JPH0627074B2 - Pharmaceutical composition - Google Patents
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- JPH0627074B2 JPH0627074B2 JP59154291A JP15429184A JPH0627074B2 JP H0627074 B2 JPH0627074 B2 JP H0627074B2 JP 59154291 A JP59154291 A JP 59154291A JP 15429184 A JP15429184 A JP 15429184A JP H0627074 B2 JPH0627074 B2 JP H0627074B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（以
下、ジヒドロピリジン系薬物という）を含有する新規医
薬組成物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to a novel pharmaceutical composition containing a dihydropyridine calcium antagonist (hereinafter referred to as a dihydropyridine drug).
カルシウム拮抗薬は、カルシウムの心筋及び血管平滑筋
細胞内への流入抑制作用によって心筋の収縮性を低下さ
せ、また、冠血管拡張作用によって冠血流量を増加させ
ることによって、心筋の酵素需給バランスを改善するも
のであり、これらの作用効果によって狭心症、心不全、
高血圧の治療及び予防を行うものである。Calcium antagonists reduce myocardial contractility by suppressing the influx of calcium into myocardium and vascular smooth muscle cells, and increase coronary blood flow by coronary vasodilatory effect, thereby improving the balance of myocardial enzyme supply and demand. These effects improve angina, heart failure,
It is intended to treat and prevent hypertension.
従来、狭心症の治療薬としてはニトログリセリン、硝酸
イソソルビト、ニフェジピン等の薬物の錠剤、細粒剤、
軟カプセル剤などの剤型が知られており、近年では外用
剤としてのテープ剤も開発されている。ところが、テー
プ剤以外のいずれの剤型も作用の迅速性はあるが、効果
の持続性に問題がある。また、外用剤の場合には、血中
への吸収性をさらに向上せしめることが望ましい。Conventionally, as therapeutic agents for angina, tablets, fine granules of drugs such as nitroglycerin, isosorbite nitrate and nifedipine,
Dosage forms such as soft capsules are known, and in recent years, tapes have been developed as external preparations. However, any of the dosage forms other than the tape preparation has a rapid action, but has a problem in the sustainability of the effect. Further, in the case of an external preparation, it is desirable to further improve the absorbability into blood.
本発明の目的は、ジヒドロピリジン系薬物の活性持続性
があり、しかも血中への吸収性のよい医薬組成物を提供
するにある。An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having a long-acting activity of a dihydropyridine drug and good absorbability into blood.
本発明の他の目的は、ジヒドロピリジン系薬物の経皮ま
たは直腸吸収性を高める方法を提供するにある。Another object of the present invention is to provide a method for enhancing percutaneous or rectal absorption of a dihydropyridine drug.
本発明は、一般式 （式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物（Ｉ）および一般式 （式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ低級アルキル基を示
す） で表わされる化合物（II）から選ばれる少なくとも一種
（Ａ成分）、一般式 （式中、Ｒ４はＨまたは低級アルキル基を、ｍは４〜７
の整数を、ｎは０または１〜１７の整数を示す） で表わされる化合物（III）（Ｂ成分）の存在下に、ジ
ヒドロピリジン系薬物を外皮または直腸に投与すれば、
当該薬物の径皮または直腸吸収性が顕著に高められるこ
とを見出して完成されたものである。The present invention has the general formula (Wherein R 1 represents a lower alkyl group) and a compound (I) represented by the general formula (In the formula, R 2 and R 3 each represent a lower alkyl group), and at least one component (A component) selected from the compound (II) represented by the general formula (In the formula, R 4 is H or a lower alkyl group, and m is 4 to 7
Where n is 0 or an integer of 1 to 17), the dihydropyridine drug is administered to the outer skin or rectum in the presence of the compound (III) (component B) represented by
It was completed by finding that the percutaneous or rectal absorbability of the drug is remarkably enhanced.
