JPH06279414A - アリールヒダントインの製造方法 - Google Patents
アリールヒダントインの製造方法Info
- Publication number
- JPH06279414A JPH06279414A JP5295618A JP29561893A JPH06279414A JP H06279414 A JPH06279414 A JP H06279414A JP 5295618 A JP5295618 A JP 5295618A JP 29561893 A JP29561893 A JP 29561893A JP H06279414 A JPH06279414 A JP H06279414A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- alkyl
- formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- -1 aryl hydantoin Chemical compound 0.000 title claims abstract description 29
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N aspergillin Natural products C1C2=CC=CC(O)C2N2C1(SS1)C(=O)N(C)C1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract description 12
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- UMTNMIARZPDSDI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)N1 UMTNMIARZPDSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NUCLJNSWZCHRKL-UHFFFAOYSA-N Diureido-essigsaeure Natural products NC(=O)NC(C(O)=O)NC(N)=O NUCLJNSWZCHRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- RNVVYVPDHMKDTL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(hydroxymethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCO RNVVYVPDHMKDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940030010 trimethoxybenzene Drugs 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC1C1=CC=CC=C1 NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/40—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
- C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 アリールヒダントインの製造。
【構成】 式（II）のアラントイン酸アルキルエステル
と式（III）のアリール化合物を濃無機酸中で室温から
１５０℃の温度で相間移動剤の存在又は不在下に反応さ
せることからなる，式（Ｉ）を有するアリールヒダント
インを製造する方法。 〔式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３はＨ，Ｃ１〜６−アルキル，
Ｃ１〜６−アルコキシ，モノ（又はジ）Ｃ１〜６アルキ
ルアミノ等；Ｒ４はＣ１〜８アルキルを；示す〕
と式（III）のアリール化合物を濃無機酸中で室温から
１５０℃の温度で相間移動剤の存在又は不在下に反応さ
せることからなる，式（Ｉ）を有するアリールヒダント
インを製造する方法。 〔式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３はＨ，Ｃ１〜６−アルキル，
Ｃ１〜６−アルコキシ，モノ（又はジ）Ｃ１〜６アルキ
ルアミノ等；Ｒ４はＣ１〜８アルキルを；示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】アリールヒダントインは、たとえ
ば医薬業界で使用される対掌体上純粋なアリールアミノ
酸の製造のための価値ある中間体である。
ば医薬業界で使用される対掌体上純粋なアリールアミノ
酸の製造のための価値ある中間体である。
【０００２】
【従来の技術】アリールヒダントインの製造方法は、す
でに長い間知られている。たとえばＥ．Ｋ．ハービル(H
arvill) 等、Ｊ. Org. Chem.９，２６（１９４４）によ
れば５-(４- ヒドロキシフエニル) ヒダントインを、ｐ
- ヒドロキシベンズアルデヒドとシアン化カリウム及び
炭酸アンモニウムと水性アルコール性溶液との反応によ
って製造することができる。しかしシアニドは毒性であ
り、避けられない場合のみ工業用として使用される。
でに長い間知られている。たとえばＥ．Ｋ．ハービル(H
arvill) 等、Ｊ. Org. Chem.９，２６（１９４４）によ
れば５-(４- ヒドロキシフエニル) ヒダントインを、ｐ
- ヒドロキシベンズアルデヒドとシアン化カリウム及び
炭酸アンモニウムと水性アルコール性溶液との反応によ
って製造することができる。しかしシアニドは毒性であ
り、避けられない場合のみ工業用として使用される。
【０００３】英国特許公開第２，０１２，７５６号明細
書中に、５- アリールヒダントインが尿素とα- アリー
ル -α- ヒドロキシ酢酸との反応によって得られると開
示されている。α- アリール -α- ヒドロキシ酸をグリ
オキシル酸とアリール化合物と水性媒体中でアルカリ金
属の水酸化物の存在下に反応させることによって製造す
るが、分離の困難である異性体混合物を形成するので、
この反応は一般に低い収率でしか行われない。
書中に、５- アリールヒダントインが尿素とα- アリー
ル -α- ヒドロキシ酢酸との反応によって得られると開
示されている。α- アリール -α- ヒドロキシ酸をグリ
オキシル酸とアリール化合物と水性媒体中でアルカリ金
属の水酸化物の存在下に反応させることによって製造す
るが、分離の困難である異性体混合物を形成するので、
この反応は一般に低い収率でしか行われない。
【０００４】英国特許公開第２，０５３，２０６号明細
書には、アラントインとアリール誘導体とを熱い酸媒体
中で反応させることによって５- アリールヒダントイン
を製造することが開示されている。しかしながらアラン
トインを先ず反応のために製造しなければならない。
書には、アラントインとアリール誘導体とを熱い酸媒体
中で反応させることによって５- アリールヒダントイン
を製造することが開示されている。しかしながらアラン
トインを先ず反応のために製造しなければならない。
【０００５】英国特許公開第１，５７２，３１６号明細
書によれば、５-(４- ヒドロキシフエニル)-ヒダントイ
ンを、簡単な出発化合物、すなわちグリオキシル酸、尿
素及びフエノールから水性の酸性溶液中で製造すること
ができる。しかしこの反応の生成物は、分離が困難であ
るその異性体５-(２- ヒドロキシフエニル）ヒダントイ
ンによってむしろ汚染されることが見い出された。
書によれば、５-(４- ヒドロキシフエニル)-ヒダントイ
ンを、簡単な出発化合物、すなわちグリオキシル酸、尿
素及びフエノールから水性の酸性溶液中で製造すること
ができる。しかしこの反応の生成物は、分離が困難であ
るその異性体５-(２- ヒドロキシフエニル）ヒダントイ
ンによってむしろ汚染されることが見い出された。
【０００６】ヨーロッパ特許公開第０，４７４，１１２
号公報によれば、グリオキシル酸メチルエステルメチル
ヘミアセタールを尿素及びアリール化合物と一槽反応で
良好な純度を有する５- アリールヒダントインの製造の
ために反応させる。
号公報によれば、グリオキシル酸メチルエステルメチル
ヘミアセタールを尿素及びアリール化合物と一槽反応で
良好な純度を有する５- アリールヒダントインの製造の
ために反応させる。
【０００７】しかし２０時間又はそれ以上の長い反応時
間は、工業用行程にとって受け入れられない。
間は、工業用行程にとって受け入れられない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】予期されなかったこと
