JPH06263733A - ベンゼン誘導体 - Google Patents

ベンゼン誘導体

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Publication number
JPH06263733A
JPH06263733A JP6001564A JP156494A JPH06263733A JP H06263733 A JPH06263733 A JP H06263733A JP 6001564 A JP6001564 A JP 6001564A JP 156494 A JP156494 A JP 156494A JP H06263733 A JPH06263733 A JP H06263733A
Authority
JP
Japan
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group
pip
same
compound
different
Prior art date
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Pending
Application number
JP6001564A
Other languages
English (en)
Inventor
Shunji Naruto
俊二 成戸
Yuichi Sugano
祐一 菅野
Yoshiki Matsui
嘉樹 松井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to JP6001564A priority Critical patent/JPH06263733A/ja
Publication of JPH06263733A publication Critical patent/JPH06263733A/ja
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）で表わされるベンゼン誘導体及び
その塩。 ［式中、Ｒ１は（置換）低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、（置換）アラルキル基、（置換）アリール基、
（置換）複素環基、（置換）アリールオキシ基、低級ア
ルコキシ基、ＮＯ２，ＣＮ等；Ｒ１′は水素原子、又Ｒ
１と共にベンゼン環に融合するジヒドロフラン環；Ｕは
−ＣＯ，−ＣＨ（ＯＲ２）−；Ｒ２は水素原子、水酸基
の保護基；Ｖは直結、アルケニレン基、アルキレン基；
ＷはＮ−は置換含窒素複素環基、（置換）アミノ基；を
示す］ 【効果】上記化合物（Ｉ）は、アセチルコリンエステラ
ーゼに対して強い阻害活性を示し、アルツハイマー型老
人性痴呆症の改善治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、優れたアセチルコリン
エステラーゼ阻害作用を有する新規なベンゼン誘導体、
当該ベンゼン誘導体を含有するアルツハイマー型老人性
痴呆症の改善治療剤に関する。
【０００３】
【従来の技術】老人性痴呆症の中では、アルツハイマー
型と脳血管障害性とが大きな割合をしめている。アルツ
ハイマー病は、老人斑や神経原繊維変化などの形態変化
を特徴とし、又、多くの神経細胞が変性、或いは、その
機能が低下していることが報告されている。中でもアセ
チルコリン神経系の変性や機能低下はよく研究され、記
憶学習能力の低下の原因と考えられている。そこで、ア
ルツハイマー型痴呆症を改善する薬物の開発に当たって
は、低下したアセチルコリン神経系の機能を活性化する
ことが一つの方法であることは容易に考えられる。その
方法には、1). アセチルコリン前駆物質の投与、2). ア
セチルコリン分解酵素であるアセチルコリンエステラー
ゼの阻害剤の投与、 3). アセチルコリン受容体を直接
刺激するレセプターアゴニストの投与、などがある。
その中で、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は実際
に、アルツハイマー病治療への臨床検討が行なわれてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題はアルツ
ハイマー型老人性痴呆症の薬物による改善を目的とした
低薬量で有効性を示し、かつ副作用のないアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤を開発することである。
【０００５】
【発明の構成】
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明者らは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作
用を有する誘導体の合成と、その薬理活性について、鋭
意研究を行なった結果、新規なベンゼン誘導体が優れた
アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、かつ、副
作用が少ないことを見出した。すなわち、本発明は、
（１）一般式
【０００７】
【化３】
【０００８】［式中、Ｒ1 は水素原子；下記置換基群Ａ
より選択された基；下記置換基群Ａより選択された１乃
至３個の置換基を同一又は異なって有してもよいアリー
ル基；下記置換基群Ａより選択された１乃至３個の置換
基を同一又は異なって有してもよいアラルキル基；下記
置換基群Ａより選択された１乃至３個の置換基を同一又
は異なって有してもよいアリールアミノ基；下記置換基
群Ａより選択された１乃至３個の置換基を同一又は異な
って有してもよいアリールアミノアルキル基；下記置換
基群Ａより選択された１乃至３個の置換基を同一又は異
なって有してもよい複素環基；下記置換基群Ａより選択
された１乃至３個の置換基を同一又は異なって有しても
よい複素環アルキル基；下記置換基群Ａより選択された
１乃至３個の置換基を同一又は異なって有してもよい複
素環アミノアルキル基を示し、Ｒ1'は水素原子を示し、
またはＲ1 とＲ1'とは共同してそれらが結合するベンゼ
ン環に融合するジヒドロフラン環を形成し、Ｕは一般式
−ＣＯ−又は−ＣＨ（ＯＲ2)- で表わされる基（式中、
Ｒ2 は水素原子又は水酸基の保護基を示す。）を示し、
Ｖは、一般式−（ＣＨ＝ＣＨ）m −又は−（ＣＨ2)n −
で表される基（式中、ｍは、０乃至２を示し、ｎは、０
乃至７の整数を示す。但し、ｍ及びｎが同時に０である
ことはない。）を示し、Ｗは、環内窒素原子上にＶと結
合点を有する含窒素複素環基；一般式
【０００９】
【化４】
【００１０】で表わされる基；一般式（ＩＩ）におい
て、環アルキレン基と窒素原子により６員環を形成する
とき、該６員環中のエチレン基と１乃至２個のベンゼン
環が縮合してなる基；又は一般式：−ＮＲ4 Ｒ5 で表さ
れる基（式中、ｋ及びｌは同一又は異なって１乃至４を
示し、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原
子；下記置換基群Ａより選択される基；下記置換基群Ａ
より選択された１乃至３個の置換基を同一又は異なって
有してもよいアリール基；下記置換基群Ａより選択され
た１乃至３個の置換基を同一又は異なって有してもよい
アリールカルボニル基；下記置換基群Ａより選択された
置換基を同一又は異なって１乃至３個有してもよいアラ
ルキル基；下記置換基群Ａより選択された置換基を同一
又は異なって１乃至３個有してもよい複素環基を示
す。）を示す。
【００１１】［置換基群Ａ］低級アルキル基；シクロア
ルキル基；アリール基；複素環基；アラルキル基；ハロ
ゲン原子；アミノ基；低級アルキルアミノ基；アリール
アミノ基；アミノ低級アルキル基；低級アルキルアミノ
アルキル基；ニトロ基；シアノ基；スルフォニル基；低
級アルキルスルフォニル基；ハロゲノアルキルスルフォ
ニル基；低級アルカノイル基；アリールカルボニル基；
アリールアルカノイル基；低級アルコキシ基；低級アル
コキシカルボニル基；低級アルコキシアルキル基；ハロ
ゲノ低級アルキル基。］で表わされる新規な化合物及び
その塩を提供することにある。
【００１２】（２）本発明はまた上記（Ｉ）式を有する
ベンゼン誘導体を有効成分とするアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤を提供することにある。以下に、本発明を
詳しく説明する。Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の定義にお
ける「下記置換基群Ａより選択された１乃至３個の置換
基を同一又は異なって有するアリール基」及び置換基群
Ａの定義における「アリール基」の「アリール基」と
は、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナ
ンスレニル、アントラセニルのようなＣ6 −Ｃ14アリー
ル基を挙げることができ、好適には、Ｃ6 −Ｃ10アリー
ル基であり得、更に好適には、フェニル基である。
【００１３】Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の定義における
「下記置換基群Ａより選択された１乃至３個の置換基を
同一又は異なって有するアラルキル基」及び置換基群Ａ
の定義における「アラルキル基」の「アラルキル基」と
は、前記「アリール基」が前記「低級アルキル基」に結
合した基をいい、例えば、ベンジル、ナフチルメチル、
インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラ
セニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエ
チル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２
−フェニルプロピル、３ーフェニルプロピル、１−ナフ
チルプロピル、２−ナフチルプロピル、３ーナフチルプ
ロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３
ーフェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチル
ブチル、２−ナフチルブチル、３ーナフチルブチル、４
−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニ
ルペンチル、３ーフェニルペンチル、４−フェニルペン
チル、5-フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２
−ナフチルペンチル、３ーナフチルペンチル、４−ナフ
チルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘ
キシル、２−フェニルヘキシル、３ーフェニルヘキシ
ル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、6-
フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチ
ルヘキシル、３ーナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキ
シル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシルを
挙げることができ、好適には、Ｃ1 −Ｃ6 のアルキル基
がＣ6 −Ｃ10アリール基に結合したアラルキル基であり
得、更に好適には、ベンジル、２−フェニルエチル、３
ープロピルフェニル、４−ブチルフェニル基であり、更
により好適には、ベンジル基である。
【００１４】Ｒ1 の定義における「下記置換基群Ａより
選択された１乃至３個の置換基を同一又は異なって有す
る複素環基；下記置換基群Ａより選択された１乃至３個
の置換基を同一又は異なって有する複素環アルキル基；
下記置換基群Ａより選択された１乃至３個の置換基を同
一又は異なって有する複素環アミノアルキル基」、Ｒ
3 、Ｒ4 及びＲ5 の定義における「下記置換基群Ａより
選択された置換基を同一又は異なって１乃至３個有する
複素環基」及び置換基群Ａの定義における「複素環基」
の「複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子
を１乃至３個含む環原子数５乃至１４個の複素環基を示
し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、
ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、１, ２, ３ーオキ
サジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジア
ゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、インドリル、キノリル、イソキノリ
ル、プリル、ベンゾチエニルのような不飽和複素環基及
びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピ
ロリニル、イミダゾリジニル、４，５−ジヒドロイミダ
ゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、
ピペラジル、ジヒドロベンゾチエニルのような飽和また
は部分飽和複素環基を挙げることができ、好適には、窒
素原子又は硫黄原子を少なくとも1 個含み、酸素原子を
含んでいてもよい環原子数５乃至７個の不飽和又は部分
飽和複素環基であり得、さらに好適には、チエニル、フ
リル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロキ
ノリル、テトラヒドロイソキノリル基である。
【００１５】Ｒ1 の定義における「下記置換基群Ａより
選択された１乃至３個の置換基を同一又は異なって有す
る複素環アルキル基」は上記「複素環基」と置換基群Ａ
の定義における「低級アルキル基」が結合したものであ
り、例えば、２−フリルメチル、２−フリルエチル、２
−テニル、２−チエニルエチル、４，５−ジヒドロイミ
ダゾリル−２−メチル、２−（４，５−ジヒドロ−２−
イミダゾリル）エチルであり得、好適には、４，５−ジ
ヒドロイミダゾリル−２−メチル基である。
【００１６】Ｒ1 の定義における「下記置換基群Ａより
選択された１乃至３個の置換基を同一又は異なって有す
る複素環アミノアルキル基」は上記「複素環基」と置換
基群Ａの定義における「低級アルキル基アミノ基」を介
して結合したものであり、例えば、２−フリルアミノメ
チル、２−（２−フリルアミノ）エチル、２−チエニル
アミノメチル、２−（２−チエニルアミノ）エチル、
４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリルアミノメチル、２
−（４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリルアミノ）エチ
ルであり得、好適には、４，５−ジヒドロイミダゾリル
−２−アミノメチル基である。
【００１７】Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の定義における「下記
置換基群Ａより選択された置換基で置換されたアリール
カルボニル基」及び置換基群Ａの定義における「アリー
ルカルボニル基」とは、前記「アリール基」がカルボニ
ル基に結合した基であり、例えば、ベンゾイル、１−ナ
フチルカルボニル、１−フェナンスリルカルボニルのよ
うなＣ7 −Ｃ15アリールカルボニルであり得、好適に
は、Ｃ7 −Ｃ11アリールカルボニルであり得、更に好適
には、ベンゾイル基である。
【００１８】Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の定義における「下記
置換基群Ａより選択された置換基で置換されたアリール
アルカノイル基」及び置換基群Ａの定義における「アリ
ールアルカノイル基」とは、前記「アリール基」が置換
基群Ａの定義における「低級アルカノイル基」に結合し
た基であり、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、フェニルブチリル、フェニルバレリル、フェ
ニルヘキサノイルのようなＣ8 −Ｃ16アリールアルカノ
イル基であり、好適には、Ｃ8 −Ｃ14アリールアルカノ
イル基であり得、更に好適には、フェニルアセチル基で
ある。
【００１９】置換基群Ａの定義における「低級アルキル
基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メ
チルペンチル、３, ３−ジメチルブチル、２, ２−ジメ