前記該薬物とＢ成分のみの組成物は、その分散溶解性も
悪く、血中への吸収性ももの足りなく、また、前記該薬
物とＡ成分のみの組成物では、該薬物との相溶性は良好
であるが、血中への吸収性は改善されない。Ａ成分の少
なくとも一種とＢ成分の少なくとも一種を併用すること
によって、はじめてジヒドロピリジン系薬物の相溶性お
よび経皮および直腸吸収性が高められる。The composition containing only the drug and the component B has poor dispersion and solubility, and the absorbability into blood is also insufficient. Further, the composition containing only the drug and the component A has compatibility with the drug. Is good, but the absorption in blood is not improved. By using at least one of the component A and at least one of the component B in combination, the compatibility of the dihydropyridine drug and the transdermal and rectal absorbability can be enhanced for the first time.
ジヒドロピリジン系薬物は、水およびアルコール類に難
溶性であるが、Ａ成分は当該薬物に対して良好な分散溶
解助剤として働くものであり、またＢ成分は角質層のバ
リヤー機能を低減させ、薬理的効果が充分に発揮されう
る薬物量の経皮吸収を可能とし、一方、Ａ成分及びＢ成
分はほとんど血中へ吸収されない。The dihydropyridine type drug is poorly soluble in water and alcohols, but the component A acts as a good dispersion and dissolution aid for the drug, and the component B reduces the barrier function of the stratum corneum, resulting in pharmacology. It enables percutaneous absorption of a drug amount capable of sufficiently exerting a therapeutic effect, while components A and B are hardly absorbed into blood.
従って、本発明は、 化合物（Ｉ）及び化合物（II）から選ばれる少なくと
も一種、化合物（III）及び薬理学的に有効量のジヒド
ロピリジン系薬物を含有してなる医薬組成物、及び、 化合物（Ｉ）及び化合物（II）から選ばれる少なくと
も一種、及び化合物（III）の存在下にジヒドロピリジ
ン系薬物の経皮および直腸吸収性を高める方法である。Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one compound selected from compound (I) and compound (II), compound (III) and a pharmacologically effective amount of a dihydropyridine drug, and compound (I ) And at least one compound selected from the compound (II) and the compound (III) in the presence of the compound (III) to enhance the transdermal and rectal absorbability of the dihydropyridine drug.
本発明に用いられるジヒドロピリジン系薬物としては、
ニバジピン、ニフェジピン、ニトレジピン、ニゾルジピ
ン、ニモジピン、ニルジピン、ニカルジピンなどが例示
される。これら薬物は二種以上を用いてもよい。Examples of the dihydropyridine drug used in the present invention include:
Examples thereof include nivadipine, nifedipine, nitredipine, nisoldipine, nimodipine, nildipine, nicardipine and the like. Two or more kinds of these drugs may be used.
本明細書において、低級アルキル基としては、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso-プロピル、ｎ−ブチル、is
o-ブチルなどの炭素数１〜４のものが好適であり、メチ
ル又はエチルが特に好適である。In the present specification, the lower alkyl group is methyl,
Ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, is
Those having 1 to 4 carbon atoms such as o-butyl are preferable, and methyl or ethyl is particularly preferable.
化合物（Ｉ）としては、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ｎ−プロピ
ル−２−ピロリドンなどのＮ−アルキル−２−ピロリド
ン化合物が例示される。Examples of the compound (I) include N-alkyl-2-pyrrolidone compounds such as N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone and N-n-propyl-2-pyrrolidone.
化合物（II）としては、例えば、１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン、１，３−ジエチル−２−イミダゾ
リジノン、１−メチル−３−エチル−２−イミダゾリジ
ノンなどのイミダゾリジノン誘導体が例示される。Examples of the compound (II) include 1,3-dimethyl-2
Examples include imidazolidinone derivatives such as imidazolidinone, 1,3-diethyl-2-imidazolidinone and 1-methyl-3-ethyl-2-imidazolidinone.
