JPH0625246A - 医薬化合物 - Google Patents
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- JPH0625246A JPH0625246A JP5063819A JP6381993A JPH0625246A JP H0625246 A JPH0625246 A JP H0625246A JP 5063819 A JP5063819 A JP 5063819A JP 6381993 A JP6381993 A JP 6381993A JP H0625246 A JPH0625246 A JP H0625246A
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式II，III等で表わされる抗新生物作用を示
すＮ−［２−アミノ−４−置換−［［（ピロロまたはピ
リド）［２，３−ｄ］ピリミジニル］アルキル］ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸化合物、その合成法と中間
体、それによる新生物治療法および医薬組成物。 〔式中、Ｒ１はＨ，Ｃｌ，ＳＨ，Ｃ１〜４アルチルチ
オ、Ｃ１〜４アルコキシ、モノ（もしくはジ）Ｃ１〜４
アルキルアミノ；Ｒ２はＣ２〜３アルキル；である〕 【効果】式II，III等の化合物はデヒドロ葉酸還元酵素
に対し強い阻止活性を示し、絨毛上皮腫、白血病、女性
乳腺癌、頭部および頸部の表皮癌、鱗屑性または小胞性
肺癌および各種リンパ肉腫を含む新生物の生育を阻止す
るために有用である。
すＮ−［２−アミノ−４−置換−［［（ピロロまたはピ
リド）［２，３−ｄ］ピリミジニル］アルキル］ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸化合物、その合成法と中間
体、それによる新生物治療法および医薬組成物。 〔式中、Ｒ１はＨ，Ｃｌ，ＳＨ，Ｃ１〜４アルチルチ
オ、Ｃ１〜４アルコキシ、モノ（もしくはジ）Ｃ１〜４
アルキルアミノ；Ｒ２はＣ２〜３アルキル；である〕 【効果】式II，III等の化合物はデヒドロ葉酸還元酵素
に対し強い阻止活性を示し、絨毛上皮腫、白血病、女性
乳腺癌、頭部および頸部の表皮癌、鱗屑性または小胞性
肺癌および各種リンパ肉腫を含む新生物の生育を阻止す
るために有用である。
Description
【０００１】本発明は、Ｎ−［２−アミノ−４−置換−
［［（ピロロまたはピリド）［２，３−ｄ］ピリミジニ
ル］アルキル）ベンソイル］−Ｌ−グルタミン酸化合
物、その還元体のあるもの、それらの合成のための中間
体、これらの化合物を含む医薬組成物および抗新生物剤
としてのそれらの使用に関する。
［［（ピロロまたはピリド）［２，３−ｄ］ピリミジニ
ル］アルキル）ベンソイル］−Ｌ−グルタミン酸化合
物、その還元体のあるもの、それらの合成のための中間
体、これらの化合物を含む医薬組成物および抗新生物剤
としてのそれらの使用に関する。
【０００２】葉酸は、核酸の生合成およびアミノ酸やペ
プチドの代謝に於けるような多種の酵素反応における補
酵素である。葉酸から誘導される葉酸補因子（co-facto
r）は、 二つの経路−−プリン合成経路とチミジン合成
経路−−において、核酸の生合成に必須である。一般
に、葉酸は生物学的に活性となる前に、２段階の還元に
よって活性補酵素型に変形される必要がある。アメトプ
テリンのような化合物が、必要な酵素であるジヒドロ葉
酸還元酵素と強く結合することにより、ジヒドロ葉酸か
らテトラヒドロ葉酸への第二の還元を阻害することが知
られている。このような阻害剤は、それらがＤＮＡ合成
を妨害し、生物学的に活性なテトラヒドロ葉酸の再生を
妨げることにより細胞の死を起こすであろうとして、常
に抗腫瘍剤に向けの開発がなされている。
プチドの代謝に於けるような多種の酵素反応における補
酵素である。葉酸から誘導される葉酸補因子（co-facto
r）は、 二つの経路−−プリン合成経路とチミジン合成
経路−−において、核酸の生合成に必須である。一般
に、葉酸は生物学的に活性となる前に、２段階の還元に
よって活性補酵素型に変形される必要がある。アメトプ
テリンのような化合物が、必要な酵素であるジヒドロ葉
酸還元酵素と強く結合することにより、ジヒドロ葉酸か
らテトラヒドロ葉酸への第二の還元を阻害することが知
られている。このような阻害剤は、それらがＤＮＡ合成
を妨害し、生物学的に活性なテトラヒドロ葉酸の再生を
妨げることにより細胞の死を起こすであろうとして、常
に抗腫瘍剤に向けの開発がなされている。
【０００３】葉酸およびアミノプテリンの種々の誘導体
が合成され、葉酸代謝阻害剤として試験されてきた。こ
れらの中には、分子中、正常には各々イミノまたはニト
リロ基により占められている位置をメチレンまたはメチ
リデン基が占めている種々の「デアザ」化合物がある。
これらの誘導体は、種々な度合いの代謝阻害剤としての
活性を持つ。テトラヒドロアミノプテリン抗腫瘍剤であ
る５，１０−ジデアザ−５，６，７，８−テトラヒドロ
アミノプテリン（ＤＤＡＴＨＦ）は、プリン生合成の最
初の段階に必要な酵素であるグリシンアミドリボヌクレ
オタイドホルミル基転移酵素（ジャーナル・オブ・メデ
イシナル・ケミストリー、２８巻、９１４頁（１９８５
年））を阻害する。
が合成され、葉酸代謝阻害剤として試験されてきた。こ
れらの中には、分子中、正常には各々イミノまたはニト
リロ基により占められている位置をメチレンまたはメチ
リデン基が占めている種々の「デアザ」化合物がある。
これらの誘導体は、種々な度合いの代謝阻害剤としての
活性を持つ。テトラヒドロアミノプテリン抗腫瘍剤であ
る５，１０−ジデアザ−５，６，７，８−テトラヒドロ
アミノプテリン（ＤＤＡＴＨＦ）は、プリン生合成の最
初の段階に必要な酵素であるグリシンアミドリボヌクレ
オタイドホルミル基転移酵素（ジャーナル・オブ・メデ
イシナル・ケミストリー、２８巻、９１４頁（１９８５
年））を阻害する。
【０００４】抗新生物剤は、今日まで、哺乳類における
種々の新生物の処置のための治療剤としては、広い効果
はなかった。これによって起きる罹患率および死亡率
は、新抗新生物剤探求への明らかな誘因である。本発明
は、この需要に向けて、以下に詳説する新抗新生物剤を
提供する。
種々の新生物の処置のための治療剤としては、広い効果
はなかった。これによって起きる罹患率および死亡率
は、新抗新生物剤探求への明らかな誘因である。本発明
は、この需要に向けて、以下に詳説する新抗新生物剤を
提供する。
【０００５】本発明の目的の一つは、式Ｉ、
【化２】 ここに：Ｒ1は、水素、クロロ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ；Ｒ2は、
Ｃ2〜Ｃ3アルキルである）で示される化合物またはその
医薬的に許容し得る塩を提供することにある。
アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ；Ｒ2は、
Ｃ2〜Ｃ3アルキルである）で示される化合物またはその
医薬的に許容し得る塩を提供することにある。
【０００６】本発明の別の目的は、式ＩＩ、
【化３】 （ここに、Ｒ1とＲ2は、式Ｉに於ける定義と同じであ
る）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩
を提供することである。
る）で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩
を提供することである。
【０００７】本発明のもう一つの目的は、式ＩＩＩ、
【化４】 （ここに：Ｒ1は、水素、クロロ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ
4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ、またはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ；Ｒ2
は、Ｃ2〜Ｃ3アルキルである）で示される化合物または
その医薬的に許容し得る塩を提供することである。
4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ、またはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ；Ｒ2
は、Ｃ2〜Ｃ3アルキルである）で示される化合物または
その医薬的に許容し得る塩を提供することである。
【０００８】本発明の更にもう一つの目的は、式IV、
【化５】 （ここに、Ｒ1とＲ2は、式ＩＩＩに於ける定義と同じで
ある）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供
することである。
ある）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供
することである。
【０００９】本発明は更に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたは
ＩＶの化合物を製造するために有用な中間体に関するも
のであり、また、かかる化合物の新生物成育撲滅におけ
る使用のための組成物および方法に関する。
ＩＶの化合物を製造するために有用な中間体に関するも
のであり、また、かかる化合物の新生物成育撲滅におけ
る使用のための組成物および方法に関する。
【００１０】本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ
の化合物およびその合成のための中間体に関する。この
中間体は、式
の化合物およびその合成のための中間体に関する。この
中間体は、式
【化６】 （ここにＹ1は、水素またはアミノ保護基；Ｚは、水
素、ブロモまたはヨードである；またはその医薬的に許
容し得る塩）および式
素、ブロモまたはヨードである；またはその医薬的に許
容し得る塩）および式
【化７】 （ここに：Ｗは、結合または−ＣＨ2−；Ｙ1は、アミノ
閉鎖基；Ｙ2は、同一または相異なるカルボキシ保護基
である；またはその医薬的に許容し得る塩）で示され
る。
閉鎖基；Ｙ2は、同一または相異なるカルボキシ保護基
である；またはその医薬的に許容し得る塩）で示され
る。
【００１１】式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶには、Ｌ−
グルタミン酸残基の立体配置を明示する。ここに開示す
るすべての化合物のためのグルタミン酸残基は、Ｌ−配
置である。
グルタミン酸残基の立体配置を明示する。ここに開示す
るすべての化合物のためのグルタミン酸残基は、Ｌ−配
置である。
【００１２】用語「Ｃ2〜Ｃ3アルキル」基は、１，２−
エタンジイル、１，３−プロパンジイルのような、記載
数の炭素原子を持つ直鎖の２価アルキル基を意味する。
用語「アルキルチオ」は、直鎖または分枝鎖の１個から
４個の炭素原子の長さを持つアルキル基がチオ基に結合
して、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ
−ブチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオ残基をなすも
のを意味する。用語「アルコキシ」は、直鎖または分枝
鎖の炭素原子１個から４個のアルキル基がオキソ基に結
合して、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基をなすものを意味す
る。
エタンジイル、１，３−プロパンジイルのような、記載
数の炭素原子を持つ直鎖の２価アルキル基を意味する。
用語「アルキルチオ」は、直鎖または分枝鎖の１個から
４個の炭素原子の長さを持つアルキル基がチオ基に結合
して、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ
−ブチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオ残基をなすも
のを意味する。用語「アルコキシ」は、直鎖または分枝
鎖の炭素原子１個から４個のアルキル基がオキソ基に結
合して、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基をなすものを意味す
る。
【００１３】用語「アルキルアミノ」は、炭素原子１個
から４個のアルキル基がアミノ基に結合して、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノまたはブチルアミノ基をなすものを意味する。用語
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ3Ｒ4（このＲ3とＲ
4は、同一または相異なる炭素原子１個から４個の長さ
のアルキル基である）であって、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノまたはメチルエチルアミノのような
ものを意味する。
から４個のアルキル基がアミノ基に結合して、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノまたはブチルアミノ基をなすものを意味する。用語
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ3Ｒ4（このＲ3とＲ
4は、同一または相異なる炭素原子１個から４個の長さ
のアルキル基である）であって、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノまたはメチルエチルアミノのような
ものを意味する。
【００１４】この明細書で使われる用語「アミノ保護
基」は、その化合物上の他の官能基が反応している間
に、そのアミノ官能基を閉鎖ないし保護するために、普
通に用いられるアミノ基の置換基を示す。そのようなア
ミノ保護基の例は、ホルミル基、トリチル基、フタルイ
ミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブ
ロモアセチルおよびヨードアセチル基、ベンゾイルメチ
ルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル
基、ジフェニホスフィンオキシド基のようなアミノ保護
基を含む。使用されるアミノ保護基の種類は、誘導され
たアミノ基が中間体分子の他の位置への後続反応の条件
に対して安定であって、他のアミノ保護基も含む分子の
他部分の破壊なしに、適当な時点に選択的に除去できる
限り、限定的ではない。好適なアミノ保護基は、（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）カルボニルおよびトリメチルアセチル
で、最適なのはトリメチルアセチルである。前記用語で
示される基の他の例は、Ｊ．Ｗ．バートン、「有機化学
における保護基」Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミ編、プレナム・
プレス社、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９７３
年、第２章およびＴ．Ｗ．グリーン「有機合成における
保護基」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、ニュ
ーヨーク、ニューヨーク州、１９８１年、第７章に記載
されている。
基」は、その化合物上の他の官能基が反応している間
に、そのアミノ官能基を閉鎖ないし保護するために、普
通に用いられるアミノ基の置換基を示す。そのようなア
ミノ保護基の例は、ホルミル基、トリチル基、フタルイ
ミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブ
ロモアセチルおよびヨードアセチル基、ベンゾイルメチ
ルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル
基、ジフェニホスフィンオキシド基のようなアミノ保護
基を含む。使用されるアミノ保護基の種類は、誘導され
たアミノ基が中間体分子の他の位置への後続反応の条件
に対して安定であって、他のアミノ保護基も含む分子の
他部分の破壊なしに、適当な時点に選択的に除去できる
限り、限定的ではない。好適なアミノ保護基は、（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）カルボニルおよびトリメチルアセチル
で、最適なのはトリメチルアセチルである。前記用語で
示される基の他の例は、Ｊ．Ｗ．バートン、「有機化学
における保護基」Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミ編、プレナム・
プレス社、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９７３
年、第２章およびＴ．Ｗ．グリーン「有機合成における
保護基」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、ニュ
ーヨーク、ニューヨーク州、１９８１年、第７章に記載
されている。
【００１５】この明細書で使われる用語「カルボキシ保
護基」は、その化合物上の他の官能基で反応を行ってい
る間に、そのカルボン酸基を閉鎖ないし保護するため
に、普通に用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の
一つを示す。そのようなカルボン酸保護基の例は、４−
ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメ
トキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，
４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチ
ルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレン
ジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメト
キシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメト
キシベンズヒドリル、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メ
トキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，
４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニル−２
−プロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β
−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチ
ル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエ
チル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、
シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）−１−プ
ロペン−３−イルなどの基を含む。使用されるカルボキ
シ保護基の種類は、誘導されたカルボン酸が分子の他の
位置への後続反応の条件に安定であって、分子の他の部
分を破壊せずに、適当な時点に除去できる限り限定的で
はない。これらの基の他の例は、Ｅ．ハスラム、「有機
化学における保護基」Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミ編、プレナ
ム・プレス社、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９７
３年、第５章およびＴ．Ｗ．グリーン「有機合成におけ
る保護基」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、ニ
ューヨーク、ニューヨーク州、１９８１年、第５章に見
られる。これに関連する用語が「保護カルボキシ」であ
って、前記カルボキシ保護基のーつで置換されたカルボ
キシ基を示す。好適な保護基はエチルとプロピルであ
る。
護基」は、その化合物上の他の官能基で反応を行ってい
る間に、そのカルボン酸基を閉鎖ないし保護するため
に、普通に用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の
一つを示す。そのようなカルボン酸保護基の例は、４−
ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメ
トキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，
４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチ
ルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレン
ジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメト
キシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメト
キシベンズヒドリル、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メ
トキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，
４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニル−２
−プロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β
−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチ
ル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエ
チル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、
シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）−１−プ
ロペン−３−イルなどの基を含む。使用されるカルボキ
シ保護基の種類は、誘導されたカルボン酸が分子の他の
位置への後続反応の条件に安定であって、分子の他の部
分を破壊せずに、適当な時点に除去できる限り限定的で
はない。これらの基の他の例は、Ｅ．ハスラム、「有機
化学における保護基」Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミ編、プレナ
ム・プレス社、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９７
３年、第５章およびＴ．Ｗ．グリーン「有機合成におけ
る保護基」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、ニ
ューヨーク、ニューヨーク州、１９８１年、第５章に見
られる。これに関連する用語が「保護カルボキシ」であ
って、前記カルボキシ保護基のーつで置換されたカルボ
キシ基を示す。好適な保護基はエチルとプロピルであ
る。
【００１６】前記の通り、この発明は、前式で定義され
る化合物の医薬的に許容し得る塩も含む。本発明の特定
化合物は十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の
官能基を持つことができるので、多数の無毒性無機塩、
無毒性無機および有機酸のどれかと反応して医薬的に許
容し得る塩を形成する。酸付加塩を形成するために通常
利用される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、燐酸などのような無機酸、およびｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロ
モフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸などのような有機酸である。そのような医
薬的に許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫
酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、
燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化
物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、
カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カ
プロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ズベリン酸塩、セバカ
ン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ブチン−１，４−二
酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコル
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホ
ン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−
２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好適な医
薬的に許容し得る酸付加塩は、塩化水素酸、臭化水素酸
のような鉱酸と、およびマレイン酸、メタンスルホン酸
のような有機酸と形成するものである。
る化合物の医薬的に許容し得る塩も含む。本発明の特定
化合物は十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の
官能基を持つことができるので、多数の無毒性無機塩、
無毒性無機および有機酸のどれかと反応して医薬的に許
容し得る塩を形成する。酸付加塩を形成するために通常
利用される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、燐酸などのような無機酸、およびｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロ
モフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸などのような有機酸である。そのような医
薬的に許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫
酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、
燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化
物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、
カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カ
プロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ズベリン酸塩、セバカ
ン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ブチン−１，４−二
酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコル
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホ
ン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−
２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好適な医
薬的に許容し得る酸付加塩は、塩化水素酸、臭化水素酸
のような鉱酸と、およびマレイン酸、メタンスルホン酸
のような有機酸と形成するものである。
【００１７】塩基付加塩はアンモニウムまたはアルカリ
またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩な
どのような無毒性無機塩基から誘導されるものを含む。
本発明の塩を製造するに有用なそのような塩基は、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、
炭酸カリウムを含む。カリウムおよびナトリウム塩型
は、殊に好適である。
またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩な
どのような無毒性無機塩基から誘導されるものを含む。
本発明の塩を製造するに有用なそのような塩基は、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、
炭酸カリウムを含む。カリウムおよびナトリウム塩型
は、殊に好適である。
【００１８】本発明の化合物を製造するために好適な出
発物質は、所期生成物がピロロ誘導体か、ピリド誘導体
かにより、２−アミノ−４−オキソピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（下記、式Ｖ）または２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ−６−エチニ
