JPH06279470A - グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 - Google Patents

グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用

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JPH06279470A JP5301428A JP30142893A JPH06279470A JP H06279470 A JPH06279470 A JP H06279470A JP 5301428 A JP5301428 A JP 5301428A JP 30142893 A JP30142893 A JP 30142893A JP H06279470 A JPH06279470 A JP H06279470A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの互変異性体と
して表わされるグアニジンアルキル−１,１−ビスホス
ホン酸誘導体。 【化１】 〔式中、ｒは式 【化２】 の基である〕 【効果】 この化合物は、退化骨疾患の治療および予防
に対して有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】骨系の疾患の治療は、ますます重要となっ
ている。すなわち、例えば骨多孔症は普通の骨疾患であ
る。種々の型の骨多孔症において、骨組織の大きな損失
があり、そしてその結果、最終的に骨の力学的安定性は
失われる。健康なヒトにおいては、破骨細胞および骨芽
細胞が形成される割合は、骨形成および骨吸収を平衡に
保持するように企図されている。骨多孔症においては、
この平衡は妨げられ、そしてその結果、骨破壊が起る。
【０００２】グアニジンアルキル−１,１−ビスホスホ
ン酸誘導体が骨多孔症の予防および（または）治療に適
していることは、既に知られている（ＥＰ ０ ５４６
５４８）。骨多孔症の治療および予防に対して活性であ
りそして副作用の少ない化合物を得んとする努力の結
果、本発明によるグアニジンアルキル−１,１−ビスホ
スホン酸が骨吸収を減少するということを見出した。
【０００３】それ故に、本発明は互変異性体の式Ｉａ、
ＩｂまたはＩｃ
【化１６】 の化合物および（または）式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化
合物の生理学的に許容し得る塩に関するものである。
【０００４】上記式において、Ｒは、 （Ｉ） 式Ｖ
【化１７】 の基｛式中、Ｒ11またはＲ12は、 （ａ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n−または
【化１８】 〔式中、Ｒ13は、 （１） （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （２） （Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル （３） シクロペンチルメチル （４） シクロヘキシルメチル （５） フェニル （６） １〜３個の６.１ 弗素原子、６.２ 塩素原子、
６.３ メチルまたは６.４ メトキシにより置換されたフ
ェニルであり、ｎは０、１または２の整数であり、 Ｒ14およびＲ15は、同一または異なりてそして相互に独
立して、 （１） 水素原子 （２） （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （３） フェニル （４） １個または２個の４.１ 弗素原子、４.２ 塩素
原子、４.３ メチルまたは４.４ メトキシにより置換さ
れたフェニル （５） −(ＣＨ2)m−フェニル（式中、ｍは１〜４の整
数である）、または （６） −(ＣＨ2)m−フェニル（式中、ｍは１〜４の整
数でありそしてフェニル基は１〜２個の４.１〜４.４に
おいて示した基により置換されている） （７） Ｒ14およびＲ15は、一緒になって４〜７個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖（この鎖は、
さらに７.１ Ｏ、７.２ Ｓまたは７.３ ＮＲ10（式中、
Ｒ10は（１）水素原子または（２）メチルである）によ
り中断されていてもよい）を形成する、または （８） Ｒ14およびＲ15は、これらが結合している窒素
原子と一緒になって８.１ ジヒドロインドール、８.２
テトラヒドロキノリンまたは８.３ テトラヒドロイソキ
ノリン環を形成するの意義を有す〕の意義を有し、 そして他の置換分Ｒ11またはＲ12は、それぞれの場合に
おいて （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
ゲン原子 （ｃ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル （ｄ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ （ｅ） フェノキシ （ｆ） １〜３個の（１）弗素または塩素原子、（２）
メチルまたは（３）メトキシにより置換されたフェノキ
シ （ｇ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n（式中、ｎは０、１または２の
整数でありそしてＲ13は上述した意義を有す）、または
【化１９】 （式中、Ｒ14およびＲ15は、上述した意義を有す）を意
味する｝、 （II） 式VI
【化２０】 の基｛式中、Ｒ21、Ｒ22またはＲ23は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
ゲン原子または （ｃ） （Ｃ1〜Ｃ12）−アルキルの意義を有し、そし
て 置換分Ｒ21、Ｒ22またはＲ23の１個は、また （１） Ｎ3 （２） ＣＮ （３） ＯＨ （４） （Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ （５） Ｒ24−ＣnＨ2n−Ｏm〔式中、ｍは０または１で
あり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ24は、（１）
ＣpＦ2p+1（式中、ｎが０または１である限りは、ｐは
１、２または３である）、（２）（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
ロアルキル、(３）フェニル、（４）ピリジル、（５）
キノリルまたは（６）イソキノリルであって、基（３）
〜（６）における環系は置換されていないかまたは３.