化合物（III）としては、例えば、１−エチルアザシク
ロヘプタン−２−オン、１−ｎ−プロピルアザシクロヘ
プタン−２−オン、１−ｎ−ブチルアザシクロヘプタン
−２−オン、１−ｎ−ペンチルアザシクロヘプタン−２
−オン、１−ｎ−ヘキシルアザシクロヘプンタン−２−
オン、１−ｎ−ヘプチルアザシクロヘプタン−２−オ
ン、１−ｎ−デシルアザシクロヘプタン−２−オン、１
−ｎ−ブチルアザシクロノナン−２−オンなどの１−ア
ルキルアザシクロアルカン−２−オン化合物及びそれら
のアルキル置換体、例えば４−メチル−１−ブチルアザ
シクロヘプタン−２−オン、４−ブチル−１−ブチルア
ザシクロヘプタン−２−オンなどが挙げられる。Examples of the compound (III) include 1-ethylazacycloheptan-2-one, 1-n-propylazacycloheptan-2-one, 1-n-butylazacycloheptan-2-one and 1-n-. Pentylazacycloheptane-2
-One, 1-n-hexylazacycloheptane-2-
On, 1-n-heptylazacycloheptan-2-one, 1-n-decylazacycloheptan-2-one, 1
1-Alkylazacycloalkane-2-one compounds such as -n-butylazacyclononane-2-one and alkyl-substituted compounds thereof, for example, 4-methyl-1-butylazacycloheptan-2-one, 4-butyl -1-Butylazacycloheptan-2-one and the like can be mentioned.
前記一般式（III）において、Ｒ４の炭素数、ｍの数及
びｎの数は、化合物（III）の機能、即ち角質層のバリ
ヤー機能の低減若しくは喪失及び薬物経皮吸収性向上の
点から前記範囲が好ましいものである。In the general formula (III), the number of carbon atoms of R 4 , the number of m and the number of n are the functions of the compound (III), that is, the reduction or loss of the barrier function of the stratum corneum and the improvement of transdermal drug absorption. The above range is preferred.
本発明医薬組成物中には、さらにジメチルスルホキサイ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、グリセリン、クロタミ
トン、炭酸プロピレン、トリエチレングリコールなどを
配合してもよい。これによって当該組成物と後述する基
剤等との相溶性が改善される。The pharmaceutical composition of the present invention may further contain dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, crotamiton, propylene carbonate, triethylene glycol and the like. This improves the compatibility of the composition with the base material described below.
本発明医薬組成物は、製薬上許容される基剤等を加えて
外用製剤、直腸投与製剤として外皮又は直腸に投与され
る。外用製剤としては、パップ剤、テープ剤、ゲル剤、
軟膏剤、リニメント剤、ローション剤などが例示され、
直腸投与製剤としては坐剤等が例示される。The pharmaceutical composition of the present invention is added to the dermis or rectum as an external preparation or a rectal preparation by adding a pharmaceutically acceptable base or the like. External preparations include poultices, tapes, gels,
Ointments, liniments, lotions, etc. are exemplified,
Examples of the preparation for rectal administration include suppositories.
なお、ジヒドロピリジン系薬物は、光（特に、３４０〜
５６０nmの波長の光）に対して極めて不安定であるか
ら、本発明組成物は何らかの形で遮光する必要がある。
その際、５６０nm以下の波長の光を遮光する赤橙色のフ
ィルム、アルミ箔等の金属箔を活用することが便宜的で
ある。In addition, the dihydropyridine drug is light (especially 340 to
Since it is extremely unstable to light having a wavelength of 560 nm), the composition of the present invention needs to be shielded from light in some form.
At that time, it is convenient to use a red-orange film or a metal foil such as an aluminum foil that shields light having a wavelength of 560 nm or less.
パップ剤は、たとえばゼラチン、セルロースエーテル
類、アラビアゴム、合成ゴム、ポリアクリル酸又はその
金属塩などを基剤として本発明組成物を、必要に応じて
水を添加して充分に混和したのち、５６０nm以下の波長
の光を遮光する赤橙色の布類などの担持体上に展延して
製造することができる。For poultices, for example, the composition of the present invention is based on gelatin, cellulose ethers, gum arabic, synthetic rubber, polyacrylic acid or a metal salt thereof, etc., and water is added if necessary, followed by thorough mixing, It can be manufactured by spreading it on a carrier such as reddish orange cloth which shields light having a wavelength of 560 nm or less.