には、本発明者は、５- アリールヒダントインが、次の
場合に簡単な非- 毒性出発化合物から２- 段階反応で高
純度で得られることを見い出した。それは、第一段階で
グリオキシル酸アルキルエステルアルキルヘミアセター
ルを尿素と反応させ、アラントイン酸アルキルエステル
を生じ、これを単離し、第二段階でアリール化合物と反
応させるものである。それによって２つの場合の反応時
間は予測できないほどに短い。
には、本発明者は、５- アリールヒダントインが、次の
場合に簡単な非- 毒性出発化合物から２- 段階反応で高
純度で得られることを見い出した。それは、第一段階で
グリオキシル酸アルキルエステルアルキルヘミアセター
ルを尿素と反応させ、アラントイン酸アルキルエステル
を生じ、これを単離し、第二段階でアリール化合物と反
応させるものである。それによって２つの場合の反応時
間は予測できないほどに短い。
【０００９】
【課題を解決するための手段】したがって本発明は、一
般式Ｉ
般式Ｉ
【００１０】
【化５】
【００１１】（式中Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 は相互に独立して
水素、夫々Ｃ- 原子数１〜６のアルキル- 又はアルコキ
シ基、ヒドロキシル- 又はハロゲン基又はＣ- 原子数１
〜８の アシル基、Ｃ- 原子数１〜６のアルキル基又は
フエニル基によって置換されて いるアミノ基であ
る。）の５- アリールヒダントインを製造するにあた
り、一般式ＩＩ
水素、夫々Ｃ- 原子数１〜６のアルキル- 又はアルコキ
シ基、ヒドロキシル- 又はハロゲン基又はＣ- 原子数１
〜８の アシル基、Ｃ- 原子数１〜６のアルキル基又は
フエニル基によって置換されて いるアミノ基であ
る。）の５- アリールヒダントインを製造するにあた
り、一般式ＩＩ
【００１２】
【化６】
【００１３】（式中Ｒ4 はＣ- 原子数１〜８のアルキル
基を示す。）のアラントイン酸アルキルエステルを、濃
無機酸中で室温から１５０℃の温度で相間移動剤の存在
又は不在下に一般式ＩＩ
基を示す。）のアラントイン酸アルキルエステルを、濃
無機酸中で室温から１５０℃の温度で相間移動剤の存在
又は不在下に一般式ＩＩ
【００１４】
【化７】
【００１５】（式中Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 は上述の意味を有
する。）のアリール化合物と反応させることを特徴とす
る、前記一般式Ｉのアリールヒダントインの製造に関す
る。
する。）のアリール化合物と反応させることを特徴とす
る、前記一般式Ｉのアリールヒダントインの製造に関す
る。
【００１６】一般式Ｉに於て、Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 は相互
に独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル
又はハロゲン、又は反応条件下で不活性である基によっ
て置換されているアミノ基を示す。アルキル又はアルコ
キシ基は、Ｃ- 原子数１〜６、好ましくは１〜３を有す
る基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ- プロ
ピル又はヘキシル基と解され、ハロゲンはフッ素、塩素
又は臭素と解されねばならない。反応条件下で不活性で
ある基によって保護されたアミノ基は、Ｃ- 原子数１〜
８を有するアシル基、好ましくはアセチル基、Ｃ- 原子
数１〜６のアルキル基又はフエニル基によって置換され
たアミノ基である。Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 は相互に独立して
水素、ヒドロキシル、アルコキシ又はハロゲン置換され
たアミノ基を示すのが好ましい。特に好ましくはＲ1 は
水素を、Ｒ2 及びＲ3 は相互に独立して水素、ヒドロキ
シル又はアルコキシ基又はアルキル基によって置換され
たアミノ基を示す。
に独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル
又はハロゲン、又は反応条件下で不活性である基によっ
て置換されているアミノ基を示す。アルキル又はアルコ
キシ基は、Ｃ- 原子数１〜６、好ましくは１〜３を有す
る基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ- プロ
ピル又はヘキシル基と解され、ハロゲンはフッ素、塩素
又は臭素と解されねばならない。反応条件下で不活性で
ある基によって保護されたアミノ基は、Ｃ- 原子数１〜
８を有するアシル基、好ましくはアセチル基、Ｃ- 原子
数１〜６のアルキル基又はフエニル基によって置換され
たアミノ基である。Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 は相互に独立して
水素、ヒドロキシル、アルコキシ又はハロゲン置換され
たアミノ基を示すのが好ましい。特に好ましくはＲ1 は
水素を、Ｒ2 及びＲ3 は相互に独立して水素、ヒドロキ
シル又はアルコキシ基又はアルキル基によって置換され
たアミノ基を示す。
【００１７】一般式ＩＩに於て、Ｒ4 はＣ- 原子数１〜
８のアルキル基を示す。この場合のアルキル基は直鎖状
又は分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、イソペンチル、ヘキシル又はオク
チル基、好ましくはメチル、エチル、イソ- プロピル、
ブチル又はヘキシル基と解されねばならない。式ＩＩの
化合物の製造をグリオキシル酸メチルエステルメチルヘ
ミアセタールと尿素からアルキルアルコールと鉱酸の存
在下に反応させることによって実施することができる。
グリオキシル酸メチルエステルメチルヘミアセタールと
尿素から無機酸とメタノールの存在下にアラントイン酸
メチルエステルの製造は、たとえば米国特許第５，１９
６，５４５号明細書中に記載されている。この反応は一
般に数時間以内に終了する。
８のアルキル基を示す。この場合のアルキル基は直鎖状
又は分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、イソペンチル、ヘキシル又はオク
チル基、好ましくはメチル、エチル、イソ- プロピル、
ブチル又はヘキシル基と解されねばならない。式ＩＩの
化合物の製造をグリオキシル酸メチルエステルメチルヘ
ミアセタールと尿素からアルキルアルコールと鉱酸の存
在下に反応させることによって実施することができる。
グリオキシル酸メチルエステルメチルヘミアセタールと
尿素から無機酸とメタノールの存在下にアラントイン酸
メチルエステルの製造は、たとえば米国特許第５，１９
６，５４５号明細書中に記載されている。この反応は一
般に数時間以内に終了する。
【００１８】一般式ＩＩＩに於て、Ｒ1,Ｒ2 及びＲ
3 は、一般式Ｉ中に記載された意味を有する。特に好ま
しい一般式ＩＩＩの化合物は、ベンゼン、フエノール、
ジヒドロキシベンゼン、アニソール、グアイアコール、
ベラトロール及びトリメトキシベンゼンである。
3 は、一般式Ｉ中に記載された意味を有する。特に好ま
しい一般式ＩＩＩの化合物は、ベンゼン、フエノール、
ジヒドロキシベンゼン、アニソール、グアイアコール、
ベラトロール及びトリメトキシベンゼンである。
【００１９】本発明による反応の実施のために、式ＩＩ
の化合物及び式ＩＩＩの化合物を、初めに無機酸中に入
れる。一般に式ＩＩＩの化合物１〜６、好ましくは１〜
３モルを式ＩＩの化合物ｍｌにつき使用する。しかし個
々の場合式ＩＩＩの化合物をそのモル量より少ない量で
使用するのが有利である。
の化合物及び式ＩＩＩの化合物を、初めに無機酸中に入
れる。一般に式ＩＩＩの化合物１〜６、好ましくは１〜
３モルを式ＩＩの化合物ｍｌにつき使用する。しかし個
々の場合式ＩＩＩの化合物をそのモル量より少ない量で
使用するのが有利である。
【００２０】鉱酸、たとえば塩酸、硫酸又はこの酸の混
合物を、無機酸として使用する。酸の量はある場合酸中
に僅かにしか溶解しない化合物ＩＩＩの性質に基づく。
酸中で化合物ＩＩＩの溶解度を増加するために、相間移
動剤、たとえば液体、有機酸、たとえば酢酸又はプロピ
オン酸、好ましくは酢酸を場合により使用する。
合物を、無機酸として使用する。酸の量はある場合酸中
に僅かにしか溶解しない化合物ＩＩＩの性質に基づく。
酸中で化合物ＩＩＩの溶解度を増加するために、相間移
動剤、たとえば液体、有機酸、たとえば酢酸又はプロピ
オン酸、好ましくは酢酸を場合により使用する。
【００２１】反応混合物を約室温から１５０℃の温度、
好ましくは６０〜１２０℃、特に好ましくは７０〜１０