１ 弗素原子、３.２ 塩素原子、３.３ ＣＦ3、３.４ メ
チル、３.５ メトキシまたは３.６ＮＲ25Ｒ26（式中、
Ｒ25およびＲ26は、同一または異なりてそして相互に独
立して３.６.１ 水素原子または３.６.２（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルの意義を有す）の群からの基によって置換さ
れている〕を意味するものであってもよい｝または （III） 式VII
【化２１】 の基｛式中、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33またはＲ34は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
ゲン原子、 （ｃ） −ＣＮ （ｄ） −ＮＯ2 （ｅ） −Ｎ3 （ｆ） 直鎖状または分枝鎖状の−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
キルまたは （ｇ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ− 〔式中、ｎは０、１、２、３、４、５または６でありそ
してアルキレン鎖−ＣnＨ2n−は直鎖状または分枝鎖状
でありそして１個の炭素原子は、酸素、硫黄または窒素
原子により置換されていてもよく、 Ｒ35は、 （１） 水素原子 （２） （Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル （３） （Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキル （４） （Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキル（ヒドロキシル
基により置換されている、または１個のメチレン基は酸
素、硫黄または窒素原子により置換されている）、また
は （５） 置換されていないかまたは５.１弗素、塩素、
臭素または沃素原子のようなハロゲン原子、５.２ ＣＦ
3、５.３ ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)x（式中、ｘは０、１または２
である）、５.４ Ｒ36−Ｗy（式中、Ｒ36は水素原子、
メチルまたはエチルであり、Ｗは酸素原子、ＮＨまたは
ＮＣＨ3でありそしてｙは０または１である）、５.５
ＣmＦ2m+1（式中、ｍは１、２または３である）、５.６
ピリジル、５.７ キノリルまたは５.８ イソキノリル
の群からの１〜３個の基により置換されているフェニル
であり、 Ｚは、 （１） −ＣＯ− （２） −ＣＨ2− （３） −〔ＣＨ(ＯＨ)〕q−（式中ｑは１、２または
３である） （４） −〔Ｃ(ＣＨ3)(ＯＨ)〕q−（式中ｑは１、２ま
たは３である） （５） −Ｏ− （６） −ＮＨ−
【化２２】 （８） −Ｓ(Ｏ)x−（式中、ｘは０、１または２であ
る） （９） −ＳＯ2−ＮＨ−または
【化２３】 である〕の意義を有し、 Ｘは、 （ａ） Ｎまたは （ｂ） Ｃ−Ｒ37（式中、Ｒ37は水素原子、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルの意
義を有し、 Ｙは、 （ａ） ＮＨ （ｂ） −Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （ｃ） −Ｎ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは （ｄ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ−（式中Ｒ35、ｎおよびＺ
は（ｇ）に定義した通りである）の意義を有す｝の意義
を有し、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なりてそして
相互に独立して （ａ） 水素原子、 （ｂ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
ルまたは （ｃ） フェニルの意義を有す。
【０００５】置換分Ｒ11、Ｒ12、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ
24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が
１個または２個以上の不斉中心を含有する場合は、Ｓ配
置を有する化合物およびＲ配置を有する化合物を包含す
る。これらの化合物は、光学異性体、ジアステレオマ
ー、ラセミ体またはこれらの混合物の形態にあることが
できる。定義されたアルキル基は、直鎖状および分枝鎖
状であることができる。
【０００６】好ましい式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物
および（または）式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の生
理学的に許容し得る塩は、Ｒが、 （Ｉ） 式Ｖの基〔式中、Ｒ11は （ａ） 弗素原子 （ｂ） 塩素原子
【化２４】 （式中、Ｒ14およびＲ15は上記した意義を有す） （ｄ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n−（式中、ｎは０、１または２
である）または （ｅ） フェノキシの意義を有し、 Ｒ12は （ａ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n−（式中、ｎは０、１または２
である）または
【化２５】 （式中、Ｒ14およびＲ15は上述した意義を有す）〕の意
義を有す〕、または （II） 式VIの基〔式中、Ｒ21、Ｒ22またはＲ23は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素または臭素原子のようなハロゲン原
子または （ｃ） （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルの意義を有し、そして
Ｒ21、Ｒ22またはＲ23の１個は、また （１） ＯＨ （２） （Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ （３） Ｒ24−ＣnＨ2n−Ｏm（式中、ｍは０または１で
あり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ24は（１）Ｃ
pＦ2p+1（式中、ｎが０または１である限り、ｐは１で
ある）、（２）（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル、（３）
フェニル、（４）ピリジル、（５）キノリルまたは
（６）イソキノリルを意味し、そして基（３）〜（６）
における環系は、置換されていないかまたは３.１ 弗素
原子、３.２塩素原子、３.３ ＣＦ3、３.４ ＣＨ3また
は３.５ メトキシの群からの基により置換されている）
を意味していてよい〕、または （III） 式VIIの基〔式中、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33またはＲ
34は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
ゲン原子、 （ｃ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ルまたは （ｄ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ−（式中、ｎは０、１また
は２であり、そしてアルキレン鎖−ＣnＨ2n−は直鎖状
または分枝鎖状であり、そして１個の炭素原子は酸素、
硫黄または窒素原子により置換されていてもよく、Ｒ35
は（１）水素原子、（２）（Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（３）（Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキル（ヒドロキシ
ル基により置換されておりまたは１個のメチレン基は酸
素、硫黄または窒素原子により置換されている）または
（４）置換されていないかまたは４.１ 弗素、塩素、臭
素または沃素原子のようなハロゲン原子、４.２ Ｃ
Ｆ3、４.３ ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)x（式中、ｘは０、１または
２である）、４.４ Ｒ36−Ｗy（式中、Ｒ36は水素原
子、メチルまたはエチルであり、Ｗは酸素原子、ＮＨま
たはＮＣＨ3でありそしてｙは０または１である）、４.