テープ剤は、たとえば実質的に透過性を有しない光遮断
性のプラスチックフィルムの如き担持体上に、常温で粘
着性を有する高分子物質、例えば天然ゴム系、合成ゴム
系、アクリル系、シリコーンゴム系などに前記薬物およ
び当該経皮吸収促進剤を配合し必要に応じて他の添加剤
を配合した貼着剤層を積層して製造することができる。The tape agent is a polymeric substance having an adhesive property at room temperature, such as a natural rubber type, a synthetic rubber type, an acrylic type, or a silicone rubber, on a carrier such as a light-shielding plastic film having substantially no transparency. The drug and the percutaneous absorption enhancer may be added to a system or the like, and an adhesive layer may be laminated by adding other additives if necessary.
ゲル剤は、たとえば水溶性高分子であるポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸および
その塩、無水マレイン酸共重合物などの如き合成系、デ
キストラン、プルラン、ゼラチンなどの如き天然系、メ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースの如き半合成系の化合物に可塑剤（たとえ
ば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコールなどを挙げることができる）、必要に応じて
既知の架橋剤を用いてゲル基剤を調製し、これに前記薬
物と経皮吸収促進剤を充分に混和したのち、光遮断性の
アルミニウム箔などに積層して製造することができる。The gel agent is, for example, a water-soluble polymer such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyacrylic acid and salts thereof, a synthetic system such as a maleic anhydride copolymer, a natural system such as dextran, pullulan, or gelatin, methyl cellulose, ethyl cellulose. , A semi-synthetic compound such as carboxymethyl cellulose, a plasticizer (for example, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), and a known cross-linking agent as necessary may be used to prepare a gel base. It can be produced by sufficiently mixing the drug with the transdermal absorption enhancer and then laminating it on a light-shielding aluminum foil or the like.
坐剤は、本発明組成物を基剤に分散・溶解させた後、坐
剤成形器にて成形するなど自体既知の手段によって製造
される。その際、遮光処理をとして赤色系色素を配合す
ること、赤色系色ゼラチンカプセルに詰め込むことが好
ましい。基剤としては、カカオ脂、鯨油などの動植物性
油脂、ウイテプゾール（ダイナマイト ノーベル社製）
などのグリセリンエステルなどの油性基剤、ポリエチレ
ングリコール系のマクロゴールなどの水性基剤を主体と
し、必要に応じて界面活性剤を添加したものが例示され
る。The suppository is produced by a means known per se such as dispersing and dissolving the composition of the present invention in a base and then molding it with a suppository molding machine. At that time, it is preferable that a red dye is blended as a light-shielding treatment and the mixture is filled in a red color gelatin capsule. As a base, cacao butter, animal and vegetable oils such as whale oil, Witepsol (manufactured by Dynamite Nobel)
Examples thereof include an oily base such as glycerin ester and the like, an aqueous base such as polyethylene glycol-based macrogol, and a surfactant added as necessary.
本発明組成物の配合比は、好ましくは次の通りである。
すなわち、ジヒドロピロリジン系薬物１重量部に対して
Ｂ成分０．１〜５重量部、就中０．５〜２重量部、Ａ成
分０．１〜３０重量部、就中０．５〜２０重量部であ
る。ジヒドロピリジン系薬物は有効量配合すればよく、
製剤中０．１〜３０重量％程度、好ましくは５〜２０重
量％である。The compounding ratio of the composition of the present invention is preferably as follows.
That is, 0.1 to 5 parts by weight of component B, 0.5 to 2 parts by weight, component 0.1 to 30 parts by weight, component 0.5 to 20 parts by weight, relative to 1 part by weight of the dihydropyrrolidine drug. It is a department. Dihydropyridine drugs should be added in effective amounts,
It is about 0.1 to 30% by weight, preferably 5 to 20% by weight in the preparation.