０℃で撹拌する。場合により反応を圧力下に実施し、
０．３〜２ＭＰａまでの通常の圧力を適用する。
好ましくは６０〜１２０℃、特に好ましくは７０〜１０
０℃で撹拌する。場合により反応を圧力下に実施し、
０．３〜２ＭＰａまでの通常の圧力を適用する。
【００２２】式Ｉの５- アリールヒダントインをそれに
よって形成する。反応の経過を、通常の方法で、たとえ
ばガスクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィー
を用いて追跡することができる。予測できない短い時間
で、及びある場合に反応の進行はほんの２時間後に終了
する。式ＩＩのアラントイン酸アルキルエステルが反応
する式ＩＩＩのアリール環中での位置は、置換基Ｒ1,Ｒ
2 及びＲ3 の性質及び式ＩＩＩのアリール環中のその特
別な位置に基づく。知られている様に、アリール環中の
置換基の性質は分子中で電荷密度分布に影響し、更にア
リール環中の置換基の位置が誘起又はメソメリー効果の
強さに基づき、他の置換基を反応によって導入する位置
に影響を及ぼす。アリール環中で水素でない置換基の場
合、アリール環中の反応中心の位置は、個々の置換基の
特別な誘起又はメソメリー効果の強度に基づく。式ＩＩ
Ｉ中のＲ1 がヒドロキシル基、Ｒ2 及びＲ3 が水素であ
る場合、反応はパラ- 位で主に進行することが分った。
反応中心の位置が確かに予測されうる個々の場合製造さ
れた生成物を特徴づけることができる、ある予備的な実
験が必要である。
よって形成する。反応の経過を、通常の方法で、たとえ
ばガスクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィー
を用いて追跡することができる。予測できない短い時間
で、及びある場合に反応の進行はほんの２時間後に終了
する。式ＩＩのアラントイン酸アルキルエステルが反応
する式ＩＩＩのアリール環中での位置は、置換基Ｒ1,Ｒ
2 及びＲ3 の性質及び式ＩＩＩのアリール環中のその特
別な位置に基づく。知られている様に、アリール環中の
置換基の性質は分子中で電荷密度分布に影響し、更にア
リール環中の置換基の位置が誘起又はメソメリー効果の
強さに基づき、他の置換基を反応によって導入する位置
に影響を及ぼす。アリール環中で水素でない置換基の場
合、アリール環中の反応中心の位置は、個々の置換基の
特別な誘起又はメソメリー効果の強度に基づく。式ＩＩ
Ｉ中のＲ1 がヒドロキシル基、Ｒ2 及びＲ3 が水素であ
る場合、反応はパラ- 位で主に進行することが分った。
反応中心の位置が確かに予測されうる個々の場合製造さ
れた生成物を特徴づけることができる、ある予備的な実
験が必要である。
【００２３】反応が終了した後、反応混合物を冷却す
る。５- アリールヒダントインが晶出し、常法で、たと
えば濾過又は遠心分離で単離することができる。本発明
によって製造された５-(４- ヒドロキシフエニル)-ヒダ
ントインは、比較的大きい結晶で晶出し、したがって特
に容易に濾過しうることができ、今日まで知られている
製造方法によって得られた５-(４- ヒドロキシフエニ
ル) ヒダントインは一般に極めて微細結晶性であるので
固体／液体分離の間に困難が生じることが予期されずに
分った。
る。５- アリールヒダントインが晶出し、常法で、たと
えば濾過又は遠心分離で単離することができる。本発明
によって製造された５-(４- ヒドロキシフエニル)-ヒダ
ントインは、比較的大きい結晶で晶出し、したがって特
に容易に濾過しうることができ、今日まで知られている
製造方法によって得られた５-(４- ヒドロキシフエニ
ル) ヒダントインは一般に極めて微細結晶性であるので
固体／液体分離の間に困難が生じることが予期されずに
分った。
【００２４】５- アリールヒダントインが結晶化しない
場合、反応混合物を、中和後、場合により蒸発濃縮後に
適する有機溶剤を用いて抽出することができ、５- アリ
ールヒダントインをこの方法で単離することができる。
中和とは形成された５- アリールヒダントインがまだ塩
を形成しない値にｐＨを調整することを意味する。３〜
９のｐＨを通常決定する。適する有機溶剤は、たとえば
カルボン酸エステル、たとえば酢酸エチル又はブチル、
エーテル、たとえばメチルｔ- ブチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル又はテトラヒドロフラン、ケトン、た
とえばアセトン、メチルエチルケトン又はジイソブチル
ケトン、アルコール──これは水に不溶性である──、
又はクロル化された炭化水素、たとえばメチレンクロラ
イド又はトリクロロエチレンである。カルボン酸エステ
ル、エーテル又はケトンが好ましく、カルボン酸エステ
ルが特に好ましい。
場合、反応混合物を、中和後、場合により蒸発濃縮後に
適する有機溶剤を用いて抽出することができ、５- アリ
ールヒダントインをこの方法で単離することができる。
中和とは形成された５- アリールヒダントインがまだ塩
を形成しない値にｐＨを調整することを意味する。３〜
９のｐＨを通常決定する。適する有機溶剤は、たとえば
カルボン酸エステル、たとえば酢酸エチル又はブチル、
エーテル、たとえばメチルｔ- ブチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル又はテトラヒドロフラン、ケトン、た
とえばアセトン、メチルエチルケトン又はジイソブチル
ケトン、アルコール──これは水に不溶性である──、
又はクロル化された炭化水素、たとえばメチレンクロラ
イド又はトリクロロエチレンである。カルボン酸エステ
ル、エーテル又はケトンが好ましく、カルボン酸エステ
ルが特に好ましい。
【００２５】記載の方法で単離された５-(４- ヒドロキ
シフエニル）ヒダントインの純度は一般に９９％より大
きく、したがって満足のいくものであることが分る。特
別な場合に、５-(４- ヒドロキシフエニル)-ヒダントイ
ンの純度を更に水中で還流温度に加熱することによって
増加することができる。他の場合に、抽出又はクロマト
グラフィー法による又は再結晶による精製が続けられ
る。
シフエニル）ヒダントインの純度は一般に９９％より大
きく、したがって満足のいくものであることが分る。特
別な場合に、５-(４- ヒドロキシフエニル)-ヒダントイ
ンの純度を更に水中で還流温度に加熱することによって
増加することができる。他の場合に、抽出又はクロマト
グラフィー法による又は再結晶による精製が続けられ
る。
【００２６】本発明の好ましい具体例で、Ｒ4 がＣ- 原
子数１〜６のアルキル基を示す一般式ＩＩの化合物モル
につき、Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 が相互に独立して水素、ヒド
ロキシル、アルコキシ基又はアルキル基によって置換さ
れたアミノ基を示す式ＩＩＩの化合物約２〜３モルを最
初に反応容器中に濃塩酸又は硫酸中に入れ、混合物を撹
拌しながら７０〜１００℃の温度に加熱する。反応が終
了した後、反応混合物を冷却する。生成物が結晶形で得
られる場合、濾過し、濾過された生成物を水中で還流温
度に加熱し、場合により冷却し、濾過する。
子数１〜６のアルキル基を示す一般式ＩＩの化合物モル
につき、Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 が相互に独立して水素、ヒド
ロキシル、アルコキシ基又はアルキル基によって置換さ
れたアミノ基を示す式ＩＩＩの化合物約２〜３モルを最
初に反応容器中に濃塩酸又は硫酸中に入れ、混合物を撹
拌しながら７０〜１００℃の温度に加熱する。反応が終
了した後、反応混合物を冷却する。生成物が結晶形で得
られる場合、濾過し、濾過された生成物を水中で還流温
度に加熱し、場合により冷却し、濾過する。
【００２７】生成物が結晶形で得られない場合、反応混
合物を水酸化ナトリウム溶液の添加によって３と９の間
のｐＨとなし、残留物をカルボン酸エステルで抽出する
か、又は水を反応混合物に加え、水性混合物を有機の水
と混和しない溶剤で、場合によりｐＨを水酸化ナトリウ
ム溶液の添加によってｐＨ３〜９に調整した後に、抽出
する。場合により乾燥後、有機溶剤を蒸発し、場合によ
り残留物を、更に常法によって、たとえば再結晶又はク
ロマトグラフィーによって精製する。
合物を水酸化ナトリウム溶液の添加によって３と９の間
のｐＨとなし、残留物をカルボン酸エステルで抽出する
か、又は水を反応混合物に加え、水性混合物を有機の水
と混和しない溶剤で、場合によりｐＨを水酸化ナトリウ
ム溶液の添加によってｐＨ３〜９に調整した後に、抽出
する。場合により乾燥後、有機溶剤を蒸発し、場合によ
り残留物を、更に常法によって、たとえば再結晶又はク
