乾燥テトラヒドロフラン50ml及び N- メチル
モルホリン 1.5mlに、−30℃でイソブチル／クロロホル
メート 1.8mlを滴下しながら加え、この温度で30分間攪
拌した。次いで、反応溶液ａ）とＮ‐メチルモルホリン
1.5 mlを−30℃で加えた。この混合物を−30℃で３時間
攪拌し、かつ攪拌しながら一晩で室温に加熱した。この
混合物をクエン酸水溶液で酸性にし、ジエチルエーテル
で抽出し、集めた有機相を10％クエン酸水溶液及び水で
洗浄し、乾燥し、かつ蒸発させた。ジエチレエーテル／
テトラヒドロフラン／水（40：20：1)を用いて、シリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。 収量：4.1 g （理論値 57％) Ｒf 値：0.25（シリカゲル；ジエチルエーテル／テトラ
ヒドロフラン／水＝30：20：１） 同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[2-[[4-[4-(N- タート. ブチルオキシ
カルボニル) ピペリジニル] フェニル] カルボニルアミ
ノ] エチル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピ
ル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.32（シリカゲル；ジエチルエーテル／テトラ
ヒドロフラン／水＝30：20：１）
【０１６４】実施例２０ (3S,5S)-5-[[[4-(1-アミジノ-4- ピペリジニル) フェニ
ル] カルボニルアミノ]メチル]-3-カルボキシメチル-1-
(3-フェニルプロピル)-2-ピロリジノン× 1 H2O (3S,5S)-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-
5-[[[4-(4-ピペリジニル) フェニル] カルボニルアミ
ノ] メチル]-2-ピロリジノン× 1 H2O 0.5 g 、エタノ
ール６ml、氷酢酸 0.06 ml及びシアナミド85mgを、２日
間還流し、次いで冷却し、蒸発させた。この残渣を水と
ともに磨砕し、この水を傾斜させて除き、この残渣をア
セトンで磨砕した。この固形物質を吸引濾過し、乾燥さ
せ、メタノール／濃アンモニア水（95：５）を用いて、
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し
た。 収量：0.2 g （理論値 37％）、 計算値： C 64.78 H 7.31 N 13.03 実測値： 64.71 7.18 13.10 同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-3-カルボキシメチル-5-[(3′- グアニジ
ノ-4- ビフェニル) オキシメチル]-1-ニコチノイルピロ
リジン
【０１６５】実施例２１ (3S,5S)-5-[[6-(4- シアノフェニル)-3-ピリダジニル]
オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3
- フェニルプロピル)-2-ピロリジノン (3S,5S)-3-カルボキシメチル-5-[[6-(4-シアノフェニ
ル)-3-ピリダジニル] オキシメチル]-1-(3- フェニルプ
ロピル)-2-ピロリジノン 2.7 gを、メタノール 50 ml及
びメタノール塩酸５mlとともに、約50℃で45分間攪拌
し、次いで蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（4
0：1)を用いて、シリカゲルカラム上で精製した。 収量：1.9 g （理論値 68％) Ｒf 値：0.58（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝15：１） 同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[6-(4- シアノフェニル)-3-ピリダジ
ニル] アミノメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチ
ル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピロリジノン Ｒf 値：0.86（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／シクロヘキセン／濃アンモニア水＝68：15：15：2 ） (2) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(イソプロポキシカルボニ
ル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (3) (3S,5S)-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-5-
[[4-(1,2,3,4- テトラヒドロ-6- イソキノリニル) フェ
ニル] オキシメチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (4) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-3-[(シクロペンチルオキシカルボ
ニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド
【０１６６】(5) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピ
リジル) フェニル] オキシメチル]-3-[(シクロヘキシル
オキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロ
リド (6) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(シクロペンチルオキシカル
ボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (7) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-3-[(シクロヘキシルメチルオキシ
カルボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (8) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-3-[(エチルオキシカルボニル) メ
チル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (9) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-3-[[(2- ノルボルニル) オキシカ
ルボニル] メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (10) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル) フェ
ニル] オキシメチル]-3-[[(2- インダニル) オキシカル
ボニル] メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド (11) (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリミジル) フ
ェニル] オキシメチル]-3-[(シクロヘキルオキシカルボ
ニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド
【０１６７】実施例２２ (3S,5S)-5-[[6-(4- シアノフェニル)-3-ピリダジニル]
アミノメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピ
ロリジノン (3S,5S)-5-アミノメチル-3-[( メトキシカルボニル) メ
チル]-2-ピロリジノン1.2 g、3-クロロ-6-(4-シアノフ
ェニル) ピリダジン 1.3 g、炭酸ナトリウム0.64 g及び
ジメチルスルホキシド 10 mlを、120 ℃で５時間攪拌
し、次いで冷却し、飽和食塩水に注ぎ入れ、若干量のテ
トラヒドロフランを含む酢酸エチルで抽出した。この有
機相を水で洗浄し、乾燥、濾過し、蒸発させた。この粗
生成物を塩化メチレン及びメタノールの混合物約 150 m
l に溶かし、シリカゲル約８ gを加え、次いでこの混合
物を再度蒸発させた。この残渣をシリカゲルカラムに入
れ、生成物を塩化メチレン／メタノール（15：１）を用
いて抽出した。 収量：0.95 g（理論値 43％）、 Ｒf 値：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝15：１）
【０１６８】実施例２３ (3S,5S)-5-[[[6-(4-シアノフェニル)-3(2H)-ピリダジノ
ン-4- イル] カルボニル] アミノメチル]-3-[(メトキシ
カルボニル) メチル]-2-ピロリジノン 6-(4- シアノフェニル)-3(2H)-ピリダジノン-4- カルボ
ン酸 1.2 g及び N- メチルモルホリン 0.8mlを、ジメチ
ルホルムアミド100 ml中で加熱し、得られた懸濁液を−
20℃に冷却した。この温度において、イソブチルクロロ
ホルメート 0.7mlを加え、次いでこの混合物を−20℃で
約1.5 時間攪拌した。ジメチルホルムアミド 20 mlに溶
かした(3S,5S)-5-アミノメチル-3-[( メトキシカルボニ
ル) メチル]-2-ピロリジノン 0.95 g を、ここに滴下
し、次いでこの混合物を、−20℃で３時間攪拌した。続
いてゆっくりと室温に加熱し、この混合物を攪拌しなが
ら飽和食塩水に入れ、塩化メチレン／テトラヒドロフラ
ンで抽出した。この有機相を水で洗浄し、乾燥、濾過及
び蒸発させた。塩化メチレン／メタノール（15：１）を
用いて、シリカゲルカラム上で精製した。 収量：0.7g、（理論値 34％) Ｒf 値：0.31（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝15：１） 同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[[6-(4- シアノフェニル) -2- メチル
-3(2H)- ピリダジノン-4- イル] カルボニル] アミノメ
チル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノ
ン テトラヒドロフラン中で実施した。 Ｒf 値：0.49（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝15：１） (2) (3S,5S)-5-[[[6-(4- シアノフェニル) -3(2H)- ピ
リダジノン-4- イル] カルボニル] アミノメチル]-3-
[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロピ
ル)-2-ピロリジノン ジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラン中で実施し
た。 Ｒf 値：0.34（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝15：１）
【０１６９】実施例２４ (3S,5S)-5-[[3-[(4-シアノフェニル) アミノカルボニ
ル]-2(1H)-ピリドン-1- イル] メチル]-3-[(メトキシカ
ルボニル) メチル]-2-ピロリジノン ジメチルスルホキシド 250mlに溶かした3-[(4-シアノフ
ェニル) アミノカルボニル]-2(1H)-ピリドン 29.9 g 及
び炭酸カリウム 17.3 g を、80℃で１時間攪拌した。次
いで、ジメチルスルホキシドに溶かした(3S,5S)-5-[(メ
タンスルホニルオキシ) メチル]-3-[(メトキシカルボニ
ル) メチル]-2-ピロリジノン 33.3 g を加え、この混合
物を80℃で27時間攪拌した。冷却後、反応混合物を４リ
ットルの氷に注ぎ、その懸濁液を1.5 時間攪拌し、吸引
濾過し、濾過残渣を100 mlの水で２回洗浄した。この濾
過残渣を85℃でジメチルホルムアミド 500 ml に溶か
し、この溶液を加熱蒸発させて約75 ml の総容量とし、
次いで冷却した。一晩置いた後、結晶を吸引濾過し、冷
ジメチルホルムアミド 25 mlで洗浄し、酢酸エチル75ml
、アセトン及びジエチルエーテル 50 mlで２回洗浄
し、乾燥した。 収量：14.7 g（理論値 29％）、 Ｒf 値：0.57（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／氷酢酸＝30：１：0.1；展開２回）
【０１７０】同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[3-[(4- シアノフェニル) アミノカル
ボニル]-2(1H)-ピリドン-1- イル] メチル]-3-[(メトキ
シカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピ
ロリジノン 塩化メチレン／メタノール（40：１）を用いて、シリカ
ゲルカラム上で精製した。 Ｒf 値：0.54（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
＝30：１；展開２回） (2) (3S,5S)-5-[[5-[(4- シアノフェニル) アミノカル
ボニル]-2(1H)-ピリドン-1- イル] メチル]-3-[(メトキ
シカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピ
ロリジノン 酢酸エチル／シクロヘキサン＝４：１及び９：１を用い
て、シリカゲルカラム上で精製した。 Ｒf 値：0.18（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝４：１） (3) (3S,5S)-5-[[5-[(4- シアノフェニル) アミノカル
ボニル]-2,4(1H,3H)- ピリミジンジオン-3- イル] メチ
ル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-1-(3- フェニル
プロピル)-2-ピロリジノン 炭酸水素ナトリウムを用いて行った。塩化メチレン／メ
タノール（100 ：１）、塩化メチレン／メタノール／濃
アンモニア水（50：１：0.1 ）及び酢酸エチル／シクロ
ヘキサン（５：１）を用いて、シリカゲルカラム上で精
製した。 Ｒf 値：0.32（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝19：１：0.1)
