JPH06256166A - 薬物放出制御製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 経口徐放性製剤の１種であり、さらに具体的
には、含まれる薬物が放出され始める時間を制御するこ
とにより、小腸下部、大腸・結腸への投与を目的とす
る、言い換えれば消化管上部で放出することの不適切な
薬物群に対して適用し得る新規な経口製剤を提供する。 【構成】 疎水性材料により囲まれた空間内に、主薬お
よび水膨潤性物質を含み、主薬を空間内に偏在させ、疎
水性材料が水透過性のときは偏在する側の上記疎水性材
料を他の側より薄くするか、または疎水性材料が水不透
過性のときは水膨潤性物質に接する側の上記疎水性材料
に水を通過させるための通孔を有することを特徴とする
薬物放出制御製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経口徐放性製剤の１種
であり、さらに具体的には、含まれる薬物が放出され始
める時間を制御することにより、小腸下部、大腸・結腸
への投与を目的とする、言い換えれば消化管上部で放出
することの不適切な薬物群に対して適用し得る新規な経
口製剤である。

【０００２】

【従来の技術】胃、小腸など消化管上部においては胃
酸、トリプシン、胆汁、各種の消化酵素の分泌があるた
め、蛋白、ペプチド性薬物については、特にバイオアベ
イラビリティーが低くなり、経口投与は困難である。一
方、大腸は栄養素の輸送系が存在しないと考えられてい
たため、これまで薬物の吸収部位としては興味が持たれ
なかった。近年、生理活性ポリペプチドホルモンが大腸
で吸収されることが示され、大腸が薬物の投与部位とし
て重視されている。従来技術による薬物の小腸下部、大
腸・結腸などの下部消化器への薬物デリバリー技術とし
ては、(1)大腸溶解性ポリマー被覆製剤（例えば、サイ
エンス（Science)第２３３巻第１０８１〜１０８４頁
（１９８６年）および化学工業１９９１年１０月号第５
５〜６３頁））および(2)浸透圧を利用した放出制御シ
ステムである、薬物層、膨潤剤層および水不溶性高分子
膜を有する、いわゆるＴＥＳ（Time-Controlled Explos
ion System）製剤（例えば、特開昭６２−３０７０９号
およびファーム・テク・ジャパン（PHARM TECH JAPAN）
第７巻第７１１〜７１８頁（１９９１年））などが知ら
れている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上述の大腸溶解性ポリ
マーは新規の高分子物質であるため、安全性に関するデ
ータが不十分である。またＴＥＳのような浸透圧を利用
した放出制御システムでは遠心流動型コーティング造粒
装置を用いて粒剤を調製せねばならないことから、１バ
ッチ当たり大量の主薬の仕込み量を必要とし、主薬が高
価なものである場合には実用的な方法とは言えない。そ
こで、この発明者は鋭意研究した結果、上記のような欠
点のない薬物放出制御製剤を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】疎水性材料により囲まれ
た空間内に、主薬および水膨潤性物質を含み、主薬を空
間内に偏在させ、疎水性材料が水透過性のときは偏在す
る側の上記疎水性材料を他の側より薄くするか、または
疎水性材料が水不透過性のときは水膨潤性物質に接する
側の上記疎水性材料に水を通過させるための通孔を有す
ることを特徴とする薬物放出制御製剤に関する（図１お
よび図２参照）。

【０００５】本発明は、胃および小腸上部などの上部消
化器では不安定な薬物を、浸透圧を利用して放出時間を
制御して、小腸下部および大腸・結腸などの下部消化器
において主薬を放出することにより、下部消化器への主
薬のデリバリーを可能とする徐放性製剤である。本発明
で使用される高分子物質は全て医薬添加物として使用許
可されている安定性に富むものばかりである。また製造
方法として転動造粒法を使用しない場合には高価な主薬
であっても、必要量を含むミニタブレットとして製造し
た後、本発明製剤内に装填すればよい。従って製造上の
ロスも極めて少ない。疎水性の膜を有する製剤であるの
でプロピレングリコールなどを中に入れても耐える。プ
ロピレングリコールは難溶性薬物のバイオアベイラビリ
ティ向上に極めて有効な溶解補助剤であるが、今までプ
ロピレングリコールに耐えるカプセルは作られていなか
った。