５ ＣmＦ2m+1（式中、ｍは１、２または３である）、
４.６ ピリジル、４.７ キノリルまたは４.８ イソキノ
リルの群からの１〜３個の基により置換されているフェ
ニルであり、Ｚは（１）−ＣＯ−、（２）−ＣＨ2−、
（３）−〔ＣＨ(ＯＨ)〕q−（式中、ｑは１、２または
３である）、（４）−〔Ｃ(ＣＨ3)(ＯＨ)〕q−（式中、
ｑは１、２または３である）、（５）−Ｏ−または
（６）−Ｓ(Ｏ)x−（式中、ｘは０、１または２であ
る）である）の意義を有し、 Ｘは、 （ａ） Ｎまたは （ｂ） ＣＨの意義を有し、 Ｙは、 （ａ） −Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （ｂ） −Ｎ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは （ｃ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ−（式中、Ｒ35、ｎおよび
Ｚは（ｄ）において定義した通りである）の意義を有
す〕の意義を有し、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が同一または異なりてそして相
互に独立して、 （ａ） 水素原子、 （ｂ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
ルの意義を有する化合物である。
【０００７】Ｒ11が
【化２６】 〔式中、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なりてそして
相互に独立して、（１）水素原子または（２）（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルの意義を有するかまたはＲ14およびＲ
15は一緒になって（Ｃ4〜Ｃ7）−アルキル鎖を形成す
る〕または （ｂ） Ｒ13−Ｓ−〔式中、Ｒ13は（ａ）フェニルまた
は（ｂ）パラ−位において塩素により置換されたフェニ
ルである〕の意義を有し、 Ｒ12が （ａ） ＣＨ3−ＳＯ2− （ｂ） Ｈ2Ｎ−ＳＯ2− （ｃ） フェノキシまたは （ｄ） パラ−位において塩素により置換されたフェノ
キシの意義を有し、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が同一または異なりてそして相
互に独立して、 （ａ） 水素原子または （ｂ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルの意義を有する式Ｉ
ａ、ＩｂまたはＩｃの化合物および式Ｉａ、Ｉｂまたは
Ｉｃの化合物の生理学的に許容し得る塩が、特に好まし
い。
【０００８】特に好ましい化合物は、テトラエチル２−
〔（１−メチル−２−インドリルカルボニル）−（アミ
ノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,１−ビスホスホ
ネート、２−〔（１−メチル−２−インドリルカルボニ
ル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,１
−ビスホスホン酸、２−〔（３−メチル−スルホニル−
４−ピペリジルベンゾイル）−（アミノイミノメチル）
アミノ〕エタン−１,１−ビスホスホン酸、テトラエチ
ル２−〔（３−メチルスルホニル−４−ピペリジルベン
ゾイル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−
１,１−ビスホスホネート、テトラエチル２−〔（３,５
−ジクロロベンゾイル）−（アミノイミノメチル）アミ
ノ〕エタン−１,１−ビスホスホネートおよび２−
〔（３,５−ジクロロベンゾイル）−（アミノイミノメ
チル）アミノ〕エタン−１,１−ビスホスホン酸であ
る。本発明の化合物は、例えば以下のようにして製造す
ることができる。
【０００９】式IV
【化２７】 （式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式Ｉａにおいて述べ
た意義を有す）の化合物を、（Ａ） 不活性溶剤の存在
下において式III
【化２８】 （式中、Ｒ11およびＲ12は式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃにお
いて述べた意義を有す）の化合物と反応させて式Ｉａ、
ＩｂまたはＩｃの化合物を得そして必要に応じて、
（Ｂ） 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のビスホスホ
ン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変換し、また
は式IV（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式Ｉａにおい
て述べた意義を有す）の化合物を、（Ｃ） 不活性溶剤
の存在下において、式VIII
【化２９】 （式中、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、式Ｉａ、Ｉｂまたは
Ｉｃにおいて述べた意義を有す）の化合物と反応させて
式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を得、そして必要に応
じて、（Ｄ） 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のビス
ホスホン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変換
し、または式IV（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式Ｉ
ａにおいて述べた意義を有す）の化合物を、（Ｅ） 不
活性溶剤の存在下において、式IX
【化３０】 （式中、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33またはＲ34は式Ｉａ、Ｉｂま
たはＩｃにおいて述べた意義を有す）の化合物と反応さ
せて式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を得、そして必要
に応じて、（Ｆ） 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の
ビスホスホン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変
換する。
【００１０】方法変形法Ａに対する最善の操作は、必要
に応じてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルカノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサ
ンまたはジエチルエーテルのような不活性溶剤中におい
て、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、
トリエチルアミン、ジエチルアミンのような塩基を添加
するかまたは塩基を添加することなしに、等モル量また
は３倍までの過剰な量の式IIIの化合物を、式IVの化合
物と反応させて式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を得る
ことである。反応温度は、約２５℃〜１００℃そして溶
剤が使用される場合は、好ましくは約２５℃〜溶剤の沸
点、特に７０℃である。反応時間は、６〜４８時間、好
ましくは１２〜２４時間である。反応の完了は、例えば
薄層クロマトグラフィーによって決定される。
【００１１】式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの反応生成物を単
離するためにそして精製するために、反応混合物を、例
えば容量で６：１の比の酢酸エチルおよびアルコールの
溶離剤混合物を使用して、シリカゲルカラム上で精製す
ることができる。式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの得られた化
合物は、加水分解（方法変形法Ｂ）によって、例えば濃
塩酸中で還流下で加熱することによってまたは無水の溶
剤中で強酸またはトリメチルシリルハライドで処理しそ
して次に加水分解することによって、相当するビスホス