ロマトグラフィーによって精製する。
【００２８】グリオキシル酸メチルエステルメチルヘミ
アセタール及び尿素をメタノール中で硫酸の存在下に反
応させて製造されたアラントイン酸メチルエステルを、
この方法で使用するのが好ましい。本発明は同様にグリ
オキシル酸アルキルエステルアルキルヘミアセタールと
尿素──これらを米国特許第５，１９６，５４５号明細
書中に開示された方法に従って第一段階で反応させ、一
般式ＩＩのアラントイン酸アルキルエステルを生じる─
─、から出発し、一般式ＩＩのアラントイン酸アルキル
エステルを単離し、単離されたアラントイン酸アルキル
エステルと一般式ＩＩＩのアリール化合物とを濃無機酸
中で室温から１５０℃の温度で相間移動剤の存在又は不
在下に反応させることによって一般式Ｉの５- アリール
ヒダントインを製造することに関する。
アセタール及び尿素をメタノール中で硫酸の存在下に反
応させて製造されたアラントイン酸メチルエステルを、
この方法で使用するのが好ましい。本発明は同様にグリ
オキシル酸アルキルエステルアルキルヘミアセタールと
尿素──これらを米国特許第５，１９６，５４５号明細
書中に開示された方法に従って第一段階で反応させ、一
般式ＩＩのアラントイン酸アルキルエステルを生じる─
─、から出発し、一般式ＩＩのアラントイン酸アルキル
エステルを単離し、単離されたアラントイン酸アルキル
エステルと一般式ＩＩＩのアリール化合物とを濃無機酸
中で室温から１５０℃の温度で相間移動剤の存在又は不
在下に反応させることによって一般式Ｉの５- アリール
ヒダントインを製造することに関する。
【００２９】５- アリールヒダントインを、短い反応時
間で、良好な純度及び満足のいく収率で記載した方法で
製造する。したがってこの方法は技術の改良を示す。
間で、良好な純度及び満足のいく収率で記載した方法で
製造する。したがってこの方法は技術の改良を示す。
【００３０】
Ａ）グリオキシル酸メチルエステルメチルヘミアセター
ル２４０ｇ（２．０モル）、尿素４００ｇ（６．６６モ
ル）、メタノール２４０ｇ及び８％メタノール性硫酸１
００ｇを５時間還流下に撹拌しながら加熱する。その後
反応を終了し、反応混合物を室温に冷却すると、無色の
沈殿が分離し、これを濾過し、メタノールで洗滌後、７
０℃で減圧で乾燥する。
ル２４０ｇ（２．０モル）、尿素４００ｇ（６．６６モ
ル）、メタノール２４０ｇ及び８％メタノール性硫酸１
００ｇを５時間還流下に撹拌しながら加熱する。その後
反応を終了し、反応混合物を室温に冷却すると、無色の
沈殿が分離し、これを濾過し、メタノールで洗滌後、７
０℃で減圧で乾燥する。
【００３１】アラントイン酸メチルエステル３３４．１
ｇ（すなわち理論値の８８％）が、この反応によって得
られる1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝３．６３（ｓ，３Ｈ，
ＣＯＯＣＨ3)、５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ，Ｃ
Ｈ）、５．８２（ｓ，４Ｈ，ＮＨ2)、６．９２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ，ＮＨ） Ｂ）アラントイン酸メチルエステル１２５．１ｇ（０．
６６モル）、フエノール１８７．５ｇ（１．９９モル）
及び３６％ＨＣｌ ２２５ｍｌを８３℃で４時間加熱す
る。初め澄明な無色溶液から、沈殿が約１５〜２０分後
結晶化し始める。反応の終了後、反応混合物を１５℃に
冷却し、更に２時間撹拌する。沈殿を濾過し、温水で洗
滌し、湿った状態で水３７５ｍｌ中に懸濁し、懸濁液を
２時間還流下に撹拌する。冷却、濾過及び水洗後、沈殿
を８０℃で減圧で乾燥する。
ｇ（すなわち理論値の８８％）が、この反応によって得
られる1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝３．６３（ｓ，３Ｈ，
ＣＯＯＣＨ3)、５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ，Ｃ
Ｈ）、５．８２（ｓ，４Ｈ，ＮＨ2)、６．９２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ，ＮＨ） Ｂ）アラントイン酸メチルエステル１２５．１ｇ（０．
６６モル）、フエノール１８７．５ｇ（１．９９モル）
及び３６％ＨＣｌ ２２５ｍｌを８３℃で４時間加熱す
る。初め澄明な無色溶液から、沈殿が約１５〜２０分後
結晶化し始める。反応の終了後、反応混合物を１５℃に
冷却し、更に２時間撹拌する。沈殿を濾過し、温水で洗
滌し、湿った状態で水３７５ｍｌ中に懸濁し、懸濁液を
２時間還流下に撹拌する。冷却、濾過及び水洗後、沈殿
を８０℃で減圧で乾燥する。
【００３２】純度９９．４％及び融点２６７℃を有する
Ｄ，Ｌ- ５-(４- ヒドロキシフエニル) ヒダントイン７
９．７ｇ（理論値の６３％）が、この反応によって得ら
れる。
Ｄ，Ｌ- ５-(４- ヒドロキシフエニル) ヒダントイン７
９．７ｇ（理論値の６３％）が、この反応によって得ら
れる。
【００３３】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝５．０６
（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，Ａｒ）７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈ
ｚ，Ａｒ）、８．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．６−１
０．６（ｓ，ｂｒ，ＮＨ） 異性体５-(２- ヒドロキシフエニル）ヒダントインの含
有量は０．２％である。２つの反応段階Ａ）及びＢ）を
経た収率は、グリオキシル酸メチルエステルメチルヘミ
アセタールに対して、理論値の５５％である。
（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，Ａｒ）７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈ
ｚ，Ａｒ）、８．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．６−１
０．６（ｓ，ｂｒ，ＮＨ） 異性体５-(２- ヒドロキシフエニル）ヒダントインの含
有量は０．２％である。２つの反応段階Ａ）及びＢ）を
経た収率は、グリオキシル酸メチルエステルメチルヘミ
アセタールに対して、理論値の５５％である。
【００３４】製造された化合物の異性体純度を、高圧液
体クロマトグラフィーによって測定する： データシステム：ヘウレット- パッカードケミステーシ
ョン(Hewlett-PackardChemstation) カラム：フエニルボンダパク（Phenyl Bondapak)１０μ
ｍ、水 温度：室温 移動相：水- アセトニトリル８８：１２ 流動速度：０．６ｍｌ／分 検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ この条件下で、保持時間は５-(４- ヒドロキシフエニ
ル）ヒダントインに対して約９分、そして異性体５-(２
- ヒドロキシ- フエニル）ヒダントインに対して約１１
分である。
体クロマトグラフィーによって測定する： データシステム：ヘウレット- パッカードケミステーシ
ョン(Hewlett-PackardChemstation) カラム：フエニルボンダパク（Phenyl Bondapak)１０μ
ｍ、水 温度：室温 移動相：水- アセトニトリル８８：１２ 流動速度：０．６ｍｌ／分 検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ この条件下で、保持時間は５-(４- ヒドロキシフエニ
ル）ヒダントインに対して約９分、そして異性体５-(２
- ヒドロキシ- フエニル）ヒダントインに対して約１１
分である。
【００３５】〔例２〕アラントイン酸メチルエステル２
３．８ｇ（１２５ｍｍｏｌ）、ベンゼン５０ｇ（０．６
４モル）及び濃硫酸５０ｇの混合物を、８０℃で２時間
加熱する。次いで反応が終了する。反応混合物を室温に
冷却し、５０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４にし、酢
酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、蒸発する。残留物
を水から再結晶する。
３．８ｇ（１２５ｍｍｏｌ）、ベンゼン５０ｇ（０．６
４モル）及び濃硫酸５０ｇの混合物を、８０℃で２時間
加熱する。次いで反応が終了する。反応混合物を室温に