ル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（下記、式ＶＩ）
である。
発物質は、所期生成物がピロロ誘導体か、ピリド誘導体
かにより、２−アミノ−４−オキソピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（下記、式Ｖ）または２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ−６−エチニ
ル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（下記、式ＶＩ）
である。
【化８】 式Ｖ 式ＶＩ
【００１９】本発明の化合物またはその前駆体は、当業
者に公知の操作法を用いて製造される。商業的に入手で
きるもの（シグマ化学社から入手できる７−アザグアニ
ンとしても知られている２−アミノ−４−オキソピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジンのようなもの）以外は、本発
明のピロロ化合物は、通常の有機化学の方法で商業的に
入手可能な試薬を用いて製造できる。
者に公知の操作法を用いて製造される。商業的に入手で
きるもの（シグマ化学社から入手できる７−アザグアニ
ンとしても知られている２−アミノ−４−オキソピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジンのようなもの）以外は、本発
明のピロロ化合物は、通常の有機化学の方法で商業的に
入手可能な試薬を用いて製造できる。
【００２０】２−（トリメチルアセチル）アミノ−４−
オキソ−５−エチニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン化合物は、ここに参考のために引用するテイラー等、
ジャ−ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５４
巻、３６１８〜３６２４頁（１９８９年）に記載の操作
に従って製造される。
オキソ−５−エチニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン化合物は、ここに参考のために引用するテイラー等、
ジャ−ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５４
巻、３６１８〜３６２４頁（１９８９年）に記載の操作
に従って製造される。
【００２１】本発明のピロロ化合物を合成するための第
一段階は、式Ｖの化合物と塩素化剤とを不活性または実
質的に不活性な溶媒または溶媒混合物の存在または不在
下に反応させる必要がある。この反応を、下記反応式１
に描く。反応式１
一段階は、式Ｖの化合物と塩素化剤とを不活性または実
質的に不活性な溶媒または溶媒混合物の存在または不在
下に反応させる必要がある。この反応を、下記反応式１
に描く。反応式１
【化９】 式Ｖ 式ＶＩＩ
【００２２】適当な塩素化剤は塩素陰イオンを放出する
どのような化合物でもよい。好適な塩素化剤はＰＯＣｌ
3とＰＣｌ3である。この反応は、溶媒の存在または不在
下に行えるが、好ましくは無溶媒で行う。この反応に使
用する塩素化剤の量は、４−オキソ基をクロロ基で置き
換えるに十分な量である。一般に、ピロロピリミジン１
当量につき塩素化剤約１当量から過剰量の塩素化剤まで
が用いられる。好ましくは、過剰量の塩素化剤を使う。
この段階に適用される温度は、塩素化反応を完了するに
十分な温度である。温度は、一般に大体室温から大体還
流までで、好ましくは還流である。第一段階のための時
間の長さは、この置換反応が起きるに必要な時間であ
る。この反応は、一般に約２から約６時間を要する。最
適な反応時間は、反応の進行を薄層クロマトグラフィ
ー、高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラ
フィーのような通常のクロマトグラフィ−技術で測定し
て決めることができる。
どのような化合物でもよい。好適な塩素化剤はＰＯＣｌ
3とＰＣｌ3である。この反応は、溶媒の存在または不在
下に行えるが、好ましくは無溶媒で行う。この反応に使
用する塩素化剤の量は、４−オキソ基をクロロ基で置き
換えるに十分な量である。一般に、ピロロピリミジン１
当量につき塩素化剤約１当量から過剰量の塩素化剤まで
が用いられる。好ましくは、過剰量の塩素化剤を使う。
この段階に適用される温度は、塩素化反応を完了するに
十分な温度である。温度は、一般に大体室温から大体還
流までで、好ましくは還流である。第一段階のための時
間の長さは、この置換反応が起きるに必要な時間であ
る。この反応は、一般に約２から約６時間を要する。最
適な反応時間は、反応の進行を薄層クロマトグラフィ
ー、高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラ
フィーのような通常のクロマトグラフィ−技術で測定し
て決めることができる。
【００２３】本発明のピロロ化合物合成における第二お
よび第三段階では、各々、２−アミノ基に保護基を付加
し、次に対応するアミノ保護化合物をＮ−ヨード（また
はブロモ）サクシンイミドと反応させる。反応順序を反
応式２に描く。反応式２
よび第三段階では、各々、２−アミノ基に保護基を付加
し、次に対応するアミノ保護化合物をＮ−ヨード（また
はブロモ）サクシンイミドと反応させる。反応順序を反
応式２に描く。反応式２
【化１０】 式ＶＩＩ 式Ｖ
ＩＩＩ （ここに：Ｚは、ヨードまたはブロモ；Ｙ1は、アミノ
保護基である）
ＩＩＩ （ここに：Ｚは、ヨードまたはブロモ；Ｙ1は、アミノ
保護基である）
【００２４】アミノ保護基の付加は、当業者に公知の標
準的な反応条件下に行う。ハロゲン置換基は、ヨードま
たはブロモ、好ましくは、ヨードである。ハロゲン化
は、アミノ保護中間体とＮ−ヨードサクシンイミドまた
はＮ−ブロモサクシンイミドとの、弱塩基の存在下、不
活性または実質的に不活性な溶媒または混合溶媒の存在
または不在下の反応で達成され、対応する５−ハロ中間
体を得る。本反応で使うための適当な塩基は、トリエチ
ルアミンやピリジンのような３級アミンを含む。好適な
塩基は無水ピリジンである。適当な溶媒は、一般に、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、グライム、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ピリジンのような極性高沸点溶媒
である。好適な溶媒は、無水ピリジンである。本反応で
用いるＮ−ヨードサクシンイミドまたはＮ−ブロモサク
シンイミドの量は、一般に、存在するアミノ保護化合物
の全部と反応するに十分な量である。典型的には、当量
の反応原料に対し、僅かに過剰のＮ−ヨードサクシンイ
ミドまたはＮ−ブロモサクシンイミドを使う。採用され
る温度は、ハロゲン化反応を完了させるに十分なもの
で、好ましくは室温近くである。第３段階のための時間
の長さはハロゲン化反応を起こすに必要な長さである。
反応は、約１０分から約４時間の時間を要する。最適な
反応時間は、薄層クロマトグラフィーのような通常のク
ロマトグラフィー技術で反応の進行を測定して決めるこ
とができる。
準的な反応条件下に行う。ハロゲン置換基は、ヨードま
たはブロモ、好ましくは、ヨードである。ハロゲン化
は、アミノ保護中間体とＮ−ヨードサクシンイミドまた
はＮ−ブロモサクシンイミドとの、弱塩基の存在下、不
活性または実質的に不活性な溶媒または混合溶媒の存在
または不在下の反応で達成され、対応する５−ハロ中間
体を得る。本反応で使うための適当な塩基は、トリエチ
ルアミンやピリジンのような３級アミンを含む。好適な
塩基は無水ピリジンである。適当な溶媒は、一般に、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、グライム、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ピリジンのような極性高沸点溶媒
である。好適な溶媒は、無水ピリジンである。本反応で
用いるＮ−ヨードサクシンイミドまたはＮ−ブロモサク
シンイミドの量は、一般に、存在するアミノ保護化合物
の全部と反応するに十分な量である。典型的には、当量
の反応原料に対し、僅かに過剰のＮ−ヨードサクシンイ
ミドまたはＮ−ブロモサクシンイミドを使う。採用され
る温度は、ハロゲン化反応を完了させるに十分なもの
で、好ましくは室温近くである。第３段階のための時間
の長さはハロゲン化反応を起こすに必要な長さである。
反応は、約１０分から約４時間の時間を要する。最適な
反応時間は、薄層クロマトグラフィーのような通常のク
ロマトグラフィー技術で反応の進行を測定して決めるこ
とができる。
【００２５】本発明の化合物を合成するための第４段階
は、５−ハロピロロピリミジン中間体を安息香酸誘導体
と結合するものである。本製法は、式
は、５−ハロピロロピリミジン中間体を安息香酸誘導体
と結合するものである。本製法は、式
【化１１】 （ここに、Ｊ1とＪ2は、共に水素または両者合せて炭素
−炭素結合（即ち、アルキニル基）をなし、Ｑは、シリ
ル保護基、好ましくはトリメチルシリルである）を持つ
不飽和化合物を５−ブロモまたは５−ヨードピロロピリ
ミジン中間体と適当な溶媒、パラジウム触媒、そして、
好ましくは２級または３級アミンの存在下に反応させる
必要がある。類似の反応が、ここに参考のため引用する
テイラー等（米国特許第４８１８８１９号）に含まれ
る。
−炭素結合（即ち、アルキニル基）をなし、Ｑは、シリ
ル保護基、好ましくはトリメチルシリルである）を持つ
不飽和化合物を５−ブロモまたは５−ヨードピロロピリ
ミジン中間体と適当な溶媒、パラジウム触媒、そして、
好ましくは２級または３級アミンの存在下に反応させる
必要がある。類似の反応が、ここに参考のため引用する
テイラー等（米国特許第４８１８８１９号）に含まれ
る。
【００２６】使われるパラジウム触媒は、例えば、メル
ポラー等、ジャ−ナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー、４１巻、２６５頁（１９７６年）；２６５；チョ
ーク等、ジャ−ナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、４１巻、１２０６頁（１９７６年）；アライ等、ジ
ャ−ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、
１５巻、３５１頁（１９７８年）；タムラ等、テトラヘ
ドロン・ペーパーズ、１０巻、９１９頁（１９７８
年）；テトラヘドロン、３５巻、３２９頁（１９７９
年）に記されているように、ハロゲン化アリールとアリ
ル性アルコールの反応に、かって採用されたことがあ
る。結合反応の間、安息香酸のカルボン酸基を保護する
ためにカルボキシ保護基を用いる。結合反応は、好まし
くは、トリエチルアミンまたはジエチルアミンのように
酸捕捉剤の役目を果たす２級または３級アミンの少なく
とも１モル当量の存在下に行う。本反応に用いる適当な
溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような無水不活性極
性溶媒が好ましい。穏やかな昇温、好ましくは、約７５
℃から約１２５℃、さらに好ましくは、約８５℃から約
１００℃が用いられる。
ポラー等、ジャ−ナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー、４１巻、２６５頁（１９７６年）；２６５；チョ
ーク等、ジャ−ナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、４１巻、１２０６頁（１９７６年）；アライ等、ジ
ャ−ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、
１５巻、３５１頁（１９７８年）；タムラ等、テトラヘ
ドロン・ペーパーズ、１０巻、９１９頁（１９７８
年）；テトラヘドロン、３５巻、３２９頁（１９７９
年）に記されているように、ハロゲン化アリールとアリ
ル性アルコールの反応に、かって採用されたことがあ
る。結合反応の間、安息香酸のカルボン酸基を保護する
ためにカルボキシ保護基を用いる。結合反応は、好まし
くは、トリエチルアミンまたはジエチルアミンのように
酸捕捉剤の役目を果たす２級または３級アミンの少なく
とも１モル当量の存在下に行う。本反応に用いる適当な
溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような無水不活性極
性溶媒が好ましい。穏やかな昇温、好ましくは、約７５
℃から約１２５℃、さらに好ましくは、約８５℃から約
１００℃が用いられる。
【００２７】下記別途反応は、パラジウム触媒を用いる
もので、不飽和化合物をピロロピリミジンと反応させ、
次に安息香酸誘導体と結合するか、または不飽和化合物
を安息香酸誘導体と反応させ、次にピロロピリミジンと
結合するか、の点で異なる。この不飽和化合物は、エチ
レン、アセチレン、プロペンまたはプロピンを含む。
もので、不飽和化合物をピロロピリミジンと反応させ、
次に安息香酸誘導体と結合するか、または不飽和化合物
を安息香酸誘導体と反応させ、次にピロロピリミジンと
結合するか、の点で異なる。この不飽和化合物は、エチ
レン、アセチレン、プロペンまたはプロピンを含む。
【００２８】第１の別法では、ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジンを不飽和化合物と反応させる。この反応で得ら
れる中間体をこの反応の標準的条件を用いて脱シリル化
し、次に結合反応である次段反応における反応原料とし
て用いる。これらの反応を、下記反応式に別法１として
示す。
リミジンを不飽和化合物と反応させる。この反応で得ら
れる中間体をこの反応の標準的条件を用いて脱シリル化
し、次に結合反応である次段反応における反応原料とし
て用いる。これらの反応を、下記反応式に別法１として
示す。
【化１２】 Ｙ2は、カルボキシ保護基；Ｚは、ヨードまたはブロ
モ；Ｊ1とＪ2は、共に水素または両者合せて炭素−炭素
結合；Ｑは、シリル保護基；Ｘは、ヨードまたはブロ
モ；
モ；Ｊ1とＪ2は、共に水素または両者合せて炭素−炭素
結合；Ｑは、シリル保護基；Ｘは、ヨードまたはブロ
モ；
【００２９】第２の別法では、安息香酸誘導体を不飽和
化合物と反応させて、対応する不飽和グルタメート中間
体とし、これをこの反応の標準的条件を用いて脱シリル
化し、次にピロロピリミジンと結合させる。これらの反
応を、下記反応式に別法２として示す。別法２：
化合物と反応させて、対応する不飽和グルタメート中間
体とし、これをこの反応の標準的条件を用いて脱シリル
化し、次にピロロピリミジンと結合させる。これらの反
応を、下記反応式に別法２として示す。別法２：
【化１３】 Ｑは、シリル保護基。
【００３０】対応するＮ−［２−ピバロイル−４−置換
［［ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチ
ニル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタメートを製造するため
に、前記２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−４−オキソ−５−エチニル−ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン化合物を別法１などでピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジンについて記したのと実質的に同じ操作法を用
い、前記安息香酸誘導体と結合させる。Ｒ2がプロパン
−１，３−ジイルである本発明の化合物は、まず、ｐ−
プロペン−１−イル基を持つ前記安息香酸誘導体をここ
に参考のために引用するメイヤー等、アカウンツ・フォ
ー・ケミカル・リサーチ、１４巻、３７５頁（１９８７
年）に記載のあるオキサゾリンを使って製造する。酸加
水分解（５ＮＨＣｌ、還流、３６時間）で４−アリル安
息香酸を得、これを、最初に塩化チオニル（４．０当
量、ベンゼン、還流、４時間）、続いてジエチル−Ｌ−
グルタメート塩酸塩（２．１当量）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（０．０１当量）とトリエチルアミン（１８
時間）で対応するジエチル−Ｌ−グルタメート誘導体に
変換する。別法２などの方法によるピロロあるいはピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジンへの結合が、Ｒ2がプロペ
ン−１，３−ジイルである本発明の化合物を与える。
［［ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチ
ニル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタメートを製造するため
に、前記２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−４−オキソ−５−エチニル−ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン化合物を別法１などでピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジンについて記したのと実質的に同じ操作法を用
い、前記安息香酸誘導体と結合させる。Ｒ2がプロパン
−１，３−ジイルである本発明の化合物は、まず、ｐ−
プロペン−１−イル基を持つ前記安息香酸誘導体をここ
に参考のために引用するメイヤー等、アカウンツ・フォ
ー・ケミカル・リサーチ、１４巻、３７５頁（１９８７
年）に記載のあるオキサゾリンを使って製造する。酸加
水分解（５ＮＨＣｌ、還流、３６時間）で４−アリル安
息香酸を得、これを、最初に塩化チオニル（４．０当
量、ベンゼン、還流、４時間）、続いてジエチル−Ｌ−
グルタメート塩酸塩（２．１当量）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（０．０１当量）とトリエチルアミン（１８
時間）で対応するジエチル−Ｌ−グルタメート誘導体に
変換する。別法２などの方法によるピロロあるいはピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジンへの結合が、Ｒ2がプロペ
ン−１，３−ジイルである本発明の化合物を与える。
【００３１】本発明の化合物を製造する第５段階は、式
ＩＸの化合物を適当な溶媒中、触媒の存在下の水素化を
含む。この段階は、対応する式Ｘの２−保護アミノ−４
−クロロ［ピロロあるいはピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジニル］アルキル］ベンゾイル］−保護−Ｌ−グルタミ
ン酸を与える。この反応を反応式６に描く。反応式６
ＩＸの化合物を適当な溶媒中、触媒の存在下の水素化を
含む。この段階は、対応する式Ｘの２−保護アミノ−４
−クロロ［ピロロあるいはピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジニル］アルキル］ベンゾイル］−保護−Ｌ−グルタミ
ン酸を与える。この反応を反応式６に描く。反応式６
【化１４】 （ここに：Ａｒは、ピロロまたはピリド；Ｙ1は、アミ
ノ保護基；Ｊ1とＪ2は、共に水素または両者合せて炭素
−炭素結合；Ｗは、結合またはＣＨ2；Ｙ2は、カルボキ
シ保護基である）
ノ保護基；Ｊ1とＪ2は、共に水素または両者合せて炭素
−炭素結合；Ｗは、結合またはＣＨ2；Ｙ2は、カルボキ
シ保護基である）
【００３２】第５段階で用いる溶媒は、この水素化条件
下に不活性なものであればよい。適当な溶媒は、メタノ
ール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ルのようなアルコールを含む。最適な溶媒はエタノール
である。水素化触媒は、貴金属を含み、炭素橋の還元を
触媒する物質であればよい。適当な触媒の例は、炭素担
体上の貴金属、貴金属酸化物、アルカリ土類炭酸塩担体
上の貴金属を含む。ここに貴金属としては、金、銀、白
金、パラジウム、イリジウム、ロジウム、水銀、ルテニ
ウム、オスミウムを示す。好適な触媒は、炭素上のパラ
ジウム、炭素上の白金および酸化白金を含む。最も適当
な水素化触媒は、炭素上のパラジウムである。この段階
で採用する温度と圧力は、水素化反応の完了に十分なも
のである。好ましくは、約３０℃から約１５０℃、最も
好ましくは、約３０℃から約７５℃である。採用する圧
力は、約１０００ｐｓｉから約１ｐｓｉ、より好ましく
は、約４００ｐｓｉから 約２ｐｓｉである。
下に不活性なものであればよい。適当な溶媒は、メタノ
ール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ルのようなアルコールを含む。最適な溶媒はエタノール
である。水素化触媒は、貴金属を含み、炭素橋の還元を
触媒する物質であればよい。適当な触媒の例は、炭素担
体上の貴金属、貴金属酸化物、アルカリ土類炭酸塩担体
上の貴金属を含む。ここに貴金属としては、金、銀、白
金、パラジウム、イリジウム、ロジウム、水銀、ルテニ
ウム、オスミウムを示す。好適な触媒は、炭素上のパラ
ジウム、炭素上の白金および酸化白金を含む。最も適当
な水素化触媒は、炭素上のパラジウムである。この段階
で採用する温度と圧力は、水素化反応の完了に十分なも
のである。好ましくは、約３０℃から約１５０℃、最も
好ましくは、約３０℃から約７５℃である。採用する圧
力は、約１０００ｐｓｉから約１ｐｓｉ、より好ましく
は、約４００ｐｓｉから 約２ｐｓｉである。
【００３３】本発明は、水素、メルカプト、アルキルチ
オ、アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミ
ノ基から選ばれる前記以外の４位原子および基を持つも
のを含む。水素を除く全基によるクロロの置換は、第１
段階（反応式１）後、第３段階（反応式２）後、または
第４段階（別法１および２の結合反応）後であって、保
護基（Ｙ1およびＹ2）の除去前に行える。クロロの水素
への置換は第４段階の後または保護基の除去（下記第６
段階）後にも行える。
オ、アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミ
ノ基から選ばれる前記以外の４位原子および基を持つも
のを含む。水素を除く全基によるクロロの置換は、第１
段階（反応式１）後、第３段階（反応式２）後、または
第４段階（別法１および２の結合反応）後であって、保
護基（Ｙ1およびＹ2）の除去前に行える。クロロの水素
への置換は第４段階の後または保護基の除去（下記第６
段階）後にも行える。
【００３４】この段階のための最適な反応時間は、反応
の進行を通常のクロマトグラフィ−技術（薄層クロマト
グラフィー、高速液体クロマトグラフィー、カラムクロ
マトグラフィーのような）、分光術（赤外線分光術、核
磁気共鳴スペクトル術、質量スペクトル術のような）ま
たはこれらのうちの二つの技術の結合で測定して決める
ことができる。
の進行を通常のクロマトグラフィ−技術（薄層クロマト
グラフィー、高速液体クロマトグラフィー、カラムクロ
マトグラフィーのような）、分光術（赤外線分光術、核
磁気共鳴スペクトル術、質量スペクトル術のような）ま
たはこれらのうちの二つの技術の結合で測定して決める
ことができる。
【００３５】本発明の種々の４位置換基を以下に記載す
る。
る。
【００３６】４−ヒドロ基 ４−クロロの置換で、本発明の４−ヒドロ化合物を得る
には、第５段階の水素化を炭素橋が飽和される時点を過
ぎるまで長時間継続させて達成される。
には、第５段階の水素化を炭素橋が飽和される時点を過
ぎるまで長時間継続させて達成される。
【００３７】４−メルカプト基または４−アルキルチオ
基 ４−クロロの置換で、対応する本発明のメルカプトまた
はアルキルチオ化合物を作るためには、本発明の第１、
第３または第５段階の生成物（式ＶＩＩ、ＶＩＩＩまた
はＸの化合物）を適当な溶媒の存在下にチオ尿素または
ジアルキルジスルフィドと反応させて達成される。この
ようなクロロ置換反応は、当業者に公知であり、ここに
参考のために引用するマーチ、「アドバンスト・オーガ
ニック・ケミストリー：反応、機構および構造」、マッ
クグロウヒル社、第一版、５００頁を例示する。この段
階で用いる溶媒は、反応条件下に不活性なものであれば
よい。好適な溶媒は、２−メトキシエタノールである。
基 ４−クロロの置換で、対応する本発明のメルカプトまた
はアルキルチオ化合物を作るためには、本発明の第１、
第３または第５段階の生成物（式ＶＩＩ、ＶＩＩＩまた
はＸの化合物）を適当な溶媒の存在下にチオ尿素または
ジアルキルジスルフィドと反応させて達成される。この
ようなクロロ置換反応は、当業者に公知であり、ここに
参考のために引用するマーチ、「アドバンスト・オーガ
ニック・ケミストリー：反応、機構および構造」、マッ
クグロウヒル社、第一版、５００頁を例示する。この段
階で用いる溶媒は、反応条件下に不活性なものであれば
よい。好適な溶媒は、２−メトキシエタノールである。
【００３８】４−アルコキシ基 ４−クロロの置換で、対応する本発明のアルコキシ化合
物を作るには、本発明の式ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＸの
化合物の一つを適当な溶媒の存在下にアルコキシドイオ
ンＲ3Ｏ-を放出する求核剤とを反応させる。このような
放出は、対応するＣ1〜Ｃ4アルキルアルコールとナトリ
ウム、マグネシウムのような活性金属とを反応させて達
成され、所望のアルコキシドイオンを得る。例えば： Ｒ3ＯＨ ＋ Ｎａ → Ｒ3Ｏ-Ｎａ+ 一旦、アルコキシドイオンが得られると、４−クロロに
対するアルコキシドイオンの求核置換を含むウイリアム
ソン合成を使う。この段階で用いる溶媒は、反応条件下
に不活性であればよい。好適な溶媒は、２−メトキシエ
タノ−ルである。
物を作るには、本発明の式ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＸの
化合物の一つを適当な溶媒の存在下にアルコキシドイオ
ンＲ3Ｏ-を放出する求核剤とを反応させる。このような
放出は、対応するＣ1〜Ｃ4アルキルアルコールとナトリ
ウム、マグネシウムのような活性金属とを反応させて達
成され、所望のアルコキシドイオンを得る。例えば： Ｒ3ＯＨ ＋ Ｎａ → Ｒ3Ｏ-Ｎａ+ 一旦、アルコキシドイオンが得られると、４−クロロに
対するアルコキシドイオンの求核置換を含むウイリアム
ソン合成を使う。この段階で用いる溶媒は、反応条件下
に不活性であればよい。好適な溶媒は、２−メトキシエ
タノ−ルである。
【００３９】４−アルキルアミノまたは４−ジアルキル
アミノ ４−クロロの置換で、対応する本発明のアルキルアミノ
またはジアルキルアミノ基を形成するには、本発明の第
１、第３または第５段階の中間体（式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ
またはＸの化合物）を適当な溶媒の存在下に対応するア
ルキルアミンまたはジアルキルアミン求核剤とを反応さ
せて達成する。同様なクロロ置換反応は、有機化学の当
業者に公知であり、ここに参考のために引用するマー
チ、「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー：反
応、機構および構造」、マックグロウヒル社、第一版、
５０２頁を例示する。この段階で用いる溶媒は、反応条
件下に不活性なものであればよい。好適な溶媒は、２−
メトキシエタノールである。
アミノ ４−クロロの置換で、対応する本発明のアルキルアミノ
またはジアルキルアミノ基を形成するには、本発明の第
１、第３または第５段階の中間体（式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ
またはＸの化合物）を適当な溶媒の存在下に対応するア
ルキルアミンまたはジアルキルアミン求核剤とを反応さ
せて達成する。同様なクロロ置換反応は、有機化学の当
業者に公知であり、ここに参考のために引用するマー
チ、「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー：反
応、機構および構造」、マックグロウヒル社、第一版、
５０２頁を例示する。この段階で用いる溶媒は、反応条
件下に不活性なものであればよい。好適な溶媒は、２−
メトキシエタノールである。
【００４０】本発明の第６段階は、基礎的な加水分解を
使い、式Ｘの化合物から保護基Ｙ1とＹ2を除去すること
を含む。この製法で、式Ｉまたは式ＩＩＩの２−アミノ
−４−置換−［ピロロあるいはピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジニル］アルキル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン
酸を得る。様々な保護基の除去法は、前に参考のために
引用した標準的参考文献に記載されている。
使い、式Ｘの化合物から保護基Ｙ1とＹ2を除去すること
を含む。この製法で、式Ｉまたは式ＩＩＩの２−アミノ
−４−置換−［ピロロあるいはピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジニル］アルキル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン
酸を得る。様々な保護基の除去法は、前に参考のために
引用した標準的参考文献に記載されている。
【００４１】選択工程であるが、本発明の第７段階は、
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の接触水素化を含む。この
水素化工程で、式ＩＩまたは式ＩＶの（ピロロまたはピ
リド）ピリミジン化合物を得る。
式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の接触水素化を含む。この
水素化工程で、式ＩＩまたは式ＩＶの（ピロロまたはピ
リド）ピリミジン化合物を得る。
【００４２】本発明の化合物合成における最初の出発物
質として用いる化合物は、公知で、商業的に入手できな
いものも、当業者が普通に用いる標準操作で容易に合成
できる。
質として用いる化合物は、公知で、商業的に入手できな
いものも、当業者が普通に用いる標準操作で容易に合成
できる。
【００４３】この発明の医薬的に許容し得る塩は、典型
的には、適当な酸性または塩基性官能基を持つ本発明の
化合物を等モルまたは過剰量の酸または塩基と反応させ
れば形成する。反応剤は、一般に、酸付加塩用にはジエ
チルエーテルやベンゼンのような、また塩基付加塩用に
は水やアルコールのような相互の溶媒中、混合して、正
常には約１時間から１０日間に、塩が溶液から析出し、
そして濾過や他の常法によって単離できる。
的には、適当な酸性または塩基性官能基を持つ本発明の
化合物を等モルまたは過剰量の酸または塩基と反応させ
れば形成する。反応剤は、一般に、酸付加塩用にはジエ
チルエーテルやベンゼンのような、また塩基付加塩用に
は水やアルコールのような相互の溶媒中、混合して、正
常には約１時間から１０日間に、塩が溶液から析出し、
そして濾過や他の常法によって単離できる。
【００４４】加えるに、本発明の化合物には、水や普通
の有機溶媒と溶媒和物を形成するものがある。その溶媒
和物は、本発明の化合物に含まれる。
の有機溶媒と溶媒和物を形成するものがある。その溶媒
和物は、本発明の化合物に含まれる。
【００４５】
【作用】本発明の化合物は、葉酸を利用する酵素、殊に
葉酸の代謝誘導体を基質とする酵素、を阻害する効果を
持つ。例えば、下記代表的化合物は、ヒトＴ−細胞から
誘導されるリンパ芽球白血病細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）
に対する発育阻止効果を示す。 例１、Ｎ−［２−アミノ−４−クロロ−［［ピロロ
［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル］エチル］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸。 例２、Ｎ−［２−アミノ−４−メルカプト−［［ピロロ
［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル］エチル］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸。 例３、Ｎ−［２−アミノ−［［ピロロ［２，３−ｄ］−
ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グ
ルタミン酸。 例４、Ｎ−［２−アミノ［ジヒドロピロロ［２，３−
ｄ］−ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸。 例５、Ｎ−［２−アミノ−４−メトキシ−［［ピロロ
［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル］エチル］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸。 例６、Ｎ−［２−アミノ−４−ジエチルアミノ−［［ピ
ロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル］エチル］
ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸。 例７、Ｎ−［２−アミノ−［テトラヒドロピリド［２，
３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］エチル］ベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸。
葉酸の代謝誘導体を基質とする酵素、を阻害する効果を
持つ。例えば、下記代表的化合物は、ヒトＴ−細胞から
誘導されるリンパ芽球白血病細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）
に対する発育阻止効果を示す。 例１、Ｎ−［２−アミノ−４−クロロ−［［ピロロ
［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル］エチル］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸。 例２、Ｎ−［２−アミノ−４−メルカプト−［［ピロロ
［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル］エチル］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸。 例３、Ｎ−［２−アミノ−［［ピロロ［２，３−ｄ］−
ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グ
ルタミン酸。 例４、Ｎ−［２−アミノ［ジヒドロピロロ［２，３−
ｄ］−ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸。 例５、Ｎ−［２−アミノ−４−メトキシ−［［ピロロ
［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル］エチル］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸。 例６、Ｎ−［２−アミノ−４−ジエチルアミノ−［［ピ
ロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル］エチル］
ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸。 例７、Ｎ−［２−アミノ−［テトラヒドロピリド［２，
３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］エチル］ベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸。
【００４６】表Ｉに報告される生体外実験資料は、ヒト
白血病セルラインの一つであるＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞
（フォレイ等、カンサー、１８巻、５２２頁（１９６５
年））を既報記載（グリンディー等、ジャ−ナル・オブ
・モレキュラ−・ファーマコロジー、１６巻、６０１頁
（１９７９年））の通りに培養したものを用いて得たも
のである。両文献は、ここに参考のために引用する。５
０％生育阻止濃度（ＩＣ50）を決定するために、各化合
物について用量−作用曲線を求めた。１００μｇ／ｍｌ
から０．００５μｇ／ｍｌの範囲の種々の濃度の化合物
でクラスタープレートを二通り作製した。被検化合物
は、先づ、ＤＭＳＯに溶かし、さらに溶媒で薄めて所期
濃度とした。透析ウシ胎児血清１０％、１６ｍＭのＨＥ
ＰＥＳ緩衝液および８ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液を添加した
ロズウェル・パーク・メモリアル研究所１６４０培地に
懸濁した細胞を、全容積２ｍｌ中、最終濃度４．８×１
０4細胞／孔になるように各孔に注入した。７２時間培
養（９５％空気、５％ＣＯ2）後、ＺＢＩクールター計
数器で細胞数を測定した。対照の細胞数は普通、培養終
了後、（４〜６）×１０５細胞／孔であった。
白血病セルラインの一つであるＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞
（フォレイ等、カンサー、１８巻、５２２頁（１９６５
年））を既報記載（グリンディー等、ジャ−ナル・オブ
・モレキュラ−・ファーマコロジー、１６巻、６０１頁
（１９７９年））の通りに培養したものを用いて得たも
のである。両文献は、ここに参考のために引用する。５
０％生育阻止濃度（ＩＣ50）を決定するために、各化合
物について用量−作用曲線を求めた。１００μｇ／ｍｌ
から０．００５μｇ／ｍｌの範囲の種々の濃度の化合物
でクラスタープレートを二通り作製した。被検化合物
は、先づ、ＤＭＳＯに溶かし、さらに溶媒で薄めて所期
濃度とした。透析ウシ胎児血清１０％、１６ｍＭのＨＥ
ＰＥＳ緩衝液および８ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液を添加した
ロズウェル・パーク・メモリアル研究所１６４０培地に
懸濁した細胞を、全容積２ｍｌ中、最終濃度４．８×１
０4細胞／孔になるように各孔に注入した。７２時間培
養（９５％空気、５％ＣＯ2）後、ＺＢＩクールター計
数器で細胞数を測定した。対照の細胞数は普通、培養終
了後、（４〜６）×１０５細胞／孔であった。
【表１】表Ｉ ━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 ＩＣ50（μｇ／ｍｌ） １ ＞２０ ２ ０．０３２ ３ ０．０１９ ４ ０．００５ ５ ＞２０ ６ ０．９ ７ ０．００５ ━━━━━━━━━━━━━━━━
【００４７】本発明の化合物は、移植マウス腫瘍に対す
る生体内活性が証明されている。化合物をガードナーリ
ンパ腫（ＧＬＳ）とも呼ばれている６Ｃ３ＨＥＤリンパ
腫を持つＣ３Ｈマウスで検査した。この６Ｃ３ＨＥＤリ
ンパ腫は、米国国立癌研究所癌治療部、癌銀行から入手
し、Ｅ．Ｇ．エンドＧ．メーソン研究所（マサチューセ
ッツ州ウォチェスター）で維持された。腫瘍の第一代
は、標準技術を用いて液体窒素中に保存した。移植腫瘍
は、６ケ月毎または要時に癌銀行から再入手した。腫瘍
は、Ｃ３Ｈマウスに週２回、継代的に維持された。本操
作では、この腫瘍を腫瘍接種動物から切除し、無菌法を
用いて１〜３ｍｍ平方の断片とした。腫瘍の断片は、抗
生物質培地１と脳心臓浸出液（ディフコ、ミシガン州デ
トロイト）の双方を用いて無菌性を確認した。被検動物
は除毛し、腫瘍の断片を腋窩部位皮下にトロカールで移
植した。腫瘍移植の翌日から適当な計画に従って薬物治
療を開始した。被検化合物は、ＧＡＦケミカル社の「エ
ムルフォアＥＬ−６２０」界面活性剤と呼ばれているポ
リオキシエチル化油２．５重量％（１：４０希釈エムル
フォア、食塩水中）と混合した。対象化合物投与の開始
時と終了後に全動物の体重を測定した。飼料と水は、自
由摂取とした。薬物は、２．５％エムルフォア０．５ｍ
ｌ液として投与した。別段の指摘がない限り、１日１回
８日間薬物を投与した。処置終了の翌日、マイクロコン
ピューターと接続したデジタル電子カリパス（Ｊ．Ｆ．
ウオルザラなど、インベスティゲーショナル・ニュー・
ドラッグス、８巻、２４１〜２５１頁（１９９０年））
を用い、摘出した腫瘍を２次元計測（幅と長さ）によっ
て測定した。腫瘍重量は、これらの測定値から次の式を
用いて算出した。 腫瘍重量（ｍｇ）＝腫瘍幅（ｍｍ）2×腫瘍長（ｍｍ）
／２ 同数のマウスからなる最低１つの対照群を、同容の２．
５％エムルフォアのみで処置した。阻止百分率は、テス
ト群と対照群との平均腫瘍量の商を１から差し引き、そ
の答えに１００を乗じた値とした。 表ＩＩ 例４の結果
る生体内活性が証明されている。化合物をガードナーリ
ンパ腫（ＧＬＳ）とも呼ばれている６Ｃ３ＨＥＤリンパ
腫を持つＣ３Ｈマウスで検査した。この６Ｃ３ＨＥＤリ
ンパ腫は、米国国立癌研究所癌治療部、癌銀行から入手
し、Ｅ．Ｇ．エンドＧ．メーソン研究所（マサチューセ
ッツ州ウォチェスター）で維持された。腫瘍の第一代
は、標準技術を用いて液体窒素中に保存した。移植腫瘍
は、６ケ月毎または要時に癌銀行から再入手した。腫瘍
は、Ｃ３Ｈマウスに週２回、継代的に維持された。本操
作では、この腫瘍を腫瘍接種動物から切除し、無菌法を
用いて１〜３ｍｍ平方の断片とした。腫瘍の断片は、抗
生物質培地１と脳心臓浸出液（ディフコ、ミシガン州デ
トロイト）の双方を用いて無菌性を確認した。被検動物
は除毛し、腫瘍の断片を腋窩部位皮下にトロカールで移
植した。腫瘍移植の翌日から適当な計画に従って薬物治
療を開始した。被検化合物は、ＧＡＦケミカル社の「エ
ムルフォアＥＬ−６２０」界面活性剤と呼ばれているポ
リオキシエチル化油２．５重量％（１：４０希釈エムル
フォア、食塩水中）と混合した。対象化合物投与の開始
時と終了後に全動物の体重を測定した。飼料と水は、自
由摂取とした。薬物は、２．５％エムルフォア０．５ｍ
ｌ液として投与した。別段の指摘がない限り、１日１回
８日間薬物を投与した。処置終了の翌日、マイクロコン
ピューターと接続したデジタル電子カリパス（Ｊ．Ｆ．
ウオルザラなど、インベスティゲーショナル・ニュー・
ドラッグス、８巻、２４１〜２５１頁（１９９０年））
を用い、摘出した腫瘍を２次元計測（幅と長さ）によっ
て測定した。腫瘍重量は、これらの測定値から次の式を
用いて算出した。 腫瘍重量（ｍｇ）＝腫瘍幅（ｍｍ）2×腫瘍長（ｍｍ）
／２ 同数のマウスからなる最低１つの対照群を、同容の２．
５％エムルフォアのみで処置した。阻止百分率は、テス
ト群と対照群との平均腫瘍量の商を１から差し引き、そ
の答えに１００を乗じた値とした。 表ＩＩ 例４の結果
【表２】
【００４８】本発明の化合物は、単離したヒトのデヒド
ロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）に対する活性を示す。精製
ヒトデヒドロ葉酸還元酵素は、ヒト白血病リンパ芽球
（ＷＩ−Ｌ２／Ｍ４細胞）から、ここに参考のために引
用するデルカンプ，Ｔ．Ｊ．等、バイオケミストリー、
２２巻、６３３〜６３９頁（１９８３年）に記載の操作
に従って製造した。ジヒドロ葉酸還元酵素の阻止評価
は、ここに参考のために引用するロゾウスキー，Ａ．
等、ビオケミカル・ファーマコロジー、３５巻、３３２
７〜３３３３頁（１９８６年）に記載の方法に従って、
実施した。５０％酵素活性阻止濃度（ＩＣ50）を決定す
るために、各化合物について用量−作用曲線を求めた。
この評価の結果を下記表ＩＩＩに示す。 表ＩＩＩ
ロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）に対する活性を示す。精製
ヒトデヒドロ葉酸還元酵素は、ヒト白血病リンパ芽球
（ＷＩ−Ｌ２／Ｍ４細胞）から、ここに参考のために引
用するデルカンプ，Ｔ．Ｊ．等、バイオケミストリー、
２２巻、６３３〜６３９頁（１９８３年）に記載の操作
に従って製造した。ジヒドロ葉酸還元酵素の阻止評価
は、ここに参考のために引用するロゾウスキー，Ａ．
等、ビオケミカル・ファーマコロジー、３５巻、３３２
７〜３３３３頁（１９８６年）に記載の方法に従って、
実施した。５０％酵素活性阻止濃度（ＩＣ50）を決定す
るために、各化合物について用量−作用曲線を求めた。
この評価の結果を下記表ＩＩＩに示す。 表ＩＩＩ
【表３】 化合物 ＤＨＦＲ（５×１０-8Ｍ）ＩＣ50 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 例４ ９．６ × １０-8Ｍ 例７ ６．４ × １０-8Ｍ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００４９】本発明の化合物は、抗新生物剤であって、
本発明は、哺乳類、殊にヒトにおける、感受性新生物の
処置法を提供する。この方法は、化合物を医薬組成物の
形で投与するものである。本化合物は、絨毛上皮腫、白
血病、女性乳腺癌、頭部および頚部の表皮癌、鱗屑性ま
たは小胞性肺癌および各種リンパ肉腫を含む新生物の生
育を阻止するために有用である。
本発明は、哺乳類、殊にヒトにおける、感受性新生物の
処置法を提供する。この方法は、化合物を医薬組成物の
形で投与するものである。本化合物は、絨毛上皮腫、白
血病、女性乳腺癌、頭部および頚部の表皮癌、鱗屑性ま
たは小胞性肺癌および各種リンパ肉腫を含む新生物の生
育を阻止するために有用である。
【００５０】本化合物は、経口的または非経口的に、単
剤または合剤として、好ましくは非経口的に、普通は医
薬組成物の形で投与できる。非経口投与経路は、筋肉
内、硬膜下腔内、静脈内および動脈内を含む。適用用量
は、新生物の種類、患者の状態および反応によって決定
されなければならない。しかし、用量は、一般に、約１
０から約１００ｍｇ／日を５〜１０日または２５０〜５
００ｍｇを毎日１回１４日毎のように周期的に繰り返
す。錠剤およびカプセル剤を含む経口剤は、この薬を用
量単位当り１から１００ｍｇを含む。１〜１００ｍｇ／
ｍＬを含む等張食塩水溶液を非経口投与に用いることも
できる。組成物は、医薬分野でよく知られる方法で製造
され、活性化合物を少なくとも一つ含む。従って、本発
明は、医薬的に許容し得る担体、希釈剤または添加剤の
少なくとも一つと共に、活性成分として式Ｉ、ＩＩ、Ｉ
ＩＩまたはＩＶの化合物を含む医薬組成物も含み、ま
た、本発明は、さらに、感受性新生物を活性成分として
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む組成物を
用いて処置する方法をも含む。
剤または合剤として、好ましくは非経口的に、普通は医
薬組成物の形で投与できる。非経口投与経路は、筋肉
内、硬膜下腔内、静脈内および動脈内を含む。適用用量
は、新生物の種類、患者の状態および反応によって決定
されなければならない。しかし、用量は、一般に、約１
０から約１００ｍｇ／日を５〜１０日または２５０〜５
００ｍｇを毎日１回１４日毎のように周期的に繰り返
す。錠剤およびカプセル剤を含む経口剤は、この薬を用
量単位当り１から１００ｍｇを含む。１〜１００ｍｇ／
ｍＬを含む等張食塩水溶液を非経口投与に用いることも
できる。組成物は、医薬分野でよく知られる方法で製造
され、活性化合物を少なくとも一つ含む。従って、本発
明は、医薬的に許容し得る担体、希釈剤または添加剤の
少なくとも一つと共に、活性成分として式Ｉ、ＩＩ、Ｉ
ＩＩまたはＩＶの化合物を含む医薬組成物も含み、ま
た、本発明は、さらに、感受性新生物を活性成分として
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む組成物を
用いて処置する方法をも含む。
【００５１】本発明の組成物および式Ｉの他の化合物を
含む組成物を製造するには、活性成分を、通例、添加剤
と混合後、添加剤で薄めるか、カプセル、分包包装、紙
または他の容器の型の担体に充填する。添加剤が希釈剤
を兼ねる時、この添加剤は、固体、半固体または液体の
物質で、活性成分のための基剤、担体または媒体の役を
する。組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、エリキシル、懸濁
液、乳濁液、溶液、シラップ、軟および硬ゼラチンカプ
セル剤、坐剤、無菌注射剤および無菌包装粉末剤の型を
取ることができる。製剤を製造するには、他の成分と混
合する前に、活性化合物を粉砕し、適当な粒径とする必
要があることもある。実質的に不溶な活性化合物は、通
常、粉砕して粒径約２００メッシュ以下とする。実質的
に水溶性の活性化合物は通常、製剤中に実質的に均一に
分散できるよう、たとえば約４０メッシュ、粉砕し、粒
径を揃える。適当な添加剤の例には、乳糖、デキストロ
ース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ア
ラビヤゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポ
リビニルピロリドン、セルロース、水、シラップおよび
メチルセルロースを含む。この製剤は、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、鉱物油のような滑沢剤、湿潤化
剤、乳化剤および懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチルお
よびプロピルのような保存剤、甘味剤、芳香剤を、追加
的に含むことができる。この発明の組成物は、患者に投
与後、活性成分の急速、維持または遅延放出の目的で当
業者によく知られた操作を用いて製剤化することができ
る。
含む組成物を製造するには、活性成分を、通例、添加剤
と混合後、添加剤で薄めるか、カプセル、分包包装、紙
または他の容器の型の担体に充填する。添加剤が希釈剤
を兼ねる時、この添加剤は、固体、半固体または液体の
物質で、活性成分のための基剤、担体または媒体の役を
する。組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、エリキシル、懸濁
液、乳濁液、溶液、シラップ、軟および硬ゼラチンカプ
セル剤、坐剤、無菌注射剤および無菌包装粉末剤の型を
取ることができる。製剤を製造するには、他の成分と混
合する前に、活性化合物を粉砕し、適当な粒径とする必
要があることもある。実質的に不溶な活性化合物は、通
常、粉砕して粒径約２００メッシュ以下とする。実質的
に水溶性の活性化合物は通常、製剤中に実質的に均一に
分散できるよう、たとえば約４０メッシュ、粉砕し、粒
径を揃える。適当な添加剤の例には、乳糖、デキストロ
ース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ア
ラビヤゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポ
リビニルピロリドン、セルロース、水、シラップおよび
メチルセルロースを含む。この製剤は、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、鉱物油のような滑沢剤、湿潤化
剤、乳化剤および懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチルお
よびプロピルのような保存剤、甘味剤、芳香剤を、追加
的に含むことができる。この発明の組成物は、患者に投
与後、活性成分の急速、維持または遅延放出の目的で当
業者によく知られた操作を用いて製剤化することができ
る。
【００５２】好ましくは、組成物は、正常には、各単位
当り活性成分約５ｍｇから約１ｇ、通例約２５から約８
００ｍｇ、を含む単位用量剤の形に製剤化される。用語
「単位用量剤」は、ヒトまたは他の哺乳類に対する単位
用量として適当な物理的に区別された単位を示し、各単
位は、所期治療効果を発揮するように計算して予め決め
られた量の活性物質を適当な医薬的添加剤とともに含
む。実際に投与する化合物の量は、処置さるべき症状を
含む周囲の状況、選択した化合物、選択した投与経路、
年齢、体重および各患者の反応および患者の症候の重篤
度などに照らし、医師が決定すべきであるから、前記用
量範囲は、如何なる意味においても、本発明の範囲を限
定するものではない。
当り活性成分約５ｍｇから約１ｇ、通例約２５から約８
００ｍｇ、を含む単位用量剤の形に製剤化される。用語
「単位用量剤」は、ヒトまたは他の哺乳類に対する単位
用量として適当な物理的に区別された単位を示し、各単
位は、所期治療効果を発揮するように計算して予め決め
られた量の活性物質を適当な医薬的添加剤とともに含
む。実際に投与する化合物の量は、処置さるべき症状を
含む周囲の状況、選択した化合物、選択した投与経路、
年齢、体重および各患者の反応および患者の症候の重篤
度などに照らし、医師が決定すべきであるから、前記用
量範囲は、如何なる意味においても、本発明の範囲を限
定するものではない。
【００５３】
【実施例】 下記実施例は、本発明をさらに説明するた
めに提供する。本発明は、以下の実施例に基づく如何な
る理由によっても範囲を限定されるものではない。実施
例では、融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝突質量ス
ペクトル、電界離脱質量スペクトル、高速原子衝撃質量
スペクトル、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素分
析、旋光度、高速液体クロマトグラフィーおよび薄層液
体クロマトグラフィーの語は、各々ｍ．ｐ．、ｎ．ｍ．
ｒ．、ｍ．ｓ．、ｆ．ｄ．ｍ．ｓ．、ｆ．ａ．ｂ．ｍ．
ｓ．、ｉ．ｒ．、ｕ．ｖ．、ａｎａｌ．、ｏ．ｒ．、Ｈ
ＰＬＣおよびＴＬＣと略記した。更にｉ．ｒ．スペクト
ルで列挙する吸収極大値は、興味あるもののみで、観察
した極大値の全てではない。略号、ＴＨＦとＤＭＦは、
各々テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドを示
す。ｎ．ｍ．ｒ．スペクトルに関して、下記略号を用い
た。「ｓ」は、シングレット、「ｄ」は、ダブレット、
「ｄｄ」は、ダブルダブレット、「ｔ」は、トリプレッ
ト、「ｑ」は、カルテット、「ｍ」は、マルチプレッ
ト、「ｄｍ」は、二重のマルチプレット、「ｂｒ．
ｓ」、「ｂｒ．ｄ」、「ｂｒ．ｔ」、「ｂｒ．ｍ」は、
各々広いシングレット、広いダブレット、広いトリプレ
ット、広いマルチプレットを示す。「Ｊ」は、カップリ
ングコンスタントをヘルツで示す。「ＤＭＳＯ−ｄ6」
は、全プロトンが重水素で置換されたジメチルスルホキ
シドである。ｎ．ｍ．ｒ．スペクトルは、バリアン社の
ＥＭ−３９０（９０ＭＨｚ）またはＴ−６０（６０ＭＨ
ｚ）装置、ジョエル社のＦｘ９０Ｑ（９０ＭＨｚ）装
置、ブルッカー社の２７０ＭＨｚ装置またはゼネラル・
エレクトリック社のＱＥ−３００（３００ＭＨｚ）装置
で得た。化学シフトはδ値（テトラメチルシランから低
磁場へｐｐｍ）で表す。電界離脱質量スペクトルは、バ
リアン−ＭＡＴ７３１スペクトロメーターで炭素デンド
ライト放射を用いて測定した。電子衝突質量スペクトル
は、コンソリデーテッド・エレクトロダイナミックス社
のＣＥＣ２１−１１０装置で得た。赤外スペクトルは、
パーキン・エルマー２８１装置で得た。紫外スペクトル
は、キャリー１１８装置で得た。旋光度は、パーキン・
エルマーＱ４１装置で得た。薄層クロマトグラフィー
は、Ｅ．メルクシリカゲル板で行った。融点は、未補正
である。
めに提供する。本発明は、以下の実施例に基づく如何な
る理由によっても範囲を限定されるものではない。実施
例では、融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝突質量ス
ペクトル、電界離脱質量スペクトル、高速原子衝撃質量
スペクトル、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素分
析、旋光度、高速液体クロマトグラフィーおよび薄層液
体クロマトグラフィーの語は、各々ｍ．ｐ．、ｎ．ｍ．
ｒ．、ｍ．ｓ．、ｆ．ｄ．ｍ．ｓ．、ｆ．ａ．ｂ．ｍ．
ｓ．、ｉ．ｒ．、ｕ．ｖ．、ａｎａｌ．、ｏ．ｒ．、Ｈ
ＰＬＣおよびＴＬＣと略記した。更にｉ．ｒ．スペクト
ルで列挙する吸収極大値は、興味あるもののみで、観察
した極大値の全てではない。略号、ＴＨＦとＤＭＦは、
各々テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドを示
す。ｎ．ｍ．ｒ．スペクトルに関して、下記略号を用い
た。「ｓ」は、シングレット、「ｄ」は、ダブレット、
「ｄｄ」は、ダブルダブレット、「ｔ」は、トリプレッ
ト、「ｑ」は、カルテット、「ｍ」は、マルチプレッ
ト、「ｄｍ」は、二重のマルチプレット、「ｂｒ．
ｓ」、「ｂｒ．ｄ」、「ｂｒ．ｔ」、「ｂｒ．ｍ」は、
各々広いシングレット、広いダブレット、広いトリプレ
ット、広いマルチプレットを示す。「Ｊ」は、カップリ
ングコンスタントをヘルツで示す。「ＤＭＳＯ−ｄ6」
は、全プロトンが重水素で置換されたジメチルスルホキ
シドである。ｎ．ｍ．ｒ．スペクトルは、バリアン社の
ＥＭ−３９０（９０ＭＨｚ）またはＴ−６０（６０ＭＨ
ｚ）装置、ジョエル社のＦｘ９０Ｑ（９０ＭＨｚ）装
置、ブルッカー社の２７０ＭＨｚ装置またはゼネラル・
エレクトリック社のＱＥ−３００（３００ＭＨｚ）装置
で得た。化学シフトはδ値（テトラメチルシランから低
磁場へｐｐｍ）で表す。電界離脱質量スペクトルは、バ
リアン−ＭＡＴ７３１スペクトロメーターで炭素デンド
ライト放射を用いて測定した。電子衝突質量スペクトル
は、コンソリデーテッド・エレクトロダイナミックス社
のＣＥＣ２１−１１０装置で得た。赤外スペクトルは、
パーキン・エルマー２８１装置で得た。紫外スペクトル
は、キャリー１１８装置で得た。旋光度は、パーキン・
エルマーＱ４１装置で得た。薄層クロマトグラフィー
は、Ｅ．メルクシリカゲル板で行った。融点は、未補正
である。
【００５４】実施例１ Ａ．２−アミノ−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンの製造
ミジンの製造
【化１５】 １００ｍｌの丸底フラスコに、２−アミノ−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２．０ｇ（１
３．３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化燐２０ｍＬに懸濁して入
れた。反応物を還流下に２時間加熱し、４５分後、黄色
の溶液となった。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に去
り、残渣を氷水３０ｍｌで水浴中処理した。不溶性物質