【０００６】本発明でいう主薬には、経口投与され得る
薬物であれば、いずれも主薬として用いることができる
が、消化管上部で放出することの不適切な薬物群に適し
ている。特にプレドニゾロンなどの大腸潰瘍の治療薬、
ブレオマイシンなど大腸癌に著効を示す制癌剤、インス
リン、カルシトニン、ヒト顆粒球増殖因子（Ｇ−ＣＳ
Ｆ）、エリスロポエチン、各種インターロイキンなどの
ペプチド・蛋白質性薬物などを挙げることができる。本
明細中における固溶体とは、固体主薬を、クエン酸、酒
石酸、ＨＣＯ６０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘
導体）などとともに溶解した後に固形化したものをい
う。単位投与量形態中の主薬の含有量は所望量を用いる
ことができる。

【０００７】本発明で用いられる水膨潤性物質として
は、Ｌ−ＨＰＣ（Low-Substituted Hydroxypropyl cell
ulose）、カルボキシメチルスターチナトリウム（エキ
スプロタブ^R）、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム（ＥＣＧ^R−５０５）などを挙げることができる。ま
た必要に応じてステアリン酸などを混入することにより
膨潤度を調節することができる。水膨潤性物質は単位投
与量形態中、１０〜６０重量％、好ましくは１０〜５０
重量％、より好ましくは、２０〜５０重量％である。

【０００８】本発明の疎水性材料としては、エチルセル
ロース（Ethyl cellulose：ＥＣ）、ワックス溶融コー
ティング剤、硬化油、オイドラギッド（アクリル系合成
ポリマー）、酢酸ビニール、キチン、キトサンなどを挙
げることができる。またＥＣなどの高分子材料にクエン
酸、コハク酸、果糖、グルコース、ＮａＣｌ、セバシン
酸−ｎ−ブチル、リン酸水素カリウム、グリシンなどの
低分子化合物またはそれらの混合物を組み合わせてもよ
い。また上述の疎水性材料は架橋度に応じて種々の物性
（透過性および強度）を示すことから、目的とする放出
時間に対応して適切な物性を示すものを選択することが
できる。さらに可塑剤として、ジブチルセバチン酸（di
butylsebacate）、クエン酸トリエチルを配合すること
ができる。疎水性材料は単位投与量形態中、１〜５０重
量％、好ましくは、５〜４０重量％、より好ましくは５
〜３０重量％である。疎水性材料の形態は特に限定され
ないが、通常は皮膜状である。

【０００９】水を通過させるための通孔の大きさは、直
径１０〜１０００μｍ、好ましくは５０〜５００μｍ、
より好ましくは１００〜３００μｍである。「偏在」と
は、主薬が他の側に較べて一方の側に近いことをいう。

【００１０】本発明の薬物放出制御製剤は、次のように
して製造することができる。例えば、（Ａ）疎水性材料
を有する製剤は、疎水性材料剤が、例えばエチルセルロ
ースである場合、(1)外径約５ｍｍのガラス棒を用い
て、塩化メチレンとメタノールとの混液に溶解した液に
浸すことにより、厚さ１ｍｍのエチルセルロース外わく
を形成させる。(2)エチルセルロースの外わくを形成
後、精製水中に一晩放置した後ガラス棒を取り除く。
(3)中空のエチルセルロース製外わくが得られたら、長
さ約１５ｍｍに切断する。(4)Ｌ−ＨＰＣ(Low-Substitu
ted Hydroxypropyl cellulose)単独あるいはショ糖や乳
糖などを一定の比率で混合して直接打錠により製造した
外径約５ｍｍ、長さ約１０ｍｍの膨潤用錠剤を上述のエ
チルセルロース製外わくの中央部へ挿入する。(5)主薬
は、それのみで、または製薬学的に通常用いられる賦形
剤を添加して主薬剤としてもよい（特願昭６３−１９１
１８５号参照）。これを外径約５ｍｍ、長さ約０.２５
ｍの棒状の主薬錠剤とする。この棒状主薬錠剤の２個
を、すでに中央部に膨潤用錠剤を装填した上述の外わく
内の膨潤用錠剤の両端に挿入する。(6)外わくの外側に
エチルセルロース製のフィルムを塗布し、最終的な製剤
として完成させる。