冷却し、５０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４にし、酢
酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、蒸発する。残留物
を水から再結晶する。
【００３６】融点１５１℃のＤ，Ｌ- ５- フエニルヒダ
ントイン１０．５ｇ（すなわち理論値の４７．７％）
が、この反応によって得られる。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝５．２１（ｓ，１Ｈ，
ＣＨ）、７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、８．
４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．６−１１．２（ｓ，ｂ
ｒ，ＨＮ） 〔例３〕アラントイン酸メチルエステル８３．４ｇ
（０．４４モル）、ピロカテコール１４６．４５ｇ
（１．３３モル）及び３６％ＨＣｌ ２５０ｍｌの混合
物を、８０℃で２．５時間激しく撹拌しながら加熱す
る。次いで反応が終了する。澄明な溶液を冷却し、結晶
化は生じない。反応溶液を５０％水酸化ナトリウム溶液
の添加によってｐＨ４．４となし、蒸発し、残存する残
留物をソックスレー抽出器中で酢酸エチルで徹底的に抽
出し、酢酸エチル相を濃縮し、生成物を結晶化する。
ントイン１０．５ｇ（すなわち理論値の４７．７％）
が、この反応によって得られる。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝５．２１（ｓ，１Ｈ，
ＣＨ）、７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、８．
４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．６−１１．２（ｓ，ｂ
ｒ，ＨＮ） 〔例３〕アラントイン酸メチルエステル８３．４ｇ
（０．４４モル）、ピロカテコール１４６．４５ｇ
（１．３３モル）及び３６％ＨＣｌ ２５０ｍｌの混合
物を、８０℃で２．５時間激しく撹拌しながら加熱す
る。次いで反応が終了する。澄明な溶液を冷却し、結晶
化は生じない。反応溶液を５０％水酸化ナトリウム溶液
の添加によってｐＨ４．４となし、蒸発し、残存する残
留物をソックスレー抽出器中で酢酸エチルで徹底的に抽
出し、酢酸エチル相を濃縮し、生成物を結晶化する。
【００３７】融点２３１〜２３３℃のＤ，Ｌ -５-(３，
４- ジヒドロキシフエニル）ヒダントイン６１．８ｇ
（すなわち理論値の６７％）が得られる。 〔例４〕濃硫酸５０ｇを、アラントイン酸メチルエステ
ル２３．８ｇ（０．１２５モル）、Ｎ，Ｎ- ジメチルア
ニリン３６．４ｇ（０．３モル）及び酢酸１２．５ｇの
混合物中に３０分かけて加え、反応混合物を９０℃まで
加熱する。反応混合物を９０〜９５℃で５時間加熱し、
その後反応が終了する。反応混合物を冷却後、ｐＨを３
０％ＮａＯＨ９０ｍｌでｐＨ８となし、その後水及び過
剰のＮ，Ｎ- ジメチルアニリンを減圧で蒸発する。残留
物をソックスレー抽出器中で徹底的に最初酢酸エチル
で、次いでメチルイソブチルケトンで抽出する。メチル
イソブチルケトン抽出物から得られた化合物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノ
ール＝４９：１）によって精製する。アセトン及びヘキ
サン中で生成物を温浸し、メチルイソブチルケトンから
再結晶後、Ｄ，Ｌ -５-(４- ジメチルアミノフエニル）
ヒダントインが、融点２２８〜２３０℃の赤色結晶の形
で得られる。
４- ジヒドロキシフエニル）ヒダントイン６１．８ｇ
（すなわち理論値の６７％）が得られる。 〔例４〕濃硫酸５０ｇを、アラントイン酸メチルエステ
ル２３．８ｇ（０．１２５モル）、Ｎ，Ｎ- ジメチルア
ニリン３６．４ｇ（０．３モル）及び酢酸１２．５ｇの
混合物中に３０分かけて加え、反応混合物を９０℃まで
加熱する。反応混合物を９０〜９５℃で５時間加熱し、
その後反応が終了する。反応混合物を冷却後、ｐＨを３
０％ＮａＯＨ９０ｍｌでｐＨ８となし、その後水及び過
剰のＮ，Ｎ- ジメチルアニリンを減圧で蒸発する。残留
物をソックスレー抽出器中で徹底的に最初酢酸エチル
で、次いでメチルイソブチルケトンで抽出する。メチル
イソブチルケトン抽出物から得られた化合物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノ
ール＝４９：１）によって精製する。アセトン及びヘキ
サン中で生成物を温浸し、メチルイソブチルケトンから
再結晶後、Ｄ，Ｌ -５-(４- ジメチルアミノフエニル）
ヒダントインが、融点２２８〜２３０℃の赤色結晶の形
で得られる。
【００３８】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝２．９２
（ｓ，６Ｈ，Ｎ- ＣＨ3)、５．０２（ｓ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，Ａ
ｒ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，Ａ
ｒ）、８．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．４−１１．
０（ｓ ｂｒ，ＮＨ） 〔例５〕濃Ｈ2 ＳＯ4 ５０．０ｇを激しく撹拌しながら
アラントイン酸メチルエステル２３．８ｇ（０．１２５
モル）と１，２，３- トリメトキシベンゼン５０．０ｇ
（０．２９７モル）の混合物に加え、その間混合物を４
０℃まで加熱する。反応混合物を９５〜９８℃で五時間
加熱し、冷却後３０％ＮａＯＨでｐＨ８となす。過剰の
トリメトキシベンゼンをヘキサンで抽出する。水性相を
減圧で蒸発し、残存する残留物をアセトンで徹底的に抽
出する。アセトン抽出物から単離された化合物を、シリ
カゲルを介して濾紙し、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、クロロホルム：メタノール＝４９：１）で精
製する。アセトン及びヘキサン中で生成物を温浸し、メ
チルイソブチルケトンから再結晶後、Ｄ，Ｌ -５-(３，
４，５- トリメトキシフエニル）ヒダントインが、融点
１５３．５〜１５４．５℃の無色結晶の形で得られる。
（ｓ，６Ｈ，Ｎ- ＣＨ3)、５．０２（ｓ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，Ａ
ｒ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，Ａ
ｒ）、８．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．４−１１．
０（ｓ ｂｒ，ＮＨ） 〔例５〕濃Ｈ2 ＳＯ4 ５０．０ｇを激しく撹拌しながら
アラントイン酸メチルエステル２３．８ｇ（０．１２５
モル）と１，２，３- トリメトキシベンゼン５０．０ｇ
（０．２９７モル）の混合物に加え、その間混合物を４
０℃まで加熱する。反応混合物を９５〜９８℃で五時間
加熱し、冷却後３０％ＮａＯＨでｐＨ８となす。過剰の
トリメトキシベンゼンをヘキサンで抽出する。水性相を
減圧で蒸発し、残存する残留物をアセトンで徹底的に抽
出する。アセトン抽出物から単離された化合物を、シリ
カゲルを介して濾紙し、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、クロロホルム：メタノール＝４９：１）で精
製する。アセトン及びヘキサン中で生成物を温浸し、メ
チルイソブチルケトンから再結晶後、Ｄ，Ｌ -５-(３，
４，５- トリメトキシフエニル）ヒダントインが、融点
１５３．５〜１５４．５℃の無色結晶の形で得られる。
【００３９】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝３．７９
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
３）、３．８４（ｓ，Ｊ＝３ Ｈｚ，ＯＣＨ３）、５．
１１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６ Ｈｚ，Ａｒ）、６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
６ Ｈｚ，Ａｒ）、８．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１
０．４−１１．０（ｓ ｂｒ，ＮＨ） 〔例６〕 Ａ）グリオキシル酸エチルエステルヘミアセタール２