を濾去、濾液を濃ＮＨ4ＯＨでｐＨ２とした。得た沈殿
を濾取、水とエーテル２０ｍｌで洗い、真空炉で乾燥し
て、淡黄色固体として２−アミノ−４−Ｃｌ−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．１ｇ（４９％）を得
た。 Ｒｆ＝０．１５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２２５〜２２６℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝１６９ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７００，７４１，８１２，８
８７，９２０，１２０３，１２７２，１３１０，１３８
５，１４０７，１４２８，１４８５，１５１２，１５６
４，１６１６，１６３７，２８２２，２９２７，２９６
５，３１１１，３１９０，３３０９，３４１４，３４５
０ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３１７，２５５，２３２，２
０１（ｅ＝６０３２，４００２，２６８６７，１１２４
０）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ６．２２
（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２
Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．
４３（ｓ，１Ｈ）
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２．０ｇ（１
３．３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化燐２０ｍＬに懸濁して入
れた。反応物を還流下に２時間加熱し、４５分後、黄色
の溶液となった。室温まで冷却後、溶媒を減圧下に去
り、残渣を氷水３０ｍｌで水浴中処理した。不溶性物質
を濾去、濾液を濃ＮＨ4ＯＨでｐＨ２とした。得た沈殿
を濾取、水とエーテル２０ｍｌで洗い、真空炉で乾燥し
て、淡黄色固体として２−アミノ−４−Ｃｌ−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．１ｇ（４９％）を得
た。 Ｒｆ＝０．１５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２２５〜２２６℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝１６９ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７００，７４１，８１２，８
８７，９２０，１２０３，１２７２，１３１０，１３８
５，１４０７，１４２８，１４８５，１５１２，１５６
４，１６１６，１６３７，２８２２，２９２７，２９６
５，３１１１，３１９０，３３０９，３４１４，３４５
０ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３１７，２５５，２３２，２
０１（ｅ＝６０３２，４００２，２６８６７，１１２４
０）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ６．２２
（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２
Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．
４３（ｓ，１Ｈ）
【００５５】Ｂ．２−ピバロイルアミノ−４−クロロ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化１６】 １００ｍｌの丸底フラスコに、２−アミノ−４−クロロ
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４．０ｇ（２
３．８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン５０ｍｌ溶液を入れ
た。この溶液に塩化トリメチルアセチル１０．２ｍｌ
（８３ｍｍｏｌ）を加えると、数分後に沈殿が出始め
た。反応物を窒素気下、室温で３０分間撹拌した。揮発
物を減圧下に去り、残渣をＣＨＣｌ3１Ｌに溶かし、
０．１Ｎ塩酸で２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃
縮した。粗製物残渣をシリカゲル上迅速クロマトグラフ
（flash chromatograph）し、１００％ＣＨＣｌ3から２
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の傾斜濃度で展開した。該当画
分を集め、溶媒を減圧留去して、灰白色固体として２−
ピバロイルアミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン４．４ｇ（７３％）を得た。 Ｒｆ＝０．６７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２１７〜２２０℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝３７８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝１３７１，１３９０，１４２
１，１４５９，１４９３，１５１０，１５７３，１６１
５，１６９４，２８７１，２９６３，３１２７，３１６
３，３４２２ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２７８，２４１，２０１（ｅ
＝６５５３，２４７１１，１７７８４） 元素分析：Ｃ11Ｈ13Ｎ4ＯＣｌ： 計算値Ｃ，５２．２８；Ｈ，５．１８；Ｎ，２２．１７ 実験値Ｃ，５２．５５；Ｈ，５．１８；Ｎ，２２．０９1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．２０
（ｓ，９Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．
０２（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４．０ｇ（２
３．８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン５０ｍｌ溶液を入れ
た。この溶液に塩化トリメチルアセチル１０．２ｍｌ
（８３ｍｍｏｌ）を加えると、数分後に沈殿が出始め
た。反応物を窒素気下、室温で３０分間撹拌した。揮発
物を減圧下に去り、残渣をＣＨＣｌ3１Ｌに溶かし、
０．１Ｎ塩酸で２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃
縮した。粗製物残渣をシリカゲル上迅速クロマトグラフ
（flash chromatograph）し、１００％ＣＨＣｌ3から２
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の傾斜濃度で展開した。該当画
分を集め、溶媒を減圧留去して、灰白色固体として２−
ピバロイルアミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン４．４ｇ（７３％）を得た。 Ｒｆ＝０．６７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２１７〜２２０℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝３７８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝１３７１，１３９０，１４２
１，１４５９，１４９３，１５１０，１５７３，１６１
５，１６９４，２８７１，２９６３，３１２７，３１６
３，３４２２ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２７８，２４１，２０１（ｅ
＝６５５３，２４７１１，１７７８４） 元素分析：Ｃ11Ｈ13Ｎ4ＯＣｌ： 計算値Ｃ，５２．２８；Ｈ，５．１８；Ｎ，２２．１７ 実験値Ｃ，５２．５５；Ｈ，５．１８；Ｎ，２２．０９1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．２０
（ｓ，９Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．
０２（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）
【００５６】Ｃ．２−ピバロイルアミノ−４−クロロ−
５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化１７】 アルミ箔で覆った１００ｍｌ丸底フラスコに２−ピバロ
イルアミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン１．５０ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨ
Ｆ３０ｍｌに溶かして入れ、続いてＮ−ヨードサクシン
イミド１．４７ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色
の溶液を室温で窒素気中、１時間撹拌した。溶媒を減圧
下に除き、残渣をＣＨＣｌ3に溶かし、水洗、Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥後、減 圧留去した。粗製物残渣を次にシリカゲ
ル上、１００％ＣＨＣｌ3から２％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ
3までの傾斜濃度で展開して迅速クロマトグラフした。
対応画分 を集めた後、溶媒を減圧留去して、黄褐色固
体として２−ピバロイルアミノ−４−クロロ−５−ヨー
ド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．８６ｇ
（８３％）を得た。 Ｒｆ＝０．４７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２４２〜２４４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝３７８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７５９，７８０，８０３，９
１６，９３６，９６５，１０２１，１１６１，１１７
８，１２２７，１２５９，１２８７，１３１５，１３６
８，１４１４，１４５３，１５００，１５６５，１６０
３，１７０８，２８７１，２９６７，３２１３，３４２
５ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３０６，２５１，２０２（ｅ
＝４５６６，２８８２９，１６８３７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．２０
（ｓ，９Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），１０．０９
（ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｓ，１Ｈ）
イルアミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン１．５０ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨ
Ｆ３０ｍｌに溶かして入れ、続いてＮ−ヨードサクシン
イミド１．４７ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色
の溶液を室温で窒素気中、１時間撹拌した。溶媒を減圧
下に除き、残渣をＣＨＣｌ3に溶かし、水洗、Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥後、減 圧留去した。粗製物残渣を次にシリカゲ
ル上、１００％ＣＨＣｌ3から２％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ
3までの傾斜濃度で展開して迅速クロマトグラフした。
対応画分 を集めた後、溶媒を減圧留去して、黄褐色固
体として２−ピバロイルアミノ−４−クロロ−５−ヨー
ド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．８６ｇ
（８３％）を得た。 Ｒｆ＝０．４７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２４２〜２４４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝３７８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７５９，７８０，８０３，９
１６，９３６，９６５，１０２１，１１６１，１１７
８，１２２７，１２５９，１２８７，１３１５，１３６
８，１４１４，１４５３，１５００，１５６５，１６０
３，１７０８，２８７１，２９６７，３２１３，３４２
５ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３０６，２５１，２０２（ｅ
＝４５６６，２８８２９，１６８３７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．２０
（ｓ，９Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），１０．０９
（ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｓ，１Ｈ）
【００５７】Ｄ．Ｎ−［２−ピバロイルアミノ−４−ク
ロロ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］エチニル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルの製造
ロロ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］エチニル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルの製造
【化１８】 アルミ箔で覆った１００ｍｌ丸底フラスコに２−ピバロ
イルアミノ−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン１．５ｇ（３．９６ｍｍｏ
ｌ）、ｐ−エチニル−Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル１．３８ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第
一銅０．１６ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）とテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．４８ｇ
（０．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３０ｍｌに溶かして
入れ、続いてトリエチルアミン１．１６ｍｌ（８．３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。暗褐色の溶液を室温で窒素気下に４
時間撹拌した。揮発物を減圧下に除き、粗製物残渣をシ
リカゲル上、１００％ＣＨＣｌ3から１ ％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3までの傾斜濃度で展開して迅速クロマトグラフ
した。対 応画分を集めた後、溶媒を減圧留去し、固体
をヘキサン／エーテル２／１混合物４０ｍｌ中で撹拌し
て、黄褐色固体として１．３５ｇ（５８％）の１を得
た。 Ｒｆ＝０．２２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２１２〜２１４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝５８２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７８５，８５１，９２６，１
０２０，１０９９，１１６２，１３００，１４２６，１
４９７，１５６８，１６１２，１６３９，１７３７，２
２１９，２９７８，３２１４ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３１５，２５７，２０３（ｅ
＝１９１０５，２０１９０，２４３０１） 元素分析：Ｃ29Ｈ32Ｎ5Ｏ6Ｃｌ： 計算値Ｃ，５９．８４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．０３ 実験値Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．８３1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．００〜
１．１９（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．９
７〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．４７（ｍ，
２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
２Ｈ），８．８０（ｄ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．１
４（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ）
イルアミノ−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン１．５ｇ（３．９６ｍｍｏ
ｌ）、ｐ−エチニル−Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル１．３８ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第
一銅０．１６ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）とテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．４８ｇ
（０．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３０ｍｌに溶かして
入れ、続いてトリエチルアミン１．１６ｍｌ（８．３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。暗褐色の溶液を室温で窒素気下に４
時間撹拌した。揮発物を減圧下に除き、粗製物残渣をシ
リカゲル上、１００％ＣＨＣｌ3から１ ％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3までの傾斜濃度で展開して迅速クロマトグラフ
した。対 応画分を集めた後、溶媒を減圧留去し、固体
をヘキサン／エーテル２／１混合物４０ｍｌ中で撹拌し
て、黄褐色固体として１．３５ｇ（５８％）の１を得
た。 Ｒｆ＝０．２２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２１２〜２１４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝５８２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７８５，８５１，９２６，１
０２０，１０９９，１１６２，１３００，１４２６，１
４９７，１５６８，１６１２，１６３９，１７３７，２
２１９，２９７８，３２１４ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３１５，２５７，２０３（ｅ
＝１９１０５，２０１９０，２４３０１） 元素分析：Ｃ29Ｈ32Ｎ5Ｏ6Ｃｌ： 計算値Ｃ，５９．８４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．０３ 実験値Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．８３1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．００〜
１．１９（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．９
７〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．４７（ｍ，
２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
２Ｈ），８．８０（ｄ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．１
４（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ）
【００５８】Ｅ．Ｎ−［２−ピバロイルアミノ−４−ク
ロロ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
の製造
ロロ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
の製造
【化１９】 ５０ｍｌ丸底フラスコに０．０５０ｇ（０．０８６ｍｍ
ｏｌ）の１を無水エタノール１ｍｌとジクロロメタン１
ｍｌに溶かして入れ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．０
４ｇを加えた。反応混合物を次にゴム球水素下に４時間
撹拌した。触媒を濾過、完全に洗い、濾液を減圧濃縮し
た。次に粗製物残渣をシリカゲル上、２％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3で展開して迅速クロマトグラフした。対応画分
を集め、溶媒を減圧留去して、黄色固体として、０．４
５ｇ（９５％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．４７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝８６〜８８℃ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝５８６ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７５９，９２２，１０２０，
１０９８，１１６５，１３７４，１４２７，１４６９，
１５０２，１５４０，１５６９，１６１３，１６４８，
１７３７，２９７７，３４２２ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２４８，２０３（ｅ＝４０１
２６，３６２９８）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．１１〜
１．１９（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．９
５〜２．０９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，２Ｈ），２．９７〜３．１５（ｍ，４Ｈ），３．
９８〜４．１１（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），
７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），
８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．９８
（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ）
ｏｌ）の１を無水エタノール１ｍｌとジクロロメタン１
ｍｌに溶かして入れ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．０
４ｇを加えた。反応混合物を次にゴム球水素下に４時間
撹拌した。触媒を濾過、完全に洗い、濾液を減圧濃縮し
た。次に粗製物残渣をシリカゲル上、２％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3で展開して迅速クロマトグラフした。対応画分
を集め、溶媒を減圧留去して、黄色固体として、０．４
５ｇ（９５％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．４７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝８６〜８８℃ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝５８６ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７５９，９２２，１０２０，
１０９８，１１６５，１３７４，１４２７，１４６９，
１５０２，１５４０，１５６９，１６１３，１６４８，
１７３７，２９７７，３４２２ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２４８，２０３（ｅ＝４０１
２６，３６２９８）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．１１〜
１．１９（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．９
５〜２．０９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，２Ｈ），２．９７〜３．１５（ｍ，４Ｈ），３．
９８〜４．１１（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），
７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），
８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．９８
（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ）
【００５９】Ｆ．Ｎ−［２−アミノ−４−クロロ−
［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチ
ル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチ
ル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
【化２０】 １５ｍｌ丸底フラスコに０．０１５ｇ（０．０２６ｍｍ
ｏｌ）の１を２Ｎ−ＮａＯＨ１ｍｌに懸濁して入れた。
混合物を室温で７日間、次に５０℃で４時間撹拌した。
淡黄色の溶液を５Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、白色沈殿を氷
浴で冷却後、濾過し、水１５ｍｌで洗い、７０℃の真空
炉で乾燥して、黄褐色固体として０．００５６ｇ（４９
％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝＞３００℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４４６ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５９９，９２８，１０２０，
１２２５，１４３５，１５０１，１５５５，１６１７，
１７１４，３３３７ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３２２，２３９，２０２（ｅ
＝４０８５，３８８２９，３４９３７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．８７〜
２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），４．３６（ｍ，１
Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），
７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），１２．
４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
ｏｌ）の１を２Ｎ−ＮａＯＨ１ｍｌに懸濁して入れた。
混合物を室温で７日間、次に５０℃で４時間撹拌した。
淡黄色の溶液を５Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、白色沈殿を氷
浴で冷却後、濾過し、水１５ｍｌで洗い、７０℃の真空
炉で乾燥して、黄褐色固体として０．００５６ｇ（４９
％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝＞３００℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４４６ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５９９，９２８，１０２０，