【０１７１】実施例２５ (3S,5S)-5-[[4-[(2-ベンズイルアミノ-4- ピリジル) ア
ミノカルボニル] フェニル] オキシメチル]-3-カルボキ
シメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピロリジノン (3S,5S)-5-[[4-[(2-ベンジルズアミノ-4- ピリジル) ア
ミノカルボニル] フェニル] オキシメチル]-3-[(メトキ
シカルボニル) メチル]-1-(3- フェニルプロピル)-2-ピ
ロリジノン 0.3 g、メタノール８ml及び 1N 水酸化ナト
リウム溶液 1.5mlを、スチーム浴上で30分間加熱した。
この混合物を、続いて冷却し、水で希釈し、 1N 塩酸で
酸性にし、蒸発させた。この残渣を塩化メチレン／メタ
ノール／濃アンモニア水（85：15：１）及び（80：20：
２）を用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーにより精製した。 収量：0.15 g（理論値 52％） Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア水＝80：20：２） 同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[4-[(2- ベンジルアミノ-6- クロロ-4
- ピリジル) アミノカルボニル] フェニル] オキシメチ
ル]-3-カルボキシメチル-1-(3-フェニルプロピル)-2-ピ
ロリジノン
【０１７２】実施例２６ (3S,5S)-5-[[4-(5- アミノメチル-2- ピリジル) フェニ
ル] オキシメチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリジノ
ン (3S,5S)-5-[[4-(5- シアノ-2- ピリジル）フェニル] オ
キシメチル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロ
リジノンから、実施例13と同様に加水分解し、続いて、
メタノール／濃アンモニア水中でラネイニッケルを用い
て水素化することにより製造した。実施例２７ (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル) フェニル]
オキシメチル]-3-[(ベンジルオキシカルボニル) メチ
ル]-2-ピロリジノン-p- トルエンスルホン酸 p-トルエンスルホン酸の存在下にベンジルアルコールと
反応させることにより、(3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2
- ピリジル）フェニル] オキシメチル]-3-カルボキシメ
チル-2- ピロリジノンから製造した。
【０１７３】実施例２８ (3S,5S)-5-[[4-(5- アセトキシメチルオキシカルボニル
アミジノ-2- ピリジル）フェニル] オキシメチル]-3-
[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノン N-エチル- ジイソプロピルアミンの存在下に、塩化メチ
レン中で、アセトオキシメチル-(4-ニトロフェニル) カ
ーボネートと反応させることにより、(3S,5S)-5-[[4-(5
- アミジノ-2- ピリジル）フェニル] オキシメチル]-3-
[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロ
クロリドから製造した。 同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[4-[5-[(1-アセトオキシエチル) オキ
シカルボニルアミノ]-2-ピリジル] フェニル] オキシメ
チル]-3-[(メトキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノ
ン実施例２９ (3S,5S)-5-[[4-(5- ベンジルオキシカルボニルアミジノ
-2- ピリジル) フェニル] オキシメチル]-3-[(ピバロイ
ルオキシメチルオキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジ
ノン 炭酸カリウム及びヨウ化ナトリウムの存在下で、ジメチ
ルスルホキシド中においてクロロメチルピバレートと反
応させることにより、(3S,5S)-5-[[4-(5- ベンジルオキ
シカルボニルアミジノ-2- ピリジル）フェニル] オキシ
メチル]-3-カルボキシメチル-2- ピロリジノンから製造
した。 同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[4-(5-ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ-2- ピリジル) フェニル] オキシメチル]-3-[[[1-
(エチルオキシカルボニルオキシ) エチル] オキシカル
ボニル] メチル]-2-ピロリジノン (2) (3S,5S)-5-[[4-(5-ベンジルオキシカルボニルアミ
ジノ-2- ピリジル) フェニル] オキシメチル]-3-[[[1-
(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ) エチル] オ
キサカルボニル] メチル]-2-ピロリジノン
【０１７４】実施例３０ (3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジル) フェニル]
オキシメチル]-3-[(ピバロイルオキシメチルオキシカル
ボニル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリド 塩酸の存在下に、ジメチルホルムアミド中の木炭上で、
パラジウムを用いて水素化することにより、(3S,5S)-5-
[[4-(5- ベンジルオキシカルボニルアミジノ-2- ピリジ
ル）フェニル] オキシメチル]-3-[(ピバロイルオキシメ
チルオキシカルボニル) メチル]-2-ピロリジノンから製
造した。 同様の方法で下記化合物を得た： (1) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリジル) フェニ
ル] オキシメチル]-3-[[[1-(エチルオキシカルボニルオ
キシ) エチル] オキシカルボニル] メチル]-2-ピロリジ
ノンヒドロクロリド (2) (3S,5S)-5-[[4-(5-アミジノ-2- ピリジル) フェニ
ル] オキシメチル]-3-[[[1-(シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ) エチル] オキシカルボニル] メチル]-2-
ピロリジノンヒドロクロリド
【０１７５】実施例３１ (3S,5S)-5-[[[5-[(O,O′- ジエチルホスホノ) アミジ
ノ]-2-ピリジル] フェニル] オキシメチル]-3-[(メトキ
シカルボニル) メチル]-2-ピロリジノン 水酸化ナトリウム溶液の存在下で、テトラヒドロフラン
中において、ジエチルホスフェートクロリドと反応させ
ることにより、(3S,5S)-5-[[4-(5- アミジノ-2- ピリジ
ル）フェニル] オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニ
ル) メチル]-2-ピロリジノンヒドロクロリドから製造し
た。実施例３２ (3S,5S)-3-カルボキシメチル-5-[[4-(1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-6- イソキノリニル) フェニル] オキシメチル]-2-
ピロリジノンヒドロクロリド 氷酢酸 200ml及び 2N 塩酸 20 mlの混合液に溶かした(3
S,5S)-3-カルボキシメチル-5-[[4-(6-イソキノリニル)
フェニル] オキシメチル]-2-ピロリジノン 2.3gを、室
温で３バールの水素圧のもとで、酸化白金(IV)0.5 g の
存在下で、水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液
を蒸発乾固した。トルエンを加え、蒸発乾固した後、残
渣をアセトン50 ml とともに磨砕し、次いで、吸引濾過
し、アセトンで数回洗浄した。 収量：1.8 g （理論値 70％）、 Ｒf 値：0.60（逆相シリカゲル；メタノール／10％食塩
水溶液＝６：４） 質量スペクトル： (M+H)+ ＝ 381
【０１７６】実施例３３ １ml当り活性物質2.5 mgを含むアンプル(Dry ampoul) 組成： 活性物質 2.5 mg マンニトール 50.0 mg 注射用の水 1.0 ml （全
量で1.0 mlとした。） 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解した。溶液
をアンプルに移した後、凍結乾燥した。使用時におい
て、この溶液を注射用の水で調製した。実施例３４ ２ml当り活性物質 35 mgを含むアンプル 組成： 活性物質 35.0 mg マンニトール 100.0 mg 注射用の水 2.0 ml （全
量で2.0 mlとした。） 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解した。溶液
をアンプルに移した後、凍結乾燥した。使用時におい
て、この溶液を注射用の水で調製した。
【０１７７】実施例３５ 調製：成分(1) 、(2) 及び(3) を共に混合し、成分(4)
の水溶液を用いて顆粒状にした。成分(5) を乾燥顆粒に
加えた。この混合物から圧縮した錠剤を作り、両面を平
坦にして、刻み目を入れ、片面に切り込みを入れた。錠
剤の直径は９ mm とした。実施例３６ 調製：成分(1) 、(2) 及び(3) を共に混合し、成分(4)
の水溶液を用いて顆粒状にした。成分(5) を乾燥顆粒に
加えた。この混合物から圧縮した錠剤を作り、両面を平
坦にして、刻み目を入れ、片面に切り込みを入れた。錠
剤の直径は12 mm とした。
【０１７８】実施例３７ 調製：成分(1) を(3) とともに磨砕した。この磨砕物
に、混合しながら(2) と(4) を加えた。この粉末化混合
物を、カプセル充填機で、サイズ３の硬質ゼラチン横長
カプセルに入れた。
【０１７９】実施例３８ 調製：成分(1) を(3) とともに磨砕した。この磨砕物
に、混合しながら(2) と(4) を加えた。この粉末化混合
物を、カプセル充填機で、サイズ３の硬質ゼラチン横長
カプセルに入れた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 9051−4Ｃ 417/14 9051−4Ｃ (72)発明者 フランク ヒンメルスバッハ ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ミッテル ビベラッハ アホルンヴェーク 16 (72)発明者 ギュンター リンツ ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ミッテル ビベラッハ ドロッセルヴェーク 14 (72)発明者 トーマス ミューラー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ ギムナジウムシュトラーセ 16 (72)発明者 ヘルムート ピーペル ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ カッペレンヴェーク ５ (72)発明者 ヨハネス ヴァイゼンベルガー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ ハイドゥンヴェーク ５

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (I) により表される環状イミノ誘導体、その立体異性体、互
    変異性体、これらの混合物及びこれらの塩（但し、１−
    （２−カルボキシエチル）−４−［３−（４−ピペリジ
    ニル）プロピル］ピペリジン、１−（カルボキシメチ
    ル）−４−［５−（４−ピペリジニル）ペンチル］ピペ
    リジン、１−（２−カルボキシエチル）−４−［３−
    （２−ピペリジニル）プロピル］ピペリジン、１−（２
    −カルボキシエチル）−３−［３−（３−ピペリジニ
    ル）プロピル］ピペリジン及び１−（４−カルボキシブ
    チル）−４−［３−（４−ピペリジニル）プロピル］ピ
    ペリジンを除く）。（上記の一般式Ｉに於いて、基
    Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ3 、Ｘ5 、一緒のＸ5 −Ｘ4 −Ｘ 3 また
    は一緒のＸ5 −Ｘ4 の少なくとも一つが複素環基を含む
    ことを条件とし、Ｒ1 が１個または２個のイミノ基を有
    する飽和複素環基を含む場合には、基Ｒ2、Ｘ3 、
    Ｘ5 、一緒のＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 または一緒のＸ5 −Ｘ4
    の一つが別の複素環基を含むことを条件とし、 Ａは基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 により置換された４員、５
    員、６員または７員の環状アルキレンイミノ基（メチレ
    ン基はカルボニル基により置換されていてもよく、そし
    てこうして得られた５員〜７員環中で、エチレン基は更
    にエテニレン基により置換されていてもよい）を表し、 Ｒ1 は水素原子、アルキル基（これはシクロアルキル
    基、アリール基、ヘテロアリール基、ビフェニリル基、
    アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、ア
    ルキルスルホニル基、アリールオキシ基、アリールスル
    フェニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホ
    ニル基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、Ｎ−
    アルキル−アルキルカルボニルアミノ基、アリールカル
    ボニルアミノ基、Ｎ−アルキル−アリールカルボニルア
    ミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ−アルキル−
    アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミ
    ノ基、Ｎ−アルキル−アリールスルホニルアミノ基、カ
    ルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニ
    ル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノ
    カルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、または
    ジ（アルコキシアルキル）アミノカルボニル基；シクロ
    アルキレン部分中に４〜７個の炭素原子を有するシクロ
    アルキレンイミノカルボニル基により置換されていても
    よく、更にピペリジノカルボニル基中で、４位のメチレ
    ン基は酸素原子もしくは硫黄原子；またはスルフィニル
    基、スルホニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、アル
    キルカルボニルイミノ基、アルキルスルホニルイミノ
    基、フェニルカルボニルイミノ基もしくはフェニルスル
    ホニルイミノ基により置換されていてもよい）を表し、
    またはＲ1 はまたアルキル基（これはヒドロキシ基また
    はアルコキシにより置換されていてもよい）、 アリール基またはヘテロアリール基、 カルボニル基（これはアルキル基、アルコキシアルキル
    基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
    基、テトラヒドロフラニル基、アリール基、ヘテロアリ
    ール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基により
    置換されている）、またはアルキル基、アミノ基、アル
    キルアミノ基、ジアルキルアミノ基もしくはアリール基
    により置換されたスルホニル基を表してもよく、 Ｒ2 は水素原子またはアルキル基、アリール基、アラル
    キル基またはヘテロアリール基を表し、且つＲ3 は水素
    原子またはアルキル基を表し、 （但し、基Ｒ1 またはＲ2 のヘテロ原子は基Ａの窒素原
    子に対してα−位に結合されておらず、 基Ｒ1 のヘテロ原子は必要により１個または２個のアル
    キル基により置換されていてもよいメチレン基を介して
    基Ａの環窒素原子に結合されておらず、且つＡがラクタ
    ム環を表す場合に、基Ｒ1 のカルボニル基またはスルホ
    ニル基は基Ａの環窒素原子に結合されていないことを条
    件とする）、 Ｘ1 は結合または直鎖もしくは分枝C1-3アルキレン基を
    表し、 Ｘ2 は結合；酸素原子；-SO2NH- 基、-NH-基、-NH-CO-N
    H-基、アルキルイミノ基、アルキルスルホニルイミノ
    基、アルキルカルボニルイミノ基、スルフェニル基、ス
    ルフィニル基、スルホニル基もしくはカルボニル基；ま
    たは必要により窒素原子の位置でアルキル基により置換
    されていてもよい-CONH-基もしくは-NHCO-基を表し、 Ｘ3 及びＸ5 （これらは同じであってもよく、また異な
    っていてもよい）は、C3-7シクロアルキレン基（C4-7シ
    クロアルキレン基中で、メチレン基は酸素原子もしくは
    硫黄原子またはスルホニル基、イミノ基もしくはメチル
    イミノ基により置換されていてもよく、またはC6-7シク
    ロアルキレン基中で、４位の更に別のメチレン基はイミ
    ノ基またはメチルイミノ基により置換されていてもよ
    い）、アリーレン基またはヘテロアリーレン基（Ｎ−原
    子に隣接する１個または２個のメチン基はヒドロキシメ
    チン基により置換されていてもよい）を表し、そして二
    つの基Ｘ3 またはＸ5 の一つは更に直鎖もしくは分枝C
    1-4アルキレン基または２〜４個の炭素原子を有するア
    ルケニレン基もしくはアルキニレン基を表してもよく、 Ｘ4 は結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、カル
    ボニル基、イミノ基、スルフェニル基、スルフィニル
    基、スルホニル基、-NHCO-基、-CONH-基、-NHSO2- 基ま
    たは-SO2NH- 基を表し、またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 は一緒
    にまたフェニル環（その二つの隣接する炭素原子には６
    員ヘテロ芳香族環（これは１個または２個のＮ−原子を
    含んでもよい）が縮合されている）またはｎ−プロピレ
    ンブリッジ、ｎ−ブチレンブリッジもしくはｎ−ペンチ
    レンブリッジ（夫々のアルキレンブリッジ中の炭素原子
    はイミノ基により置換されている）を表してもよく、基
    Ｂ及びＸ2 の一つはフェニル環に結合されており、その
    他の基は縮合された環に結合されており、またはＸ5 −
    Ｘ4 は一緒にまたフェニル環（その二つの隣接する炭素
    原子には６員ヘテロ芳香族環（これは１個または２個の
    Ｎ−原子を含んでもよい）が縮合されている）またはｎ
    −プロピレンブリッジ、ｎ−ブチレンブリッジもしくは
    ｎ−ペンチレンブリッジ（夫々のアルキレンブリッジ中
    の炭素原子はイミノ基により置換されている）を表して
    もよく、基Ｂ及びＸ3 の一つはフェニル環に結合されて
    おり、その他の基は縮合された環に結合されており、
    （但し、 Ｘ2 またはＸ4 のカルボニル基またはスルホニル基はＸ
    3 またはＸ5 のヘテロアリーレン基の環窒素原子に結合
    されておらず、 Ａがラクタム環を表す場合には、Ｘ2 のカルボニル基ま
    たはスルホニル基は基Ａの環窒素原子に結合されておら
    ず、 基Ｘ2 またはＸ3 のヘテロ原子は必要により１個または
    ２個のアルキル基により置換されていてもよいメチレン
    基を介して基Ａの環窒素原子に結合されておらず、 基Ｘ2 またはＸ3 のヘテロ原子は基Ａの環窒素原子に対
    してα−位で結合されておらず、 更に別のヘテロ原子は基Ｘ3 、Ｘ5 、Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3
    またはＸ5 −Ｘ4 の部分飽和または完全飽和された環状
    イミンの窒素原子に対してα−位で結合されておらず、 更に別のヘテロ原子は基Ｘ3 またはＸ5 の飽和複素環の
    酸素原子または硫黄原子に対してα−位で結合されてお
    らず、 基Ｘ3 のヘテロ原子は基Ｘ4 のメチレン基を介して基Ｘ
    5 のヘテロ原子に結合されておらず、且つ基Ａ、Ｘ2 、
    Ｘ3 、Ｘ4 、Ｘ5 またはＸ5 −Ｘ4 のヘテロ原子は基Ｘ
    3 またはＸ5 のエテニル基またはエチニル基に結合され
    ていないことを条件とする）、 Ｂはアミノ基、アミノアルキレン基、アミジノ基、グア
    ニジノ基またはグアニジノアルキレン基（その窒素原子
    の一つにある水素原子はアルキル基もしくはベンジル
    基、（C1-4アルコキシ）カルボニル基、R4-CO-O-(R5CH)
    -O-CO-基またはフェニルアルコキシカルボニル基により
    置換されていてもよく、 Ｒ4 はアルキル基、フェニルC1-3アルキル基、またはフ
    ェニル基を表し、且つＲ5 は水素原子またはメチル基も
    しくはエチル基を表す）を表し、またはＢがアミジノ基
    を表す場合には、その水素原子はまたホスホノ基、Ｏ，
    Ｏ’−ジメチルホスホノ基またはＯ，Ｏ’−ジエチルホ
    スホノ基により置換されていてもよく、またはＢはシア
    ノ基、シアノアルキレン基を表してもよく、またはＸ5
    がピリジレン環である場合には、Ｂは更に水素原子を表
    してもよく、またはＸ5−Ｘ4 −Ｘ3 もしくはＸ5 −Ｘ
    4 がイソキノリニレン環を表し、Ｂがイソキノリン環の
    複素環部分に結合されている場合には、Ｂは更に水素原
    子を表してもよく、またはＢが基Ｘ5 のイミダゾール環
    のイミノ基に結合されている場合には、Ｂは更に水素原
    子またはメチル基を表してもよく、またはＢが基Ｘ5 −
    Ｘ4 −Ｘ3、Ｘ5 −Ｘ4 もしくはＸ5 の環状アルキレン
    イミノ基の窒素原子に結合されている場合には、Ｂは更
    に水素原子またはメチル基、（C1-4アルコキシ）カルボ
    ニル基、フェニルアルコキシカルボニル基もしくはR4-C
    O-O-(R5CH)-O-CO-基（式中、Ｒ4 及びＲ5 は先に定義さ
    れたとおりである）を表してもよく、（但し、 シアノ基またはアミジノ基は基Ｘ5 のヘテロアリーレン
    基の窒素原子に結合されておらず、 基Ｂの窒素原子は必要により１個または２個のアルキル
    基により置換されていてもよいメチレン基を介して基Ｘ
    5 、Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 、Ｘ5 −Ｘ4 、Ｘ4 またはＸ3 の
    ヘテロ原子に結合されておらず、 基Ｂの窒素原子またはシアノ基は基Ｘ5 、Ｘ5 −Ｘ4 ま
    たはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3の部分飽和または完全飽和された
    複素環の酸素原子、窒素原子または硫黄原子に対してα
    −位で結合されておらず、且つ基Ｂの窒素原子は基Ｘ5
    のエテニル基またはエチニル基に結合されていないこと
    を条件とする）、 Ｙは直鎖または分枝アルキレン基、必要により窒素原子
    の位置でアルキル置換されていてもよい-NH-CH2-基、ま
    たは-O-CH2- 基もしくは-S-CH2- 基を表し、（但し、 Ｙはヘテロ原子を介して基Ａの窒素原子に結合されてお
    らず、且つ基Ｙのヘテロ原子は基Ａの窒素原子に対して
    α−位で結合されていないことを条件とする）、 Ｅはカルボキシ基または合計２〜７個の炭素原子を有す
    るアルコキシカルボニル基（これは２位からのアルキル
    部分中でモルホリノ基またはピロリジン−２−オン−１
    −イル基により置換されていてもよい）を表し、または
    Ｅはフェニルアルコキシカルボニル基（これはフェニル
    核中で１個または２個のメトキシ基により置換されてい
    てもよい）を表し、またはＥはR6-CO-O-(R7CH)-O-CO-基
    またはR8O-CO- 基を表し、（式中、 Ｒ6 はC1-7アルキル基、C5-7シクロアルキル基、C1-4ア
    ルコキシ基、C5-7シクロアルコキシ基、フェニル基、フ
    ェノキシ基、フェニルアルキル基またはフェニルアルコ
    キシ基（夫々がアルキル部分中に１〜３個の炭素原子を
    有する）を表し、 Ｒ7 は水素原子、C1-3アルキル基、C5-7シクロアルキル
    基またはフェニル基を表し、且つＲ8 はC4-8シクロアル
    キル基またはシクロアルキル部分中に３〜８個の炭素原
    子、そしてアルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有す
    るシクロアルキルアルキル基を表し、上記のシクロアル
    キル部分は更にC1-4アルキル基；またはC1-4アルキル基
    と１〜３個のメチル基；または夫々アルコキシ部分もし
    くはアルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアル
    コキシ基もしくはジアルキルアミノ基；フェニル基、ト
    リフルオロメチル基もしくはC3-6シクロアルキル基；ま
    たはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子により置換
    されていてもよく、更に上記のシクロアルキル部分（こ
    れは４〜８個の炭素原子を含む）中のメチレン基は酸素
    原子または硫黄原子；アルキル部分中に１〜４個の炭素
    原子を有するアルキルイミノ基；またはスルフィニル基
    もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、但
    し環ヘテロ原子と次のヘテロ原子の間に少なくとも２個
    の炭素原子があることを条件とする、 またはＲ8 はシクロアルケニル基またはシクロアルケニ
    ル部分中に５〜８個の炭素原子、そしてアルキル部分中
    に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキ
    ル基を表し、上記のシクロアルケニル部分は更にC1-4ア
    ルキル基またはC1-4アルキルと１〜３個のメチルにより
    置換されていてもよく、但し上記のシクロアルケニル部
    分は炭素原子（それから二重結合が開始する）を介して
    隣接する-O-CO-基の酸素原子に結合されていないことを
    条件とする、 またはＲ8 は夫々ビシクロアルキル部分またはトリシク
    ロアルキル部分中に６〜10個の炭素原子、そしてアルキ
    ル部分中に１〜３個の炭素原子を有するビ−もしくはト
    リシクロアルキル基またはビ−もしくはトリシクロアル
    キルアルキル基を表し、上記のビシクロアルキル部分ま
    たはトリシクロアルキル部分は更に１〜３個のメチル基
    により置換されていてもよく、 またはＲ8 は夫々ビシクロアルケニル部分またはトリシ
    クロアルケニル部分中に６〜10個の炭素原子、そしてア
    ルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するビ−もしく
    はトリシクロアルケニルまたはビ−もしくはトリシクロ
    アルケニル−アルキル基を表し、上記のビシクロアルケ
    ニル部分またはトリシクロアルケニル部分は更に１〜３
    個のメチル基により置換されていてもよく、但し上記の
    ビシクロアルケニル部分またはトリシクロアルケニル部
    分は炭素原子（それから二重結合が開始する）を介して
    隣接する-O-CO-基の酸素原子に結合されていないことを
    条件とする、 またはＲ8 は合計９〜12個の炭素原子を有するベンゾシ
    クロアルケニル基を表し、そのシクロアルケニル部分は
    １個または２個のメチル基により一置換または二置換さ
    れていてもよく、またその芳香族部分は更にフッ素原
    子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基、エチル
    基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、
    シアノ基もしくはメタンスルホニル基により一置換また