ホン酸に変換することができる。酢酸中の無水の臭化水
素酸を、直接または適当な希釈後に、使用することがで
きる、またはテトラクロロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルムまたはトルエンのような溶剤に溶解し
たトリメチルシリルアイオダイドが使用される。加水分
解は、例えば冷却または加熱下で実施することができ
る。例えば、エステルを、−１０℃またはそれ以下に冷
却しながらトリメチルシリルハライドと反応させそして
部分的に加水分解された生成物を得ることができる。方
法変形法（Ａ）の出発化合物である化合物IIIおよびIV
は、文献（ＥＰ ０２９８ ５５３；ＥＰ ０ ４１６ ４
９９）から知られている方法によって簡単な方法で製造
することができる。
【００１２】方法変形法（Ｃ）に対する最善の操作は、
必要に応じて不活性溶剤、例えばジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トル
エン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノール、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサンまたはジエチルエーテル中に
おいて、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミンを
添加してまたは塩基を添加することなしに、等モル量ま
たは３倍までの過剰な量の式VIIIの化合物を式IVの化合
物と反応させて式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を得る
ことである。反応温度は約２５℃〜１００℃そして溶剤
が使用される場合は、好ましくは約２５℃と溶剤の沸点
の間、特に７０℃である。反応時間は、６〜４８時間、
好ましくは１２〜２４時間である。反応の完了は、例え
ば薄層クロマトグラフィーにより決定することができ
る。
【００１３】式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの反応生成物を単
離するためにそして精製するために、反応混合物は、例
えば容量で６：１の比の酢酸エチルおよびアルコールの
溶離剤混合物を使用して、シリカゲルカラム上で精製す
ることができる。式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの得られた化
合物は、加水分解（方法変形法Ｄ）によって、例えば濃
塩酸中で還流下で加熱することによってまたは無水の溶
剤中で強酸またはトリメチルシリルハライドで処理しそ
して次に加水分解することによって、相当するビスホス
ホン酸に変換することができる。酢酸中における無水の
臭化水素酸を、直接または適当な希釈後に、使用するこ
とができる、または溶剤、例えばテトラクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、クロロホルムまたはトルエンに
溶解したトリメチルシリルアイオダイドが使用される。
加水分解は、冷却または加熱下で実施することができ
る。例えば、−１０℃またはそれ以下に冷却しながら、
エステルをトリメチルシリルハライドと反応させそして
部分的に加水分解された生成物を得ることができる。方
法変形法（Ｃ）の出発化合物である式IVの化合物は、文
献（ＥＰ ０ ２９８５５３；ＥＰ ０ ４１６ ４９９）
から知られている方法によって簡単な方法で製造するこ
とができる。
【００１４】式VIIIの化合物は、式II
【化３１】 （式中、Ｒ1〜Ｒ3は上述した意義を有しそしてＬは容易
に求核置換をうける除去基である）の化合物をグアニジ
ンと反応させることによって製造することができる。
【００１５】Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、
フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２−ピ
リジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリ
ルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法
で、基となるカルボニルクロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）
から有利に得られる。後者のカルボニルクロライドは、
それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用し
て、基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造す
ることができる。式IIのカルボニルクロライド（Ｌ＝Ｃ
ｌ）のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体も、また、そ
れ自体既知の方法で、基となる安息香酸誘導体（式II、
Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例えば、メ
タノール中のガス状ＨＣｌによる処理によって式IIのメ
チルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）を製造することができ、
カルボニルジイミダゾールによる処理によって式IIのイ
ミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Ch
em.Int. Ed. Engl. １, ３５１−３６７（１９６２）〕
を製造することができ、不活性溶剤中トリエチルアミン
の存在下においてＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシル
を使用して混合酸無水物IIを製造することができ、なら
びに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）でま
たはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）
アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）〔Weiss and Krom
mer, Chemiker Zeitung ９８，８１７（１９７４）〕で
安息香酸を活性化することができる。式IIの活性化カル
ボン酸誘導体を製造するのに適した多数の方法が、J. M
arch, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (J
ohn Wiley & Sons，１９８５）、３５０頁に、出所文献
の指摘とともに、記載されている。
【００１６】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で行われる。
この点に関して、２０℃と溶剤の沸点との間におけるメ
タノールまたはＴＨＦが、安息香酸メチル（II、Ｌ＝Ｏ
Ｍｅ）とグアニジンとの反応に適していることが証明さ
れた。化合物IIと塩でないグアニジンとの反応の大部分
は、非プロトン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメト
キシエタンおよびジオキサン中で有利に実施される。し
かしながら、例えばＮａＯＨのような塩基がIIの反応に
使用される場合は、溶剤として水を使用することもでき
る。
【００１７】Ｌ＝Ｃｌである場合は、酸掃去剤の添加、
例えば反応をハロゲン化水素酸を結合させるために過剰
のグアニジンの形態において実施することが有利であ
る。式IIの基安息香酸誘導体の若干は、既知でありそし
て文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献
から知られている方法によって製造することができる。
【００１８】Ｒ2がハロゲンを意味しまたはＲ3がニトロ
基を意味する式IIのカルボン酸またはそのエステル（例
えば、Ｌ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチル）は、式IIの他の
カルボン酸の製造に使用することのできる用途の広い出
発化合物である。例えばＲ2の位置におけるハロゲン
は、それ自体既知の方法で、多数の求核性試薬、例えば