又、本発明組成物と基剤等とを配合した製剤において
は、Ｂ成分は０．１〜３０重量％、好ましくは２〜１０
重量％配合され、Ａ成分は０．５〜３０重量％、好まし
くは５〜２０重量％配合される。Further, in the preparation in which the composition of the present invention is mixed with a base or the like, the component B is 0.1 to 30% by weight, preferably 2 to 10%.
% By weight, and component A is 0.5 to 30% by weight, preferably 5 to 20% by weight.
本発明の医薬組成物は、ジヒドロピリジン系薬物の経皮
吸収、直腸吸収を改善し、かつ、長時間にわたって当該
薬物の活性を持続しうるという効果を有する。The pharmaceutical composition of the present invention has the effects of improving the transdermal and rectal absorption of a dihydropyridine drug and maintaining the activity of the drug for a long time.
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例によって制限されるものではな
い。なお、実施例中、部とあるのは重量部を意味する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
The invention is not limited by these examples. In the examples, "parts" means "parts by weight".
実施例１（パップ剤） スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２８
部、流動パラフィン１７．５部、ポリブテン５部、石油
系樹脂３２部、チタン白１７．５部からなるパップ剤基
剤１００部に対して、ニゾルジピン１０部、１−ｎ−デ
シルアザシクロノナン−２−オン５部、Ｎ−エチル−２
−ピロリドン１０部を配合し、厚さ７５μｍのアルミ蒸
着ポリエチレンフィルムのアルミ面にニゾルジピン含量
が１cm2当り４００μｇとなるよう転写してパップ剤を
得た。Example 1 (Popping agent) Styrene-isoprene-styrene block copolymer 28
Parts, liquid paraffin 17.5 parts, polybutene 5 parts, petroleum resin 32 parts, titanium white 17.5 parts to 100 parts of a poultice base, nisoldipine 10 parts, 1-n-decylazacyclononane- 2-on 5 parts, N-ethyl-2
10 parts of pyrrolidone was mixed and transferred to an aluminum surface of an aluminum vapor-deposited polyethylene film having a thickness of 75 μm so that the content of nisoldipine was 400 μg per 1 cm 2 to obtain a poultice.
比較例１ａ 実施例１の処方から１−ｎ−デシルアザシクロノナン−
２−オンを除いたパップ剤を得た。Comparative Example 1a 1-n-decylazacyclononane-from the formulation of Example 1
A poultice excluding 2-one was obtained.
比較例１ｂ 実施例１の処方からＮ−エチル−２−ピロリドンを除い
たパップ剤を得た。Comparative Example 1b A poultice was obtained by removing N-ethyl-2-pyrrolidone from the formulation of Example 1.
実施例２（テープ剤） イソノニルアクリレート９５部、アクリル酸５部を重合
開始剤として、アゾビスイソブチロニトリルを用いて酢
酸エチル中で共重合させ、酢酸エチル２０重量％ベース
の共重合溶液を得た。Example 2 (tape agent) 95 parts of isononyl acrylate and 5 parts of acrylic acid were used as a polymerization initiator, and azobisisobutyronitrile was used for copolymerization in ethyl acetate to prepare a 20% by weight ethyl acetate-based copolymerization solution. Got
前記共重合溶液の固形分８５重量部に、１−ｎ−デシル
アザシクロヘプタン−２−オン４部、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン６部、ニバジピン５部を配合し
て、乾燥後に糊厚が５０μｍとなるように赤色ポリエチ
レンフィルムに転写してテープ剤を得た。To the solid content of 85 parts by weight of the copolymer solution, 4 parts of 1-n-decylazacycloheptan-2-one, 6 parts of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and 5 parts of nivadipine were added and dried. After that, it was transferred to a red polyethylene film so that the adhesive thickness would be 50 μm to obtain a tape agent.