    は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであ
    ってもよく、また異なっていてもよく、 またはＲ8 は必要によりフェニル置換されていてもよい
    C3-6アルケニル基またはC3-6アルキニル基を表し、但し
    上記のアルケニル基またはアルキニル基は炭素原子（そ
    れから二重結合または三重結合が開始する）を介して隣
    接する-O-CO-基の酸素原子に結合されていないことを条
    件とする）、 またはＥはピリジニルアルコキシカルボニル基、５−テ
    トラゾリル基、Ｏ−アルキルホスホノ基、Ｏ，Ｏ’−ジ
    アルキルホスホノ基またはホスホノ基を表し、 但しＥは基Ｙの炭素原子に結合されており、且つ基Ｂと
    Ｅの間の最短距離が少なくとも10結合であることを条件
    とする、 特にことわらない限り、上記のアルキル部分、アルキレ
    ン部分またはアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子
    を含んでもよく、またアルカノイル部分は２〜４個の炭
    素原子を含んでもよく、そして“シクロアルキル基”と
    いう用語はC3-7シクロアルキル基を表し、 “アリール基”という用語は必要によりフッ素原子、塩
    素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはアルキル
    基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、アル
    キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミ
    ノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル
    基、アルキルアミノ−スルホニル基、ジアルキルアミノ
    スルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ
    基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカ
    ルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキル
    アミノカルボニル基、アルキルスルフェニル基、アルキ
    ルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基により一
    置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル基
    （これらの置換基は同じであってもよく、また異なって
    いてもよい）、またはナフチル基を表し、そして“アリ
    ーレン基”という用語は上記の相当するアリール基を表
    し、そして“ヘテロアリール基”という用語は５員のヘ
    テロ芳香族環（これはイミノ基；酸素原子もしくは硫黄
    原子；１個もしくは２個の窒素原子と酸素原子もしくは
    硫黄原子；またはイミノ基と１〜３個の窒素原子を含
    む）、及び１個、２個または３個の窒素原子を含む６員
    のヘテロ芳香族環を表し、フェニル環が上記の環に縮合
    されていてもよく、更に上記の環はフッ素原子、塩素原
    子もしくは臭素原子またはアルキル基、アルコキシ基、
    ヒドロキシ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキ
    ルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、
    シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ア
    ミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジア
    ルキルアミノカルボニル基もしくはトリフルオロメチル
    基またはC1-4アルキルアミノ基により一置換または二置
    換されていてもよく、これらの置換基は同じであっても
    よく、また異なっていてもよく、そして“ヘテロアリー
    レン基”という用語は上記の相当するヘテロアリール基
    を表す）
  2. 【請求項２】 Ａが基Ｒ1 〜Ｒ3 により置換されたピロ
    リジン環またはピロリジノン環を表し、Ｒ1 〜Ｒ3 及び
    その他の基Ｘ1 〜Ｘ5 、Ｙ、Ｂ並びにＥが請求項１に定
    義されたとおりである請求項１に記載の一般式Ｉの環状
    イミノ誘導体、その立体性体、互変異性体及びこれらの
    混合物並びにこれらの塩。
  3. 【請求項３】Ａは基Ｒ1 及びＲ2 により置換された５員
    の環状アルキレンイミノ基（２位のメチレン基はカルボ
    ニル基により置換されていてもよい）を表し、 Ｒ1 は水素原子、C1-4アルキル基（これはフェニル基、
    トリフルオロメチルフェニル基、メチルスルフェニルフ
    ェニル基、メチルスルフィニルフェニル基、メチルスル
    ホニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニ
    ル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、ジクロ
    ロフェニル基またはジメトキシフェニル基により置換さ
    れていてもよい）；カルボキシ基、メトキシカルボニル
    基、ジメチルアミノカルボニル基、ピロリジノカルボニ
    ル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル
    基、チオモルホリノカルボニル基、１−オキシド−チオ
    モルホリノカルボニル基または１，１−ジオキシド−チ
    オモルホリノカルボニル基により置換されたメチル基；
    ２−メトキシ−エチル基、フェニル基、ピリジニル基、
    ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基または
    ベンゾチアゾリル基；カルボニル基（これはフェニル
    基、ピリジニル基、メチル基、メトキシメチル基、アミ
    ノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミ
    ノ基、テトラヒドロフラニル基、フリル基、チアゾリル
    基、２−メチル−チアゾリル基、ピラゾリル基または１
    Ｈ−１，２，４−トリアゾリルメチル基により置換され
    ている）；またはスルホニル基（これはメチル基、フェ
    ニル基、メトキシフェニル基、アミノ基、メチルアミノ
    基またはジメチルアミノ基により置換されている）を表
    し、且つＲ2 は水素原子またはメチル基を表し、 （但し、Ａがラクタム環を表す場合に、基Ｒ1 のカルボ
    ニル基は基Ａの窒素原子に結合されておらず、且つＡが
    ラクタム環を表す場合に、基Ｒ1 のスルホニル基は基Ａ
    の窒素原子に結合されておらず、しかも環窒素に隣接す
    る炭素原子の位置に配置されていないことを条件とす
    る）、 Ｘ1 は結合またはメチレン基もしくはエチレン基を表
    し、 Ｘ2 は結合；酸素原子；-CONH-基；または必要によりメ
    チル基、アセチル基もしくはメタンスルホニル基により
    置換されていてもよいイミノ基を表し、 Ｘ3 及びＸ5 （これらは同じであってもよく、また異な
    っていてもよい）は、必要によりフッ素原子、塩素原子
    もしくは臭素原子、またはメチル基、トリフルオロメチ
    ル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミ
    ノ基、メタンスルホニルアミノ基、メチルスルフェニル
    基、メチルスルフィニル基もしくはメチルスルホニル基
    または２個のメチル基により置換されていてもよいフェ
    ニレン基を表し、またはそれらは必要によりメチル基に
    より置換されていてもよく、または炭素原子の位置で塩
    素原子により置換されていてもよいピリジニレン基、ピ
    リミジニレン基、ピラジニレン基、ピリダジニレン基、
    チアゾリレン基、フリレン基、ピロリレン基、イミダゾ
    リレン基、チエニレン基、１Ｈ−ピリジン−２−オニレ
    ン基、１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオニレン基
    または２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン基；または必要
    によりメチル基により置換されていてもよいピペリジニ
    レン基もしくはピペラジニレン基を表し、且つＸ4 は結
    合または-NHCO-基を表し、またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 は一
    緒にフェニル環（それにはイミノ窒素原子を含む５員、
    ６員または７員の飽和環が二つの隣接する炭素原子を介
    してが縮合されている）を表し、基Ｂ及びＸ2 の一つは
    フェニル環に結合されており、その他の基は縮合された
    環に結合されており、またはＸ5 −Ｘ4 は一緒にまたイ
    ソキノリニレン環（基Ｂが１位または３位にあり、基Ｘ
    3 が５位、６位、７位または８位にある）または１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリニレン環（基Ｂが
    ２位にあり、基Ｘ3 が５位、６位、７位または８位にあ
    る）を表してもよく、（但し、 ＡとＸ2 、ＡとＸ3 、Ｘ2 とＸ3 、Ｘ2 とＸ5 −Ｘ4 −
    Ｘ3 、Ｘ3 とＸ5 、Ｘ 4 とＸ5 は二つのヘテロ原子を介
    して一緒に結合されておらず、 Ｘ2 またはＸ4 のカルボニル基はＸ3 に関して記載され
    た１Ｈ−ピリジン−２−オニレン基、１Ｈ，３Ｈ−ピリ
    ミジン−２，４−ジオニレン基、２Ｈ−ピリダジン−３
    −オニレン基、ピロリレン基またはイミダゾリレン基の
    環窒素原子に結合されておらず、 基Ｘ2 またはＸ3 のヘテロ原子はメチレン基を介して基
    Ａの環窒素原子に結合されておらず、 基Ｘ2 またはＸ3 のヘテロ原子は基Ａの環窒素原子に対
    してα−位で結合されておらず、 基Ｘ3 またはＸ5 のフリレン環、ピロリレン環またはチ
    エニレン環は基Ａ、Ｘ 2 、Ｘ3 、Ｘ4 またはＸ5 のヘテ
    ロ原子に結合されておらず、 更に別のヘテロ原子は基Ｘ3 、Ｘ5 またはＸ5 −Ｘ4 −
    Ｘ3 の完全飽和または部分飽和された環状イミンの窒素
    原子に対してα−位で結合されていないことを条件とす
    る）、 Ｂはアミノメチル基（但し、そのアミノメチル基が基Ｘ
    5 、Ｘ5 −Ｘ4 またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 の環窒素原子に
    結合されていないことを条件とする）、 シアノ基またはアミジノ基（但し、そのシアノ基または
    アミジノ基がＸ5 に関して記載られた１Ｈ−ピリジン−
    ２−オニレン基、１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジ
    オニレン基、２Ｈ−ピリダジン−３−オニレン基、ピロ
    リレン基またはイミダゾリレン基の環窒素原子に結合さ
    れていないことを条件とする）、 グアニジノ基（但し、そのグアニジノ基が基Ｘ5 、Ｘ5
    −Ｘ4 またはＸ5 −Ｘ 4 −Ｘ3 の環窒素原子に結合され
    ておらず、基Ｘ5 またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 の部分飽和ま
    たは完全飽和された環状イミンの環窒素原子に対してα
    −位で結合されておらず、しかもＸ5 に関して記載され
    たフリレン基、ピロリレン基またはチエニレン基に結合
    されていないことを条件とする）、 アミノ基（但し、そのアミノ基が基Ｘ5 、Ｘ5 −Ｘ4 ま
    たはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3の環窒素原子に結合されておら
    ず、基Ｘ5 またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 の完全飽和または部
    分飽和された環状イミンの窒素原子に対してα−位で結
    合されておらず、しかもＸ5 に関して記載されたフリレ
    ン基、ピロリレン基またはチエニレン基に結合されてい
    ないことを条件とする）、 水素原子またはメチル基（但し、Ｂが基Ｘ5 、Ｘ5 −Ｘ
    4 またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 の環窒素原子に結合されてお
    り、しかもＸ5 がピペリジニレン基またはピペラジニレ
    ン基を表し、且つＸ5 −Ｘ4 が１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−イソキノリニレン基を表すことを条件とす
    る）、または水素原子（但し、Ｘ5 −Ｘ4 がイソキノリ
    ニレン基を表すか、またはＸ5 がピリジニレン基を表す
    ことを条件とする）、を表し、 Ｂがアミノ基、アミノメチル基、アミジノ基またはグア
    ニジノ基を表す場合には、その窒素原子の一つにある水
    素原子はメチル基、ベンジル基、（C1-4アルコキシ）カ
    ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基またはR4-CO-
    O-(R5CH)-O-CO-基により置換されていてもよく、 （式中、Ｒ4 はC1-4アルキル基であり、且つＲ5 は水素
    原子またはメチル基である）または、Ｂがアミジノ基を
    表す場合には、水素原子はまたＯ，Ｏ’−ジメチルホス
    ホノ基またはＯ，Ｏ’−ジエチルホスホノ基により置換
    されていてもよく、Ｙはメチレン基またはエチレン基を
    表し、且つＥはカルボキシ基、合計２〜７個の炭素原子
    を有するアルコキシカルボニル基、アルコキシ部分中に
    １〜３個の炭素原子を有するフェニルアルコキシカルボ
    ニル基、Ｏ−メチル−ホスホノ基、Ｏ，Ｏ’−ジメチル
    −ホスホノ基、ホスホノ基、R6-CO-O-(R7CH)-O-CO-基ま