【００１１】ついで、（Ｂ）コアを有する場合は、例え
ば、(1)ショ糖を加熱、溶融して直径約３ｍｍのコアを
作る。ショ糖のこのコアを中心部に配置し、Ｌ−ＨＰＣ
単独もしくはショ糖や乳糖を一定の割合で配合したもの
を打錠して、外径約６ｍｍ、長さ約１５ｍｍの棒状の膨
潤用錠剤を作る。(2)棒状の膨潤用錠剤の両端からドリ
ルで穴を開け、内径約３ｍｍ、深さ約３ｍｍの穴を左右
両方に開ける。(3)主薬または主薬剤を外径約３ｍｍ、
長さ約３ｍｍの棒状の主薬錠剤に成型する。(4)ドリル
で開けた穴に主薬錠剤を挿入することにより作った主薬
錠剤を内装した棒状の膨潤用錠剤にエチルセルロース溶
液を噴霧して、エチルセルロースのコーティングを施す
ことにより最終製剤とする。

【００１２】また、（Ｃ）主薬または主薬剤が液状であ
る場合は、(1)エチルセルロース製の１対の内および外
半カプセルをあらかじめ作成する。(2)内半カプセルに
Ｌ−ＨＰＣ２００ｍｇを打錠することにより調製した錠
剤を充填する。(3)膨潤用錠剤の上に酢酸セルロース製
の薄いフィルム（厚さ約３０μｍ）を重層する。その
後、難水溶性薬物の溶液（ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコールなどに溶解したもの）約０.３５ｍ
ｌを充填する。外半カプセルを装着してカプセル製剤と
する。なお、カプセルからの液もれのおそれのある場合
にはカプセルに接着を施す。エチルセルロースは崩壊時
間に応じて重合度の異なるものを使用する。

【００１３】実施例１ ＥＣ製の外径１０ｍｍ、内径７ｍｍ、長さ１.５ｃｍの
円筒状外枠をあらかじめ作成しておく。ついでＥＣ０.
３ｇおよびスパン０.２ｇを塩化メチレン：ＭeＯＨ
（４：１）混液５ｍｌにて溶解した後、８ｃｍのガラス
製シャーレの中に流し込みフィルムを作る。フィルムと
してはこの他に「ＥＣ０.３ｇとクエン酸０.１ｇ」、
「ＥＣ０.３ｇとコハク酸０.１ｇ」、「ＥＣ０.３ｇと
クエン酸０.１ｇ、コハク酸０.０５ｇ」、「ＥＣ０.３
ｇと果糖０.１ｇ」、「ＥＣ０.３ｇとグルコース０.０
２５ｇ」などを配合したものを用いてもよい。出来たフ
ィルムから直径１０ｍｍの円形２枚を切り出す。円形フ
ィルム１枚をＥＣ製筒の底部に張る。Ｌ−ＨＰＣ３００
ｍｇを用いて打錠して作成した外径約７.０ｍｍ、長さ
１.３ｃｍの円筒状膨潤用錠剤をＥＣ製筒の中に入れ
る。主薬であるプレドニゾロン１０ｍｇをＬ−ＨＰＣ膨
潤用錠の上部に入れた後、残りの円形フィルムを上ふた
として張り合わせ錠剤とする（図４）。

【００１４】実施例２ 実施例１で使用したのと同様の底部のふさがった、内径
９.５ｍｍ、深さ６.５ｍｍ、外径１１ｍｍ、長さ８.０
ｍｍのＥＣ製半カプセルを作成する。この中にＬ−ＨＰ
Ｃ１５０ｍｇを入れる。その上に主薬であるブレドニゾ
ロン１０ｍｇおよび賦形剤としてのショ糖を適量を入れ
た後、フィルムでふたをする。この場合のフィルムとし
ては、「ＥＣ０.３ｇ、Ｎacl０.１ｇ、セバシン酸ジ−
ｎ−ブチル０.１ｍｌ」、「ＥＣ０.３ｇ、クエン酸０.
２ｇ」、「ＥＣ０.３ｇ、リン酸水素カリウム０.１
ｇ」、「ＥＣ０.３ｇ、グリシン０.２ｇ」などから、８
ｃｍのガラス製シャーレ内にて調製したものを用いた。