フェノールまたはアルコールＲ4−ＣnＨ2n−ＯＨまたは
これらのアルカリ金属塩によって極めて容易に置換して
相当する安息香酸誘導体を形成させることができる。同
様に、ニトロ基は、相当するアミノ安息香酸に還元した
後に、サンドマイヤーまたはウルマン反応によって所望
の特にハロゲン−置換安息香酸誘導体に導くことができ
る。塩素、臭素または沃素は、また、多くの場合におい
て、それ自体既知の方法でフリーデル−クラフト触媒を
使用した直接的ハロゲン化によって特定の安息香酸に導
入することもできる。
【００１９】方法変形法（Ｅ）に対する最善の操作は、
必要に応じて不活性溶剤、例えばジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トル
エン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノール、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサンまたはジエチルエーテル中に
おいて、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミンを
添加してまたは塩基を添加することなしに、等モル量ま
たは３倍までの過剰な量の式IXの化合物を式IVの化合物
と反応させて式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を得るこ
とである。反応温度は、２５℃〜１００℃、そして溶剤
が使用される場合は、２５℃〜溶剤の沸点、特に７０℃
である。反応時間は、６〜４８時間、好ましくは１２〜
２４時間である。反応の完了は、例えば薄層クロマトグ
ラフィーにより決定することができる。
【００２０】式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの反応生成物を単
離するためにそして精製するために、反応混合物は、例
えば容量で６：１の比の酢酸エチルおよび（または）ア
ルコールの溶離剤混合物を使用して、シリカゲルカラム
上で精製することができる。式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの
得られた化合物は、加水分解（方法変形法Ｆ）によっ
て、例えば濃塩酸中で還流下で加熱することによってま
たは無水の溶剤中の強酸またはトリメチルシリルハライ
ドによる処理および次の加水分解によって、相当するビ
スホスホン酸に変換することができる。酢酸中の無水の
臭化水素酸を、直接または適当な希釈後に、使用するこ
とができる、または溶剤、例えばテトラクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、クロロホルムまたはトルエンに
溶解したトリメチルシリルアイオダイドが使用される。
加水分解は、冷却下または加熱下で実施することができ
る。例えば、−１０℃またはそれ以下に冷却しながらエ
ステルをトリメチルシリルハライドと反応させそして部
分的に加水分解された生成物を得ることができる。
【００２１】方法変形法（Ｅ）の出発化合物である式IV
の化合物は、文献（ＥＰ ０ ２９８５５３；ＥＰ ０ ４
１６ ４９９）から知られている方法によって簡単な方
法で製造することができる。式IXの化合物は、既知の方
法（ＤＥ ４３ ２６ ００５.５）で製造することができ
る。
【００２２】本発明は、また、医薬的に適当なそして生
理学的に許容し得る補助物質および賦形剤、希釈剤およ
び（または）他の活性物質に加えて、式Ｉａ、Ｉｂおよ
びＩｃの化合物の少なくとも１種および（または）式Ｉ
ａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の生理学的に許容し得る塩
の少なくとも１種の有効量を含有する医薬に関するもの
である。さらに、本発明は、骨系の退化疾患の予防およ
び治療用の医薬を製造するための、式Ｉａ、Ｉｂまたは
Ｉｃの化合物および（または）これらの化合物の生理学
的に許容し得る塩の使用に関するものである。
【００２３】本発明は、また、増大した骨吸収に関する
疾患、特に転移性骨癌、ページェット病、過カルシウム
血症または骨多孔症の治療用の医薬を製造するための、
式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物および（または）これ
らの化合物の生理学的に許容し得る塩の使用に関するも
のである。本発明による医薬は、表在的に、経皮的に、
鼻的に、静脈内的に、筋肉内的に、腹腔内的に、皮下的
に、関節内的に、関節周囲的に、直腸的にまたは経口的
に投与することができる。骨多孔症の予防および治療用
の本発明による医薬は、必要に応じて補助物質および
（または）賦形剤と一緒に、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの
化合物の少なくとも１種および（または）これらの化合
物の生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種を適当な
投与形態に変換することによって製造される。補助物質
および賦形剤は、ベヒクル、防腐剤および他の慣用の補
助物質から誘導される。
【００２４】この点に関して式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの
化合物は、単独でまたは医薬的補助物質と一緒に、獣医
およびヒト医薬に使用することができる。所望の医薬処
方に適した補助物質は、専門的知識を基にして当業者に
知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤の基剤、錠剤補
助物質および他の活性物質ベヒクルのほかに、例えば抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味料、防腐剤、
可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００２５】経口的使用の形態においては、活性化合物
を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合しそして慣用方法によって適当
な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプ
セル、水性、アルコール性または油性溶液に変換する。
使用することのできる不活性ベヒクルの例は、アラビヤ
ゴム、マグルシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし
澱粉である。製造は、この場合において、乾燥顆粒およ
び湿潤顆粒として行うことができる。適当な油性賦形剤
または溶剤の例は、植物および動物油、例えばヒマワリ
油または魚の肝油である。
【００２６】皮下的または静脈内的投与に際しては、活
性化合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物
質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質と一緒
に、溶液、懸濁液または乳濁液に変換する。適当な溶剤
の例は、水、生理食塩水溶液またはアルコール、例えば
エタノール、プロパノール、グリセロールならびに糖溶
液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液または、
さもなければ、上述した種々の溶剤の混合物である。
【００２７】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方の例は、医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶
剤の混合物中の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの活性物質の溶
液、懸濁液または乳濁液である。これらの処方は、ま
た、必要に応じて、他の医薬補助物質、例えば表面活性
剤、乳化剤および安定剤、ならびに発射ガスを含有する
ことができる。この型の製剤は、普通０.１〜１０重量
％、特に０.３〜３重量％の濃度で活性物質を含有す
る。投与される式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの活性物質の投