    たはR8O-CO- 基を表し、（式中、 Ｒ6 はC1-4アルキル基、シクロヘキシル基もしくはフェ
    ニル基、C1-4アルコキシ基またはC5-7シクロアルコキシ
    基を表し、 Ｒ7 は水素原子またはメチル基を表し、且つＲ8 は夫々
    シクロアルキル部分中に５〜８個の炭素原子を有するシ
    クロアルキル基、シクロアルキルメチル基またはシクロ
    アルキルエチル基を表し、上記のシクロアルキル部分は
    更にC1-4アルキル基；またはC1-4アルキル基と１〜３個
    のメチル基；メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ
    基、ジエチルアミノ基またはトリフルオロメチル基によ
    り置換されていてもよく、更に上記のシクロアルキル部
    分中でメチレン基は酸素原子、またはメチルイミノ基も
    しくはエチルイミノ基により置換されていてもよく、但
    し環ヘテロ原子と次のヘテロ原子の間に少なくとも２個
    の炭素原子があることを条件とする、 またはＲ8 はシクロヘキセニル基またはシクロヘキセニ
    ルメチル基を表し、上記のシクロヘキセニル部分は更に
    メチル基により置換されていてもよく、但し上記のシク
    ロヘキセニル部分は炭素原子（それから二重結合が開始
    する）を介して隣接する-O-CO-基の酸素原子に結合され
    ていないことを条件とする、 またはＲ8 は夫々ビシクロアルケニル部分中に６〜10個
    の炭素原子、そしてアルキル部分中に１〜２個の炭素原
    子を有するビシクロアルキル基またはビシクロアルキル
    アルキル基を表し、上記のビシクロアルキル部分は更に
    １〜３個のメチル基により置換されていてもよく、 またはＲ8 は夫々ビシクロアルキル部分中に６〜８個の
    炭素原子、そしてアルキル部分中に１個または２個の炭
    素原子を有するビシクロアルケニルまたはビシクロアル
    ケニルアルキル基を表し、上記のビシクロアルケニル部
    分は更に１〜３個のメチル基により置換されていてもよ
    く、但し上記のビシクロアルケニル部分は炭素原子（そ
    れから二重結合が開始する）を介して隣接する-O-CO-基
    の酸素原子に結合されていないことを条件とする、 またはＲ8 は合計９〜12個の炭素原子を有するベンゾシ
    クロアルケニル基を表し、 またはＲ8 は夫々３〜５個の炭素原子を有するアルケニ
    ル基またはアルキニル基を表し、但し上記のアルケニル
    基またはアルキニル基は炭素原子（それから二重結合ま
    たは三重結合が開始する）を介して隣接する-O-CO-基の
    酸素原子に結合されていないことを条件とする、 またはＲ8 はシンナミル基を表す）、 但し、基ＢとＥの間の最短距離が少なくとも10結合であ
    ることを条件とする、請求項１に記載の一般式Ｉの環状
    イミノ誘導体、その立体異性体、互変異性体及びこれら
    の混合物並びにこれらの塩。
  4. 【請求項４】Ａは必要により１位でピリジンカルボニル
    基もしくはピリミジニル基により置換されていてもよい
    ピロリジン環または必要により１位で３−フェニル−プ
    ロピル基もしくはピリジニル基により置換されていても
    よい２−ピロリジノン環を表し、 Ｘ1 はメチレン基またはエチレン基を表し、 Ｘ2 は結合、酸素原子、または-CONH-基もしくはイミノ
    基を表し、 Ｘ3 は必要によりメチル置換されていてもよい１，４−
    フェニレン基、ピリダジン−３，６−イレン基、１Ｈ−
    ピリジン−２−オン−１，３−イレン基、１Ｈ−ピリジ
    ン−２−オン−１，５−イレン基、２Ｈ−ピリダジン−
    ３−オン−４，６−イレン基または１Ｈ，３Ｈ−ピリミ
    ジン−２，４−ジオン−３，５−イレン基を表し、但し
    基Ｘ3 の窒素原子が基Ｘ2 のヘテロ原子または-CONH-基
    に結合されていないことを条件とする、 Ｘ4 は結合または-NHCO-基を表し、但しその-NHCO-基が
    基Ｘ3 の窒素原子に結合されていないことを条件とし、
    且つＸ5 はピペリジン−１，４−イレン基、必要により
    塩素置換されていてもよい１，４−フェニレン基、ピリ
    ジン−２，４−イレン基、ピリジン−２，５−イレン
    基、ピリミジン−２，５−イレン基、ピラジン−２，５
    −イレン基またはチアゾール−２，５−イレン基を表
    し、但しピペリジン−１，４−イレン基の環窒素原子が
    基Ｘ3 またはＸ4 の窒素原子に結合されていないことを
    条件とし、またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 は一緒にイソインド
    リン−２，５−イレン基、１，２，３，４−テトラヒド
    ロ−イソキノリン−２，７−イレン基または１Ｈ−２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３，
    ７−イレン基を表し、但しこれらの基の環窒素原子が基
    Ｘ2 のヘテロ原子に結合されていないことを条件とし、
    またはＸ5 −Ｘ4 は一緒にイソキノリン−１，６−イレ
    ン基（基Ｂが１位にあり、基Ｘ3 が６位にある）または
    １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２，６
    −イレン基（基Ｂが２位にあり、基Ｘ3 が６位にある）
    を表し、 Ｂはシアノ基、アミジノ基（その窒素原子の一つの位置
    で、水素原子は合計２〜５個の炭素原子を有するアルコ
    キシカルボニル基により置換されていてもよい）を表
    し、またはＢは必要によりベンジル置換されていてもよ
    いアミノ基を表し、但しそのアミノ基が基Ｘ5 −Ｘ4 −
    Ｘ3 またはＸ5 の環窒素原子に結合されていないことを
    条件とし、または、Ｂが基Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 またはＸ5
    の環窒素原子に結合されている場合、またはＢが基Ｘ5
    −Ｘ4 に結合されている場合には、Ｂは更に水素原子を
    表してもよく、 Ｙはメチレン基を表し、且つＥはカルボキシ基または合
    計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基
    を表し、 但し、基ＢとＥの間の最短距離が少なくとも10結合であ
    ることを条件とする、請求項１に記載の一般式Ｉの環状
    イミノ誘導体、その立体異性体、互変異性体及びこれら
    の混合物並びにこれらの塩。
  5. 【請求項５】Ａは必要により１位で３−フェニル−プロ
    ピル基、ピリジン−２−イル基もしくはピリジン−３−
    イル基により置換されていてもよい２−ピロリジノン環
    または１位でピリジン−３−イルカルボニル基もしくは
    ピリミジン−２−イル基により置換されたピロリジン環
    を表し、 Ｘ2 −Ｘ1 は-O-CH2- 基、-NH-CH2-基、-CONH-CH2-基、
    -CONH-CH2CH2- 基を表し、またはＸ3 が１Ｈ−ピリジン
    −２−オン−１，３−イレン基、１Ｈ−ピリジン−２−
    オン−１，５−イレン基または１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン
    −２，４−ジオン−３，５−イレン基を表す場合には、
    Ｘ2 −Ｘ1 はメチレン基を表してもよく、 Ｘ3 は１，４−フェニレン基、ピリダジン−３，６−イ
    レン基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−１，３−イレン
    基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−１，５−イレン基、２
    Ｈ−ピリダジン−３−オン−４，６−イレン基、２−メ
    チル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４，６−イレン基
    または１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−３，
    ５−イレン基を表し、その１Ｈ−ピリジン−２−オン−
    １，３−イレン基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−１，５
    −イレン基及び１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオ
    ン−３，５−イレン基は環窒素原子を介して基Ｘ2 −Ｘ
    1 に結合されており、 Ｘ4 は結合または-NHCO-基を表し、且つＸ5 は１，４−
    フェニレン基、ピリジン−２，４−イレン基、ピリジン
    −２，５−イレン基、ピリミジン−２，５−イレン基、
    ピラジン−２，５−イレン基、ピペリジン−１，４−イ
    レン基またはチアゾール−２，５−イレン基を表し、そ
    のピペリジン−１，４−イレン基及びピリジン−２，４
    −イレン基は位置４を介してＸ4 に結合されており、ま
    たはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 は一緒にイソインドリン−２，５
    −イレン基（これはベンゾ部分を介して基Ｘ2 −Ｘ1 に
    結合されている）を表し、またはＸ5 −Ｘ4 は一緒にイ
    ソキノリン−１，６−イレン環または１，２，３，４−
    テトラヒドロ−イソキノリン−２，６−イレン環を表
    し、Ｘ3 が１，４−フェニレン基を表す場合には、その
    イソキノリン−１，６−イレン環及び１，２，３，４−
    テトラヒドロ−イソキノリン−２，６−イレン環は位置
    ６を介して１，４−フェニレン基に結合されており、 Ｂはアミジノ基（その窒素原子の一つの位置で、水素原
    子は合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
    ニル基により置換されていてもよい）を表し、または、
    Ｘ5 が１，４−ピペリジニレン基を表す場合には、Ｂは
    更に水素原子を表してもよく、またはＸ5 −Ｘ4 が一緒
    にイソキノリン−１，６−イレン環を表す場合には、Ｂ
    はアミノ基または水素原子を表してもよく、またはＸ5
    −Ｘ4 が１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
    −２，６−イレン環を表す場合には、Ｂは水素原子を表
    してもよく、またはＸ5 がピリジン−２，４−イレン環
    を表す場合には、Ｂはベンジルアミノ基を表してもよ
    く、 Ｙはメチレン基を表し、且つＥはカルボキシ基または合
    計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基
    を表す、請求項１に記載の一般式Ｉの環状イミノ誘導
    体、その立体異性体、互変異性体及びこれらの混合物並
    びにこれらの塩。
  6. 【請求項６】 Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹが請求項
    ５に定義された通りであり、基−Ｙ−Ｅが３位にあり、
    基Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 が２−ピロリジノ
    ン環またはピロリジン環の５位にあり、且つ基Ｘ5 また
    はＸ3 の一つが１，４−フェニレン基を表す請求項１に
    記載の一般式Ｉの環状イミノ誘導体、その立体異性体、
    互変異性体及びこれらの混合物並びにこれらの塩。
  7. 【請求項７】（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［４−（５−アミ
    ジノ−２−ピリジル）フェニル］オキシメチル］−３−
    カルボキシメチル−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）
    −５−［［４−（５−アミジノ−２−チアゾリル）フェ
    ニル］オキシメチル］−３−カルボキシメチル−２−ピ
    ロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ
    −４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−カルボキシ
    メチル−１−（２−ピリミジル）−ピロリジノン、（３
    Ｓ，５Ｓ）−５−［［４−（１−アミノ−６−イソキノ
    リニル）フェニル］オキシメチル］−３−カルボキシメ
    チル−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−
    ［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
    ル］−３−カルボキシメチル−１−ニコチノイル−ピロ
    リジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−
    ４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−カルボキシメ
    チル−１−（３−ピリジル）−２−ピロリジノン、（３
    Ｓ，５Ｓ）−５−［２−［（７−アミジノ−３Ｈ−１，
    ２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピニル）カ
    ルボニルアミノ］エチル］−３−カルボキシメチル−１
    −（３−フェニルプロピル）−２−ピロリジノン、（３
    Ｓ，５Ｓ）−５−［［６−（４−アミジノフェニル）−
    ３−ピリダジニル］オキシメチル−３−カルボキシメチ
    ル−１−（３−フェニルプロピル）−２−ピロリジノ
    ン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［６−（４−アミジノフェ
    ニル）−３−ピリダジニル］アミノメチル］−３−カル
    ボキシメチル−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５
    −［［［６−（４−アミジノフェニル）−２−メチル−
    ３（２Ｈ）−ピリダジノン−４−イル］カルボニル］ア
    ミノメチル］−３−カルボキシメチル−２−ピロリジノ