【００１５】実施例３ エチルセルロース１.２ｇおよびクエン酸トリエチル０.
２ｍｌを塩化メチレン：メタノール混液（３：１）の５
ｍｌに溶解する。この液を用いて膜厚約２００μｍの１
対の内外の半カプセルを作成する。内半カプセルに直径
４００μｍの細孔を開ける。カプセルの中にまずＬ−Ｈ
ＰＣ１００ｍｇを入れる。その後プレドニゾロン１０ｍ
ｇを含有する固溶体約４００ｍｇを入れる。エチルセル
ロース（規格７Ｇ）の０.４ｇを直径８ｃｍのシャーレ
内に注ぎ込んで作成したフィルムをはる（図５）。

【００１６】実施例４ 一錠あたり遺伝子組み換えヒト顆粒球増殖因子Ｇ−ＣＳ
Ｆ５００μｇ、クエン酸２００ｍｇ、酒石酸１００ｍ
ｇ、ＨＣＯ６０ ４０ｍｇを用いて、まず固溶体を作成
し、その後打錠して、直径約１ｃｍ、厚さ約３ｍｍの固
溶体主薬錠を作成する（特願昭６３−１９１１８５号参
照）。Ｌ−ＨＰＣ５０ｍｇで打錠した同じ直径の膨潤用
錠を付着させることにより二重錠とする。エチルセルロ
ース３ｇ、可塑剤としてクエン酸トリエチル０.５ｍｌ
を加え、塩化メチレン：ＭｅＯＨ（３：１）混液に溶解
してコーティング液を作成する。二重錠に対してエチル
セルロースのコーティングを行い、コーティング層の厚
みを２００μｍとする。コーティング後、電動ドリルに
より膨潤用錠剤側のコーティング層に直径約３００μｍ
の細孔を開ける（図６）。

【００１７】実施例５ カルボキシメチルスターチナトリウム（エキスプロタ
ブ）２００ｍｇを打錠して、直径約３ｍｍ、厚さ約２ｃ
ｍの棒状の膨潤用錠とする。Ｇ−ＣＳＦ２.５ｍｇ、ク
エン酸１ｇ、酒石酸０.５ｇ、ＨＣＯ６０ ２００ｍｇ
を用いて半ねりの状態の固溶体とし、膨潤用錠の外側に
主薬層として巻き付ける。主薬層の外側からエチルセル
ロースでコーティングを行う（膜厚約２００μｍ）乾燥
後、５片に切断する。さらに切断面に対してエチルセル
ロースでコーティングを行う（膜厚約４０〜８０μｍ）
（図７）。

【００１８】実施例６ Ｌ−ＨＰＣ４００ｍｇを用いて、直径約１.２ｃｍ、厚
さ約７ｍｍの膨潤用錠を打錠して作成する。エチルセル
ロースを用いてコーティングを行う（膜厚約２００μ
ｍ）。ドリルを用いて錠剤の上部に径約７ｍｍ×深さ約
５ｍｍの穴を開ける。Ｇ−ＣＳＦ５００μｇを主薬とし
て含有する固溶体錠を穴の部分に挿入する。その後再び
エチルセルロースを用いてコーティングを行う（膜厚約
３０〜８０μｍ）。

【００１９】実施例７ 持続性製剤 塩酸ジルチアゼム５０ｍｇとＬ−ＨＰＣ５０ｍｇを混和
して、直径約５ｍｍ、厚さ約５ｍｍの錠剤を打錠して作
成する。ついでエチルセルロースを用いてコーティング
を行う（膜厚約１００μｍ）。この錠剤を２個１対と
し、一方は高速ドリルを用いて錠剤上部に直径５００μ
ｍの穴を開け（錠剤）、他方には高速ドリルまたはレ
ーザー光線を用いて錠剤上部に１００μｍの穴を開ける
（錠剤）。２個の錠剤を穴の開口部を外側になるよう
に背中合わせに接着する。ついで、これに糖衣コーティ
ングをかける（図８）。