２．２ｇ（０．１５モル）、尿素３０．０ｇ（０．５モ
ル）、エタノール９０ｇ及び８％エタノール性硫酸の混
合物を、還流下に四時間加熱する。その後、反応が終了
し、反応混合物を室温に冷却すると、無色の沈殿が分離
し、これを濾過し、３回エタノールで洗滌し、減圧で７
０℃で乾燥する。アラントイン酸エチルエステル２４．
５ｇ（すなわち理論値の８０％）が、この反応によって
得られる。
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
３）、３．８４（ｓ，Ｊ＝３ Ｈｚ，ＯＣＨ３）、５．
１１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６ Ｈｚ，Ａｒ）、６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
６ Ｈｚ，Ａｒ）、８．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１
０．４−１１．０（ｓ ｂｒ，ＮＨ） 〔例６〕 Ａ）グリオキシル酸エチルエステルヘミアセタール２
２．２ｇ（０．１５モル）、尿素３０．０ｇ（０．５モ
ル）、エタノール９０ｇ及び８％エタノール性硫酸の混
合物を、還流下に四時間加熱する。その後、反応が終了
し、反応混合物を室温に冷却すると、無色の沈殿が分離
し、これを濾過し、３回エタノールで洗滌し、減圧で７
０℃で乾燥する。アラントイン酸エチルエステル２４．
５ｇ（すなわち理論値の８０％）が、この反応によって
得られる。
【００４０】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．１９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3)、４．
１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3)、
５．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ， ＣＨ）、５．８
５（ｓ，４Ｈ，ＮＨ2)、６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ，ＮＨ） Ｂ）アラントイン酸エチルエステル２３．０ｇ（０．１
１モル）、フエノール３１．２ｇ（０．３３モル）及び
３６％ＨＣｌ ３７．５ｍｌを、８４℃で４時間加熱す
る。初め澄明な無色溶液から、沈殿が約１５〜２０分後
に結晶し始める。
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3)、４．
１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3)、
５．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ， ＣＨ）、５．８
５（ｓ，４Ｈ，ＮＨ2)、６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ，ＮＨ） Ｂ）アラントイン酸エチルエステル２３．０ｇ（０．１
１モル）、フエノール３１．２ｇ（０．３３モル）及び
３６％ＨＣｌ ３７．５ｍｌを、８４℃で４時間加熱す
る。初め澄明な無色溶液から、沈殿が約１５〜２０分後
に結晶し始める。
【００４１】反応が終了した後、反応混合物を、１５℃
に１時間かけて冷却し、更に２時間撹拌する。沈殿を濾
過し、２回夫々６０℃の水７５ｍｌで洗浄し、湿った状
態で水６３ｍｌ中に懸濁する。冷却し、濾過し、水洗
し、乾燥後、Ｄ，Ｌ -５-(４-ヒドロキシフエニル）ヒ
ダントイン１３．６ｇ（すなわち理論値の５７％）が、
純度９９．３％及び融点２６７℃で得られる、異性体５
-(２- ヒドロキシフエニル）ヒダントインの含有率は、
０．１％より小さい。
に１時間かけて冷却し、更に２時間撹拌する。沈殿を濾
過し、２回夫々６０℃の水７５ｍｌで洗浄し、湿った状
態で水６３ｍｌ中に懸濁する。冷却し、濾過し、水洗
し、乾燥後、Ｄ，Ｌ -５-(４-ヒドロキシフエニル）ヒ
ダントイン１３．６ｇ（すなわち理論値の５７％）が、
純度９９．３％及び融点２６７℃で得られる、異性体５
-(２- ヒドロキシフエニル）ヒダントインの含有率は、
０．１％より小さい。
【００４２】２つの反応段階Ａ）及びＢ）を経た収率
は、グリオキシル酸エチルエステルエチルヘミアセター
ルに対して理論値の４６％である。 〔例７〕 Ａ）グリオキシル酸エステルプロピルヘミアセタール２
６．４ｇ（０．１５モル）、尿素３０．０ｇ（０．５モ
ル）、プロパノール６００ｇ及び８％プロパノール性硫
酸７．５ｇを、還流下に４時間加熱する。その後、反応
が終了し、反応混合物を、室温に冷却すると、無色沈殿
が分離し、これを濾過し、メタノールで洗滌し、減圧で
５０℃で乾燥する。結晶性アラントイン酸プロピルエス
テル１３．６ｇ（すなわち理論値の４２％）が、この反
応によって得られる。
は、グリオキシル酸エチルエステルエチルヘミアセター
ルに対して理論値の４６％である。 〔例７〕 Ａ）グリオキシル酸エステルプロピルヘミアセタール２
６．４ｇ（０．１５モル）、尿素３０．０ｇ（０．５モ
ル）、プロパノール６００ｇ及び８％プロパノール性硫
酸７．５ｇを、還流下に４時間加熱する。その後、反応
が終了し、反応混合物を、室温に冷却すると、無色沈殿
が分離し、これを濾過し、メタノールで洗滌し、減圧で
５０℃で乾燥する。結晶性アラントイン酸プロピルエス
テル１３．６ｇ（すなわち理論値の４２％）が、この反
応によって得られる。
【００４３】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝０．９１
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ3-ＣＨ2-ＣＨ3)、
１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2 ＣＨ3)、４．０２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｏ- ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ
Ｈ3)、５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ）、５．
８１（ｓ，４Ｈ，ＮＨ2)、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ，ＮＨ） Ｂ）アラントイン酸プロピルエステル１２．０ｇ（０．
０６モル）、フエノール１５．６ｇ（０．１７モル）及
び３６％ＨＣｌ １８．８ｍｌを、８５〜９０℃で加熱
する。初め澄明な、無色溶液から、沈殿が約５分後に分
離し初める。４時間後に終了する。反応混合物を１５℃
に冷却し、更に２時間撹拌する。沈殿を濾過し、２回夫
々６０℃の水７５ｍｌで洗滌し、湿った状態で水３２ｍ
ｌ中に懸濁し、懸濁液を還流下に２時間撹拌する。冷却
し、濾過し、水洗後に、沈殿を減圧で７０℃で乾燥す
る。融点２６７℃及び９７％以上の純度を有するＤ，Ｌ
-５-(４- ヒドロキシフエニル）ヒダントイン５．１ｇ
（すなわち理論値４４％）が、この反応によって得られ
る。異性体Ｄ，Ｌ -５-(２- ヒドロキシフエニル）ヒダ
ントインの含有量は、約０．２％である。
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ3-ＣＨ2-ＣＨ3)、
１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2 ＣＨ3)、４．０２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｏ- ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ
Ｈ3)、５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ）、５．
８１（ｓ，４Ｈ，ＮＨ2)、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ，ＮＨ） Ｂ）アラントイン酸プロピルエステル１２．０ｇ（０．
０６モル）、フエノール１５．６ｇ（０．１７モル）及
び３６％ＨＣｌ １８．８ｍｌを、８５〜９０℃で加熱
する。初め澄明な、無色溶液から、沈殿が約５分後に分
離し初める。４時間後に終了する。反応混合物を１５℃
に冷却し、更に２時間撹拌する。沈殿を濾過し、２回夫
々６０℃の水７５ｍｌで洗滌し、湿った状態で水３２ｍ
ｌ中に懸濁し、懸濁液を還流下に２時間撹拌する。冷却