チルブチル、１, １−ジメチルブチル、１, ２−ジメチ
ルブチル、１, ３−ジメチルブチル、２, ３−ジメチル
ブチル、２−エチルブチルのようなＣ1 −Ｃ6 直鎖又は
分枝鎖アルキル基を示し、好適にはＣ1 −Ｃ4 直鎖又は
分枝鎖アルキル基である。
【００２０】置換基群Ａの定義における「シクロアルキ
ル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、ノルボルニル、アダマンチルのような架橋してい
てもよいＣ3 −Ｃ10飽和環状炭化水素基を示し、好適に
はＣ5 −Ｃ10飽和環状炭化水素基であり、更に好適に
は、シクロヘキシル又はアダマンチルである。
【００２１】置換基群Ａの定義における「ハロゲン原
子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子
を示し、好適には、弗素原子又は塩素原子を示す。
【００２２】置換基群Ａの定義における「低級アルカノ
イル基」とは、例えば、ホルミル基、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ヘキサノイル、のようなＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝
鎖アルカノイル基を示し、好適には、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖又
は分枝鎖アルカノイル基であり、更に好適には、アセチ
ル基である。
【００２３】置換基群Ａの定義における「低級アルキル
アミノ基」とは、前記「低級アルキル基」が１乃至２個
アミノ基に結合した基であり、例えば、メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、
ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s-ブチルアミノ、t-
ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、イソペンチルアミ
ノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１
−エチルプロピルアミノ、n-ヘキシルアミノ、４−メチ
ルペンチルアミノ、３ーメチルペンチルアミノ、２−メ
チルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３,
３ージメチルブチルアミノ、２, ２−ジメチルブチルア
ミノ、１, １−ジメチルブチルアミノ、１, ２−ジメチ
ルブチルアミノ、１, ３ージメチルブチルアミノ、２,
３ージメチルブチルアミノ、２−エチルブチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、
ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチル
アミノ、ジs −ブチルアミノ、ジt-ブチルアミノ、ジペ
ンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジ２−メチルブ
チルアミノ、ジネオペンチルアミノ、ジ１- エチルプロ
ピルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジ４- メチルペンチル
アミノ、ジ３- メチルペンチルアミノ、ジ２- メチルペ
ンチルアミノ、ジ１- メチルペンチルアミノ、ジ３，３
- ジメチルブチルアミノ、ジ２，２- ジメチルブチルア
ミノ、ジ１，１- ジメチルブチルアミノ、ジ１，２- ジ
メチチブチルアミノ、ジ１，３- ジメチルブチルアミ
ノ、ジ２，３- ジメチルブチルアミノ、ジ２- エチルブ
チルアミノのような、Ｃ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基が１乃至２個アミノ基と結合した基であり、好適に
は、ジＣ1 −Ｃ4 直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基であ
り、更に好適には、ジエチル又はジメチルアミノ基であ
る。
【００２４】置換基群Ａの定義における「低級アルキル
アミノアルキル基」は、例えば、ジメチルアミノメチ
ル、メチルエチルアミノメチル、ジメチルアミノエチ
ル、メチルエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピ
ル、メチルエチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチ
ル、メチルエチルアミノブチルのような前記の低級アル
キルアミノ基のアミノ基が前記低級アルキルに結合した
基を示し、好適には、ジ・Ｃ1 −Ｃ4 の直鎖又は分枝鎖
アルキルアミノ基Ｃ1 −Ｃ4 の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であり得、更に好適には、ジ・Ｃ1 −Ｃ2 アルキルア
ミノＣ1 −Ｃ3 アルキル基であり得、より更に好適に
は、ジメチルアミノメチル基である。
【００２５】置換基群Ａの定義における「アミノアルキ
ル基」は、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミ
ノプロピル、アミノブチル、メチルエチルアミノブチル
のような前記のアミノ基が前記低級アルキルの水素原子
と置換した基を示し、好適には、アミノＣ1 −Ｃ4 の直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、更に好適には、アミ
ノＣ1 −Ｃ2 アルキル基であり得、より更に好適には、
アミノメチル基である。
【００２６】置換基群Ａの定義における「アリールアミ
ノ基」とは、前記「アリール基」が１乃至２個アミノ基
に結合した基であり、例えば、フェニルアミノ、インデ
ニルアミノ、ナフチルアミノ、フェナンスレニルアミ
ノ、アントラセニルアミノ、ジフェニルアミノ、ジイン
デニルアミノ、ジナフチルアミノ、ジフェナンスレニル
アミノ、アントラセニルアミノのようなＣ6 −Ｃ30アリ
ールアミノ基を挙げることができ、好適にはフェニルア
ミノ基である。
【００２７】Ｒ1 の定義における「アリールアミノアル
キル基」とは、前記「アリールアミノ基」が前記「低級
アルキル基」と結合した基であり、例えば、フェニルア
ミノメチル、２−（フェニルアミノ）エチル、３−（フ
ェニルアミノ）プロピル、４−（フェニルアミノ）ブチ
ル、５−（フェニルアミノ）ペンチル、６−（フェニル
アミノ）ヘキシル、インデニルアミノメチル、ナフチル
アミノメチル、２−（ナフチルアミノ）エチル、フェナ
ンスレニルアミノメチル、アントラセニルアミノメチ
ル、ジフェニルアミノメチル、ジインデニルアミノメチ
ル、ジナフチルアミノメチル、ジフェナンスレニルアミ
ノメチル、アントラセニルアミノメチルのようなＣ6 −
Ｃ30アリールアミノＣ1 −Ｃ6 メチル基を挙げることが
でき、好適にはＣ6 −Ｃ10アリールアミノＣ1 −Ｃ2 ア
ルキル基であり得、更に好適には、フェニルアミノメチ
ルである。
【００２８】置換基群Ａの定義における「低級アルコキ
シ基」とは、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合
した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブト
キシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−
メチルブトキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４
−メチルペントキシ、３ーメチルペントキシ、２−メチ
ルペントキシ、３，３ージメチルブトキシ、２，２−ジ
メチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−
ジメチルブトキシ、１，３ージメチルブトキシ、２，３
ージメチルブトキシのようなＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝鎖
アルコキシ基を示し、好適にはＣ1 −Ｃ4 直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基であり、更に好適には、Ｃ1 −Ｃ2 アル
コキシ基である。
【００２９】置換基群Ａの定義における「低級アルコキ
シカルボニル基」とは、前記「低級アルコキシ基」がカ
ルボニル基に結合した基であり、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカル
ボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボ
ニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペ
ントキシカルボニル、３ーメチルペントキシカルボニ
ル、２−メチルペントキシカルボニル、３，３ージメチ
ルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブトキシカル
ボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニル、１，２
−ジメチルブトキシカルボニル、１，３ージメチルブト
キシカルボニル、２，３ージメチルブトキシカルボニル
のようなＣ1 −Ｃ6 直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニ
ル基を示し、好適には、Ｃ1 −Ｃ2 アルコキシカルボニ
ル基であり得、更に好適には、Ｃ1 −Ｃ2 アルコキシカ
ルボニル基である。
【００３０】置換基群Ａの定義における「ハロゲノ低級
アルキル基」とは、前記「ハロゲン原子」が前記「低級
アルキル基」に結合した基であり、例えば、トリフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジク
ロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，
２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フ
ルオロエチル、２，２−ジブロモエチルのような基を挙
げることができ、好適には、ハロゲノＣ1 −Ｃ2アルキ
ル基であり、更に好適には、トリフルオロメチル基であ
る。
【００３１】置換基群Ａにおける「低級アルキルスルフ
ォニル基」とは、前記「低級アルキル基」がスルフォニ
ル基に結合した基であり、例えば、メチルスルフォニ
ル、エチルスルフォニル、プロピルスルフォニル、イソ
プロピルスルフォニル、ブチルスルフォニルスルフォニ
ルスルフォニル、イソブチルスルフォニル、s-ブチルス
ルフォニル、t-ブチルスルフォニル、ペンチルスルフォ
ニル、イソペンチルスルフォニル、２−メチルブチルス
ルフォニル、ネオペンチルスルフォニル、１−エチルプ
ロピルスルフォニル、ヘキシルスルフォニル、４−メチ
ルペンチルスルフォニル、３ーメチルペンチルスルフォ
ニル、２−メチルペンチルスルフォニル、１−メチルペ
ンチルスルフォニル、３，３ージメチルブチルスルフォ
ニル、２，２−ジメチルブチルスルフォニル、１，１−
ジメチルブチルスルフォニル、１，２−ジメチルブチル
スルフォニル、１，３ージメチルブチルスルフォニル、
２，３ージメチルブチルスルフォニル、２−エチルブチ
ルスルフォニルのようなＣ1−Ｃ6 直鎖又は分枝鎖アル
キルスルフォニル基を示し、好適には、Ｃ1 −Ｃ4 直鎖
又は分枝鎖アルキルスルフォニル基であり、更に好適に
は、メチルスルフォニル基である。
【００３２】置換基群Ａにおける「ハロゲノ低級スルフ
ォニル基」とは、前記「ハロゲノ低級アルキル基」がス
ルフォニル基に結合した基であり、例えば、トリフルオ
ロメチルスルフォニル、トリクロロメチルスルフォニ
ル、ジフルオロメチルスルフォニル、ジクロロメチルス
ルフォニル、ジブロモメチルスルフォニル、フルオロメ
チルスルフォニル、２，２，２−トリクロロエチルスル
フォニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフォニ
ル、２−ブロモエチルスルフォニル、２−クロロエチル
スルフォニル、２−フルオロエチルスルフォニル、2,２
−ジブロモエチルスルフォニルのような基を挙げること
ができ、好適には、ハロゲノＣ1 −Ｃ2 アルキルスルフ
ォニル基であり得、更に好適には、トリフルオロメチル
スルフォニル基である。
【００３３】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ2 の定義に
おける「水酸基の保護基」とは、反応における保護基及
び生体に投与する際のプロドラッグ化のための保護基を
示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、
ヘキシルのような低級アルキル基；メタンスルホニル、
エタンスルホニル、１−プロパンスルホニルのような低
級アルカンスルホニル基；トリフルオロメタンスルホニ
ル、ペンタフルオロエタンスルホニルのような弗素化低
級アルカンスルホニル基又はベンゼンスルホニル、p-ト
ルエンスルホニルのようなアリ−ルスルホニル基；ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリ
ル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイル、トリデ
カノイル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキ
ルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハ
ロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルの
ような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、(E)-
２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカ
ルボニル基等のアルカノイル基；ベンゾイル、α- ナフ
トイル、β- ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル
基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのよ
うなハロゲノアリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリ
メチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキ
ル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低
級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベン
ゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−
ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル) ベンゾイ
ルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボ
ニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化ア
リ−ルカルボニル基等のアリールカルボニル基；トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチル
シリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピ
ルシリル、メチルジ-t- ブチルシリル、トリイソプロピ
ルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニ
ルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニル
イソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルの
ような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級ア
ルキルシリル基等のシリル基；メトキシメチル、1,１−
ジメチル-1- メトキシメチル、エトキシメチル、プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、