与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価およ
び作用期間、さらに、処理される疾患の性質および程度
および処理される哺乳動物またはヒトの性別、年令およ
び個々の反応に依存する。
【００２８】本発明による医薬の使用される投与量は、
種々な因子、例えば医薬の投与形態および健康状態、体
重および患者の疾患の程度に依存する。しかしながら、
本発明による医薬約５,０００mgの１日の投与量が一時
的にのみ過剰であらねばならない。７０kgの体重を有す
るヒトに対する１日の投与量として、１０〜２,５００m
gが好ましい。本発明による医薬の１日の投与量の投与
は、単一の投与の形態でまたは数回の小量の投与量で行
うことができる。１日当り３〜８回の投与量の投与が好
ましい。本発明は、以下の実施例によって詳細に説明さ
れる。特にことわらない限り、％データは、容量％に関
する。
【００２９】実施例１ テトラエチル２−〔（３−メチルスルホニル−４−ピペ
リジルベンゾイル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕
エタン−１,１−ビスホスホネートの製造 （３−メチルスルホニル−４−ピペリジルベンゾイル）
−（アミノイミノメチル）アミン３.２４ｇ（１０ミリ
モル）およびテトラエチルビニルジホスホネート３.０
ｇ（１０ミリモル）を、無水のテトラヒドロフラン４０
mlに溶解する。これに、乾燥した炭酸カリウム０.５ｇ
（３.６ミリモル）を加えそして混合物を、保護ガス下
で３.５時間加熱沸騰させる。次に、さらに炭酸カリウ
ム０.３３ｇ（２.４ミリモル）を加えそして混合物をさ
らに２時間加熱沸騰させる。次に、反応混合物を、室温
でさらに１６時間撹拌する。濾過および溶剤の除去によ
って、粗製物質４.５ｇを得る。この物質を、シリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフィー処理する。使用した溶
離液は、１０％のエタノールを含有する酢酸エチルであ
る。 収量：３.２ｇ（理論値の５２％） 融点：１４８〜１５２℃31 P-NMR分光分析：（CDCl3）δＰ＝21.77ppm
【００３０】実施例２ ２−〔（３−メチルスルホニル−４−ピペリジルベンゾ
イル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,
１−ビスホスホン酸の製造 実施例１からのテトラエチル２−〔（３−メチルスルホ
ニル−４−ピペリジルベンゾイル）−（アミノイミノメ
チル）アミノ〕エタン−１,１−ビスホスホネート１.５
ｇ（２.４ミリモル）を、６０℃で無水のジオキサン６
０mlに溶解する。次に、反応混合物を室温となしそして
ブロモトリメチルシラン１.６４ｇ（１０.８ミリモル）
を加える。混合物を室温で１６時間撹拌しそして次に６
０℃でさらに４時間加熱する。次に溶剤および揮発性物
質を４０℃／０.１トールで除去する。次に、水１５ml
を残留物に加えそして混合物を、室温で４時間撹拌す
る。得られた残留物を濾去しそしてエタノールで数回洗
浄する。次に、これから得られた残留物をメタノール２
０mlおよび水１０ml中で沸騰させる。 収量：４６０mg（理論値の３８％） 融点：２０９℃31 P-NMR分光分析：（NaOD／D2O）19.13ppm
【００３１】実施例３ テトラエチル２−〔（３,５−ジクロロベンゾイル）−
（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,１−ビス
ホスホネートの製造 （３,５−ジクロロベンゾイル）−（アミノイミノメチ
ル）アミン６５０mg（２.４ミリモル）およびテトラエ
チルビニルジホスホネート７３０mg（２.４ミリモル）
を、トルエン３０mlおよびジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）６mlに溶解する。これに、乾燥した炭酸カリウム
０.１７ｇ（２.４ミリモル）を加えそして混合物を２１
時間加熱沸騰させる。次に、反応溶液を濾過しそして回
転蒸発器中で濃縮する。粗製生成物１.８ｇを得た。こ
の物質をシリカゲルカラム上で精製する。アセトンを溶
離剤として使用した。 収量：４５０mg（理論値の３５％） 融点：１４６〜１４９℃31 P-NMR分光分析：（CDCl3）21.73ppm
【００３２】実施例４ ２−〔（３,５−ジクロロベンゾイル）−（アミノイミ
ノメチル）アミノ〕エタン−１,１−ビスホスホン酸の
製造 テトラエチル２−〔（３,５−ジクロロベンゾイル）−
（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,１−ビス
ホスホネート３５０mg（０.６２ミリモル）を、アセト
ニトリル２０mlに溶解する。これに、アルゴン下で沃化
ナトリウム０.３ｇおよびブロモトリメチルシラン０.４
１ml（３.１０ミリモル）を加える。混合物を室温で１
６時間撹拌しそして次に４０℃で１時間撹拌する。次
に、形成した臭化ナトリウムを濾去しそして溶剤および
揮発性物質を、４０℃／０.１トール下で母液から除去
する。塩化メチレン２０mlを残留物に加えそして形成し
た固体を再び吸引濾去する。塩化メチレンを４０℃／
０.１トール下で除去する。次に、水１５mlを加えそし
て混合物を室温で１５分撹拌する。水を６０℃／１２ト
ール下で除去する。それから、イソプロパノール１０ml
を得られた残留物に加えそして水約１〜２mlを加える。
混合物を１５分加熱する。冷却後、無色の結晶を吸引濾
去しそして１２トール下で真空乾燥する。 収量：１７０mg（６０％） 融点：２６７℃31 P-NMR分光分析：（NaOD／D2O）δ31Ｐ＝19.09ppm1 H-NMR分光分析：(NaOD／D2O) δ=1.90(tt, 2JPH=14Hz,
3JHH=6Hz, 1H); 3.48(td, 3JPH=14Hz, 3JHH=6Hz, 2H);
7.45(s, 1H); 7.54(s, 2H)。13 C-NMR分光分析：(NaOD／D2O) δ=43.8(C-1); 44.1(C-
2); 129.9(C-3′); 133.0(C-4); 136.7(C-5, C-5′); 1
42.0(C-6); 162.5(C-Gua); 174.9(C=0)。 MS：m／e＝419
【００３３】実施例５ テトラエチル２−〔（１−メチル−２−インドリルカル
ボニル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−
１,１−ビスホスホネートの製造 １−メチル−２−インドリルカルボニルグアニジン塩酸
塩１.０ｇ（３.９ミリモル）およびテトラエチルビニル
ジホスホネート１.２ｇ（４ミリモル）を、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）４０mlおよびジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）１５mlに溶解する。これに、乾燥した炭酸カ
リウム０.５５ｇ（４ミリモル）を加えそして混合物を
２１時間加熱沸騰させる。次に、反応溶液を濾過しそし
て回転蒸発器中で濃縮する。粗製生成物２.０ｇが得ら
れる。この物質を、シリカゲルカラム上で精製する。エ
タノールを溶離剤として使用する。 収量：１.４ｇ（理論値の７０％）31 P-NMR分光分析：（CDCl3）δ＝21.98ppm
【００３４】実施例６ ２−〔（１−メチル−２−インドリルカルボニル）−
（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,１−ビス
ホスホン酸の製造 実施例５からのテトラエチル２−〔（１−メチル−２−
インドリルカルボニル）−（アミノイミノメチル）アミ
ノ〕エタン−１,１−ビスホスホネート１ｇ（１.８ミリ
モル）を、アセトニトリル４０mlに溶解する。これに、
アルゴン下で沃化ナトリウム０.６ｇおよびブロモトリ
メチルシラン１.２ml（９０ミリモル）を加える。混合
物を室温で１６時間そして次に４０℃で１時間撹拌す
る。次に形成した臭化ナトリウムを濾去しそして溶剤お
よび揮発性物質を、４０℃／０.１トール下で母液から
除去する。塩化メチレン２０mlを残留物に加えそして形
成した固体を再び吸引濾去する。塩化メチレンを４０℃
／０.１トール下で除去する。次に、水１５mlを加えそ