比較例２ａ 実施例２の処方から１−ｎ−デシルアザシクロヘプタン
−２−オンを除いたテープ剤を得た。Comparative Example 2a A tape preparation was obtained by removing 1-n-decylazacycloheptan-2-one from the formulation of Example 2.
比較例２ｂ 実施例２の処方から１，３−ジメチル−２−イミタゾリ
ジノンを除いたテープ剤を得た。Comparative Example 2b A tape preparation was obtained by removing 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone from the formulation of Example 2.
実施例３（ゲル剤） グリセリン４０ml、水４０mlおよび１重量％のクエン酸
ナトリウム、クエン酸を加えてpHを７に調整する。この
混合物に、ポリビニルアルコール（重量平均分子量１２
万）６ｇ、ポリビニルピロリドン（重量平均分子量４
万）４ｇを加え、加熱撹拌する。この溶液２０部に対し
て、ニフェジピン０．５部、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン２．５部、１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２
−オン０．５部を配合し、さらに塩化カルシウム０．１
部を加え、均一になるまで撹拌する。均一混合物を厚み
５００μｍ、直径５cmの円板型のアルミ鋳型に注入して
ゲル剤を得た。Example 3 (gel agent) The pH is adjusted to 7 by adding 40 ml of glycerin, 40 ml of water and 1% by weight of sodium citrate and citric acid. Polyvinyl alcohol (weight average molecular weight 12
10,000 g, polyvinylpyrrolidone (weight average molecular weight 4
10) Add 4 g and stir with heating. To 20 parts of this solution, 0.5 parts of nifedipine, 2.5 parts of N-methyl-2-pyrrolidone, 1-n-dodecylazacycloheptane-2
-Add 0.5 parts of ON and add 0.1 parts of calcium chloride.
Add parts and stir until uniform. The homogeneous mixture was poured into a disk-shaped aluminum mold having a thickness of 500 μm and a diameter of 5 cm to obtain a gel agent.
比較例３ａ 実施例３の処方からＮ−メチル−２−ピロリドンを除い
たゲル剤を得た。Comparative Example 3a A gel agent obtained by removing N-methyl-2-pyrrolidone from the formulation of Example 3 was obtained.
比較例３ｂ 実施例３の処方から１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタ
ン−２−オンを除いたゲル剤を得た。Comparative Example 3b A gel agent was obtained by removing 1-n-dodecylazacycloheptan-2-one from the formulation of Example 3.
実施例４ 日局記載のマクロゴール1000（９０部）とマクロゴール
4000（１０部）を混合した後、該基剤８５部に対して、
ニフェジピン５部、４−メチル−１−ブチルアザシクロ
ヘプタン３部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン７部を配合
し、さらに食添記載の食用赤色１０２号（０．１部）を
加え、手工法で坐剤１カプセル当りニフェジピン含有量
５０mgとなるような大きさとした。Example 4 Macrogol 1000 (90 copies) and Macrogol described in Japan Post
After mixing 4000 (10 parts), to 85 parts of the base,
Nifedipine (5 parts), 4-methyl-1-butylazacycloheptane (3 parts), and N-methyl-2-pyrrolidone (7 parts) were added, and food red No. 102 (0.1 part) described in the food additive was added to the mixture. The size was adjusted so that the content of nifedipine in each suppository was 50 mg.
比較例４ａ 実施例４の処方から４−メチル−１−ブチル−アザシク
ロヘプタンを除いた坐剤を得た。Comparative Example 4a A suppository obtained by removing 4-methyl-1-butyl-azacycloheptane from the formulation of Example 4 was obtained.
比較例４ｂ 実施例４の処方からＮ−メチル−２−ピロリドンを除い
た坐剤を得た。Comparative Example 4b A suppository obtained by removing N-methyl-2-pyrrolidone from the formulation of Example 4 was obtained.