t-ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２
−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低
級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキ
シメチル、ビス(2- クロロエトキシ) メチルのようなハ
ロゲノ低級アルコキシメチル等のアルコキシメチル基；
１−エトキシエチル、１−( イソプロポキシ) エチルの
ような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリク
ロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の置換エチル
基；ベンジル、α- ナフチルメチル、β- ナフチルメチ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α- ナフ
チルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような
１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、
４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジ
ル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−
ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベン
ジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、メチ
ル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃
至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等のア
ラルキル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルの
ような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエト
キシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキル
シリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の
アルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボ
ニル基；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１
乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が
置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基に
代表される反応における保護基並びにピバロイルオキシ
メチルオキシカルボニル；グルシル、アラニル等のアミ
ノ酸残基のような生体に投与する際のプロドラッグ化の
ための保護基を挙げることができ、好適には、脂肪族ア
シル基及び生体に投与する際のプロドラッグ化のための
保護基である。
【００３４】前記一般式（Ｉ）において、Ｗの定義にお
ける「環内窒素原子上にＶと結合点を有する含窒素複素
環基」の「含窒素複素環基」とは、１乃至３個の窒素原
子を含有し、酸素原子又は硫黄原子を有していてもよ
い、又、置換基群Ａより選択された基を有してもよい環
原子数５乃至１４個の複素環基であり、例えば、モルホ
リニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジ
ニル、ピペリジル、ピペラジニル基のような完全飽和含
窒素複素環基、３−オキソイソキサゾリル、２−オキソ
ピリジル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、テトラヒド
ロイソキノリル、テトラヒドロキノリルのような部分飽
和含窒素複素環基、ウラシル、イミダゾリル、プリル、
ベンツイミダゾリルのような不飽和含窒素複素環基を挙
げ得、好適には、環原子数６乃至１０個の完全飽和又は
部分飽和含窒素複素環基であり得、更に好適には、１ー
テトラヒドロキノリル、２ーテトラヒドロイソキノリ
ル、１ーピペラジニル又は１−ピロジニル基であり得、
より更に好適には、２ーテトラヒドロイソキノリル基で
ある。
【００３５】前記一般式（Ｉ）において、Ｗの定義にお
ける「一般式
【００３６】
【化５】
【００３７】で表わされる基」とは、ｋ及びｌが１乃至
４を示し、例えば、１位がＲ3 で置換されたアジリジニ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロヘキシルイミ
ノ、シクロオクチルイミノ、シクロノニルイミノのよう
な環原子数４乃至１０個の含窒素複素環基であり、好適
には、ピロリジニル、ピペリジニル基である。
【００３８】前記一般式（Ｉ）において、Ｗの定義にお
ける一般式（ＩＩ）において、「環アルキレン基と窒素
原子により６員環を形成するとき、該６員環中のエチレ
ン基と１乃至２個のベンゼン環が縮合してなる基」と
は、例えば、環内窒素原子がＲ3 で置換されたテトラヒ
ドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、アクリダニ
ル基であり得、好適には、テトラヒドロキノリル基であ
る。
【００３９】本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることが
できるが、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸
塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、フマ−ル酸塩、コハ
ク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩
等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩の
ようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００４０】本発明の化合物（Ｉ）は、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 又はＲ5 に不斉炭素を含む場合には立体異性体
が、ｍが１又は２を示す場合には幾何異性体が存在する
が、その各々或いはそれらの混合物のいずれも本発明に
包含される。
【００４１】化合物（Ｉ）において、好適な化合物とし
ては、（１）Ｒ1 がＣ1 −Ｃ4 アルキル基；Ｃ3 −Ｃ10
シクロアルキル基；ハロゲン原子；１乃至２個のＣ1 −
Ｃ4 アルキル基 、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル基、Ｃ6
−Ｃ10アリール基、Ｃ7 −Ｃ14アラルキル基、Ｃ2 −Ｃ
8 アルキルアミノ基、アミノＣ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ
2 −Ｃ8 アルキルアミノＣ1 −Ｃ4 基、Ｃ6 −Ｃ10アリ
ールアミノ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルフォニル基、ハ
ロゲノＣ1 −Ｃ4アルキルスルフォニル基、Ｃ2 −Ｃ4
アルカノイル基、Ｃ7 −Ｃ11アリールカルボニル基、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ル基、ハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロゲン原子、
アミノ基、ニトロ基、シアノ基又はスルフォニル基を同
一又は異なって置換基として有してもよいＣ6 −Ｃ10ア
リール基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置換
基を有してもよいＣ7 −Ｃ14アラルキル基；前述Ｃ6 −
Ｃ10アリール基と同一条件の置換基を有してもよいＣ6
−Ｃ20アリールアミノ基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と
同一条件の置換基を有してもよいＣ6 −Ｃ20アリールア
ミノＣ1 −Ｃ2 アルキル基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基
と同一条件の置換基を有してもよい環原子数が５乃至７
個の不飽和乃至部分飽和複素環基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリ
ール基と同一条件の置換基を有してもよい環原子数が５
乃至７個の不飽和乃至部分飽和複素環Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置換基を
有してもよい環原子数が５乃至７個の不飽和乃至部分飽
和複素環アミノＣ1 −Ｃ4 アルキル基である化合物、
（２）Ｕが、一般式−ＣＯ−又は−ＣＨ（ＯＲ2 ）−で
あり、Ｒ2 が水素原子；Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイル基；Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルスルフォニル基；１乃至２個のＣ1 −
Ｃ4 アルキル基 、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、ハロゲン
原子、ニトロ基を同一又は異なって置換基として有して
もよいＣ7 −Ｃ11アリールカルボニル基；前述Ｃ7 −Ｃ
11アリールカルボニル基と同一条件の置換基を有しても
よいアリールスルフォニル基である化合物又はプロドラ
ッグのための水酸基の保護基を表わす化合物、（３）Ｖ
が−（ＣＨ＝ＣＨ）m −又は−（ＣＨ2 ）n −であり、
ｍが０乃至２、ｎが０乃至５である化合物、（４）Ｗが １）環内窒素原子上にＶと結合点を有する環原子数５乃
至１０個の部分飽和乃至完全飽和含窒素複素環基である
化合物では、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１
−モルホリニル、１−テトラヒドロキノリル、２−イソ
キノリルである化合物、 ２）一般式
【００４２】
【化６】
【００４３】で表わされる基を有する化合物ではｋ及び
ｌは同一又は異なって１乃至３であり、環窒素原子がＲ
3 で置換されたアジリジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、シクロヘキシルイミノ基を有する化合物、 ３）一般式（ＩＩ）において、環アルキレン基と窒素原
子により６員環を形成するとき、該６員環中のエチレン
基と１乃至２個のベンゼン環が縮合してなる基を有する
化合物では、環窒素原子がＲ3 で置換されたテトラヒド
ロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、アクリダニル
基を有する化合物、Ｒ3 は水素原子；Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル基；Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル基；Ｃ1−Ｃ4 アルカ
ノイル基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシカルボニル基；１乃至２個のＣ1 −Ｃ4 アルキル
基、ハロゲン原子、ハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ
2 −Ｃ3 アルカノイル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ
1 −Ｃ8 アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基を同一
又は異なって置換基として有してもよいＣ6 −Ｃ10アリ
ール基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置換基
を有してもよいＣ6 −Ｃ10アリールオキシ基；前述Ｃ6
−Ｃ10アリール基と同一条件の置換基を有してもよいＣ
7 −Ｃ11アリールカルボニル基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリー
ル基と同一条件の置換基を有してもよいＣ7 −Ｃ14アラ
ルキル基である化合物、 ４）一般式：−ＮＲ4 Ｒ5 で表わされる基を有する化合
物では、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原子：Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル基；Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル基；Ｃ
1 −Ｃ4 アルカノイル基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基；１
乃至２個の同一又は異なったＣ1 −Ｃ4 アルキル基、ハ
ロゲン原子、ハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ
3 アルカノイル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基を同一又
は異なって置換基として有してもよいＣ6 −Ｃ10アリー
ル基；前述Ｃ6 −Ｃ10アリール基と同一条件の置換基を
有してもよいＣ6 −Ｃ10アリールオキシ基；５乃至１０
個の環原子を有するピペラジニル、キノリル、チエニ
ル、フリルのような飽和又は不飽和複素環基である化合
物を挙げることができる。
【００４４】更に好適には、（５）Ｒ1 が、シクロヘキ
シル基；１乃至２個のメチル、エチル、イソプロピル、
シクロプロピル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメ
チル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、
アミノエチル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチ
ル、アセチル、プロピオニル、メトキシ、エトキシ、イ
ソプロポキシ、ニトロ、シアノ基を同一又は異なって置
換基として有してもよいフェニル基；前記フェニル基と
同一条件の置換基を有していてもよいフェノキシ基；前
記フェニル基と同一条件の置換基を有していてもよいチ
エニル基；環上に前記フェニル基と同一条件の置換基を
有していてもよいフリルメチル基；環上に前記フェニル
基と同一条件の置換基を有していてもよいチエニルメチ
ル基；環上に前記フェニル基と同一条件の置換基を有し
ていてもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル基；
環上に前記フェニル基と同条件の置換基を有していても
よい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリルメチル基；環
上に前記フェニル基と同一条件の置換基を有していても
よい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリルアミノメチル
基である化合物、（６）Ｕが−ＣＯ−基又は一般式：−
ＣＨ（ＯＲ2 ）−基であり、Ｒ2 が水素原子；アセチ
ル；プロピオニル；メチルスルフォニル；エチルスルフ
ォニル；プロピルスルフォニル；トリメチルシリル；ト
リエチルシリル；メトキシカルボニル；エトキシカルボ
ニル；１乃至２個のメチル、エチル、フッ素、塩素、臭
素、アセチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ基
を同一又は異なって置換基として有していてもよいベン
ゾイル基；前記ベンゾイル基と同一条件の置換基を有し
てもよいフェニルスルフォニル基である化合物、（７）
Ｖが一般式：−（ＣＨ＝ＣＨ）m −又は−（ＣＨ2 ）n
−で表わされる基であり、ｍが０乃至１、ｎが０乃至３
である化合物、（８）Ｗが、 １）環内窒素原子上にＶと結合点を有する環内原子数６