し、濾過し、水洗後に、沈殿を減圧で７０℃で乾燥す
る。融点２６７℃及び９７％以上の純度を有するＤ，Ｌ
-５-(４- ヒドロキシフエニル）ヒダントイン５．１ｇ
（すなわち理論値４４％）が、この反応によって得られ
る。異性体Ｄ，Ｌ -５-(２- ヒドロキシフエニル）ヒダ
ントインの含有量は、約０．２％である。
【００４４】〔例８〕 Ａ）グリオキシル酸ブチルエステルヘミアセタール３
０．６ｇ（０．１５モル）、尿素３０．０ｇ（０．５モ
ル）、ｎ- ブタノール３００ｇ及び８％ブタノール性硫
酸７．５ｇの混合物を、８５℃で全部で４時間加熱す
る。反応が終了した後、形成された懸濁液を、室温に冷
却すると、無色沈殿が分離し、これを濾過し、メタノー
ルで洗滌し、減圧で７５℃で乾燥する。結晶性アラント
イン酸ブチルエステル２３．１ｇ（すなわちなりん値の
６６％）が、この反応によって得られる。
０．６ｇ（０．１５モル）、尿素３０．０ｇ（０．５モ
ル）、ｎ- ブタノール３００ｇ及び８％ブタノール性硫
酸７．５ｇの混合物を、８５℃で全部で４時間加熱す
る。反応が終了した後、形成された懸濁液を、室温に冷
却すると、無色沈殿が分離し、これを濾過し、メタノー
ルで洗滌し、減圧で７５℃で乾燥する。結晶性アラント
イン酸ブチルエステル２３．１ｇ（すなわちなりん値の
６６％）が、この反応によって得られる。
【００４５】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝０．８９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ
3)、１．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2 ＣＨ3)、
１．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ3)、４．
０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｏ- ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ
Ｈ2-ＣＨ3) Ｂ）アラントイン酸ブチルエステル２５．５ｇ（０．１
２モル）、フエノール３１．２ｇ（０．３３モル）及び
３６％ＨＣｌ ３７．５ｍｌを、８５〜９０℃で加熱す
る。初め澄明な無色溶液から、沈殿が約４５分後に分離
する。反応が４時間後に終了する。反応混合物を１５℃
に冷却し、沈殿を濾過し、熱水で洗滌し、湿った状態で
水６３ｍｌ中に懸濁する。懸濁液を還流下に２時間加熱
し、形成された懸濁液を３０℃に冷却し、濾過し、残留
物を冷水で洗浄し、７０℃で減圧で乾燥する。ほぼ９８
％の純度を有するＤ，Ｌ -５-(４- ヒドロキシフエニ
ル）ヒダントイン１４．６ｇ（すなわち理論値の５３
％）が、この反応によって得られる。異性体５-(２- ヒ
ドロキシフエニル）ヒダントインの含有量は約０．２％
である。
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ
3)、１．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2 ＣＨ3)、
１．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ3)、４．
０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｏ- ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ
Ｈ2-ＣＨ3) Ｂ）アラントイン酸ブチルエステル２５．５ｇ（０．１
２モル）、フエノール３１．２ｇ（０．３３モル）及び
３６％ＨＣｌ ３７．５ｍｌを、８５〜９０℃で加熱す
る。初め澄明な無色溶液から、沈殿が約４５分後に分離
する。反応が４時間後に終了する。反応混合物を１５℃
に冷却し、沈殿を濾過し、熱水で洗滌し、湿った状態で
水６３ｍｌ中に懸濁する。懸濁液を還流下に２時間加熱
し、形成された懸濁液を３０℃に冷却し、濾過し、残留
物を冷水で洗浄し、７０℃で減圧で乾燥する。ほぼ９８
％の純度を有するＤ，Ｌ -５-(４- ヒドロキシフエニ
ル）ヒダントイン１４．６ｇ（すなわち理論値の５３
％）が、この反応によって得られる。異性体５-(２- ヒ
ドロキシフエニル）ヒダントインの含有量は約０．２％
である。
【００４６】
【発明の効果】本発明による方法によれば、５- アリー
ルヒダントインが高純度で得られる。
ルヒダントインが高純度で得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 エンゲルベルト・クロイムシユタイン オーストリア国、エフエルデイング、シッ フエルプラッツ、22 (72)発明者 クラウス・フイッツインガ− オーストリア国、リンツ、フランクストラ ーセ、15／ＩＩ (72)発明者 アントニア・フィースベック オーストリア国、リンツ、ライシエクスト ラーセ、９ (72)発明者 クルト・ハイデインガー オーストリア国、リンツ、プラントアウエ ルストラーセ、16アー
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 は相互に独立して水素、夫々Ｃ
- 原子数１〜６のアルキル- 又はアルコキシ基、ヒドロ
キシル- 又はハロゲン基又はＣ- 原子数１〜８のアシル
基、Ｃ- 原子数１〜６のアルキル基又はフエニル基によ
って置換されているアミノ基である。）の５- アリール
ヒダントインを製造するにあたり、一般式ＩＩ 【化２】 （式中Ｒ4 はＣ- 原子数１〜８のアルキル基を示す。）
のアラントイン酸アルキルエステルを、濃無機酸中で室
温から１５０℃の温度で相間移動剤の存在又は不在下に
一般式ＩＩＩ 【化３】 （式中Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 は上述の意味を有する。）のア
リール化合物と反応させることを特徴とする、前記一般
式Ｉのアリールヒダントインの製造方法。 - 【請求項２】 請求項１による一般式ＩＩのアラントイ
ン酸アルキルエステルを、一般式ＩＶ 【化４】 （式中Ｒ4 は請求項１記載の意味を有する。）のグリオ
キシル酸アルキルエステルアルキルヘミアセタールと尿
素を、一般式Ｒ 4 ＯＨ（式中Ｒ4 は上述の意味を有す
る。）のアルコール中で触媒量の無機酸の存在下に反応
させて製造し、これを単離し、請求項１記載の方法に使
用する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 一般式ＩＩ又は一般式ＩＶの化合物（式
中Ｒ4 はＣ- 原子数１〜６のアルキル基を示す。）の化
合物を使用する、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 塩酸又は硫酸を無機酸として使用する、
請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 一般式ＩＩの化合物と一般式ＩＩＩの化
合物との反応を６０〜１２０℃の温度で実施する、請求
項１記載の方法。 - 【請求項６】 一般式ＩＩＩのアリール化合物として、
１又は数種のヒドロキシル- 又はアルコキシ基、又はア
ルキル基によって置換されたアミノ基を使用する、請求
項１記載の方法。 - 【請求項７】 相間移動触媒として酢酸を使用する、請
求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0235592A AT398199B (de) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | Verfahren zur herstellung von arylhydantoinen |
| AT2355/92 | 1992-11-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06279414A true JPH06279414A (ja) | 1994-10-04 |
Family
ID=3532821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5295618A Withdrawn JPH06279414A (ja) | 1992-11-27 | 1993-11-25 | アリールヒダントインの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5436256A (ja) |
| EP (1) | EP0599198A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06279414A (ja) |