１２２５，１４３５，１５０１，１５５５，１６１７，
１７１４，３３３７ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３２２，２３９，２０２（ｅ
＝４０８５，３８８２９，３４９３７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．８７〜
２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），４．３６（ｍ，１
Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），
７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），１２．
４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【００６０】実施例２ Ａ．Ｎ−［２−ピバロイルアミノ−４−メルカプト−
［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチ
ル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造
［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチ
ル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造
【化２１】 １５ｍｌ丸底フラスコに０．２２ｇ（０．３７ｍｍｏ
ｌ）の１を無水２−メトキシエタノール４ｍｌに溶かし
て入れ、続いてチオウレア０，２０ｇ（２．６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を窒素気下１００℃に２０分
間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣
を次にＣＨＣｌ3１００ｍｌにとかし、水で洗い、有機
層を取り、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
次にシリカゲル上、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で展開し
て、迅速クロマトグラフした。対応画分を集めた後、溶
媒を減圧留去して、黄色固体として０．１１ｇ（５０
％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．３９（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１８５〜１８７℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝５８３ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７６６，８４２，９３５，１
０２３，１１６３，１３６０，１４３９，１５６４，１
６４０，１７３５，２９７５，３１９５ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３３９，２７９，２３８，２
０２（ｅ＝１６９９５，１０６０１，３４４５６，４３
２２７） 元素分析：Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ6Ｓ： 計算値Ｃ，５９．６７；Ｈ，６．３９；Ｎ，１２．００ 実験値Ｃ，５９．４４；Ｈ，６．３３；Ｎ，１１．９１1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．１１〜
１．２４（ｍ，１５Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，２
Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９
８〜３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１４〜３．２２（ｍ，
２Ｈ），３．９９〜４．１１（ｍ，４Ｈ），４．３８〜
４．４０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．３
３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１
Ｈ），１３．１４（ｓ，１Ｈ）
ｌ）の１を無水２−メトキシエタノール４ｍｌに溶かし
て入れ、続いてチオウレア０，２０ｇ（２．６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を窒素気下１００℃に２０分
間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣
を次にＣＨＣｌ3１００ｍｌにとかし、水で洗い、有機
層を取り、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
次にシリカゲル上、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で展開し
て、迅速クロマトグラフした。対応画分を集めた後、溶
媒を減圧留去して、黄色固体として０．１１ｇ（５０
％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．３９（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１８５〜１８７℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝５８３ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７６６，８４２，９３５，１
０２３，１１６３，１３６０，１４３９，１５６４，１
６４０，１７３５，２９７５，３１９５ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３３９，２７９，２３８，２
０２（ｅ＝１６９９５，１０６０１，３４４５６，４３
２２７） 元素分析：Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ6Ｓ： 計算値Ｃ，５９．６７；Ｈ，６．３９；Ｎ，１２．００ 実験値Ｃ，５９．４４；Ｈ，６．３３；Ｎ，１１．９１1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．１１〜
１．２４（ｍ，１５Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，２
Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９
８〜３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１４〜３．２２（ｍ，
２Ｈ），３．９９〜４．１１（ｍ，４Ｈ），４．３８〜
４．４０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．３
３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１
Ｈ），１３．１４（ｓ，１Ｈ）
【００６１】Ｂ．Ｎ−［２−アミノ−４−メルカプト−
［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチ
ル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチ
ル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
【化２２】 １５ｍｌ丸底フラスコに０．０８３ｇ（０．１４ｍｍｏ
ｌ）の１を０．５Ｎ−ＮａＯＨ６ｍｌに溶かして入れ
た。反応物をアルミ箔で覆い、室温で５．５日間撹拌し
た。橙色の溶液を次に１Ｎ−ＨＣｌで酸性化、沈殿を氷
浴で冷却、濾過、水洗し、６０℃の真空炉で乾燥して、
黄褐色固体として０．０３７ｇ（５９％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０４（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２４０〜２４２℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４４４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７６７，８１７，９６８，１
０２０，１０９８，１１９１，１３４３，１４０２，１
４４６，１５０２，１５６８，１６３７，１７１０，２
９２９，３３３３ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３４７，２３８，２０３（ｅ
＝９９９９，３０８８０，４０８６８） 元素分析：Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ5Ｓ： 計算値Ｃ，５４．１７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１５．７９ 実験値Ｃ，５３．９０；Ｈ，４．７３；Ｎ，１５．５２1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ２．２２〜
２．３５（ｍ，４Ｈ），２．９４〜３．２０（ｍ，４
Ｈ），４．２９〜４．３１（ｍ，１Ｈ），６．３９
（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），
１０．９５（ｓ，１Ｈ）
ｌ）の１を０．５Ｎ−ＮａＯＨ６ｍｌに溶かして入れ
た。反応物をアルミ箔で覆い、室温で５．５日間撹拌し
た。橙色の溶液を次に１Ｎ−ＨＣｌで酸性化、沈殿を氷
浴で冷却、濾過、水洗し、６０℃の真空炉で乾燥して、
黄褐色固体として０．０３７ｇ（５９％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０４（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２４０〜２４２℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４４４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７６７，８１７，９６８，１
０２０，１０９８，１１９１，１３４３，１４０２，１
４４６，１５０２，１５６８，１６３７，１７１０，２
９２９，３３３３ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３４７，２３８，２０３（ｅ
＝９９９９，３０８８０，４０８６８） 元素分析：Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ5Ｓ： 計算値Ｃ，５４．１７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１５．７９ 実験値Ｃ，５３．９０；Ｈ，４．７３；Ｎ，１５．５２1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ２．２２〜
２．３５（ｍ，４Ｈ），２．９４〜３．２０（ｍ，４
Ｈ），４．２９〜４．３１（ｍ，１Ｈ），６．３９
（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），
１０．９５（ｓ，１Ｈ）
【００６２】実施例３ Ａ．Ｎ−［２−ピバロイルアミノ−［［ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造
−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造
【化２３】 パール水素化ビンに０．１０ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の
１を無水エタノール８ｍｌとジクロロメタン２ｍｌに溶
かして入れ、続いて濃水酸化アンモニウム０．０５ｍｌ
（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に１０％Ｐｄ／
Ｃ触媒０．２０ｇを加え、混合物を５０ｐｓｉで２０時
間水素化した。触媒を濾過し、完全に洗い、濾液を減圧
濃縮した。残渣をシリカゲル上、１００％ＣＨＣｌ3か
ら２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3までの傾斜濃度で展開し、
迅速クロマトグラフした。対応画分を集めた後、溶媒を
減圧留去して、淡黄色固体として０．０５５ｇ（５９
％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．３３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１４８〜１４９℃ ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝５５１ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７６６，８５０，９２３，１
０２１，１０９７，１１６５，１４３３，１４７７，１
５００，１５４５，１５８２，１６１３，１６３６，１
７０１，１７４２，２９７８，３２２５，３３６３，３
４４１ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２４６，２０３（ｅ＝３８５
７４，３６５７１） 元素分析：Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ6： 計算値Ｃ，６３．１４；Ｈ，６．７６；Ｎ，１２．６９ 実験値Ｃ，６３．０２；Ｈ，６．７５；Ｎ，１２．３９1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．１１〜
１．２０（ｍ，１５Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，２
Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０
１（ｓ，４Ｈ），３．９９〜４．１２（ｍ，４Ｈ），
４．３８〜４．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１
Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７
６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），１１．５
７（ｓ，１Ｈ）
１を無水エタノール８ｍｌとジクロロメタン２ｍｌに溶
かして入れ、続いて濃水酸化アンモニウム０．０５ｍｌ
（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に１０％Ｐｄ／
Ｃ触媒０．２０ｇを加え、混合物を５０ｐｓｉで２０時
間水素化した。触媒を濾過し、完全に洗い、濾液を減圧
濃縮した。残渣をシリカゲル上、１００％ＣＨＣｌ3か
ら２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3までの傾斜濃度で展開し、
迅速クロマトグラフした。対応画分を集めた後、溶媒を
減圧留去して、淡黄色固体として０．０５５ｇ（５９
％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．３３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１４８〜１４９℃ ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝５５１ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７６６，８５０，９２３，１
０２１，１０９７，１１６５，１４３３，１４７７，１
５００，１５４５，１５８２，１６１３，１６３６，１
７０１，１７４２，２９７８，３２２５，３３６３，３
４４１ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２４６，２０３（ｅ＝３８５
７４，３６５７１） 元素分析：Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ6： 計算値Ｃ，６３．１４；Ｈ，６．７６；Ｎ，１２．６９ 実験値Ｃ，６３．０２；Ｈ，６．７５；Ｎ，１２．３９1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．１１〜
１．２０（ｍ，１５Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，２
Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０
１（ｓ，４Ｈ），３．９９〜４．１２（ｍ，４Ｈ），
４．３８〜４．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１
Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７
６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），１１．５
７（ｓ，１Ｈ）
【００６３】Ｂ．Ｎ−［２−アミノ−［［ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸の製造
３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸の製造
【化２４】 １５ｍｌ丸底フラスコに０．０４５ｇ（０．０８２ｍｍ
ｏｌ）の１を１Ｎ−ＮａＯＨ２ｍｌに懸濁して入れた。
反応物を室温で７日間撹拌した。黄色の溶液を１Ｎ−Ｈ
Ｃｌで酸性にし、沈殿を氷浴で冷やし、濾過し、水洗
し、７０℃の真空炉で乾燥し、淡黄色固体として、０．
０１９ｇ（５７％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０５（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２６０〜２６４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４１２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝８４５，９６３，１０２０，
１０９３，１２０９，１２９１，１３３３，１４０４，
１４５１，１５００，１５３８，１５５８，１６１４，
１６５５，２８１３，２８５７，２９４７，３１３８，
３３５３ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３１８，２３７，２０３（ｅ
＝２２３９，２４１０３，２５０８７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．８７〜
２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．３４（ｍ，２
Ｈ），２．９０〜３．０１（ｍ，４Ｈ），４．３２〜
４．３９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），６．７
０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４
１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）
ｏｌ）の１を１Ｎ−ＮａＯＨ２ｍｌに懸濁して入れた。
反応物を室温で７日間撹拌した。黄色の溶液を１Ｎ−Ｈ
Ｃｌで酸性にし、沈殿を氷浴で冷やし、濾過し、水洗
し、７０℃の真空炉で乾燥し、淡黄色固体として、０．
０１９ｇ（５７％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０５（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２６０〜２６４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４１２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝８４５，９６３，１０２０，
１０９３，１２０９，１２９１，１３３３，１４０４，
１４５１，１５００，１５３８，１５５８，１６１４，
１６５５，２８１３，２８５７，２９４７，３１３８，
３３５３ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３１８，２３７，２０３（ｅ
＝２２３９，２４１０３，２５０８７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．８７〜
２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．３４（ｍ，２
Ｈ），２．９０〜３．０１（ｍ，４Ｈ），４．３２〜
４．３９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），６．７
０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４
１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）
【００６４】実施例４ Ａ．Ｎ−［２−ピバロイルアミノ−［［ジヒドロピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造
【化２５】 パール水素化ビンに０．０６８ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）
の１を無水エタノール６ｍｌとジクロロメタン１ｍｌに
溶かして入れ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．２ｇを加
えた。次に混合物を５０ｐｓｉで１８時間水素化した。
触媒を濾過し、完全に洗い、濾液を減圧濃縮した。粗製
物残渣をシリカゲル上、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で展
開し、迅速クロマトグラフした。対応画分を集めた後、
溶媒を減圧留去して、白色固体として０．０２２ｇ（３
４％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．２３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝９０〜９２℃ ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝５５４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝８５３，９２５，１０２２，
１１８１，１３９８，１５０４，１５９１，１６２３，
１７３５，２９７８，３３０８ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２９６，２２２，２０３（ｅ
＝７４６４，３１５０４，３５５４３） 元素分析：Ｃ29Ｈ39Ｎ5Ｏ6： 計算値Ｃ，６２．９１；Ｈ，７．１０；Ｎ，１２．６５ 実験値Ｃ，６２．６１；Ｈ，７．４０；Ｎ，１２．５３1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．０４〜
１．２０（ｍ，１５Ｈ），１．７５〜１．８５（ｍ，１
Ｈ），１．９３〜２．０９（ｍ，４Ｈ），２．４１
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６５〜３．６９（ｍ，１
Ｈ），４．００〜４．１１（ｍ，４Ｈ），４．３９〜
４，４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．６
２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）
の１を無水エタノール６ｍｌとジクロロメタン１ｍｌに
溶かして入れ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．２ｇを加
えた。次に混合物を５０ｐｓｉで１８時間水素化した。
触媒を濾過し、完全に洗い、濾液を減圧濃縮した。粗製
物残渣をシリカゲル上、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で展
開し、迅速クロマトグラフした。対応画分を集めた後、
溶媒を減圧留去して、白色固体として０．０２２ｇ（３
４％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．２３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝９０〜９２℃ ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝５５４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝８５３，９２５，１０２２，
１１８１，１３９８，１５０４，１５９１，１６２３，
１７３５，２９７８，３３０８ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２９６，２２２，２０３（ｅ
＝７４６４，３１５０４，３５５４３） 元素分析：Ｃ29Ｈ39Ｎ5Ｏ6： 計算値Ｃ，６２．９１；Ｈ，７．１０；Ｎ，１２．６５ 実験値Ｃ，６２．６１；Ｈ，７．４０；Ｎ，１２．５３1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．０４〜
１．２０（ｍ，１５Ｈ），１．７５〜１．８５（ｍ，１
Ｈ），１．９３〜２．０９（ｍ，４Ｈ），２．４１
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６５〜３．６９（ｍ，１
Ｈ），４．００〜４．１１（ｍ，４Ｈ），４．３９〜
４，４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．６
２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）
【００６５】Ｂ．Ｎ−［２−アミノ−［［ジヒドロピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル］ベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
【化２６】 １５ｍｌ丸底フラスコに０．０７５ｇ（０．１３ｍｍｏ
ｌ）の１を１Ｎ−ＮａＯＨ３ｍｌに懸濁して入れた。反
応物をアルミ箔で覆い、室温で７．５日間撹拌した。黄
色の溶液を５Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、黄色沈殿を氷浴で
冷却、濾過、水洗し、７０℃の真空炉で乾燥した。濾液
を減圧濃縮し、残渣を１０％ＭｅＣＮ／８９．５％Ｈ2
Ｏ／０．５％ＡｃＯＨで展開し、Ｃ−１８逆相クロマト
グラフして精製した。対応画分を集め、殆ど乾燥するま
で溶媒を減圧留去し、次に凍結乾燥した。沈殿固体と凍
乾固体を合わせ、淡黄色固体として０．０２７ｇ（４８
％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０７（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝＞３００℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４１４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６６０，１１８０，１２９
５，１３８０，１５００，１６０８，１６３０，１６４
０，２９２０，３３４０ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２３８，２０３（ｅ＝８０８
６，１５８３７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．８９〜
１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１０〜２．２０（ｍ，４
Ｈ），２．２６（ｔ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６１〜
２．６６（ｍ，２Ｈ），４．３０〜４．４０（ｍ，１
Ｈ），５．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１
Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５
１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ｌ）の１を１Ｎ−ＮａＯＨ３ｍｌに懸濁して入れた。反
応物をアルミ箔で覆い、室温で７．５日間撹拌した。黄
色の溶液を５Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、黄色沈殿を氷浴で