乃至１０個の部分飽和乃至完全飽和含窒素複素環基であ
る化合物では、２−テトラヒドロイソキノリル基である
化合物、 ２）一般式
【００４５】
【化７】
【００４６】で表わされる基を有する化合物では、ｋ及
びｌは同一又は異なって１乃至２を示し、１−Ｒ3 置換
−ピロリジル、１−Ｒ3 置換−ピペリジル基である化合
物、 ３）一般式（ＩＩ）において、環アルキレン基と窒素原
子により６員環を形成するとき、該６員環中のエチレン
基と１乃至２個のベンゼン環が縮合してなる基を有する
化合物では、１−Ｒ3 置換−テトラヒドロキノリル基を
有する化合物、Ｒ3 は水素原子；メチル基；エチル基；
イソプロピル基；アダマンチル基；１乃至２個のメチ
ル、エチル、フッ素、塩素、臭素、アセチル、メトキ
シ、エトキシ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ基を同
一又は異なって置換基として有していてもよいフェニル
基；前述フェニル基と同一条件を有する置換基を有して
もよいフェノキシ基；前述フェニル基と同一条件を有す
る置換基を有してもよいＣ7−Ｃ14アラルキル基；前述
フェニル基と同一条件を有する置換基を有してもよいベ
ンゾイル基である化合物、 ４）一般式：−ＮＲ4 Ｒ5 基を有する化合物では、Ｒ4
及びＲ5 は同一又は異なって水素原子；メチル基；エチ
ル基；イソプロピル基；アダマンチル基；アセチル基；
プロピオニル基；メトキシ；エトキシ基；メトキシカル
ボニル；エトキシシカルボニル基；１乃至２個のメチ
ル、エチル、フッ素、塩素、臭素、アセチル、メトキ
シ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ジメチルアミノ基を同
一又は異なって置換基として有していてもよいフェニル
基；前述フェニル基と同一条件の置換基を有していても
よいフェノキシ基；前述フェニル基と同一条件の置換基
を有していてもよいベンジル基；前述フェニル基と同一
条件の置換基を有していてもよいベンゾイル基；前述フ
ェニル基と同一条件の置換基を有していてもよいチエニ
ル基又はフリル基である化合物、を挙げることができ
る。
【００４７】更により好適には、（９）Ｒ1 が、シクロ
ヘキシル基；アダマンチル基；フリルメチル基；チエニ
ル基；１乃至２個のメチル、フッ素、メトキシ基を同一
又は異なって置換基として有してもよいフェニル基；前
記フェニル基と同一条件の置換基を有してもよいフェノ
キシ基；前記フェニル基と同一条件の置換基を有しても
よいベンジル基；前記フェニル基と同一条件の置換基を
有してもよい４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル基；
前記フェニル基と同一条件の置換基を有してもよい４，
５−ジヒドロ−２−イミダゾリルメチル基；前記フェニ
ル基と同一条件の置換基を有してもよい４，５−ジヒド
ロ−２−イミダゾリルアミノメチル基である化合物、
（１０）Ｕが、一般式−ＣＯ−又は−ＣＨ（ＯＲ2 ）−
であり、Ｒ2 が水素原子；アセチル基；プロピオニル
基；ベンゾイル基である化合物、（１１）Ｖが、ビニル
基、エチレン又はトリメチレン基である化合物、（１
２）Ｗが、 １）１−Ｒ3 置換−ピロリジニル、１−Ｒ3 置換−ピペ
リジニル基で、Ｒ3 は水素原子；メチル基；１乃至２個
のメチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、ニト
ロ、シアノ、ジメチルアミノ基を同一又は異なって置換
基として２乃至５位に有していてもよいフェニル基；前
述フェニル基と同一条件の置換基を有してもよいフェノ
キシ基；前述フェニル基と同一条件の置換基を有しても
よいベンジル、２−フェニルエチル、３−プロピルフェ
ニル、４−ブチルフェニル基；または、前述フェニル基
と同一条件の置換基を有していてもよいベンゾイル基で
ある化合物、特に好適には、（１３）Ｒ1 が、１乃至２
個のメチル、フッ素、メトキシ基を同一又は異なって置
換基として２乃至５位に有してもよいフェニル基；前述
フェニル基と同一条件の置換基を有してもよいフェノキ
シ基；１乃至２個のフッ素、メチル基を４乃至５位に置
換基として有していてもよい４，５−ジヒドロ−２−イ
ミダゾリル基；前述４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリ
ル基と同一条件の置換基を有してもよい４，５−ジヒド
ロ−２−イミダゾリルメチル基；前述４，５−ジヒドロ
−２−イミダゾリル基と同一条件の置換基を有してもよ
い４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリルアミノメチル基
である化合物、（１４）Ｕが、−ＣＯ−基である化合
物、（１５）Ｖが、ビニル基又はエチレン基である化合
物、（１６）Ｗが、１−ベンジル−ピロリジニル、１−
ベンジル−４−ピペリジニル基で、当該ベンジル基上に
１乃至２個のメチル、フッ素、塩素、メトキシ、ジメチ
ルアミノ基を同一又は異なって置換基として２乃至５位
に有していてもよい化合物、（１７）Ｒ1 とＲ1'とが共
同してそれらが結合するベンゼン環に融合するジヒドロ
フラン環を形成する化合物。
【００４８】一般式（Ｉ）における化合物は以下表１及
び表２に具体的に例示する。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【化８】
【００５１】下記の表において、以下の基は略号で示
す。
【００５２】 Ａｃ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・アセチル Ｂｚ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ベンジル ＣＦ3 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・トリフルオロメチル Ｆｕ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・フリル Ｈｘ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ヘキシル Ｉｍ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・イミダゾリル Ｍｅ2 Ｎ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ジメチルアミノ ＯＭｅ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・メトキシ Ｐｈ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・フェニル Ｐｉｐ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ピペリジニル ＰｈＯ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・フェノキシ Ｐｒｇ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・プロパルギル Ｔｈｉ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・チエニル ｃ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・シクロ ２Ｈ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ジヒドロ なお、以下に例示する化合物において、No.1ないしNo.2
61のＲ1'は全て水素原子である。
【００５３】 ─────────────────────────────────── No. Ｒ1 -Ｕ- -Ｖ- -Ｗ- ─────────────────────────────────── 1 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 2 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 3 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- ・ HCl 4 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- ・(COOH)2 5 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-Ph-Pip-4- 6 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 7 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 8 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 9 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 10 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 11 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 12 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(4-Cl-Bz)-Pip-4- 13 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(4-Cl-Bz)-Pip-4- 14 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 15 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 16 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(4-Me2N-Bz)-Pip-4- 17 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(4-Me2N-Bz)-Pip-4- 18 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 19 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 20 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-CF3-Bz)-Pip-4- 21 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-CF3-Bz)-Pip-4- 22 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-F-Bz)-Pip-4- 23 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Bz)-Pip-4- 24 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 25 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 26 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 27 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 28 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-Cl-Bz)-Pip-4- 29 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Bz)-Pip-4- 30 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(2-MeO-Bz)-Pip-4- 31 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(2-MeO-Bz)-Pip-4- 32 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(2-Cl-Bz)-Pip-4- 33 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(2-Cl-Bz)-Pip-4- 34 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(2-F-Bz)-Pip-4- 35 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Bz)-Pip-4- 36 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(2-Me2N-Bz)-Pip-4- 37 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(2-Me2N-Bz)-Pip-4- 38 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(4-MeO-Ph)-Pip-4- 39 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Ph)-Pip-4- 40 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(4-Cl-Ph)-Pip-4- 41 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(4-Cl-Ph)-Pip-4- 42 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(4-F-Ph)-Pip-4- 43 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Ph)-Pip-4- 44 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(4-Me2N-Ph)-Pip-4- 45 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(4-Me2N-Ph)-Pip-4- 46 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 47 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 48 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-Cl-Ph)-Pip-4- 49 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Ph)-Pip-4- 50 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-F-Ph)-Pip-4- 51 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Ph)-Pip-4- 52 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-Me2N-Ph)-Pip-4- 53 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Ph)-Pip-4- 54 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 55 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 56 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(3-CF3-Ph)-Pip-4- 57 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(3-CF3-Ph)-Pip-4- 58 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(2-MeO-Ph)-Pip-4- 59 