    ン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［３−［（４−アミジノフ
    ェニル）アミノカルボニル］−２（１Ｈ）−ピリドン−
    １−イル］メチル］−３−カルボキシメチル−１−（３
    −フェニルプロピル）−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５
    Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オ
    キシメチル］−３−［（メトキシカルボニル）メチル］
    −１−（３−ピリジル）−２−ピロリジノン、（３Ｓ，
    ５Ｓ）−５−［２−［（２−アミジノ−５−イソインド
    リニル）カルボニルアミノ］エチル］−３−カルボキシ
    メチル−１−（３−フェニルプロピル）−２−ピロリジ
    ノン及び（３Ｓ，５Ｓ）−３−カルボキシメチル−１−
    （３−フェニルプロピル）−５−［２−［［４−（４−
    ピペリジニル）フェニル］カルボニルアミノ］エチル］
    −２−ピロリジノンである一般式Ｉの環状イミノ誘導体
    及びその互変異性体並びにこれらの塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７の少なくとも一項に記載の
    化合物と無機または有機の酸または塩基の生理学上許さ
    れる塩。
  9. 【請求項９】 １−（２−カルボキシエチル）−４−
    ［３−（４−ピペリジニル）プロピル］ピペリジン、１
    −（カルボキシメチル）−４−［５−（４−ピペリジニ
    ル）ペンチル］ピペリジン、１−（２−カルボキシエチ
    ル）−４−［３−（２−ピペリジニル）プロピル］ピペ
    リジン、１−（２−カルボキシエチル）−３−［３−
    （３−ピペリジニル）プロピル］ピペリジン、１−（４
    −カルボキシブチル）−４−［３−（４−ピペリジニ
    ル）−プロピル］ピペリジンまたは請求項１〜７の少な
    くとも一項に記載の化合物もしくは請求項８に記載の生
    理学上許される塩を、必要により一種以上の不活性担体
    及び／または希釈剤と一緒に含むことを特徴とする製薬
    組成物。
  10. 【請求項１０】 大小の細胞凝集が生じる疾患または細
    胞−基質相互作用が関与する疾患を治療または予防する
    のに適した製薬組成物を調製するための請求項１〜９の
    少なくとも一項に記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜９の少なくとも一項に記載
    の化合物を非化学的な方法で一種以上の不活性担体及び
    ／または希釈剤中に混入することを特徴とする請求項９
    に記載の製薬組成物の調製法。
  12. 【請求項１２】a)一般式Ｉ（式中、Ｅはカルボキシ基を
    表す）の化合物を調製するために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ1 (II) （式中、 Ａ、Ｂ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりであり、且つＥ1 （これは炭素原子に結合されて
    いる）は加水分解、酸による処理、熱分解または水添分
    解によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の化合物
    を一般式Ｉ（式中、Ｅはカルボキシ基である）の化合物
    に変換し、または b)一般式Ｉ（式中、Ｂは必要によりアルキル基またはベ
    ンジル基により置換されていてもよいアミジノ基を表
    す）の化合物を調製するために、 必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式： Ｚ1 −Ｃ（＝ＮＲa ) −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (III) （式中、 Ａ、Ｅ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりであり、 Ｒa は水素原子、C1-4アルキル基またはベンジル基を表
    し、且つＺ1 はアルコキシ基、アラルコキシ基、アルキ
    ルチオ基もしくはアラルキルチオ基またはアミノ基を表
    す）の化合物を一般式： Ｒa ' −ＮＨ2 (IV) （式中、 Ｒa ' は水素原子、C1-4アルキル基またはベンジル基を
    表す）のアミン、またはその酸付加塩と反応させ、また
    は c)一般式Ｉ（式中、Ｂはアルキル基またはベンジル基に
    より置換されたアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ
    基を含み、そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含
    んでもよい）の化合物を調製するために、 一般式： Ｂ1 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (V) （式中、 Ｘ1 〜Ｘ5 、Ａ、Ｅ及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりであり、且つＢ1 はアミノ基、アミジノ基または
    グアニジノ基を含む）の化合物を一般式： Ｚ2 −Ｒb (VI) （式中、 Ｒb はアルキル基またはベンジル基を表し、そのアルキ
    ル部分は１〜４個の炭素原子を含んでもよく、且つＺ2
    は求核性脱離基を表す）の化合物と反応させ、または d)一般式Ｉ（式中、Ｘ2 は酸素原子もしくは硫黄原子；
    またはスルホニル基；または必要によりアルキル基、ア
    ルキルカルボニル基もしくはアルキルスルホニル基によ
    り置換されていてもよいイミノ基を表す）の化合物を調
    製するために、 一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2'−Ｈ (VII) （式中、 Ｘ1 〜Ｘ5 及びＢは請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、且つＸ2'は酸素原子もしくは硫黄原子；スルホニ
    ル基；または必要によりアルキル基、アルキルカルボニ
    ル基もしくはアルキルスルホニル基により置換されてい
    てもよいイミノ基を表す）の化合物、またはそのアルカ
    リ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を一般式： Ｚ3 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (VIII) （式中、 Ｘ1 、Ａ、Ｅ及びＹは請求項１〜６に定義されたとおり
    であり、且つＺ3 は求核性脱離基を表す）の化合物と反
    応させ、または e)一般式Ｉ（式中、Ｒ1 は請求項１〜６に記載されたア
    シル基またはスルホニル基の一つを表し、且つＡはラク
    タム環を表さない）の化合物を調製するために、 一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ1 −Ｙ−Ｅ (IX) （式中、 Ｘ1 〜Ｘ5 、Ｂ、Ｅ及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりであり、且つＡ1 は４員、５員、６員または７員
    の環状アルキレンイミノ基（これは基Ｒ2及びＲ3 によ
    り置換されており、５員〜７員のアルキレンイミノ基中
    で、エチレン基はエテニレン基により置換されていても
    よく、これは１位で置換されていない）の化合物を一般
    式： Ｚ4 −Ｒ1' (X) （式中、 Ｒ1'は請求項１〜６でＲ1 に関して示されたアシル基ま
    たはスルホニル基を表し、且つＺ4 はヒドロキシ基、脱
    離基を表し、またはＺ4 はカルボニル基に隣接するイミ
    ノ基の水素原子と一緒に更に別の炭素−窒素結合を表
    す）の化合物でアシル化またはスルホニル化し、または f)一般式Ｉ（式中、Ｂ、Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 、Ｂ−Ｘ
    5 −Ｘ4 またはＢ−Ｘ 5 は必要によりC1-4アルキル基ま
    たはベンジル基により置換されていてもよいグアニジノ
    基を含む）の化合物を調製するために、 一般式： Ｂ2 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XI) （式中、 Ｘ1 〜Ｘ5 、Ａ、Ｅ及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりであり、且つＢ2 、Ｂ2 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 、Ｂ
    2 −Ｘ5 −Ｘ4 またはＢ2 −Ｘ5 はアミノ基または環状
    イミノ基を含む）の化合物、またはその酸付加塩を一般
    式： Ｒc −Ｚ5 (XII) （式中、 Ｒc は必要によりC1-4アルキル基またはベンジル基によ
    り置換されていてもよいアミジノ基を表し、且つＺ5 は
    開裂可能な基を表す）のアミジン、またはその酸付加塩
    と反応させ、または g)一般式Ｉ（式中、Ｘ2 は-SO2-NH-基または必要により
    窒素原子の位置でアルキル置換されていてもよい-CONH-
    基を表す）の化合物を調製するために、 一般式：Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｅ2 (XIII) （式中、 Ｘ3 〜Ｘ5 及びＢは請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、且つＥ2 はカルボキシ基またはスルホ基を表す）
    の化合物を一般式： ＮＨＲd −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XIV) （式中、 Ｘ1 、Ｙ、Ａ及びＥは請求項１〜６に定義されたとおり
    であり、且つＲd は水素原子またはC1-4アルキル基を表
    す）の化合物、またはその反応性誘導体と反応させ、ま
    たは h)一般式Ｉ（式中、Ｅはカルボキシ基、合計２〜７個の
    炭素原子を有するアルコキシカルボニル基または必要に
    よりフェニル環で１個もしくは２個のメトキシ基により
    置換されていてもよいフェニルアルコキシカルボニル基
    を表す）の化合物を調製するために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ3 (XV) （式中、 Ａ、Ｂ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりであり、且つＥ3 はビニル基または１，２−ジヒ
    ドロキシアルキル基を表す）の化合物を酸化し、続い
    て、必要により、こうして得られた化合物を相当するア
    ルコールでエステル化し、または i)一般式Ｉ（式中、１位のＲ1 がヘテロアリール基を表
    し、且つＡがラクタム環ではない）の化合物を調製する
    ために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ2 −Ｙ−Ｅ (XVI) （式中、 Ｘ1 〜Ｘ5 、Ｂ、Ｅ及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりであり、且つＡ2 は基Ｒ2 及びＲ3 により置換さ
    れた４員、５員、６員または７員の環状アルキレンイミ
    ノ基を表し、５員〜７員環中で、エチレン基はエテニレ
    ン基により置換されていてもよく、これは１位で置換さ
    れていない）の化合物を一般式： Ｚ6 −Ｒ1" (XVII) （式中、 Ｒ1"は請求項１〜６でＲ1 に関して記載されたヘテロア
    リール基の一つを表し、且つＺ6 は求核性脱離基を表
    す）の化合物と反応させ、または j)一般式Ｉ（式中、Ｂ、Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 、Ｂ−Ｘ
    5 −Ｘ4 またはＢ−Ｘ 5 はグアニジノ基を含む）の化合
    物を調製するために、 一般式： Ｂ3 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XVIII) （式中、 Ｘ1 〜Ｘ5 、Ａ、Ｅ及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりであり、且つＢ3 、Ｂ3 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 、Ｂ
    3 −Ｘ5 −Ｘ4 またはＢ3 −Ｘ5 はアミノ基または環状
    アルキレンイミノ基を含む）の化合物、またはその酸付
    加塩をシアナミドと反応させ、または k)一般式Ｉ（式中、Ｅは合計２〜７個の炭素原子を有す
    るアルコキシカルボニル基（これは２位からのアルキル
    部分中でモルホリノ基またはピロリジン−２−オン−１
    −イル基により置換されていてもよい）、必要により１
    個もしくは２個のメトキシ基により置換されていてもよ
    いフェニルアルコキシカルボニル基、ピリジンアルコキ
    シカルボニル基またはR8O-CO- 基を表す）の化合物を調
    製するために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ4 (XIX) （式中、 Ａ、Ｂ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりであり、且つＥ4 はカルボキシ基を表す）の化合
    物またはその反応性誘導体を一般式： Ｈ−Ｒe (XX) （式中、 Ｒe はC1-6アルコキシ基（これは２位からのアルキル部
    分中でモルホリノ基またはピロリジン−２−オン−１−
    イル基により置換されていてもよい）、必要により１個
    もしくは２個のメトキシ基により置換されていてもよい
    フェニルアルコキシ基、ピリジニルアルコキシ基または
    R8O-基（式中、R8は請求項１〜６に定義されたとおりで
    ある）を表す）の化合物と反応させ、または l)一般式Ｉ（式中、Ｘ2 は必要により窒素原子の位置で
    C1-4アルキル基により置換されていてもよい-C0NH-基を
    表し、且つＸ3 またはＸ5 −Ｘ4 −Ｘ3 は環状イミノ基