冷却、濾過、水洗し、７０℃の真空炉で乾燥した。濾液
を減圧濃縮し、残渣を１０％ＭｅＣＮ／８９．５％Ｈ2
Ｏ／０．５％ＡｃＯＨで展開し、Ｃ−１８逆相クロマト
グラフして精製した。対応画分を集め、殆ど乾燥するま
で溶媒を減圧留去し、次に凍結乾燥した。沈殿固体と凍
乾固体を合わせ、淡黄色固体として０．０２７ｇ（４８
％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０７（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝＞３００℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４１４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６６０，１１８０，１２９
５，１３８０，１５００，１６０８，１６３０，１６４
０，２９２０，３３４０ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２３８，２０３（ｅ＝８０８
６，１５８３７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．８９〜
１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１０〜２．２０（ｍ，４
Ｈ），２．２６（ｔ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６１〜
２．６６（ｍ，２Ｈ），４．３０〜４．４０（ｍ，１
Ｈ），５．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１
Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５
１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【００６６】実施例５ Ａ．２−アミノ−４−メトキシピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジンの製造
リミジンの製造
【化２７】 ２５０ｍｌ丸底フラスコに窒素気中、無水メタノール８
０ｍｌにナトリウム金属０．９２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を
溶かした液を撹拌しながら、２−アミノ−４−Ｃｌ−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２．０ｇ（１１．
９ｍｍｏｌ）を入れた。黄色溶液を２４時間加熱還流し
た。室温に冷却後、反応物を氷酢酸でｐＨ６．０に中和
し、揮発物を減圧除去した。残渣を水５０ｍｌで処理
し、少量の不溶性固体を濾去した。濾液をＣＨＣｌ3１
００ｍｌで３回抽出し、有機洗液を合し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、減圧濃縮した。粗製固体をシリカゲル上、５％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で展開し、迅速クロマトグラフし
た。対応画分を集めた後、溶媒を減圧留去して、灰白色
固体として２−アミノ−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン１．３６ｇ（７０％）を得
た。 Ｒｆ＝０．１７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２０２〜２０４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝１６４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７１１，７４０，７９３，８
２３，９０２，１０５６，１０９３，１１６５，１１９
４，１２２８，１３２１，１３３４，１３９０，１４０
６，１４４０，１４７３，１４９０，１５７９，１６１
０，１６３２，２８２８，３１１０，３３７０，３４８
４ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２８７，２５７，２２３（ｅ
＝７２８７，７３７５，２４３３０） 元素分析：Ｃ7Ｈ8Ｎ4Ｏ： 計算値Ｃ，５１．２２；Ｈ，４．９１；Ｎ，３４．１３ 実験値Ｃ，５１．０２；Ｈ，４．９５；Ｎ，３４．２３1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ３．８８
（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）
０ｍｌにナトリウム金属０．９２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を
溶かした液を撹拌しながら、２−アミノ−４−Ｃｌ−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２．０ｇ（１１．
９ｍｍｏｌ）を入れた。黄色溶液を２４時間加熱還流し
た。室温に冷却後、反応物を氷酢酸でｐＨ６．０に中和
し、揮発物を減圧除去した。残渣を水５０ｍｌで処理
し、少量の不溶性固体を濾去した。濾液をＣＨＣｌ3１
００ｍｌで３回抽出し、有機洗液を合し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、減圧濃縮した。粗製固体をシリカゲル上、５％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で展開し、迅速クロマトグラフし
た。対応画分を集めた後、溶媒を減圧留去して、灰白色
固体として２−アミノ−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン１．３６ｇ（７０％）を得
た。 Ｒｆ＝０．１７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２０２〜２０４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝１６４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７１１，７４０，７９３，８
２３，９０２，１０５６，１０９３，１１６５，１１９
４，１２２８，１３２１，１３３４，１３９０，１４０
６，１４４０，１４７３，１４９０，１５７９，１６１
０，１６３２，２８２８，３１１０，３３７０，３４８
４ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２８７，２５７，２２３（ｅ
＝７２８７，７３７５，２４３３０） 元素分析：Ｃ7Ｈ8Ｎ4Ｏ： 計算値Ｃ，５１．２２；Ｈ，４．９１；Ｎ，３４．１３ 実験値Ｃ，５１．０２；Ｈ，４．９５；Ｎ，３４．２３1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ３．８８
（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）
【００６７】Ｂ．２−ピバロイルアミノ−４−メトキシ
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化２８】 ５０ｍｌの丸底フラスコに、２−アミノ−４−メトキシ
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．９０ｇ
（５．４８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン１２ｍｌ溶液を入
れた。この溶液に塩化トリメチルアセチル２．４ｍｌ
（１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素気下、
１．５時間加熱還流した。揮発物を減圧下に去り、残渣
をメタノール９ｍｌに溶かし、氷浴中で冷却した。この
溶液を撹拌しながら、１０％水酸化アンモニウム９ｍｌ
を加え、生成する沈殿を濾過し、水と１０％水酸化アン
モニウムで洗い、乾燥して、白色固体として２−ピバロ
イルアミノ−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン１．０９ｇ（８０％）を得た。 Ｒｆ＝０．２６（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２３５〜２３６℃ ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝２４８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７０９，７２０，７３８，７
８９，８４４，８８１，９０１，９３４，９６９，１０
１７，１０４９，１０５８，１１００，１１６７，１２
０９，１３０９，１３５８，１３９５，１４６０，１５
１６，１５８８，１６１８，１６９３，２９５８，３１
３０，３１８５，３４３０ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２７８，２３１，２０２（ｅ
＝１２３２８，１９９７８，１８２９２） 元素分析：Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｏ2： 計算値Ｃ，５８．０５；Ｈ，６．５０；Ｎ，２２．５７ 実験値Ｃ，５７．７５；Ｈ，６．４８；Ｎ，２２．６２1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．２０
（ｓ，９Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），９．４
９（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．９０ｇ
（５．４８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン１２ｍｌ溶液を入
れた。この溶液に塩化トリメチルアセチル２．４ｍｌ
（１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素気下、
１．５時間加熱還流した。揮発物を減圧下に去り、残渣
をメタノール９ｍｌに溶かし、氷浴中で冷却した。この
溶液を撹拌しながら、１０％水酸化アンモニウム９ｍｌ
を加え、生成する沈殿を濾過し、水と１０％水酸化アン
モニウムで洗い、乾燥して、白色固体として２−ピバロ
イルアミノ−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン１．０９ｇ（８０％）を得た。 Ｒｆ＝０．２６（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２３５〜２３６℃ ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝２４８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７０９，７２０，７３８，７
８９，８４４，８８１，９０１，９３４，９６９，１０
１７，１０４９，１０５８，１１００，１１６７，１２
０９，１３０９，１３５８，１３９５，１４６０，１５
１６，１５８８，１６１８，１６９３，２９５８，３１
３０，３１８５，３４３０ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２７８，２３１，２０２（ｅ
＝１２３２８，１９９７８，１８２９２） 元素分析：Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｏ2： 計算値Ｃ，５８．０５；Ｈ，６．５０；Ｎ，２２．５７ 実験値Ｃ，５７．７５；Ｈ，６．４８；Ｎ，２２．６２1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．２０
（ｓ，９Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），９．４
９（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ）
【００６８】Ｃ．２−ピバロイルアミノ−４−メトキシ
−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化２９】 アルミ箔で覆った１５ｍｌ丸底フラスコに２−ピバロイ
ルアミノ−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン０．２６６ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を無水Ｔ
ＨＦ６ｍｌに溶かして入れ、次いでＮ−ヨードコハク酸
イミド約０．２６０ｇを添加した。反応物を窒素中、
１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除き、残渣をＣＨ
Ｃｌ3１００ｍｌに溶かし、水洗し、有機層を取り、 Ｎ
ａ2ＳＯ4上乾燥し、減圧留去した。粗製物残渣をシリカ
ゲル上、１００％ＣＨＣｌ3から１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3までの傾斜濃度で展開し、迅速クロマトグラフし
た。対応画分を集めた後、溶媒を減圧留去して、灰白色
固体として２−ピバロイルアミノ−４−メトキシ−５−
ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．３
３ｇ（８２％）を得た。 Ｒｆ＝０．５０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２４３〜２４４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝３７４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６５２，７２３，７８５，８
０６，８４３，９６５，１０１０，１０９６，１１７
５，１２１２，１２５３，１２７９，１３２８，１３９
０，１４２６，１４６１，１５３２，１５７９，１６２
０，１７０５，２９５５，３２００，３４３５ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２８３，２４２，２０２（ｅ
＝１００１８，３０６５８，１９４５７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．２０
（ｓ，９Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１
２．１１（ｓ，１Ｈ）
ルアミノ−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン０．２６６ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を無水Ｔ
ＨＦ６ｍｌに溶かして入れ、次いでＮ−ヨードコハク酸
イミド約０．２６０ｇを添加した。反応物を窒素中、
１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除き、残渣をＣＨ
Ｃｌ3１００ｍｌに溶かし、水洗し、有機層を取り、 Ｎ
ａ2ＳＯ4上乾燥し、減圧留去した。粗製物残渣をシリカ
ゲル上、１００％ＣＨＣｌ3から１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3までの傾斜濃度で展開し、迅速クロマトグラフし
た。対応画分を集めた後、溶媒を減圧留去して、灰白色
固体として２−ピバロイルアミノ−４−メトキシ−５−
ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．３
３ｇ（８２％）を得た。 Ｒｆ＝０．５０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２４３〜２４４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝３７４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６５２，７２３，７８５，８
０６，８４３，９６５，１０１０，１０９６，１１７
５，１２１２，１２５３，１２７９，１３２８，１３９
０，１４２６，１４６１，１５３２，１５７９，１６２
０，１７０５，２９５５，３２００，３４３５ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２８３，２４２，２０２（ｅ
＝１００１８，３０６５８，１９４５７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．２０
（ｓ，９Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１
２．１１（ｓ，１Ｈ）
【００６９】Ｄ．Ｎ−［２−ピバロイルアミノ−４−メ
トキシ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］エチニル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルの製造
トキシ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］エチニル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルの製造
【化３０】 アルミ箔で覆った２５ｍｌ丸底フラスコに２−ピバロイ
ルアミノ−４−メトキシ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン０．２０ｇ（０．５３ｍｍｏ
ｌ）、ｐ−エチニル−Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル０．１９ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第
一銅０．０２４ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０
７４ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍｌに懸濁
して入れ、続いてトリエチルアミン０．１８ｍｌ（１．
２８ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色混合物を窒素気下、５
０℃で０．５時間、加熱撹拌した。揮発物を減圧除去
し、粗製物残渣をシリカゲル上、１００％ＣＨＣｌ3か
ら１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の傾斜濃度で展開して迅速
クロマトグラフした。対応画分を集め、溶媒を減圧除去
して、黄褐色固体として０．０８５ｇ（２８％）の１を
得た。 Ｒｆ＝０．４８（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２１５〜２１６℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝５７７ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７９２，８５２，１０９７，
１１６５，１３４６，１４３０，１５２７，１６０７，
１７３７，２２１６，２９７８，３２１０ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３２１，２６３，２５４，２
０１（ｅ＝２２７５７，２２７１３，２３２３９，３９
４６６）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．０６〜
１．２１（ｍ，１５Ｈ），１．９７〜２．１１（ｍ，２
Ｈ），２．４１〜２．５１（ｍ，２Ｈ），３．９９〜
４．１３（ｍ，７Ｈ），４．３８〜４．４５（ｍ，１
Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６
１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．６
１（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）
ルアミノ−４−メトキシ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン０．２０ｇ（０．５３ｍｍｏ
ｌ）、ｐ−エチニル−Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル０．１９ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第
一銅０．０２４ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０
７４ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍｌに懸濁
して入れ、続いてトリエチルアミン０．１８ｍｌ（１．
２８ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色混合物を窒素気下、５
０℃で０．５時間、加熱撹拌した。揮発物を減圧除去
し、粗製物残渣をシリカゲル上、１００％ＣＨＣｌ3か
ら１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の傾斜濃度で展開して迅速
クロマトグラフした。対応画分を集め、溶媒を減圧除去
して、黄褐色固体として０．０８５ｇ（２８％）の１を
得た。 Ｒｆ＝０．４８（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２１５〜２１６℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝５７７ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７９２，８５２，１０９７，
１１６５，１３４６，１４３０，１５２７，１６０７，
１７３７，２２１６，２９７８，３２１０ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３２１，２６３，２５４，２
０１（ｅ＝２２７５７，２２７１３，２３２３９，３９
４６６）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．０６〜
１．２１（ｍ，１５Ｈ），１．９７〜２．１１（ｍ，２
Ｈ），２．４１〜２．５１（ｍ，２Ｈ），３．９９〜
４．１３（ｍ，７Ｈ），４．３８〜４．４５（ｍ，１
Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６
１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．６
１（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）
【００７０】Ｅ．Ｎ−［２−ピバロイルアミノ−４−メ
トキシ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
の製造
トキシ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
の製造
【化３１】 ５０ｍｌ丸底フラスコに０．０７５ｇ（０．１３ｍｍｏ
ｌ）の１を無水エタノール８ｍｌとジクロロメタン２ｍ
ｌに溶かして入れ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．０５
ｇを加えた。反応混合物を次に水素ゴム球下に６時間撹
拌した。触媒を濾去し、よく洗い、濾液を減圧濃縮し
た。粗製物残渣をシリカゲル上、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3で展開して迅速クロマトグラフした。対応画分を集
め、溶媒を減圧除去して、黄色固体として０．０６２ｇ
（８２％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．３５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝７１〜７４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝５８２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７９３，８４４，９７０，１
０２０，１０９５，１１６８，１３３８，１５８７，１
６１５，１６４８，１７３７，２９７９，３２５９ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２７７，２３８，２０２（ｅ
＝１３５０５，３５８３４，４５８３０）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．０６〜
１．２０（ｍ，１５Ｈ），１．９５〜２．０９（ｍ，２
Ｈ），２．４１〜２．５１（ｍ，４Ｈ），２．９５
（ｓ，２Ｈ），３．９８〜４．１１（ｍ，７Ｈ），４．
３６〜４．４０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），
７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），１１．４
３（ｓ，１Ｈ）
ｌ）の１を無水エタノール８ｍｌとジクロロメタン２ｍ
ｌに溶かして入れ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．０５
ｇを加えた。反応混合物を次に水素ゴム球下に６時間撹
拌した。触媒を濾去し、よく洗い、濾液を減圧濃縮し
た。粗製物残渣をシリカゲル上、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3で展開して迅速クロマトグラフした。対応画分を集
め、溶媒を減圧除去して、黄色固体として０．０６２ｇ
（８２％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．３５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝７１〜７４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝５８２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７９３，８４４，９７０，１
０２０，１０９５，１１６８，１３３８，１５８７，１
６１５，１６４８，１７３７，２９７９，３２５９ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２７７，２３８，２０２（ｅ
＝１３５０５，３５８３４，４５８３０）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．０６〜
１．２０（ｍ，１５Ｈ），１．９５〜２．０９（ｍ，２
Ｈ），２．４１〜２．５１（ｍ，４Ｈ），２．９５
（ｓ，２Ｈ），３．９８〜４．１１（ｍ，７Ｈ），４．
３６〜４．４０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），
７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），１１．４
３（ｓ，１Ｈ）
【００７１】Ｆ．Ｎ−［２−アミノ−４−メトキシ−
［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチ
ル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチ
ル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
【化３２】 １５ｍｌ丸底フラスコに０．０７ｇ（０．１２ｍｍｏ
ｌ）の１を０．５Ｎ−ＮａＯＨ４ｍｌに懸濁して入れ
た。混合物を室温で７日間撹拌した。淡黄色の溶液を１
Ｎ−ＨＣｌで酸性化、黄褐色の沈殿を氷浴で冷却、濾
過、水洗後、７０℃の真空炉で乾燥し、黄褐色固体とし
て０．０４４ｇ（８３％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０８（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２３０℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４４２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７７７，９５８，１０２０，
１０９０，１１５３，１１９７，１２５０，１３９４，
１４４１，１４８３，１５３８，１６１４，１６６０，
２９４１，３３３６ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２３０，２０３（ｅ＝３５３
４５，３４３２８）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．９０〜
２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．８４〜２．９５（ｍ，４Ｈ），３．９