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(2-MeO-Ph)-Pip-4- 60 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(2-Cl-Ph)-Pip-4- 61 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(2-Cl-Ph)-Pip-4- 62 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(2-F-Ph)-Pip-4- 63 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Ph)-Pip-4- 64 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-(2-Me2N-Ph)-Pip-4- 65 4-Ph -CO- -(CH2)2- 1-(2-Me2N-Ph)-Pip-4- 66 4-PhO -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 67 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-Ph-Pip-4- 68 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 69 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 70 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 71 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(4-Cl-Bz)-Pip-4- 72 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 73 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(4-Me2N-Bz)-Pip-4- 74 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 75 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 76 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Ph)-Pip-4- 77 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Ph)-Pip-4- 78 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 79 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 80 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Bz)-Pip-4- 81 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 82 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(2-MeO-Ph)-Pip-4- 83 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(2-Cl-Ph)-Pip-4- 84 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Ph)-Pip-4- 85 4-PhO -CO- -(CH2)2- 1-(2-Me2N-Bz)-Pip-4- 86 4-(4-Cl-Ph) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 87 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 88 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph-Pip-4- 89 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 90 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 91 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 92 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-Cl-Bz)-Pip-4- 93 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 94 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-Me2N-Bz)-Pip-4- 95 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 96 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 97 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Ph)-Pip-4- 98 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Ph)-Pip-4- 99 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 100 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 101 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Bz)-Pip-4- 102 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 103 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-MeO-Ph)-Pip-4- 104 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-Cl-Ph)-Pip-4- 105 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Ph)-Pip-4- 106 4-(4-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-Me2N-Bz)-Pip-4- 107 4-(3-Cl-Ph) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 108 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 109 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph-Pip-4- 110 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 111 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 112 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 113 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-Cl-Bz)-Pip-4- 114 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 115 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-Me2N-Bz)-Pip-4- 116 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 117 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 118 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Ph)-Pip-4- 119 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Ph)-Pip-4- 120 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 121 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 122 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Bz)-Pip-4- 123 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 124 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-MeO-Ph)-Pip-4- 125 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-Cl-Ph)-Pip-4- 126 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Ph)-Pip-4- 127 4-(3-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-Me2N-Bz)-Pip-4- 128 4-(2-Cl-Ph) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 129 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 130 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph-Pip-4- 131 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 132 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 133 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 134 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-Cl-Bz)-Pip-4- 135 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 136 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-Me2N-Bz)-Pip-4- 137 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 138 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 139 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Ph)-Pip-4- 140 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Ph)-Pip-4- 141 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 142 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 143 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Bz)-Pip-4- 144 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 145 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-MeO-Ph)-Pip-4- 146 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-Cl-Ph)-Pip-4- 147 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Ph)-Pip-4- 148 4-(2-Cl-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-Me2N-Bz)-Pip-4- 149 4-(4-MeO-Ph) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 150 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 151 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph-Pip-4- 152 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 153 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 154 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 155 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 156 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(4-Me2N-Bz)-Pip-4- 157 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 158 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Ph)-Pip-4- 159 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 160 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-MeO-Ph)-Pip-4- 161 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Ph)-Pip-4- 162 4-(4-MeO-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-(2-Me2N-Bz)-Pip-4- 163 4-cHx -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 164 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 165 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- ・ HCl 166 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- ・(COOH)2 167 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-Ph-Pip-4- 168 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 169 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 170 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 171 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(4-Cl-Bz)-Pip-4- 172 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 173 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(4-Me2N-Bz)-Pip-4- 174 