    （その環窒素原子はＸ2 のカルボニル基に結合されてい
    る）を含む）の化合物を調製するために、 一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｈ (XXI) （式中、 Ｂ及びＸ3 〜Ｘ5 は請求項１〜６に定義されたとおりで
    ある）の化合物を一般式： Ｚ7 −ＣＯ−Ｚ8 (XXIII) （式中、 Ｚ7 及びＺ8 （これは同じであってもよく、また異なっ
    ていてもよい）は求核性脱離基を表す）の化合物の存在
    下で一般式： ＮＨＲd −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XXII) （式中、 Ａ、Ｅ、Ｘ1 及びＹは請求項１〜６に定義されたとおり
    であり、且つＲd は水素原子またはC1-4アルキル基を表
    す）の化合物と反応させ、または m)一般式Ｉ（式中、Ｂはアミノメチレン基を含む）の化
    合物を調製するために、一般式： Ｂ4 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XXIV) （式中、 Ａ、Ｅ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりであり、且つＢ4 は請求項１〜６でＢに関して記
    載された基の一つ（これはシアノ基を含む）を表す）の
    化合物を還元し、または n)一般式Ｉ（式中、Ｘ2 は必要によりアルキル置換され
    ていてもよいイミノ基を表し、且つＸ3 は請求項１〜６
    に記載されたヘテロアリーレン基の一つを表す）の化合
    物を調製するために、 一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3'−Ｚ9 (XXV) （式中、 Ｂ、Ｘ4 及びＸ5 は請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、 Ｘ3'は請求項１〜６でＸ3 に関して記載されたヘテロア
    リーレン基の一つを表し、且つＺ9 は求核性脱離基を表
    す）の化合物を一般式： ＮＨＲd −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XXVI) （式中、 Ａ、Ｅ、Ｙ及びＸ1 は請求項１〜６に定義されたとおり
    であり、且つＲd は水素原子またはC1-4アルキル基を表
    す）の化合物と反応させ、または o)一般式Ｉ（式中、Ｘ2 は結合を表し、Ｘ3 は請求項１
    〜６に記載されたヘテロアリーレン基の一つを表し、且
    つＸ3 は-CO-N-基の環窒素原子によりＸ1 に結合されて
    いる）の化合物を調製するために、 一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3"−Ｈ (XXVII) （式中、 Ｂ、Ｘ4 及びＸ5 は請求項１〜６に定義されたとおりで
    あり、且つＸ3"は請求項１〜６でＸ3 に関して記載され
    たヘテロアリーレン基の一つを表し、窒素原子に隣接す
    る１個または２個のメチン基は夫々ヒドロキシメチン基
    により置換されている）の化合物、またはその互変異性
    体を一般式： Ｚ10−Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XXVIII) （式中、 Ａ、Ｅ、Ｘ1 及びＹは請求項１〜６に定義されたとおり
    であり、且つＺ10は求核性脱離基を表す）の化合物と反
    応させ、または p)一般式Ｉ（式中、Ｂ、Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 、Ｂ−Ｘ
    5 −Ｘ4 またはＢ−Ｘ 5 は合計２〜５個の炭素原子を有
    するアルコキシカルボニル基、またはフェニルアルコキ
    シカルボニル基もしくはR4-CO-O-(R5CH)-O-CO 基により
    置換されたアミノ基、シクロアルキレンイミノ基、アミ
    ジノ基またはグアニジノ基を含む）の化合物を調製する
    ために、一般式： Ｂ5 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (XXIX) （式中、 Ａ、Ｅ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりであり、且つＢ5 、Ｂ5 −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 、Ｂ
    5 −Ｘ5 −Ｘ4 またはＢ5 −Ｘ5 はアミノ基、環状アル
    キレンイミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含
    む）の化合物を一般式： Ｚ11−Ｒf (XXX) （式中、 Ｒf は合計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカル
    ボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基またはR4-C
    O-O-(R5CH)-O-CO-基（式中、Ｒ4 及びＲ5 は請求項１〜
    ６に定義されたとおりである）を表し、且つＺ11は求核
    性脱離基を表す）の化合物と反応させ、または q)一般式Ｉ（式中、Ｅは合計２〜７個の炭素原子を有す
    るアルコキシカルボニル基、フェニルアルコキシカルボ
    ニル基（これはフェニル核中で１個または２個のメトキ
    シ基により置換されていてもよい）、ピリジンアルコキ
    シカルボニル基、R6-CO-O-(R7CH)-O-CO-基またはR8O-CO
    - 基を表す）の化合物を調製するために、一般式： Ｂ−Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−COOH (XXXI) （式中、 Ａ、Ｂ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりである）の化合物を一般式： Ｚ12−Ｅ5 (XXXII) （式中、 Ｅ5 はC1-6アルキル基、フェニルアルキル基（これはフ
    ェニル核中で１個または２個のメトキシ基により置換さ
    れていてもよい）、ピリジルアルキル基、R6-CO-O-(R7C
    H)- 基またはR8- 基（式中、R6〜R8は請求項１〜６に定
    義されたとおりである）を表し、且つＺ12は求核性脱離
    基を表す）の化合物と反応させ、または r)一般式Ｉ（式中、ＢはＯ，Ｏ’−ジメチル−ホスホノ
    基またはＯ，Ｏ’−ジエチル−ホスホノ基により置換さ
    れたアミジノ基を表す）の化合物を調製するために、 一般式： Ｈ2 Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ) −Ｘ5 −Ｘ4 −Ｘ3 −Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ(XXXIII) （式中、 Ａ、Ｅ、Ｘ1 〜Ｘ5 及びＹは請求項１〜６に定義された
    とおりである）の化合物を一般式： （Ｒ9 Ｏ）2 ＰＯ−Ｚ13 (XXXIV) （式中、 Ｒ9 はメチル基またはエチル基を表し、且つＺ13は求核
    性脱離基を表す）の化合物と反応させ、そして続いて、
    所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物（これ
    は置換基としてニトロ基を含む）を還元により一般式Ｉ
    の相当するアミノ化合物に変換し、且つ／またはこうし
    て得られた一般式Ｉの化合物（これはヒドロキシ基、ア
    ミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基を含む）をア
    シル化、スルホニル化またはアルキル化により一般式Ｉ
    の相当する化合物に変換し、且つ／またはこうして得ら
    れた一般式Ｉの化合物（これはカルボニルブリッジを含
    む）を還元により一般式Ｉの相当する化合物（これはメ
    チレンブリッジを含む）に変換し、且つ／またはこうし
    て得られた一般式Ｉの化合物（これはアルキルスルフェ
    ニル基、アリールスルフェニル基もしくはチオモルホリ
    ノ基またはチオエーテルブリッジを含む）を酸化により
    一般式Ｉの相当するＳ−オキシド化合物に変換し、且つ
    ／またはこうして得られた一般式Ｉの化合物（これはア
    ルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アリ
    ールスルフェニル基、アリールスルフィニル基、チオモ
    ルホリノ基もしくは１−オキシド−チオモルホリノ基ま
    たはチオエーテルブリッジを含む）を酸化により一般式
    Ｉの相当するＳ，Ｓ−ジオキシド化合物に変換し、且つ
    ／またはこうして得られた一般式Ｉの化合物（これはエ
    ステル基を含む）をエステル交換により相当するエステ
    ルに変換し、且つ／またはこうして得られた一般式Ｉの
    化合物（これはピリジル基またはイソキノリニル基を含
    む）を水素化により相当するピペリジニル化合物または
    相当する１，２，３，４−テトラヒドロ−イソチノリニ
    ル化合物に変換し、且つ／またはこうして得られた一般
    式Ｉの化合物（これは部分飽和または完全飽和されたア
    ルキレンイミノ基を含む）をアルキル化により相当する
    Ｎ−アルキル−アルキレンイミノ化合物に変換し、そし
    て必要により、反応性基を保護するために反応中に使用
    された保護基を開裂し、且つ／または所望により、こう
    して得られた一般式Ｉの化合物をシス／トランス異性
    体、その鏡像体及び／またはジアステレオマーに分割
    し、且つ／またはこうして得られた一般式Ｉの化合物を
    その塩、更に特別に製薬上の使用のために無機または有
    機の酸または塩基とその生理学上許される塩に変換する
    ことを特徴とする請求項１〜８に記載の環状イミノ誘導
    体の調製法。
JP4219149A 1991-08-19 1992-08-18 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法 Pending JPH0625227A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4127404:0 1991-08-19
DE4127404A DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1991-08-19 Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0625227A true JPH0625227A (ja) 1994-02-01

Family

ID=6438618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4219149A Pending JPH0625227A (ja) 1991-08-19 1992-08-18 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5455348A (ja)
EP (1) EP0528369B1 (ja)
JP (1) JPH0625227A (ja)
KR (1) KR930004300A (ja)
AT (1) ATE186906T1 (ja)
AU (1) AU654372B2 (ja)
CA (1) CA2076311A1 (ja)
DE (2) DE4127404A1 (ja)
FI (1) FI923691A7 (ja)
IL (1) IL102847A (ja)
NO (1) NO923235L (ja)
NZ (1) NZ243991A (ja)
TW (1) TW226377B (ja)
ZA (1) ZA926205B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006509748A (ja) * 2002-11-19 2006-03-23 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｇｓｋ−３ベータ阻害剤としてのピリダジノン誘導体
JP2008521846A (ja) * 2004-12-03 2008-06-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸
JP2021523179A (ja) * 2018-05-11 2021-09-02 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイションＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ−Ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｆ Ｈｉｇｈｅｒ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ５−ヒドロキシトリプタミン受容体７の調節物質としての新規官能化ラクタムおよびその使用方法

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ATE140225T1 (de) * 1992-04-28 1996-07-15 Thomae Gmbh Dr K Tritiumarkierte fibrinogen-rezeptor-antagonisten, deren verwendung und verfahren zur ihrer herstellung
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
AU692438B2 (en) * 1993-03-29 1998-06-11 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
EP0690847A1 (en) * 1993-03-29 1996-01-10 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
DE4326344A1 (de) * 1993-08-05 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5814636A (en) * 1994-07-15 1998-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compounds with platelet aggregation inhibitor activity