実験例１ ウサギ（体重２kg）の背部の毛をそり、５０cm2の各サ
ンプルを貼り付け、貼り付け後、４、８、１２、２４時
間後に耳静脈より血液を採血し、ガスクロマトグラフィ
ーによって血中濃度を測定した。その結果は第１表の通
りである。Experimental Example 1 Rabbit (body weight: 2 kg) was shaved on the back, and 50 cm 2 of each sample was attached, and 4, 8, 12, and 24 hours after attachment, blood was collected from the ear vein, and blood was collected by gas chromatography. Medium concentration was measured. The results are shown in Table 1.
ただし、実施例３、比較例３においてはゲル剤の上にア
ルミ蒸着タックシートでおおって実験を行った。However, in Example 3 and Comparative Example 3, an experiment was conducted by covering the gel agent with an aluminum vapor deposition tack sheet.
実験例２ ウサギ（体重２kg）の直腸内に実施例４、比較例４ａお
よび比較例４ｂで得たニフェジピン坐剤を挿入し、漏出
を防ぐため外科用接着剤にて肛門部を接着し、３時間後
アセトンにて除去した。 Experimental Example 2 The nifedipine suppository obtained in Example 4, Comparative Example 4a and Comparative Example 4b was inserted into the rectum of a rabbit (body weight 2 kg), and the anus was adhered with a surgical adhesive to prevent leakage. After hours, it was removed with acetone.
挿入後、４、８、１２及び２４時間後に耳静脈より血液
を採血し、ガスクロマトグラフィーによって血中濃度を
測定した。4, 8, 12 and 24 hours after the insertion, blood was collected from the ear vein and the blood concentration was measured by gas chromatography.
結果は第２表に示す通りである。The results are shown in Table 2.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 祐輔 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電気工業株式会社内 (56)参考文献 特開 昭58−38213（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−210026（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−1035（ＪＰ，Ａ) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Yusuke Ito 1-2-1, Shimohozumi, Ibaraki City, Osaka Prefecture Nitto Electric Industry Co., Ltd. (56) Reference JP-A-58-38213 (JP, A) JP 58-210026 (JP, A) JP-A-52-1035 (JP, A)
Claims (2)
す） で表わされる化合物（II）から選ばれる少なくとも一
種、一般式 （式中、Ｒ４はＨまたは低級アルキル基を、ｍは４〜７
の整数を、ｎは０または１〜１７の整数を示す） で表わされる化合物（III）および薬理学的に有効量の
ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬を含有してなる医
薬組成物。1. A general formula (Wherein R 1 represents a lower alkyl group) and a compound (I) represented by the general formula (In the formula, R 2 and R 3 each represent a lower alkyl group), at least one selected from the compound (II) represented by the general formula: (In the formula, R 4 is H or a lower alkyl group, and m is 4 to 7
And n is 0 or an integer of 1 to 17) and a pharmacologically effective amount of a dihydropyridine calcium channel blocker.
バジピン、ニフェジピン、ニトレジピン、ニゾルジピ
ン、ニモジピン、ニルジピン、ニカルジピンよりなる群
から選ばれた少なくとも一種である特許請求の範囲第
(1)項記載の医薬組成物。2. The dihydropyridine calcium antagonist is at least one selected from the group consisting of nivadipine, nifedipine, nitredipine, nizoldipine, nimodipine, nildipine and nicardipine.
The pharmaceutical composition according to the item (1).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59154291A JPH0627074B2 (en) | 1984-07-25 | 1984-07-25 | Pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59154291A JPH0627074B2 (en) | 1984-07-25 | 1984-07-25 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6133128A JPS6133128A (en) | 1986-02-17 |
| JPH0627074B2 true JPH0627074B2 (en) | 1994-04-13 |
Family
ID=15580929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59154291A Expired - Lifetime JPH0627074B2 (en) | 1984-07-25 | 1984-07-25 | Pharmaceutical composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0627074B2 (en) |
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|---|---|---|---|---|
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-
1984
- 1984-07-25 JP JP59154291A patent/JPH0627074B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
| JPS6133128A (en) | 1986-02-17 |
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