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 175 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 176 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Ph)-Pip-4- 177 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Ph)-Pip-4- 178 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 179 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 180 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Bz)-Pip-4- 181 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 182 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(2-MeO-Ph)-Pip-4- 183 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(2-Cl-Ph)-Pip-4- 184 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Ph)-Pip-4- 185 4-cHx -CO- -(CH2)2- 1-(2-Me2N-Bz)-Pip-4- 186 4-(Fu-2-CH2) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 187 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 188 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-Ph-Pip-4- 189 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 190 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 191 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 192 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(4-Cl-Bz)-Pip-4- 193 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 194 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(4-Me2N-Bz)-Pip-4- 195 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 196 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 197 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Ph)-Pip-4- 198 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Ph)-Pip-4- 199 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 200 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 201 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Bz)-Pip-4- 202 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 203 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(2-MeO-Ph)-Pip-4- 204 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(2-Cl-Ph)-Pip-4- 205 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Ph)-Pip-4- 206 4-(Fu-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(2-Me2N-Bz)-Pip-4- 207 4-(Fu-3-CH2) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 208 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 209 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-Ph-Pip-4- 210 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 211 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 212 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 213 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(4-Cl-Bz)-Pip-4- 214 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(4-F-Bz)-Pip-4- 215 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(4-Me2N-Bz)-Pip-4- 216 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(4-MeO-Bz)-Pip-4- 217 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Ph)-Pip-4- 218 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Ph)-Pip-4- 219 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-F-Ph)-Pip-4- 220 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 221 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-MeO-Bz)-Pip-4- 222 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Cl-Bz)-Pip-4- 223 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(3-Me2N-Bz)-Pip-4- 224 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(2-MeO-Ph)-Pip-4- 225 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(2-Cl-Ph)-Pip-4- 226 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(2-F-Ph)-Pip-4- 227 4-(Fu-3-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-(2-Me2N-Bz)-Pip-4- 228 4-(Thi-2-) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 229 4-(Thi-2-) -CHOH- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 230 4-(Thi-2-) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 231 4-(Thi-2-) -CHOH- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 232 4-(Thi-3-) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 233 4-(Thi-3-) -CHOH- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 234 4-(Thi-3-) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 235 4-(Thi-3-) -CHOH- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 236 4-(4-Me-Ph) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 237 4-Ph -CHOH- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 238 4-(4-Me-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 239 4-Ph -CHOH- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 240 4-(4-Me-Ph) -CO- -(CH2)3- 1-Bz-Pip-4- 241 4-Ph -CHOH- -(CH2)3- 1-Bz-Pip-4- 242 4-(3-F-Ph) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 243 4-Ph -CHOAc- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 244 4-(3-F-Ph) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 245 4-Ph -CHOAc- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 246 4-Ph -CO- -(CH2)3- 1-Bz-Pip-4- 247 4-Ph -CHOAc- -(CH2)3- 1-Bz-Pip-4- 248 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 249 4-Ph -CHOH- -(CH2)2- 1-Ph(CH2)3-Pip-4- 250 4-Ph -CO- -CH=CH- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 251 4-Ph -CHOAc -(CH2)2- 1-Ph(CH2)4-Pip-4- 252 4-(Im-2-CH2) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 253 4-(Im-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 254 4-(Im-2-CH2) -CHOH- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 255 4-(4,5-2HIm-2-CH2) -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 256 4-(4,5-2HIm-2-CH2) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 257 4-(4,5-2HIm-2-CH2) -CHOH- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 258 4-(4,5-2HIm-2-NH2CH2） -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 259 4-(4,5-2HIm-2-NH2CH2） -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 260 4-(4,5-2HIm-2-NH2CH2） -CHOH- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 261 4-(N-Prg-CH2NH2CH2) -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- ───────────────────────────────────
【００５４】
【表２】 ─────────────────────────────────── No. Ｒ1 ＋Ｒ1' - Ｕ- -Ｖ- - Ｗ- ─────────────────────────────────── 262 3,4-エチレンオキシ -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 263 3,4-エチレンオキシ -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- 264 3,4-オキシエチレン -CO- -(CH2)2- 1-Bz-Pip-4- 265 3,4-オキシエチレン -CO- -CH=CH- 1-Bz-Pip-4- ─────────────────────────────────── 上記表２において、３，４−エチレンオキシとは、ベン
ゼン環の３，４−位に結合する−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−
基の酸素原子が４位において結合する場合を、そして
３，４−オキシエチレンとは、酸素原子が３位において
結合する場合を、それぞれ表す。
【００５５】上記の表において、好適な化合物の番号
は、１、２、６、１２、１３、１４、１５、２０、２
１、２２、２３、２８、２９、３２、３３、３４、３
５、５０、５１、５６、５７、６７、６８、７１、７
６、７７、８４、８６、８７、９７、９８、１０７、１
０８、１１３、１１４、１１８、１１９、１２２、１２
８、１２９、１３０、１３１、１３９、１４０、１４
７、１５８、１６３、１６４、１６５、１６６、１７
２、１７６、１７７、１８０、１８６、１８７、１８
９、１９７、１９８、２０４、２０７、２０８、２１
８、２１９、２２２、２２８、２３０、２３２、２３
４、２３９、２４０、２４２、２４５、２４７、２６１
および２６２である。
【００５６】本発明の一般式（Ｉ）化合物は、以下に記
載する方法によって製造することができる。
【００５７】
【化９】
【００５８】
【化１０】
【００５９】上記式中、Ｒ1 、Ｒ1'、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、ｍ及びｎは、化合物（Ｉ）の記述と同意義を
有し、（Ｉa ）、（Ｉb ）、（Ｉc ）、（Ｉd ）、（Ｉ
e ）及び（Ｉf ）は（Ｉ）と同意義を有し、（Ｉ）のバ
リエーションであり、Ｒ6 は一般式（Ｉ）中の、Ｗが定
義する基のうち、環内窒素原子上にＶと結合点を有する
含窒素複素環基又は基：−ＮＲ4 Ｒ5 基を示し、Ｒ7 は
Ｗと同意義を有し、Ｒ8 は、Ｒ7 又は式：−（ＣＨ2 ）
n −Ｒ6 で表わされる基を示し、ｉは１乃至２を示す。
【００６０】Ｘ、Ｙ及びＹ’は通常、求核残基として脱
離する脱離基を示し、Ｘは、ハロゲン原子；低級アルキ
ルスルフォニルオキシ基；ハロゲノ低級アルキルスルフ
ォニルオキシ基；アリ−ルスルフォニルオキシ基を示
し、Ｙは、ハロゲン原子を示し、Ｙ’は低級アルカノイ
ルオキシ基；ハロゲン原子を示す。
【００６１】上記において、Ｘ、Ｙ及びＹ’の定義にお
けるハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又は沃素原子で
あり、好適には、塩素原子である。
【００６２】上記において、Ｘの定義における低級アル
キルスルフォニルオキシ基はメチルスルフォニルオキ