６（ｓ，３Ｈ），４．３３〜４．４０（ｍ，１Ｈ），
６．５６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），
８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４
（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）
ｌ）の１を０．５Ｎ−ＮａＯＨ４ｍｌに懸濁して入れ
た。混合物を室温で７日間撹拌した。淡黄色の溶液を１
Ｎ−ＨＣｌで酸性化、黄褐色の沈殿を氷浴で冷却、濾
過、水洗後、７０℃の真空炉で乾燥し、黄褐色固体とし
て０．０４４ｇ（８３％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０８（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２３０℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４４２ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７７７，９５８，１０２０，
１０９０，１１５３，１１９７，１２５０，１３９４，
１４４１，１４８３，１５３８，１６１４，１６６０，
２９４１，３３３６ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２３０，２０３（ｅ＝３５３
４５，３４３２８）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．９０〜
２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．８４〜２．９５（ｍ，４Ｈ），３．９
６（ｓ，３Ｈ），４．３３〜４．４０（ｍ，１Ｈ），
６．５６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），
８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４
（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）
【００７２】実施例６ Ａ．２−ピバロイルアミノ−４−クロロ−５−（トリメ
チルシリル）アセチレン−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジンの製造
チルシリル）アセチレン−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジンの製造
【化３３】 アルミ箔で覆った１００ｍｌ丸底フラスコに２−ピバロ
イルアミノ−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン１．０ｇ（２．６ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化第一銅０．２ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）、
（トリメチルシリル）アセチレン１．８ｍｌ（１３ｍｍ
ｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）０．３０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を無水
ＤＭＦ１５ｍｌに溶かして入れ、続いてトリエチルアミ
ン０．７２ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色溶
液を室温で窒素気中１８時間撹拌した。揮発物を減圧下
に除き、残渣をＣＨＣｌ3１Ｌに溶解、水洗後、有機層
を取り、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、減圧濃縮し た。残渣を
シリカゲル上、１００％ＣＨＣｌ3から１％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ3までの傾斜濃度で展開して迅速クロマトグラ
フした。対応画分を集め、溶媒を減圧除去して、黄褐色
固体として２−ピバロイルアミノ−４−クロロ−５−
（トリメチルシリル）アセチレン−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン０．４９ｇ（５４％）を得た。 Ｒｆ＝０．４５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝＞３００℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝３４８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６２６，７５８，７８５，８
６０，９２６，１０２１，１１６６，１２３２，１２６
０，１２９１，１４３２，１４５６，１４９８，１５６
８，１６１０，１６９８，２１６１，２９６１，３１５
４，３４２４ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２６１，２５６，２０１（ｅ
＝２９００６，２９１０４，２０７５３）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ０．２１
（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），７．８９（ｓ，
１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｓ，１
Ｈ）
イルアミノ−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン１．０ｇ（２．６ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化第一銅０．２ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）、
（トリメチルシリル）アセチレン１．８ｍｌ（１３ｍｍ
ｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）０．３０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を無水
ＤＭＦ１５ｍｌに溶かして入れ、続いてトリエチルアミ
ン０．７２ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色溶
液を室温で窒素気中１８時間撹拌した。揮発物を減圧下
に除き、残渣をＣＨＣｌ3１Ｌに溶解、水洗後、有機層
を取り、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、減圧濃縮し た。残渣を
シリカゲル上、１００％ＣＨＣｌ3から１％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ3までの傾斜濃度で展開して迅速クロマトグラ
フした。対応画分を集め、溶媒を減圧除去して、黄褐色
固体として２−ピバロイルアミノ−４−クロロ−５−
（トリメチルシリル）アセチレン−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン０．４９ｇ（５４％）を得た。 Ｒｆ＝０．４５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝＞３００℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝３４８ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６２６，７５８，７８５，８
６０，９２６，１０２１，１１６６，１２３２，１２６
０，１２９１，１４３２，１４５６，１４９８，１５６
８，１６１０，１６９８，２１６１，２９６１，３１５
４，３４２４ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２６１，２５６，２０１（ｅ
＝２９００６，２９１０４，２０７５３）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ０．２１
（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），７．８９（ｓ，
１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｓ，１
Ｈ）
【００７３】Ｂ．２−ピバロイルアミノ−４−ジエチル
アミノ−５−（トリメチルシリル）アセチレン−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
アミノ−５−（トリメチルシリル）アセチレン−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化３４】 １００ｍｌ丸底フラスコに窒素気下、２−ピバロイルア
ミノ−４−クロロ−５−（トリメチルシリル）アセチレ
ン−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．４９ｇ
（１．４ｍｍｏｌ）を無水２−メトキシエタノール１５
ｍｌに懸濁して入れ、続いてジエチルアミン０．８７ｍ
ｌ（８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に１
時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣を３％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨＣｌ3 で展開して迅速クロマトグラフした。対
応画分を集め、溶媒を減圧除去して、黄褐色固体として
２−ピバロイルアミノ−４−ジエチルアミノ−５−（ト
リメチルシリル）アセチレン−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン０．４３ｇ（８０％）を得た。 Ｒｆ＝０．４３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１９１〜１９４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝３８５ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６９５，７１１，７５９，７
８６，８３８，８６２，１０４０，１０６４，１０９
５，１１７６，１２０９，１２５０，１３０４，１３５
７，１４２７，１５３２，１５７３，１６９０，２１４
４，２９６２，３１０８，３４２８ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３６７，２９６，２３７，２
０７，２０３（ｅ＝９６６，１８０４８，２８７８１，
２２０９９，２１７２７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ０．１９
（ｓ，９Ｈ），１．１３〜１．１８（ｍ，１５Ｈ），
３．８６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），７．５２
（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），１１．８８
（ｓ，１Ｈ）
ミノ−４−クロロ−５−（トリメチルシリル）アセチレ
ン−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．４９ｇ
（１．４ｍｍｏｌ）を無水２−メトキシエタノール１５
ｍｌに懸濁して入れ、続いてジエチルアミン０．８７ｍ
ｌ（８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に１
時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣を３％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨＣｌ3 で展開して迅速クロマトグラフした。対
応画分を集め、溶媒を減圧除去して、黄褐色固体として
２−ピバロイルアミノ−４−ジエチルアミノ−５−（ト
リメチルシリル）アセチレン−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン０．４３ｇ（８０％）を得た。 Ｒｆ＝０．４３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１９１〜１９４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＤ）＝３８５ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６９５，７１１，７５９，７
８６，８３８，８６２，１０４０，１０６４，１０９
５，１１７６，１２０９，１２５０，１３０４，１３５
７，１４２７，１５３２，１５７３，１６９０，２１４
４，２９６２，３１０８，３４２８ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３６７，２９６，２３７，２
０７，２０３（ｅ＝９６６，１８０４８，２８７８１，
２２０９９，２１７２７）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ０．１９
（ｓ，９Ｈ），１．１３〜１．１８（ｍ，１５Ｈ），
３．８６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），７．５２
（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），１１．８８
（ｓ，１Ｈ）
【００７４】Ｃ．２−ピバロイルアミノ−４−ジエチル
アミノ−５−アセチレン−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジンの製造
アミノ−５−アセチレン−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジンの製造
【化３５】 １５ｍｌ丸底フラスコに２−ピバロイルアミノ−４−ジ
エチルアミノ−５−（トリメチルシリル）アセチレン−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．１０ｇ
（０．２６ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウ
ム０．３９ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２ｍ
ｌに溶かして入れた。反応物を窒素気下、室温で３０分
間撹拌した。次に反応物をＣＨＣｌ3５０ｍｌに注いで
反応を止め、水洗し た。有機層を取り、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥、減圧濃縮した。この残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3で展開して迅速クロマトグラフした。対応画分を集
め、溶媒を減圧 除去し、黄褐色固体として２−ピバロ
イルアミノ−４−ジエチルアミノ−５−アセチレン−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．０７９ｇ（９
７％）を得た。 Ｒｆ＝０．３２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝７１〜７４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝３１４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７２１，７８９，８０６，８
３４，９４６，１０３３，１０９１，１１６２，１２０
６，１２７９，１３００，１３５８，１３７０，１４２
８，１５３６，１５７１，１７０７，２１０２，２９６
９，３１９５，３４５４ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２９５，２３７，２０６（ｅ
＝１５２６７，２６１６８，２０２７４）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．１１〜
１．２２（ｍ，１５Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，４Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１
Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ）
エチルアミノ−５−（トリメチルシリル）アセチレン−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．１０ｇ
（０．２６ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウ
ム０．３９ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２ｍ
ｌに溶かして入れた。反応物を窒素気下、室温で３０分
間撹拌した。次に反応物をＣＨＣｌ3５０ｍｌに注いで
反応を止め、水洗し た。有機層を取り、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥、減圧濃縮した。この残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3で展開して迅速クロマトグラフした。対応画分を集
め、溶媒を減圧 除去し、黄褐色固体として２−ピバロ
イルアミノ−４−ジエチルアミノ−５−アセチレン−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．０７９ｇ（９
７％）を得た。 Ｒｆ＝０．３２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝７１〜７４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝３１４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７２１，７８９，８０６，８
３４，９４６，１０３３，１０９１，１１６２，１２０
６，１２７９，１３００，１３５８，１３７０，１４２
８，１５３６，１５７１，１７０７，２１０２，２９６
９，３１９５，３４５４ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２９５，２３７，２０６（ｅ
＝１５２６７，２６１６８，２０２７４）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．１１〜
１．２２（ｍ，１５Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，４Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１
Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ）
【００７５】Ｄ．Ｎ−［２−ピバロイルアミノ−４−ジ
エチルアミノ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル］エチニル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸
ジエチルの製造
エチルアミノ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル］エチニル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸
ジエチルの製造
【化３６】 アルミ箔で覆った２５ｍｌ丸底フラスコに２−ピバロイ
ルアミノ−４−ジエチルアミノ−５−アセチレン−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．２１ｇ（０．６
７ｍｍｏｌ）、ｐ−ヨード−Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グル
タミン酸ジエチル０．３２ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、ヨ
ウ化第一銅０．０５１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
０．０８６ｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ４ｍ
ｌに溶かして入れ、続いてトリエチルアミン０．２１ｍ
ｌ（１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色溶液を窒素気
下、室温で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、
残渣をシリカゲル上、１００％ＣＨＣｌ3から２％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ3の傾斜濃度で展開して迅速クロマトグ
ラフした。対応画分を集め、溶媒を減圧除去し、固体を
エーテル１５ｍｌ中かきまぜて、灰白色固体として０．
１８ｇ（４５％）の１を得た。 Ｒｆ＝０．３２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１７１〜１７４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝６１９ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝１０９２，１１７４，１２１
３，１２６１，１３０３，１３９２，１４２６，１４９
４，１５３４，１５７１，１６０４，１６５０，１６６
９，１７３８，２２０２，２９３３，２９７７ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３４０，２９１，２７２，２
４５，２０２（ｅ＝１８３１４，２１２７０，２４７２
３７，３４００９，３８０１８）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．１２〜
１．２１（ｍ，２１Ｈ），１．９６〜２．１０（ｍ，２
Ｈ），２．４０〜２．４３（ｍ，２Ｈ），３．９０
（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．９６〜４．１２
（ｍ，４Ｈ），４．４０〜４．４５（ｍ，１Ｈ），７．
５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１
Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．７
８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１
Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）
ルアミノ−４−ジエチルアミノ−５−アセチレン−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．２１ｇ（０．６
７ｍｍｏｌ）、ｐ−ヨード−Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グル
タミン酸ジエチル０．３２ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、ヨ
ウ化第一銅０．０５１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
０．０８６ｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ４ｍ
ｌに溶かして入れ、続いてトリエチルアミン０．２１ｍ
ｌ（１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色溶液を窒素気
下、室温で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、
残渣をシリカゲル上、１００％ＣＨＣｌ3から２％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ3の傾斜濃度で展開して迅速クロマトグ
ラフした。対応画分を集め、溶媒を減圧除去し、固体を
エーテル１５ｍｌ中かきまぜて、灰白色固体として０．
１８ｇ（４５％）の１を得た。 Ｒｆ＝０．３２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１７１〜１７４℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝６１９ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝１０９２，１１７４，１２１
３，１２６１，１３０３，１３９２，１４２６，１４９
４，１５３４，１５７１，１６０４，１６５０，１６６
９，１７３８，２２０２，２９３３，２９７７ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３４０，２９１，２７２，２
４５，２０２（ｅ＝１８３１４，２１２７０，２４７２
３７，３４００９，３８０１８）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．１２〜
１．２１（ｍ，２１Ｈ），１．９６〜２．１０（ｍ，２
Ｈ），２．４０〜２．４３（ｍ，２Ｈ），３．９０
（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．９６〜４．１２
（ｍ，４Ｈ），４．４０〜４．４５（ｍ，１Ｈ），７．
５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１
Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．７
８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１
Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）
【００７６】Ｅ．Ｎ−［２−ピバロイルアミノ−４−ジ
エチルアミノ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル］エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルの製造
エチルアミノ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル］エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルの製造
【化３７】 パール水素化ビンに０．１７ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の
１を無水エタノール１０ｍｌとジクロロメタン２ｍｌに
溶かして入れ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．２５ｇを
加えた。この混合物を次に５０ｐｓｉで１８時間水素化
した。触媒を濾去、よく洗った後、濾液を減圧濃縮し
た。粗製物残渣を次にシリカゲル上、２％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3で展開して迅速クロマトグラフした。対応画分
を集め、溶媒を減圧除去して、灰白色固体として０．１
３ｇ（７６％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝６８〜７１℃ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝６２３ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７６３，７９２，１０２０，
１０８３，１１６７，１１９１，１２６０，１２９９，
１３７７，１４２１，１４６８，１５０６，１５３７，
１５７４，１６１２，１６４８，１７０４，１７３７，
２８７２，２９３５，２９７５，３２９２，３４５５ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２９６，２４３，２０３（ｅ
＝１１４７２，４３６６２，４３７２９） 元素分析：Ｃ33Ｈ46Ｎ6Ｏ6： 計算値Ｃ，６３．６５；Ｈ，７．４４；Ｎ，１３．４９ 実験値Ｃ，６３．４５；Ｈ，７．５２；Ｎ，１３．４６1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．０７〜
１．１９（ｍ，２１Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，２
Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３
０（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４
Ｈ），３．９８〜４．１１（ｍ，４Ｈ），６．９１