して混合物を室温で１５分撹拌する。水を６０℃／１２
トール下で除去する。それから、イソプロパノール１０
mlを得られた残留物に加えそして水約１〜２mlを加え
る。混合物を５分加熱する。冷却後、無色の結晶を吸引
濾去しそして１２トール下で乾燥する。 収量：３００mg（３８％）31 P-NMR分光分析：（NaOD／D2O）δ31Ｐ＝18.07ppm1 H-NMR分光分析：(NaOD／D2O) δ＝１．９８（ｔｔ，
２ＪＰＨ＝１４Ｈｚ， ３ＪＨＨ＝６Ｈｚ， １Ｈ）；
３．６５（ｔｄ， ３ＪＰＨ＝１４Ｈｚ， ３ＪＨＨ
＝６Ｈｚ， ２Ｈ）； ７．０８〜８．５６（芳香族
H, 5)。13 C-NMR分光分析：(NaOD／D2O) δ=32.5(C-1); 41.8(C-
2); 41.9(C-3); 103.2(C-4); 105.2(C-5); 120.2(C-6);
122.0(C-7); 124.1(C-8); 126.2(C-9); 137.8(C-10);
139.2(C-11); 139.7(C-12); 160.8(C-Gua); 172.2(C=
0)。 MS: m／e＝419
【００３５】実施例７ テトラエチル２−〔（３−メチルスルホニル−４−フェ
ノキシベンゾイル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕
エタン−１,１−ビスホスホネートの製造 （３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンゾイル）
−（アミノイミノメチル）アミン１.８ｇ（４.８６ミリ
モル）およびテトラエチルビニルジホスホネート１.４
６ｇ（４.８６ミリモル）を、実施例１に記載したよう
に反応させる。得られた物質を、シリカゲルカラム上で
クロマトグラフィー処理する。１：１の酢酸エチル：ア
セトンを、溶離として使用した。 収量：８００mg（２６％） 融点：１４５℃31 P-NMR分光分析：（CDCl3）δ31Ｐ＝22.10ppm1 H-NMR分光分析：(CDCl3) δ=1.35(t, 12H); 3.31(s, 3
H); 4.0(mc, 2H); 4.20(mc, 9H); 6.88(d, 1H); 7.13(m
c, 2H); 7.24(mc, 1H); 7.42(mc, 2H); 8.35(d, 1H);
8.89(s, 1H) ppm。13 C-NMR分光分析：(CDCl3) δ=16.43; 29.30; 37.89; 4
3.36; 53.87; 63.14;117.25; 120.36; 125.33; 129.72;
130.25; 155.06; 157.82; 175.0 ppm。
【００３６】実施例８ テトラエチル２−〔（３−メチルスルホニル−４−Ｎ,
Ｎ−ジエチルアミノベンゾイル）−（アミノイミノメチ
ル）アミノ〕エタン−１,１−ビスホスホネートの製造 （３−メチルスルホニル−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ
ベンゾイル）−（アミノイミノメチル）アミン１.０ｇ
(２.９ミリモル)およびテトラエチルビニルジホスホネ
ート０.９ｇ(２.９ミリモル)を、実施例１に記載したよ
うに反応させる。得られた物質を、シリカゲルカラム上
でクロマトグラフィー処理する。１：１の酢酸エチル：
アセトンを溶離として使用した。 収量：１.２ｇ（６６.６％） 融点：１２１℃31 P-NMR分光分析：（CDCl3）δ31Ｐ＝22.12ppm1 H-NMR分光分析：(CDCl3) δ=1.07(t, 6H); 1.35(t, 12
H); 3.18(q, 4H); 3.34(s, 3H); 3.98(mc, 2H); 4.20(m
c, 9H); 7.32(d, 1H); 8.36(d, 1H); 8.92(s,1H) ppm。13 C-NMR分光分析：(CDCl3) δ=12.09; 16.38; 38.20; 4
2.59; 48.37; 63.34;124.46; 137.21; 136.99; 153.34;
175.64 ppm。
【００３７】実施例９ ２−〔（３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンゾ
イル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,
１−ビスホスホンの製造 実施例７からのテトラエチル２−〔（３−メチルスルホ
ニル−４−フェノキシベンゾイル）−（アミノイミノメ
チル）アミノ〕エタン−１,１−ビスホスホネート３５
０mg（０.５５ミリモル）を、実施例２に記載したよう
に反応させる。水４０mlで加水分解した後の生成物を吸
引濾去しそしてアセトン３０mlで洗浄する。 収量：１５０mg（５２.４％） 融点：２４２℃31 P-NMR分光分析：（NaOD／D2O）δ31Ｐ＝17.65ppm1 H-NMR分光分析：(NaOD／D2O) δ=2.04(tt, 1H); 3.50
(s, 1H); 3.65(td, 2H); 7.06(d, 1H); 7.26(d, 2H);
7.38(mc, 1H); 7.54(mc, 2H); 8.20(mc, 1H); 8.55(m,
1H) ppm。
【００３８】実施例１０ ２−〔（３−メチルスルホニル−４−Ｎ,Ｎ−ジエチル
アミノベンゾイル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕
エタン−１,１−ビスホスホン酸の製造 実施例８からのテトラエチル２−〔（３−メチルスルホ
ニル−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノベンゾイル）−（ア
ミノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,１−ビスホス
ホネート６００mg（０.９２ミリモル）を、実施例２に
記載したように反応させる。水３０mlによる加水分解
後、生成物を吸引濾去しそして次にアセトンと混合す
る。 収量：４８３mg（１００％） 融点：１８１℃31 P-NMR分光分析：（NaOD／D2O）δ31P=17.70ppm （2J
PH=20.9Hz；3JPH=14.2Hz)1 H-NMR分光分析：(NaOD／D2O) δ=1.03(t, 6H); 2.11(t
t, 1H); 3.12(q, 4H);3.53(s, 3H); 3.65(td, 2H); 7.5
8(d, 1H); 8.26(mc, 1H); 8.58(m, 1H) ppm。
【００３９】実施例１１ 本発明による化合物の活性度は、次の実験で試験管試験
で証明される。２０日の胎児ラットの頭蓋からの45Ｃａ
の放出を分析することによって骨吸収を測定する。骨
は、胎児の頭蓋が解剖される２日前に妊娠ラットに２０
０μCi／Kgの45ＣａＣｌ2を注射することによって、標
識する。
【００４０】１．骨の培養 胎児の頭蓋を２つの半分に分割する。頭蓋の１つの半分
は比較対照として使用しそして他の半分は、本発明によ
る化合物と一緒に培養する。頭骨のそれぞれの半分を、
滅菌したプラスチック皿中で培養する。培養培地（ＢＦ
Ｊｂ培地、Gibco）は、１０％の胎児牛血清、ペニシリ
ン／ストレプトマイシン（１００,０００単位／リット
ル、Gibco）およびアスコルビン酸（５０mg／リット
ル）を含有する。頭骨のそれぞれの半分を、５％のＣＯ
2および９５％のＯ2からなるガス雰囲気中で３７℃で培
養する。４８時間後に、培養培地を新鮮な培地により置
換し、本発明による化合物および上皮小体ホルモン（１
０-7Ｍ）を加えそして培養を４８時間つづける。比較対
照には、上皮小体ホルモン（１０-7Ｍ、シグマ）を加え
る。実験の終りに、培養培地および骨中の45Ｃａ活性度
を測定する。
【００４１】表１における結果は、培養培地中への45Ｃ
ａの放出の阻害％を示す。結果は、３〜５回の実験の平
均である。 表 １ 45Ｃａの放出の阻害 生成物の濃度 生成物 １０-10Ｍ １０-8Ｍ １０-6Ｍ 実施例４ ７％ ２１％ 実施例６ ２２％ ２９％ 実施例９ ２２％ ２１％ 試験せず
【００４２】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １．互変異性体の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ
【化３２】 の化合物および（または）式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化