シ、エチルスルフォニルオキシ、プロピルスルフォニル
オキシのようなＣ1 −Ｃ3 アルキルスルフォニル基であ
り、好適には、メチルスルフォニルオキシ基である。
【００６３】上記において、Ｘの定義におけるハロゲノ
低級アルキルスルフォニルオキシ基はトリフルオロメチ
ルスルフォニルオシ、ペンタフルオロエチルスルフォニ
ルオキシのようなハロゲノアルキルスルフォニル基であ
り、好適には、トリフルオロメチルスルフォニルオキシ
基である。
【００６４】上記において、Ｘの定義におけるアリ−ル
スルフォニルオキシ基は、ベンゼンスルフォニルオキ
シ、p-トルエンスルフォニルオキシ、ナフタレンスルフ
ォニルオキシのようなＣ6 −Ｃ10アリ−ルスルフォニル
オキシ基であり、好適には、p-トルエンスルフォニルオ
キシ基である。
【００６５】上記において、Ｙ’の定義における低級ア
ルカノイルオキシ基は、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、ペンチリルオキシ、ヘキシリルオ
キシのようなＣ2 −Ｃ6 アルカノイルオキシ基であり、
好適には、アセチル基である。
【００６６】［製造法Ａ］製造法Ａは一般式（Ｉa ）を
有する化合物の製造法に関するものである。化合物（Ｉ
a ）は一般式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｕ及びＶは化合物
（Ｉ）の記述と同意義の基を有し、Ｕは−ＣＯ−基を有
し、Ｖにおいて、ｍは０乃至２を示し、ｎは０乃至７を
示し、ＷはＲ6 基を有する化合物である。
【００６７】（工程１）：本工程の発明化合物（Ｖa ）
は、一般式（ＩＩＩ）で表わされるベンゼン誘導体式と
一般式（ＩＶa ）で表わされる化合物とを、不活性溶媒
（例えば、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素
類；テトラヒドロフランのようなエーテル類又はベンゼ
ンやトルエンのような芳香族炭化水素類）中、ルイス酸
（例えば、塩化第二鉄、塩化アルミニュウム、塩化第一
スズ、塩化第二スズ、塩化チタニウム、ボロントリフル
オリドのような金属塩化物）の存在下に、通常、−３０
℃乃至５０℃（好適には、−１０℃乃至３０℃）で反応
を行うことにより製造することができる。
【００６８】反応時間は、主に、反応温度、原料化合物
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常1 時
間乃至3 時間（好適には、１時間乃至２時間）である。
【００６９】反応終了後、本発明化合物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物（Ｖa ）
は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマ
トグラフィ−等によって更に精製できる。
【００７０】（工程２）：第Ａ１工程で得られた一般式
（Ｖa ）で表わされる化合物を、不活性溶媒（例えば、
塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類又はベンゼンやトルエン
のような芳香族炭化水素類）中、塩基（例えば、ピリジ
ン、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンのよ
うな有機塩基；ナトリウムメトキシドのような金属アル
コラ−ト類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩を用いて実施される。）の存在下に、
沃化カリウム等を存在させ、一般式（ＶＩ）で示される
誘導体と−１０℃乃至１５０℃（好適には、０℃乃至８
０℃）で反応を行い目的化合物（Ｉa ）を製造すること
ができる。
【００７１】反応時間は、主に、反応温度、原料化合物
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１時
間乃至３０（好適には、２時間乃至１０時間）時間であ
る。反応終了後、本発明化合物は常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによ
って得られる。
【００７２】得られた目的化合物（Ｉa ）は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。
【００７３】［製造法Ｂ］製造法Ｂは一般式（Ｉb ）を
有する化合物の製造法に関するものである。
【００７４】化合物（Ｉb ）は一般式（Ｉ）において、
Ｒ1 は（Ｉ）の記述と同意義を有し、Ｕは−ＣＯ−基を
有し、Ｖはｍが１、ｎが０を示し、Ｒ7 はＷと同意義を
有する化合物である。
【００７５】（工程１）：化合物（ＩＩＩ）を一般式
（ＩＶb ）で表わされる化合物と第Ａ１工程と同条件で
反応、処理させることにより達成される。
【００７６】（工程２）：化合物（ＩＶb ）を一般式
（ＶＩＩ）で表わされる化合物と反応させることにより
達成される。この反応はアルドール縮合と呼ばれる一般
法である。本反応は、化合物（ＩＶb ）と塩基（例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピ
リジンのような有機塩基、メチルリチウム、ブチルリチ
ウムのようなアルキル金属化合物、又は前述のアルキル
金属化合物とジイソプロピルアミン等を組み合わせたリ
チウムジイソプロピルアミドのようなアミンの金属塩化
合物）を反応させてアニオンを生成させ、化合物（ＶＩ
Ｉ）のようなアルデヒド類と縮合させて目的化合物を合
成することが出来る。
【００７７】この反応に用いる溶媒としては、例えば不
活性溶媒（例えば、塩化メチレンのようなハロゲン化炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類又はトルエンのような芳香族炭化水素類）を持ち
いることが出来る。反応温度としては−７８℃乃至１５
０℃（好適には、−７８℃乃至３０℃）で、反応を行い
合成できる。
【００７８】反応時間は、主に、反応温度、原料化合物
又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常３０
分乃至３０時間（好適には、１時間乃至１０時間）であ
る。反応終了後、本発明化合物は常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物に水と混和し
ない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去することによ
って得られる。
【００７９】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。
【００８０】［製造法Ｃ］製造法Ｃは化合物（Ｉc ）よ
り（Ｉd ）を製造する方法である。化合物（Ｉc）は化
合物（Ｉa ）及び化合物（Ｉb ）をまとめた化合物であ
り、Ｒ1 は（Ｉ）の記述と同意義を有し、ｉは１乃至２
を示し、Ｒ8 は、Ｒ7 又は式：−（ＣＨ2)n −Ｒ6 で表
わされる基を示す化合物である。化合物（Ｉd ）のＲ
1 、ｉ又はＲ8 は化合物（Ｉc ）の記述と同意義を有す
る。 （工程１）：製造法Ａ又は製造法Ｂで得られた一般式
（Ｉc ）で表わされる化合物を還元することにより達成
される。還元の条件としては、パラジウム、ロジウム、
白金等の金属、金属塩化物、金属酸化物又は炭素等に混
合した触媒を用いて、メタノ−ル、エタノ−ルのような
アルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエ−テル類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒を
用いて還元することが出来る。又、水素の圧力は常圧か
ら１５０ Kg/cmまで使用することができる。反応温度及
び反応時間は出発物質及び用いる触媒の種類等によって
異なるが、通常は０℃乃至５０℃で、１０分乃至１８時
間である。
【００８１】この反応は接触還元だけではなく、ナトリ
ウムボロンハイドライド、リチウムボロンハイドライド
等の還元剤を用いても還元することができる。
【００８２】反応に用いる溶媒としては、メタノ−ル、
エタノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエ−テル類又はこれらの有機溶
媒と水との混合溶媒を用いて還元することが出来る。反
応温度及び反応時間は出発物質及び用いる触媒の種類等
によって異なるが、通常は−１０℃乃至５０℃（好適に
は、０℃乃至１０℃）で、１０分乃至１８時間（好適に
は、３０分乃至１０時間）である。
【００８３】［製造法Ｄ］製造法Ｄは化合物（Ｉc ）よ
り化合物（Ｉe ）を製造する方法である。化合物（Ｉe
）は、そのＲ1 、ｉ及びＲ8 が化合物（Ｉc ）の記述
と同意義を有する化合物である。
【００８４】（工程１）：一般式（Ｉc ）で表わされる
化合物を還元することにより達成される。還元の条件と
しては、ナトリウムボロンハイドライド、リチウムボロ
ンハイドライド、リチウムアルミニュウムハイドライ
ド、ジイソブチルアルミニュウムハイドライド、アルミ
ニュウムイソプロポキサイド等の還元剤を用いても還元
することができる。使用される溶媒としては、メタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエ−テル類又はこれらの有機
溶媒と水との混合溶媒を用いて還元することが出来る。
反応温度及び反応時間は出発物質及び用いる触媒の種類
等によって異なるが、通常は−１０℃乃至５０℃（好適
には、０℃乃至１０℃）で、１０分乃至１８時間（好適
には、３０分乃至１０時間）である。
【００８５】［製造法Ｅ］製造法Ｅは化合物（Ｉe ）よ
り化合物（Ｉf ）を製造する方法である。化合物（Ｉe
）及び化合物（Ｉf ）はそれらのＲ1 、ｉ及びＲ8 が
化合物（Ｉc ）の記述と同意義を有し、Ｒ2 は（Ｉ）の
記述と同意義を有する化合物である。
【００８６】（工程１）：製造法，Ｄで得られた化合物
（Ｉe ）に塩基存在下に、一般式（ＶＩＩＩ）を有する
保護化剤と処理することにより達成される。
【００８７】反応に用いる溶媒としては、例えば、塩化
メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、エーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類又はトルエンのような芳香族炭
化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；上
記溶媒と水との混合溶媒を用いることが出来る。
【００８８】使用される一般式Ｒ2 Ｙ’（ＶＩＩＩ）で
表わされる保護化剤はメチルクロリド、メチルヨーダイ
ド、エチルヨーダイド、プロピルヨーダイドのようなア
ルキルハライド；ベンジルクロリド、ベンジルブロミ
ド、ベンジルヨーダイドのようなアラルキルハライド；
メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド
のようなアルキルスルホニルクロリド；ベンゼンスルホ
ニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリドのよう
な芳香族スルホニルハライド；トリメチルシリルクロリ
ド、トリメチルシリルヨーダイド、ジメチル ter −ブ
チルシリルクロリドのようなトリアルキルシリルハライ
ド；アセチルクロリド、プロピオニルクロリドのような
脂肪族アシルハライド；ベンゾイルクロリド、トルオイ
ルクロリドのような芳香族ハライドであり、また、無水
酢酸、トリフルオロ無水酢酸、無水プロピオン酸のよう
なアルカン酸酸無水物；無水安息香酸のような芳香族酸
無水物である。好適には、アセチルクロリドである。
【００８９】使用される塩基としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物；トリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、のような三級
低級アルキルアミン類；ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジンのようなピリジン類；１、８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ）、１、
４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）のような三級脂環式アミンであり得、好適には、ピ
リジン類である。
【００９０】反応温度及び反応時間は出発物質及び用い
る触媒の種類等によって異なるが、通常は０℃乃至５０
℃で、１０分乃至１５時間である。
【００９１】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物及びその塩は優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害
活性を示し、新規なアルツハイマー型老人性痴呆症改善
治療剤として極めて有用であことが明らかになった。
【００９２】（測定法） 動物：ｄｄＹ系雄性マウス（５−７週齢、日本エスエル
シー社）を使用した。アセチルコリンエステラーゼ及び
ブチリルコリンエステラーゼ阻害活性測定マウスの脳を
５倍量の１００ｍＭリン酸バッファ− (ｐＨ８．０) で
ホモジェナイズし酵素標品とした。ホモジェネート１０
μl を上記のバッファ−３ ml と共にキュベットにい
れ、試験化合物を１０μl を加えて室温で３０分間イン
キュベートした。その後、アセチルコリンエステラーゼ
阻害活性測定のときは基質として３０ｍＭアセチルチオ
コリン（シグマ社製）を、ブチリルコリンエステラーゼ
阻害活性測定のときは基質として３０ｍＭブチリルチオ
コリン（シグマ社製）を５０μｌを入れ、更に、１０ｍ
Ｍジチオビスニトロ安息香酸 (シグマ社製) ５０μｌを
加えて反応を開始した。４１２μｍの吸光度変化を２−
３分間測定しエルマンの方法にしたがって阻害活性を測
定した。試験化合物は１００％ジメチルスルホキサイド
に溶解し使用した。
【００９３】本発明の実施例化合物の５０％アセチルコ
リンエステラーぜ阻害活性を以下に示す。
【００９４】
【表２】 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性（ＩＣ50値） ────────────────────────────────── 実施例 化合物番号 ＩＣ50値（ｎＭ） ────────────────────────────────── １ １３ １３ ４３ １４ ４０ １８ ６６ ２１ ２３ ２３ １５ ２４ １０ ２５ １２ ２７ ３ タクリン １５３ ────────────────────────────────── 本発明の新規で、上述した好適な化合物は、優れたアセ
チルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、且つ、ブチリ
ルコリンエステラーゼ阻害作用は弱く、毒性も少ないの
で、痴呆症、脳虚血障害及び各種神経損傷の治療剤とし
て有用である。本発明の化合物の投与形態としては、例
えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロッ
プ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による
非経口投与を挙げることができる。
【００９５】これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周
知の方法で製造される。
【００９６】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、1 日１−１０００ｍｇ／Ｋｇ体重を通常成人に対し
て、１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００９７】以下に、実施例及び製剤例により、本発明
を、具体的に詳述するが、本発明は、これらに限定され
るものではない。
【００９８】
【実施例及び製剤例】以下に、実施例及び製剤例によ
り、本発明を、具体的に詳述するが、本発明は、これら
に限定されるものではない。 化合物のＲｆ値はメルク
社のシリカゲル薄層クロマトグラフィーでの値を示し
た。
【００９９】実施例１ ４ー［３ー（Ｎーベンジルピペ
リジルー４ーイル）プロペノイル］ビフェニル （ａ）Ｎーベンジルー４ーメトキシメチレンピペリジン メトキシメチレントリフェニルホスホニウムクロライド
２６ｇに無水エーテル２００ｍｌを加え、氷冷下で撹拌