【００２０】実施例８ 持続性製剤 塩酸ジルチアゼム１００ｍｇとＬ−ＨＰＣ１００ｍｇと
混ぜ、間に厚さ約１ｍｍのエチルセルロース膜を挟ん
で、直径約５ｍｍ、厚さ約１ｃｍの三層錠を打錠により
作成する。エチルセルロースを用いてコーティングをか
ける（膜厚約１００μｍ）。コーティング層に高速ドリ
ルまたはレーザー光線を用いて約５００μｍと約１００
μｍの穴を開ける。さらに糖衣コーティングをかける
（図９）。

【００２１】実施例９ 持続性製剤への適用 ノンパレル粒（１ｋｇ）を遠心造粒機に入れ、機械を作
動させ回転させる。エタノールと水の混液（７０：３
０）の３ｌに溶解したニフェジピンおよびＬ−ＨＰＣ
（１５０ｇ）を噴霧しながらノンパレル粒を核として造
粒する（主薬第１層）。エタノールに溶解したエチルセ
ルロースおよび懸濁したタルクを上記の粒子に噴霧しな
がらコーティングを行う（膜厚約７０〜１００μｍ）
（第１コーティング層）。次にエタノールと水の混液
（７０：３０）の３ｌに溶解したニフェジピンおよびＬ
−ＨＰＣ（１５０ｇ）を噴霧しながら、第２層を被覆・
造粒してゆく（第２主薬層）。エタノールに溶解したエ
チルセルロースおよび懸濁したタルクをさらに噴霧しな
がらコーティングを行う（膜厚約２０〜５０μｍ）（第
２コーティング層）（図１０）。

【００２２】実施例１０ 造粒は実施例９と同様に行う。ただし、エチルセルロー
ス層の厚さをより厚くして、細孔を開ける（図１１）。 第一エチルセルロース層＝約１５０〜３００μｍ 第一エチルセルロース層の細孔の直径＝約１００〜３０
０μｍ 第二エチルセルロース層＝約５０〜２００μｍ 第二エチルセルロース層の細孔の直径＝約３００〜２０
０μｍ

【００２３】実施例１１ 膜厚１００μｍのエチルセルロース製内外半カプセルを
作る。この内半カプセルにＬ−ＨＰＣ２００ｍｇを直接
打錠することにより製した外径約６ｍｍ、長さ約５ｍｍ
の錠剤を入れる。外径約６ｍｍ、膜厚約３０μｍの酢酸
セルロースフィルムをＬ−ＨＰＣ膨潤錠の上部に重層し
て内半カプセルに接着させたのち、難水溶性薬物の典型
的であるシクロスポリンＡの５０ｍｇを含有するプロピ
レングリコール液０.３５ｍｌを入れる。外半カプセル
をはめた後、カプセルの接着を行う。

【００２４】実施例１２ 膜厚約１５０μｍ、内径約７ｍｍのエチルセルロース製
内内半カプセル（カプセル）を作成する。内半カプセ
ル（カプセル）の底部に３００μｍの細孔を開ける。
まず、Ｌ−ＨＰＣ６０ｍｇを入れた後、ＥＸＰＬＯＴＡ
Ｂ４０ｍｇをその上に重ねて入れる。内半カプセルには
め得るように外径約７ｍｍ、長さ約１ｃｍのエチルセル
ロースカプセル（カプセル）を作り、その中に薬液を
入れる。薬物としてはＧ−ＣＳＦ１００μｇを含有する
プロピレングリコール液３５０μｌを用いる。これを内
半カプセル（カプセル）にはめ入れ、さらに内径約７
ｍｍ、長さ約５ｍｍ、崩壊制御膜として５０μｍのエチ
ルセルロース膜をカプセルの上面につけた外半カプセル
（カプセル）をはめ、内半カプセルと接着させる（図
１２）。