DE4427838A1 (de) * 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) * 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9426038D0 (en) 1994-12-22 1995-02-22 Iaf Biochem Int Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US6057314A (en) * 1995-12-21 2000-05-02 Biochem Pharma Inc. Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
EP0883405B1 (en) 1995-12-29 2004-02-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino protease inhibitors
DE19614204A1 (de) * 1996-04-10 1997-10-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
JP2000514788A (ja) 1996-06-25 2000-11-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗凝固剤
KR100373374B1 (ko) * 1997-08-26 2003-10-22 주식회사 엘지생명과학 트롬빈 억제제의 제조방법, 이를 위한 신규한 중간체 및 그의 제조방법
US6262069B1 (en) 1997-08-29 2001-07-17 Protherics Molecular Design Limited 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
PL343424A1 (en) 1998-04-10 2001-08-13 Japan Tobacco Inc Amidine compounds
AR016257A1 (es) * 1998-05-14 2001-06-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis estereoselectiva de ariloxi-4-aza-5alfa-androstan-3-onas, 16 alfa y 16 beta-sustituidas e insustituidas, e intermediariosobtenidos en dicho proceso.
AU753479B2 (en) * 1998-05-19 2002-10-17 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
EP1124823A1 (en) 1998-10-30 2001-08-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2000026211A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA58636C2 (uk) 1999-06-04 2003-08-15 Мерк Енд Ко., Інк. Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням
WO2001038323A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
AU2001231143A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-07 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
CA2403558A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
DE10121003A1 (de) * 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
TW201103904A (en) * 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
DK2688883T3 (en) 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
JP2014525932A (ja) 2011-08-15 2014-10-02 インターミューン， インコーポレイテッド リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US10208024B2 (en) 2015-10-23 2019-02-19 Array Biopharma Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
PT3442972T (pt) 2016-04-15 2020-05-29 Abbvie Inc Inibidores de bromodomínio
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149954A (en) * 1962-02-16 1964-09-22 Du Pont Method of retarding the growth of vegetation
US3192209A (en) * 1963-03-11 1965-06-29 Robins Co Inc A H Amino acid esters of 4-hydroxyalkyl-2-pyrrolidinones and 4-hydroxyalkyl-2-thionpyrrolidinones
US3364221A (en) 1965-05-10 1968-01-16 Reilly Tar & Chem Corp N-carboxyalkylpiperidyl, piperidyl alkanes
GB1582351A (en) * 1977-02-10 1981-01-07 Ucb Sa Disubstituted ureas and thioureas
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
DE3629929A1 (de) * 1986-09-03 1988-03-10 Thomae Gmbh Dr K Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NO881411L (no) * 1987-04-14 1988-10-17 Bayer Ag Substituerte pyrroler.
US5270327A (en) * 1988-08-24 1993-12-14 Sankyo Company, Limited Analgesic compounds, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5066663A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5202344A (en) * 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
UA39849C2 (uk) 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ
TW221996B (ja) 1991-11-14 1994-04-01 Glaxo Group Ltd

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006509748A (ja) * 2002-11-19 2006-03-23 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｇｓｋ−３ベータ阻害剤としてのピリダジノン誘導体
JP2008521846A (ja) * 2004-12-03 2008-06-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸
JP2021523179A (ja) * 2018-05-11 2021-09-02 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイションＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ−Ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｆ Ｈｉｇｈｅｒ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ５−ヒドロキシトリプタミン受容体７の調節物質としての新規官能化ラクタムおよびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2076311A1 (en) 1993-02-20
DE4127404A1 (de) 1993-02-25
IL102847A0 (en) 1993-01-31
FI923691L (fi) 1993-02-20
ZA926205B (en) 1994-02-18
NO923235L (no) 1993-02-22
EP0528369A3 (de) 1993-04-21
AU654372B2 (en) 1994-11-03
NZ243991A (en) 1995-04-27
AU2111992A (en) 1993-02-25
FI923691A7 (fi) 1993-02-20
IL102847A (en) 1996-11-14
US5455348A (en) 1995-10-03
DE59209769D1 (de) 1999-12-30
ATE186906T1 (de) 1999-12-15
NO923235D0 (no) 1992-08-18
EP0528369B1 (de) 1999-11-24
EP0528369A2 (de) 1993-02-24
FI923691A0 (fi) 1992-08-18
KR930004300A (ko) 1993-03-22
TW226377B (ja) 1994-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0625227A (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
US5817677A (en) 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
TWI344955B (en) Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
JP3258297B2 (ja) 抗血栓症薬
SK8394A3 (en) Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters
HUT61747A (en) Process for producing 5-member-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20110124626A1 (en) Benzazepine derivatives and their use as histamine h3 antagonists
HU223754B1 (hu) Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
CZ74592A3 (en) Cyclic derivatives of urea, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
HUT62272A (en) Process for producing phenyl heteroaryl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR20150079963A (ko) 키나제 조절제로서 유용한 헤테로아릴 치환된 피리딜 화합물
KR19990022327A (ko) Ｎ-헤테로아릴-피리딘설폰아미드 유도체 및 이의 엔도텔린 길항 물질로서의 용도
TW200843752A (en) Novel diamide derivative
DE69724098T2 (de) Chinolin- und benzimidazolderivate als bradykinin agonisten
KR101162047B1 (ko) ＴＡＦＩａ 억제제로서의 이미다졸 유도체
NO316753B1 (no) Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser
US12534452B2 (en) N-(1H-imidazol-2-yl)benzamide compound and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
TW200526627A (en) New compounds
CA2525442A1 (en) Cyanofluoropyrrolidine derivatives
EP0268229A2 (en) Imidazolidinone compounds, processes for preparation thereof, compositions comprising such compounds, and the use of such compounds for the manufacture of medicaments having therapeutic value
AU2044401A (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
WO2002022588A1 (en) Novel pyrimidine derivative and novel pyridine derivative
CN101208328B (zh) 包含饱和连接基团的杂芳基取代的酰胺以及它们作为药物的用途
JP2007520550A (ja) トロンビン阻害剤として有用な新規ピリジン−２−オン化合物
CN101243070A (zh) 抑制凝血酶的2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶衍生物