しながら７０ｍｌの１５％のｎ−ブチルリチウムを加え
る。更に３０分撹拌後、−１０℃に冷却して１４ｇのＮ
ーベンジルー４ーピペリドンの無水エーテル溶液を加え
た。０℃で２時間撹拌した後、瀘液を１Ｎ塩酸で抽出し
た。この塩酸溶液に炭酸カリウムを加えてアルカリ性と
してエーテルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥した後、減圧下で溶媒を溜去し、酢
酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を用いてシリカゲル
カラムクロマトグラグラフィーで精製すると油状の目的
化合物６．１ｇが得られた。
【０１００】 （ｃ）Ｎーベンジルー４ーピペリジルカルボアルデヒド 上記の反応で得られた化合物を４０ｍｌのメタノールに
溶かし、１Ｎ塩酸４０ｍｌを加えて３時間還流した後、
溶媒を減圧下で溜去する。残渣にエーテルと飽和炭酸カ
リウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で溜去し、
酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラグラフィーで精製すると油状の目
的化合物３．１ｇが得られた。
【０１０１】（ｄ）１ｇのジイソプロピルアミンに無水
テトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、−１０℃で撹拌し
ながら７ｍｌの１５％のｎ−ブチルリチウムを加えた。
更に氷冷下で１０分撹拌した後、−７８℃で４ーアセチ
ルビフェニル１．９ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍ
ｌに溶かして加えた。３０分撹拌後、ー３０℃で１ーベ
ンジルー４ーピペリジルカルボアルデヒド２．７ｇを無
水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして加えた。０℃
で３時間撹拌して、更に室温で２時間撹拌した後、塩化
アンモニウム水溶液を加えて、有機層を分離した。水層
を酢酸エチルで抽出してテトラヒドロフラン層と合わ
せ、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で溜去し、酢酸エチルとｎ−ヘキサン
の混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラグラ
フィーで精製すると融点１６０ー１６２℃の目的化合物
３．１ｇが得られた。
【０１０２】実施例２ ４ー［３ー（Ｎーベンジルピペ
リジルー４ーイル）プロピオニル］ビフェニル 実施例１で得た化合物１ｇを、メタノール３０ｍｌに溶
かし１０％パラジウム炭素を０．１ｇ加えて室温常圧で
接触還元した。触媒を瀘取し溶媒を減圧下で溜去し、酢
酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を用いてシリカゲル
カラムクロマトグラグラフィーで精製すると融点１３１
ー１３２℃の目的化合物０．９ｇが得られた。
【０１０３】実施例３ ４ー［３ー（Ｎー（３ーフルオ
ロベンジル）ピペリジルー４ーイル）プロペノイル］ビ
フェニル Ｎー（３ーフルオロベンジル）ー４ーピペリドンと４ー
アセチルビフェニルを用いて、参考例１と同様に反応さ
せて目的化合物を得た。融点１１５ー１１６℃ 実施例４ ４ー［３ー（Ｎー（３ーフルオロベンジル）
ピペリジルー４ーイル）プロピオニル］ビフェニル 実施例３で得られた化合物を実施例２と同様に還元して
融点９５ー９６℃の目的化合物を得た。
【０１０４】実施例５ ４ー［３ー（Ｎー（３ーメトキ
シベンジル）ピペリジルー４ーイル）プロペノイル］ビ
フェニル Ｎー（３ーメトキシベンジル）ー４ーピペリドンと４ー
アセチルビフェニルを用いて、参考例１と同様に反応さ
せて目的化合物を得た。融点１１２ー１１５℃ 実施例６ ４ー［３ー（Ｎー（３ーメトキシベンジル）
ピペリジルー４ーイル）プロピオニル］ビフェニル 実施例５で得られた化合物を実施例２と同様に還元して
融点９３ー９４℃の目的化合物を得た。
【０１０５】実施例７ ４ー［３ー（Ｎーフェニルエチ
ルピペリジルー４ーイル）プロペノイル］ビフェニル Ｎーフェニルエチルー４ーピペリドンと４ーアセチルビ
フェニルを用いて、参考例１と同様に反応させて目的化
合物を得た。融点１２５ー１２７℃ 実施例８ ４ー［３ー（Ｎーフェニルエチルピペリジル
ー４ーイル）プロピオニル］ビフェニル 実施例７で得られた化合物を実施例２と同様に還元して
融点９９ー１００℃の目的化合物を得た。
【０１０６】実施例９ ４ー［３ー（Ｎーフェニルプロ
ピルピペリジルー４ーイル）プロペノイル］ビフェニル Ｎーフェニルプロピルー４ーピペリドンと４ーアセチル
ビフェニルを用いて、参考例１と同様に反応させて目的
化合物を得た。融点１１０ー１１１℃ 実施例１０ ４ー［３ー（Ｎーフェニルプロピルピペリ
ジルー４ーイル）プロピオニル］ビフェニル 実施例９で得られた化合物を実施例２と同様に還元して
融点７８ー７９℃の目的化合物を得た。
【０１０７】実施例１１ ４ー［３−（Ｎーメチルピペ
リジルー４ーイル）プロペノイル］ビフェニル Ｎーメチルー４ーピペリドンと４ーアセチルビフェニル
を用いて、参考例１と同様に反応させて目的化合物を得
た。融点２０５℃（分解）。
【０１０８】実施例１２ ４ー［３ー（Ｎーメチルピペ
リジルー４ーイル）プロピオニル］ビフェニル 実施例１１で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て融点１８６℃（分解）の目的化合物を得た。
【０１０９】実施例１３ ４ーサイクロヘキシルー［３
ー（Ｎーベンジルピペリジルー４ーイル）プロペノイ
ル］ベンゼン ４ーサイクロヘキシルーアセトフェノンを参考例１と同
様に反応させて目的化合物を得た。融点１３５ー１３６
℃ 実施例１４ ４ーサイクロヘキシルー［３ー（Ｎーベン
ジルピペリジルー４ーイル）プロピオニル］ベンゼン 実施例１３で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て融点１４９ー１５０℃の目的化合物を得た。
【０１１０】実施例１５ ４ーｔ−ブチルー［３ー（Ｎ
ーベンジルピペリジルー４ーイル）プロペノイル］ベン
ゼン ４ーｔ−ブチルーアセトフェノンを参考例１と同様に反
応させて目的化合物を得た。融点１１６ー１１７℃ 実施例１６ ４ーｔ−ブチルー［３ー（Ｎーベンジルピ
ペリジルー４ーイル）プロピオニル］ベンゼン 実施例１５で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て融点５０ー５１℃の目的化合物を得た。
【０１１１】実施例１７ ４ーフェノキシー［３ー（Ｎ
ーベンジルピペリジルー４ーイル）プロペノイル］ベン
ゼン ４ーフェノキシーアセトフェノンを参考例１と同様に反
応させて目的化合物を得た。融点１１５ー１１６℃ 実施例１８ ４ーフェノキシー［３ー（Ｎーベンジルピ
ペリジルー４ーイル）プロピオニル］ベンゼン 実施例１７で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て融点６４ー６５℃の目的化合物を得た。
【０１１２】実施例１９ ４ー［２ー（Ｎーベンジルピ
ペリジルー４ーイル）ー１ーハイドロキシプロピル］ビ
フェニル 実施例２で得られた化合物１ｇを１０ｍｌのメタノール
に溶かし、室温で攪拌しながら０．３ｇのナトリウムボ
ロンハイドライドを加える。更に３時間攪拌後、水３ｍ
ｌを加え、減圧下メタノールを留去し酢酸エチルで抽出
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下で留去し、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒を用
いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると
油状の目的化合物０．７１ｇが得られた。（Ｒｆ＝０．
２１，塩化メチレン：メタノール＝９：１） 実施例２０ ４−（４，５−ジヒドロイミダゾリル−３−メチル）−
［３−（Ｎ−ベンジルピペリジル−４−イル）プロペノ
イル］ベンゼン ４−（４，５−ジヒドロイミダゾリル−３−メチル）ア
セトフェノンを参考例１と同様に反応させて目的化合物
を得た。融点：１６０−１６３℃（分解） 実施例２１ ４−（４，５−ジヒドロイミダゾリル−３−メチル）−
［３−（Ｎ−ベンジルピペリジル−４−イル）プロピオ
ニル］ベンゼン 実施例２０で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て目的化合物を得た。 融点：８４−８６℃ 実施例２２ ４−（４，５−ジヒドロイミダゾリル−３−アミノメチ
ル）−［３−（Ｎ−ベンジルピペリジル−４−イル）プ
ロペノイル］ベンゼン ４−（４，５−ジヒドロイミダゾリル−３−メチル）ア
セトフェノンを参考例１と同様に反応させて目的化合物
を得た。融点：１５１−１５３℃ 実施例２３ ４−（４，５−ジヒドロイミダゾリル−３−アミノメチ
ル）−［３−（Ｎ−ベンジルピペリジル−４−イル）プ
ロピオニル］ベンゼン 実施例２２で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て目的化合物を得た。
【０１１３】実施例２４ ４−（Ｎ−プロパルギル−メチルアミノメチル）−［３
−（Ｎ−ベンジルピペリジル−４−イル）プロパノイ
ル］ベンゼン （ａ）４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−メチルア
ミノメチル）アセトフェノン １ｇの４−メチルアミノメチルアセトフェノンと０．７
ｇのトリエチルアミンを２０ｍｌのテトラハイドロフラ
ンに溶かし、−１０℃で攪拌しながら１．５ｍｌのベン
ジルオキシカルボニルクロライドを加えた。更に、０℃
で３０分攪拌し氷水を加え、食塩を加えてエーテルで抽
出し、エーテル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製すると油状の目的化合物１．１ｇ
が得られた。
【０１１４】（ｂ）４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−メチルアミノメチル）−［３−（Ｎ−ベンジルピペ
リジル−４−イル）プロペノイル］ベンゼン （ａ）で得られた化合物を実施例１（ｄ）と同様に反応
させて目的化合物を得た。
【０１１５】（ｃ）４−（Ｎ−メチルアミノメチル）−
［３−（Ｎ−ベンジルピペリジル−４−イル）プロパノ
イル］ベンゼン （ｂ）で得られた化合物を実施例２と同様に還元して目
的化合物を得た。
【０１１６】（ｄ）（ｃ）で得られた化合物０．３５ｇ
と０．４ｇのジイソプロピルエチルアミンを５ｍｌのテ
トラハイドロフランに溶かし、−１０℃で攪拌しながら
０．３７ｇのプロパルギルブロマイドを加えた。更に、
０℃で３０分攪拌し氷水を加え、食塩を加えて塩化メチ
レンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、
塩化メチレンとメタノールの混合溶媒を用いてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製すると油状の目的化
合物０．２５ｇが得られた。
【０１１７】実施例２５ ４−（Ｎ−プロパルギル−メチルアミノメチル）−［３
−（Ｎ−ベンジルピペリジル−４−イル）プロパノイ
ル］ベンゼン 塩酸塩 実施例２４で得られた化合物０．２０ｇを５ｍｌの塩化
メチレンに溶かし、氷冷下で１Ｎの塩酸の酢酸エチル溶
液０．５ｍｌを加えた。減圧下で溶媒を留去しメタノー
ルとエーテルの混合溶媒から再結晶すると０．１１ｇの
目的化合物が得られた。（融点２１９−２２０℃） 実施例２６ ５−［３−（Ｎ−ベンジルピペリジル−４−イル）プロ
ペノイル］−１，２−ジハイドロベンゾフラン ５−アセチル−１，２−ジハイドロベンゾフランを用い
て、実施例１と同様に反応させて目的化合物を得た。
【０１１８】実施例２７ ５−［３−（Ｎ−ベンジルピペリジル−４−イル）プロ
パノイル］−１，２−ジハイドロベンゾフラン 実施例２６で得られた化合物を実施例２と同様に還元し
て融点１０５−１０６℃の目的化合物を得た。
【０１１９】融点：９２−９４℃ 上記の処方の粉末を混合し、60 メッシュのふるいを通
した後、この粉末 280mg を 3 号ゼラチンカプセルに
入れてカプセル剤とした。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 401/06 211:00 233:00）

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子；下記置換基群Ａより選択され
    た基；下記置換基群Ａより選択された１乃至３個の置換
    基を同一又は異なって有してもよいアリール基；下記置
    換基群Ａより選択された１乃至３個の置換基を同一又は
    異なって有してもよいアラルキル基；下記置換基群Ａよ
    り選択された１乃至３個の置換基を同一又は異なって有
    してもよいアリールアミノ基；下記置換基群Ａより選択
    された１乃至３個の置換基を同一又は異なって有しても
    よいアリールアミノアルキル基；下記置換基群Ａより選
    択された１乃至３個の置換基を同一又は異なって有して
    もよい複素環基；下記置換基群Ａより選択された１乃至
    ３個の置換基を同一又は異なって有してもよい複素環ア
    ルキル基；下記置換基群Ａより選択された１乃至３個の
    置換基を同一又は異なって有してもよい複素環アミノア
    ルキル基を示し、 Ｒ1'は水素原子を示し、またはＲ1 とＲ1'とは共同して
    それらが結合するベンゼン環に融合するジヒドロフラン
    環を形成し、 Ｕは一般式−ＣＯ−又は−ＣＨ（ＯＲ2)- で表わされる
    基（式中、Ｒ2 は水素原子又は水酸基の保護基を示
    す。）を示し、 Ｖは、一般式−（ＣＨ＝ＣＨ）m −又は−（ＣＨ2)n −
    で表される基（式中、ｍは、０乃至２を示し、ｎは、０
    乃至７の整数を示す。但し、ｍ及びｎが同時に０である
    ことはない。）を示し、 Ｗは環内窒素原子上にＶと結合点を有する含窒素複素環
    基；一般式 【化２】 で表わされる基；一般式（ＩＩ）において、環アルキレ
    ン基と窒素原子により６員環を形成するとき、該６員環
    中のエチレン基と１乃至２個のベンゼン環が縮合してな
    る基；又は一般式：−ＮＲ4 Ｒ5 で表される基（式中、
    ｋ及びｌは同一又は異なって１乃至４を示し、Ｒ3 、Ｒ
    4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原子；下記置換基群
    Ａより選択される基；下記置換基群Ａより選択された１
    乃至３個の置換基を同一又は異なって有してもよいアリ
    ール基；下記置換基群Ａより選択された１乃至３個の置
    換基を同一又は異なって有してもよいアリールカルボニ
    ル基；下記置換基群Ａより選択された置換基を同一又は
    異なって１乃至３個有してもよいアラルキル基；下記置
    換基群Ａより選択された置換基を同一又は異なって１乃
    至３個有してもよい複素環基を示す。）を示す。 ［置換基群Ａ］低級アルキル基；シクロアルキル基；ア
    リール基；複素環基；アラルキル基；ハロゲン原子；ア
    ミノ基；低級アルキルアミノ基；アリールアミノ基；ア
    ミノ低級アルキル基；低級アルキルアミノアルキル基；
    ニトロ基；シアノ基；スルフォニル基；低級アルキルス
    ルフォニル基；ハロゲノアルキルスルフォニル基；低級
    アルカノイル基；アリールカルボニル基；アリールアル
    カノイル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボ
    ニル基；低級アルコキシアルキル基；ハロゲノ低級アル
    キル基。］で表わされる化合物及びその塩。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の化合物又はその塩を有効
    成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
JP6001564A 1993-01-14 1994-01-12 ベンゼン誘導体 Pending JPH06263733A (ja)

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