| KR (1) | KR940011451A (ja) |
| CN (1) | CN1036264C (ja) |
| AT (1) | AT398199B (ja) |
| TW (1) | TW235960B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19624604A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäuren |
| KR100437871B1 (ko) * | 2002-02-22 | 2004-06-30 | 주식회사 씨쓰리 | 산업폐기물을 이용한 시멘트 혼합재 조성물 |
| KR100477575B1 (ko) * | 2002-05-22 | 2005-03-18 | 유정근 | 초속경 알루미나 시멘트 원료의 제조방법 및 상기 원료를함유하는 초속경 시멘트 |
| KR101317749B1 (ko) * | 2012-11-22 | 2013-10-15 | 강남훈 | 석유정제 탈황석고를 함유하는 콘크리트용 고로슬래그 조성물 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE46672B1 (en) * | 1977-03-18 | 1983-08-24 | Kanegafuchi Chemical Ind | Process for preparing 5-(4-hydroxyphenyl)hydantoin |
| DE2724675A1 (de) * | 1977-06-01 | 1978-12-14 | Bayer Ag | Tetrahydrofuran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| JPS5492961A (en) * | 1977-12-29 | 1979-07-23 | Ajinomoto Co Inc | Production of 5-arylhydantoin |
| FR2432510A1 (fr) * | 1978-08-03 | 1980-02-29 | Hoechst France | Procede de fabrication de la r.s p-hydroxyphenyl-5 imidazolidine-dione-2,4 ou r.s p-hydroxyphenyl-5 hydantoine |
| FR2458546A1 (fr) * | 1979-06-07 | 1981-01-02 | Hoechst France | Procede de fabrication d'aryl-5 hydantoines racemiques et produits nouveaux en resultant |
| AT396589B (de) * | 1990-06-05 | 1993-10-25 | Chemie Linz Gmbh | Verfahren zur herstellung von allantoin |
| JP2974742B2 (ja) * | 1990-09-04 | 1999-11-10 | 鐘淵化学工業株式会社 | ５―アリールヒダントインの製造方法 |
-
1992
- 1992-11-27 AT AT0235592A patent/AT398199B/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-18 EP EP93118572A patent/EP0599198A1/de not_active Withdrawn
- 1993-11-25 CN CN93114754A patent/CN1036264C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-25 JP JP5295618A patent/JPH06279414A/ja not_active Withdrawn
- 1993-11-26 TW TW082109992A patent/TW235960B/zh active
- 1993-11-26 US US08/157,407 patent/US5436256A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 KR KR1019930025384A patent/KR940011451A/ko not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1036264C (zh) | 1997-10-29 |
| US5436256A (en) | 1995-07-25 |
| AT398199B (de) | 1994-10-25 |
| ATA235592A (de) | 1994-02-15 |
| KR940011451A (ko) | 1994-06-21 |
| CN1093358A (zh) | 1994-10-12 |
| EP0599198A1 (de) | 1994-06-01 |
| TW235960B (ja) | 1994-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3044013B2 (ja) | 新規化合物 | |
| JP3756205B2 (ja) | 芳香族ニトリルの製造方法 | |
| JP2682705B2 (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
| HU199400B (en) | Process for producing aminoacrylic acid esters | |
| US5436256A (en) | Process for the preparation of arylhydantoins | |
| US4393008A (en) | 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof | |
| JP4696258B2 (ja) | アルコキシトリアゾリノン類の製造方法 | |
| EP1371638B1 (en) | Pyridazinone derivatives as intermediates of herbicides | |
| US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| US4789743A (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines | |
| JP3137430B2 (ja) | ５，５−二置換ヒダントインの製造法 | |
| JP2717995B2 (ja) | １，２，３−トリアゾールの製法 | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| JP2001510830A (ja) | １，３−ジアザ−スピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン誘導体及び１−シアノ−１−アシルアミノシクロペンタン中間体の調製方法 | |
| JPS644508B2 (ja) | ||
| JPH1129540A (ja) | エステル誘導体の製造方法 | |
| JPH10195064A (ja) | ５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール酢酸誘導体（シン異性体）の製造方法 | |
| PL138793B1 (en) | Method of obtqining nysatidine | |
| WO1994005640A1 (fr) | Procede permettant de produire un derive d'acide tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylique | |
| JP3388046B2 (ja) | チエニルエーテル誘導体の製造方法 | |
| JPH1180076A (ja) | ２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル類及びその製造法 | |
| JP2743441B2 (ja) | シクロペンタ〔１，２―ｃ〕―３―ピラゾールカルボン酸誘導体 | |
| JP3332171B2 (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20010130 |