（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．６
０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１
Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ）
１を無水エタノール１０ｍｌとジクロロメタン２ｍｌに
溶かして入れ、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．２５ｇを
加えた。この混合物を次に５０ｐｓｉで１８時間水素化
した。触媒を濾去、よく洗った後、濾液を減圧濃縮し
た。粗製物残渣を次にシリカゲル上、２％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3で展開して迅速クロマトグラフした。対応画分
を集め、溶媒を減圧除去して、灰白色固体として０．１
３ｇ（７６％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝６８〜７１℃ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝６２３ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７６３，７９２，１０２０，
１０８３，１１６７，１１９１，１２６０，１２９９，
１３７７，１４２１，１４６８，１５０６，１５３７，
１５７４，１６１２，１６４８，１７０４，１７３７，
２８７２，２９３５，２９７５，３２９２，３４５５ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝２９６，２４３，２０３（ｅ
＝１１４７２，４３６６２，４３７２９） 元素分析：Ｃ33Ｈ46Ｎ6Ｏ6： 計算値Ｃ，６３．６５；Ｈ，７．４４；Ｎ，１３．４９ 実験値Ｃ，６３．４５；Ｈ，７．５２；Ｎ，１３．４６1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．０７〜
１．１９（ｍ，２１Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，２
Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３
０（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４
Ｈ），３．９８〜４．１１（ｍ，４Ｈ），６．９１
（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．６
０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１
Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ）
【００７７】Ｆ．Ｎ−［２−アミノ−４−ジエチルアミ
ノ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］
エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
ノ−［［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］
エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
【化３８】 １５ｍｌ丸底フラスコに０．０６５ｇ（０．１０ｍｍｏ
ｌ）の１を１Ｎ−ＮａＯＨ３ｍｌに懸濁して入れた。反
応物を室温で７．５日間撹拌した。黄色の溶液を１Ｎ−
ＨＣｌで酸性とし、沈殿を氷浴で冷却、濾過、水洗後、
７０℃の真空炉で乾燥し、淡黄色固体として０．０２１
ｇ（４２％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０９（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１６０〜１６３℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４８３ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７２４，７６６，８５１，９
３０，９９０，１０２０，１０７９，１０９８，１２０
６，１２９８，１３５４，１４０１，１４３６，１５０
３，１５３３，１５６７，１６１２，１６５６，２８７
３，２９３５，２９７５，３２０９，３３３１ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３０６，２３５，２０２（ｅ
＝５７７８，２５０４６，２６２１０）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ０．９４〜
１．１２（ｍ，６Ｈ），１．９０〜２．０７（ｍ，２
Ｈ），２．３０〜２．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６〜
３．４９（ｍ，８Ｈ），４．３５〜４．３６（ｍ，１
Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），
７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），１２．
１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ｌ）の１を１Ｎ−ＮａＯＨ３ｍｌに懸濁して入れた。反
応物を室温で７．５日間撹拌した。黄色の溶液を１Ｎ−
ＨＣｌで酸性とし、沈殿を氷浴で冷却、濾過、水洗後、
７０℃の真空炉で乾燥し、淡黄色固体として０．０２１
ｇ（４２％）の２を得た。 Ｒｆ＝０．０９（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝１６０〜１６３℃（分解） ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４８３ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝７２４，７６６，８５１，９
３０，９９０，１０２０，１０７９，１０９８，１２０
６，１２９８，１３５４，１４０１，１４３６，１５０
３，１５３３，１５６７，１６１２，１６５６，２８７
３，２９３５，２９７５，３２０９，３３３１ ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｌmax ＝３０６，２３５，２０２（ｅ
＝５７７８，２５０４６，２６２１０）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ ０．９４〜
１．１２（ｍ，６Ｈ），１．９０〜２．０７（ｍ，２
Ｈ），２．３０〜２．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６〜
３．４９（ｍ，８Ｈ），４．３５〜４．３６（ｍ，１
Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），
７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），１２．
１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【００７８】実施例７ Ａ．２−ピバロイルアミノ−４−エチルチオ−６−アセ
チレン−［［ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
チレン−［［ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化３９】 ２−ピバロイルアミノ−４−オキソ−アセチレンピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン１．０ｇをＮ，Ｎ−ジエチル
アニリン１ｍｌの存在下、オキシ塩化燐１０ｍｌと窒素
気下、１００℃に２０分間加熱して反応させた。後に、
揮発物を減圧除去した。残渣を塩化メチレン２５ｍｌに
溶かし、エタンチオール１ｍｌと４５分間反応させた。
後に、揮発物を再び減圧除去した。残渣を塩化メチレン
に溶かし、水で２回洗った。得られた有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥後、溶媒を減圧除去した。粗製物残渣を次に
シリカゲル上、２５％ＥｔＯＡｌ／ＭｅＣｌ2で展開し
て迅速クロマトグラフした。対応画分を集め、溶媒を減
圧除去して、黄色固体０．２６２ｇ（２２％）を標記２
工程の産物として得た。 ｍ．ｐ．＝１２０〜１２３℃ ＵＶ（ＥｔＯＨ）＝３６２，２８２，２４４，２０５ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝３１４ Ｒｆ＝０．４８（１：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣｌ2）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ１．３８
（２，９Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３
Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２
８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１
Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６６６，７６３，８１２，８
４７，８９３，９２３，９７８，１０２０，１１３７，
１１９８，１２２４，１３４６，１３７６，１４０７，
１５５１，１７０７，１７４３，２９６７，３２３６
［２，３−ｄ］ピリミジン１．０ｇをＮ，Ｎ−ジエチル
アニリン１ｍｌの存在下、オキシ塩化燐１０ｍｌと窒素
気下、１００℃に２０分間加熱して反応させた。後に、
揮発物を減圧除去した。残渣を塩化メチレン２５ｍｌに
溶かし、エタンチオール１ｍｌと４５分間反応させた。
後に、揮発物を再び減圧除去した。残渣を塩化メチレン
に溶かし、水で２回洗った。得られた有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥後、溶媒を減圧除去した。粗製物残渣を次に
シリカゲル上、２５％ＥｔＯＡｌ／ＭｅＣｌ2で展開し
て迅速クロマトグラフした。対応画分を集め、溶媒を減
圧除去して、黄色固体０．２６２ｇ（２２％）を標記２
工程の産物として得た。 ｍ．ｐ．＝１２０〜１２３℃ ＵＶ（ＥｔＯＨ）＝３６２，２８２，２４４，２０５ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝３１４ Ｒｆ＝０．４８（１：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣｌ2）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ１．３８
（２，９Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３
Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２
８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１
Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６６６，７６３，８１２，８
４７，８９３，９２３，９７８，１０２０，１１３７，
１１９８，１２２４，１３４６，１３７６，１４０７，
１５５１，１７０７，１７４３，２９６７，３２３６
【００７９】Ｂ．Ｎ−［２−ピバロイルアミノ−４−エ
チルチオ−［［ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
イル］エチニル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエ
チルの製造
チルチオ−［［ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
イル］エチニル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエ
チルの製造
【化４０】 ＰｄＣｌ2０．０９ｇとトリフェニルホスフィン０．０
２８ｇをアセトニトリル３ｍｌ中で３０分間混合した。
その後、０．３０ｇの上記１、０．４５ｇの上記２、Ｃ
ｕＩ０．００５ｇ、アセトニトリル７ｍｌおよびトリエ
チルアミン０．３１ｍｌを反応混合物に加えた。混合物
を８０℃に２０分間加熱した。生成物を過剰の塩化メチ
レンに溶かし、水洗した。有機層を次にＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、溶媒を減圧除去した。粗製物残渣を次にシリカゲ
ル上、２５％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣｌ2で展開して迅速ク
ロマトグラフした。対応画分を集め、溶媒を減圧除去し
て、黄色固体０．２１ｇ（３６％）を得た。 Ｒｆ＝０．４２（１：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣｌ2） ＵＶ（ＥｔＯＨ）＝３７３，３２６，３０６，２５２ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝６１９ ｍ．ｐ．＝９７〜１００℃1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ１．２６
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５７
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１６〜２．２０
（ｍ，１Ｈ），２．２３〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．
４８〜２．５９（ｍ，２Ｈ），３．７０〜３．７７
（ｍ，２Ｈ），４．１４（９，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），４．２８（９，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９
０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１
Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６６２，７６９，７９２，８
５６，９０５，９７９，１０２０，１１３２，１２０
２，１２６１，１３０４，１３３２，１３７２，１４０
０，１４９６，１５５２，１５９７，１６６０，１７３
５，２９７６，３３７８
２８ｇをアセトニトリル３ｍｌ中で３０分間混合した。
その後、０．３０ｇの上記１、０．４５ｇの上記２、Ｃ
ｕＩ０．００５ｇ、アセトニトリル７ｍｌおよびトリエ
チルアミン０．３１ｍｌを反応混合物に加えた。混合物
を８０℃に２０分間加熱した。生成物を過剰の塩化メチ
レンに溶かし、水洗した。有機層を次にＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、溶媒を減圧除去した。粗製物残渣を次にシリカゲ
ル上、２５％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣｌ2で展開して迅速ク
ロマトグラフした。対応画分を集め、溶媒を減圧除去し
て、黄色固体０．２１ｇ（３６％）を得た。 Ｒｆ＝０．４２（１：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＣｌ2） ＵＶ（ＥｔＯＨ）＝３７３，３２６，３０６，２５２ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝６１９ ｍ．ｐ．＝９７〜１００℃1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ１．２６
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５７
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１６〜２．２０
（ｍ，１Ｈ），２．２３〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．
４８〜２．５９（ｍ，２Ｈ），３．７０〜３．７７
（ｍ，２Ｈ），４．１４（９，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），４．２８（９，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９
０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１
Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝６６２，７６９，７９２，８
５６，９０５，９７９，１０２０，１１３２，１２０
２，１２６１，１３０４，１３３２，１３７２，１４０
０，１４９６，１５５２，１５９７，１６６０，１７３
５，２９７６，３３７８
【００８０】Ｃ．Ｎ−［２−ピバロイルアミノ−［テト
ラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］
エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製
造
ラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］
エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製
造
【化４１】 ０．１０ｇの前記１を塩化メチレン３ｍｌに溶かし、エ
タノール１５ｍｌで薄めた。この溶液をラネーニッケル
触媒で６０ｐｓｉにて水素化に付した。反応を室温で２
時間に加えて６０℃で３時間行った。溶媒を生成物から
真空除去した。粗製物残渣を次に５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3で展開して迅速クロマトグラフした。対応画分を集
め、溶媒を減圧除去し、黄色固体０．０２５ｇ（２７
％）を得た。 Ｒｆ＝０．２７（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ＵＶ（ＥｔＯＨ）＝２９８，２２５，２０２ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝６１９ ｍ．ｐ．＝１６８〜１７０℃1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ１．２１
（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４〜１．３９
（ｍ，１２Ｈ），１．６９〜１．７５（ｍ，２Ｈ），
１．８０〜２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１６〜２．１９
（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．５０（ｍ，４Ｈ），２．
７４〜２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１０〜３．２５
（ｍ，１Ｈ），３．４６〜３．５１（ｍ，２Ｈ），４．
１５（９，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（９，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５〜４．８５（ｍ，１
Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５４２，６１３，７８５，８
５７，９２７，１０２２，１０９７，１１５５，１２０
７，１２６０，１３００，１３７３，１４２１，１５０
３，１５４２，１５７４，１６１３，１６５８，１７３
６，２９３１，３３３８
タノール１５ｍｌで薄めた。この溶液をラネーニッケル
触媒で６０ｐｓｉにて水素化に付した。反応を室温で２
時間に加えて６０℃で３時間行った。溶媒を生成物から
真空除去した。粗製物残渣を次に５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3で展開して迅速クロマトグラフした。対応画分を集
め、溶媒を減圧除去し、黄色固体０．０２５ｇ（２７
％）を得た。 Ｒｆ＝０．２７（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ＵＶ（ＥｔＯＨ）＝２９８，２２５，２０２ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝６１９ ｍ．ｐ．＝１６８〜１７０℃1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ１．２１
（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４〜１．３９
（ｍ，１２Ｈ），１．６９〜１．７５（ｍ，２Ｈ），
１．８０〜２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１６〜２．１９
（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．５０（ｍ，４Ｈ），２．
７４〜２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１０〜３．２５
（ｍ，１Ｈ），３．４６〜３．５１（ｍ，２Ｈ），４．
１５（９，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（９，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５〜４．８５（ｍ，１
Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５４２，６１３，７８５，８
５７，９２７，１０２２，１０９７，１１５５，１２０
７，１２６０，１３００，１３７３，１４２１，１５０
３，１５４２，１５７４，１６１３，１６５８，１７３
６，２９３１，３３３８
【００８１】Ｄ．Ｎ−［２−アミノ−［テトラヒドロピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチル］ベ
ンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチル］ベ
ンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸の製造
【化４２】 ０．０３９ｇの上記１をメタノール１ｍｌ中、１Ｎ−水
酸化ナトリウム１．５ｍｌと反応させた。反応混合物を
３−１／２日間撹拌、後に５Ｎ−ＨＣｌで溶液をｐＨ６
とした。生成した黄色の沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏで洗い、
６０℃の真空炉で乾燥した。 Ｒｆ＝０．０５（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２５０〜２５３℃ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４２８ ＵＶ（ＥｔＯＨ）＝２３０，２０２1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．５７
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６２〜１．６７
（ｍ，２Ｈ），１．９２〜２．０１（ｍ，２Ｈ），２．
１８〜２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８〜２．７１（ｍ，２Ｈ），
２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．３４
（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３９
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５８３，７６８，１１００，
１３７９，１４５１，１５０２，１５３７，１５８５，
１６６２，２９２９，３３３３
酸化ナトリウム１．５ｍｌと反応させた。反応混合物を
３−１／２日間撹拌、後に５Ｎ−ＨＣｌで溶液をｐＨ６
とした。生成した黄色の沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏで洗い、
６０℃の真空炉で乾燥した。 Ｒｆ＝０．０５（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3） ｍ．ｐ．＝２５０〜２５３℃ ｍ．ｓ．（ＦＡＢ）＝４２８ ＵＶ（ＥｔＯＨ）＝２３０，２０２1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯd6）ｄ １．５７
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６２〜１．６７
（ｍ，２Ｈ），１．９２〜２．０１（ｍ，２Ｈ），２．
１８〜２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８〜２．７１（ｍ，２Ｈ），
２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．３４
（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３９
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）＝５８３，７６８，１１００，
１３７９，１４５１，１５０２，１５３７，１５８５，
１６６２，２９２９，３３３３
【発明の効果】本発明の化合物は、ヒトＴ−細胞から誘
導されるリンパ芽球白血病細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）に
対する発育阻止効果、マウスにおける抗腫瘍（リンパ
腫、乳腺腫）活性、ヒト単離デヒドロ葉酸還元酵素（Ｄ
ＨＦＲ）阻害活性を示す。本発明により、哺乳類、殊に
ヒトにおける感受性新生物（絨毛上皮腫、白血病、女性
乳腺癌、頭部および頚部の表皮癌、鱗屑性または小胞性
肺癌および各種リンパ肉腫を含む）の新規処置法が提供
される。この方法は、該化合物を医薬組成物の形で投与
するものである。
導されるリンパ芽球白血病細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）に
対する発育阻止効果、マウスにおける抗腫瘍（リンパ
腫、乳腺腫）活性、ヒト単離デヒドロ葉酸還元酵素（Ｄ
ＨＦＲ）阻害活性を示す。本発明により、哺乳類、殊に
ヒトにおける感受性新生物（絨毛上皮腫、白血病、女性
乳腺癌、頭部および頚部の表皮癌、鱗屑性または小胞性
肺癌および各種リンパ肉腫を含む）の新規処置法が提供
される。この方法は、該化合物を医薬組成物の形で投与
するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チュアン・シー アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、リンバーロスト・ドライブ12856番
Claims (5)
- 【請求項１】 【化１】 （式中、Ａｒは、ジヒドロピロロ、ピロロ、ピリドまた
はテトラヒドロピリド；Ｒ1は、水素、クロロ、Ｃ1〜Ｃ
4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ；Ｒ
2は、Ｃ2〜Ｃ3アルキルである）で示される化合物また
はその医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項２】 Ｎ−［２−アミノ−［［ジヒドロピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸またはその医薬的に許容し得
る塩。 - 【請求項３】 Ｎ−［２−アミノ−［［ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸またはその医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項４】 Ｎ−［２−アミノ−［［テトラヒドロピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エチル］ベ
ンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸またはその医薬的に許容
し得る塩。 - 【請求項５】 活性成分として請求項１、２、３または
４の化合物を、そのための医薬的に許容し得る担体、添
加剤または希釈剤一つ以上とともに含む医薬組成物。
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