【００２５】実施例１３ 膜厚約１５０μｍ、長さ約１.５ｃｍ、内径約６ｍｍの
エチルセルロース筒（ＥＣ筒）を作る。これに外径約
６ｍｍ、長さ約５ｍｍのエチルセルロース製カプセル
（ＥＣカプセル）を入れる。このＥＣカプセル中には
膨潤剤が含まれる。ただしこのカプセルの薬物層と接す
る側は厚さ約５０μｍの酢酸セルロース製にしておく。
また液漏れを防ぐため、内側のカプセルとＥＣ筒（外
側）との間を接着しておく。薬物層にＣＳＦのプロピレ
ングリコール溶液を入れた後、実施例１２と同様エチル
セルロース製カプセル（ＥＣカプセル）をはめ、液漏
れがないように接着する（図１３）。

【００２６】実施例１４ 膜厚約１００μｍ、内径約３ｍｍのエチルセルロースカ
プセル（カプセル）を作る。中にＥＸＰＬＯＴＡＢ：
ステアリン酸（１：１）混合物を充填する。膜厚約１０
０μｍ、長さ約１.５ｃｍのエチルセルロース製カプセ
ル（カプセル）内の底部に上述の小カプセル（カプセ
ル）を接着する。約３００μｍの細孔を開ける。ＣＳ
Ｆ５０μｇのプロピレングリコール溶液をカプセル内に
入れた後、キャップをはめて閉じる。エチルセルロース
カプセルを外側で接着する（図１４）。

【００２７】実施例１５ ０号のゼラチンカプセルの内外半カプセルを開口部を上
にして静置する。ＥＣ５０ｍｇおよびクエン酸トリエチ
ル８.３μｌをメタノール：塩化メチレン（１：１）混
液の２ｍｌに溶解した液を内半カプセルに満たす。同様
にＥＣ３０ｍｇおよびクエン酸トリエチル５μｌのメタ
ノール：塩化メチレン混液溶液２ｍｌに溶解した後、外
半カプセルに満たす。約４０℃に２両カプセルを５時間
放置することによりゼラチンカプセルの内側にエチルセ
ルロース被膜を形成させる。このようにして作ったエチ
ルセルロース内面コーティング内半カプセル内にプレド
ニゾロン１０ｍｇを溶解したプロピレングリコール液の
約０.３５ｍｌを入れる。外半カプセルを装着した後、
カプセルの接着を行う。腸溶性コーティング剤であるＨ
Ｐ−５５の塩化メチレン：メタノール（１：１）溶液を
用いてさらにカプセルの外側に腸溶性コーティングを施
す。

【００２８】実施例で調製した製剤の溶出試験結果を表
１に示す。第１２改正日本薬局方溶出試験法の第２法に
基づいて行った。試験液は第Ｉ液（ｐＨ１.２）および
第II液（ｐＨ６.８）の２種を用いた。

【表１】

【図面の簡単な説明】

【図１】 固形タイプのための製剤の具体例の斜視図で
ある。

【図２】 固形タイプのための製剤の具体例の軸方向の
断面図である。

【図３】 液状主薬のための製剤の具体例の軸方向の断
面図である。

【図４】 実施例１の製剤の軸方向の断面図である。

【図５】 実施例３の製剤の軸方向の断面図である。

【図６】 実施例４の製剤の軸方向の断面図である。

【図７】 実施例５の製剤の斜視図である。

【図８】 実施例７の製剤の軸方向の断面図である。

【図９】 実施例８の製剤の軸方向の断面図である。

【図１０】 実施例９の製剤の軸に垂直の断面図であ
る。

【図１１】 実施例１０の製剤の軸に垂直の断面図であ
る。

【図１２】 実施例１２の製剤の軸方向の断面図であ
る。

【図１３】 実施例１３の製剤の軸方向の断面図であ
る。

【図１４】 実施例１４の製剤の軸方向の断面図であ
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 疎水性材料により囲まれた空間内に、主
   薬および水膨潤性物質を含み、主薬を空間内に偏在さ
   せ、疎水性材料が水透過性のときは偏在する側の上記疎
   水性材料を他の側より薄くするか、または疎水性材料が
   水不透過性のときは水膨潤性物質に接する側の上記疎水
   性材料に水を通過させるための通孔を有することを特徴
   とする薬物放出制御製剤。