合物の生理学的に許容し得る塩。上記式において、Ｒ
は、 （Ｉ） 式Ｖ
【化３３】 の基｛式中、Ｒ11またはＲ12は、 （ａ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n−または
【化３４】 〔式中、Ｒ13は、 （１） （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （２） （Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル （３） シクロペンチルメチル （４） シクロヘキシルメチル （５） フェニル （６） １〜３個の６.１ 弗素原子、６.２ 塩素原子、
６.３ メチルまたは６.４ メトキシにより置換されたフ
ェニルであり、ｎは０、１または２の整数であり、 Ｒ14およびＲ15は、同一または異なりてそして相互に独
立して、 （１） 水素原子 （２） （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （３） フェニル （４） １個または２個の４.１ 弗素原子、４.２ 塩素
原子、４.３ メチルまたは４.４ メトキシにより置換さ
れたフェニル （５） −(ＣＨ2)m−フェニル（式中、ｍは１〜４の整
数である）、または （６） −(ＣＨ2)m−フェニル（式中、ｍは１〜４の整
数でありそしてフェニル基は１〜２個の４.１〜４.４に
おいて示した基により置換されている） （７） Ｒ14およびＲ15は、一緒になって４〜７個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖（この鎖は、
さらに７.１ Ｏ、７.２ Ｓまたは７.３ ＮＲ10（式中、
Ｒ10は（１）水素原子または（２）メチルである）によ
り中断されていてもよい）を形成する、または （８） Ｒ14およびＲ15は、これらが結合している窒素
原子と一緒になって８.１ ジヒドロインドール、８.２
テトラヒドロキノリンまたは８.３ テトラヒドロイソキ
ノリン環を形成するの意義を有す〕の意義を有し、 そして他の置換分Ｒ11またはＲ12は、それぞれの場合に
おいて （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
ゲン原子 （ｃ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル （ｄ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ （ｅ） フェノキシ （ｆ） １〜３個の（１）弗素または塩素原子、（２）
メチルまたは（３）メトキシにより置換されたフェノキ
シ （ｇ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n（式中、ｎは０、１または２の
整数でありそしてＲ13は上述した意義を有す）、または
【化３５】 （式中、Ｒ14およびＲ15は、上述した意義を有す）を意
味する｝、または （II） 式VI
【化３６】 の基｛式中、Ｒ21、Ｒ22またはＲ23は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
ゲン原子または （ｃ） （Ｃ1〜Ｃ12）−アルキルの意義を有し、そし
て 置換分Ｒ21、Ｒ22またはＲ23の１個は、また （１） Ｎ3 （２） ＣＮ （３） ＯＨ （４） （Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ （５） Ｒ24−ＣnＨ2n−Ｏm〔式中、ｍは０または１で
あり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ24は、（１）
ＣpＦ2p+1（式中、ｎが０または１である限りは、ｐは
１、２または３である）、（２）（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
ロアルキル、(３）フェニル、（４）ピリジル、（５）
キノリルまたは（６）イソキノリルであって、基（３）
〜（６）における環系は置換されていないかまたは３.
１ 弗素原子、３.２ 塩素原子、３.３ ＣＦ3、３.４ メ
チル、３.５ メトキシまたは３.６ＮＲ25Ｒ26（式中、
Ｒ25およびＲ26は、同一または異なりてそして相互に独
立して３.６.１ 水素原子または３.６.２ （Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルの意義を有す）の群からの基によって置換さ
れている〕を意味するものであってもよい｝または （III） 式VII
【化３７】 の基｛式中、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33またはＲ34は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
ゲン原子 （ｃ） −ＣＮ （ｄ） −ＮＯ2 （ｅ） −Ｎ3 （ｆ） 直鎖状または分枝鎖状の−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
キル （ｇ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ− 〔式中、ｎは０、１、２、３、４、５または６でありそ
してアルキレン鎖−ＣnＨ2n−は直鎖状または分枝鎖状
でありそして１個の炭素原子は、酸素、硫黄または窒素
原子により置換されていてもよく、 Ｒ35は、 （１） 水素原子 （２） （Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル （３） （Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキル （４） （Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキル（ヒドロキシル
基により置換されている、または１個のメチレン基は酸
素、硫黄または窒素原子により置換されている）、また
は （５） 置換されていないかまたは５.１ 弗素、塩素、
臭素または沃素原子のようなハロゲン原子、５.２ ＣＦ
3、５.３ ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)x（式中、ｘは０、１または２
である）、５.４ Ｒ36−Ｗy（式中、Ｒ36は水素原子、
メチルまたはエチルであり、Ｗは酸素原子、ＮＨまたは
ＮＣＨ3であり、そしてｙは０または１である）、５.５
ＣmＦ2m+1（式中、ｍは１、２または３である）、５.
６ ピリジル、５.７ キノリルまたは５.８ イソキノリ
ルの群からの１〜３個の基により置換されているフェニ
ルであり、 Ｚは、 （１） −ＣＯ− （２） −ＣＨ2− （３） −〔ＣＨ(ＯＨ)〕q−（式中ｑは１、２または
３である） （４） −〔Ｃ(ＣＨ3)(ＯＨ)〕q（式中ｑは１、２また
は３である） （５） −Ｏ− （６） −ＮＨ−
【化３８】 （８） −Ｓ(Ｏ)x−（式中、ｘは０、１または２であ
る） （９） −ＳＯ2−ＮＨ−または
【化３９】 である〕の意義を有し、 Ｘは、 （ａ） Ｎまたは （ｂ） Ｃ−Ｒ37（式中、Ｒ37は水素原子、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルの意
義を有し、 Ｙは、 （ａ） ＮＨ （ｂ） −Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （ｃ） −Ｎ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは （ｄ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ−（式中Ｒ35、ｎおよびＺ
は（ｇ）に定義した通りである）の意義を有す｝の意義
を有し、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なりてそして
相互に独立して （ａ） 水素原子 （ｂ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
ルまたは （ｃ） フェニルの意義を有す。
【００４３】２．Ｒが、 （Ｉ） 式Ｖの基〔式中、Ｒ11は （ａ） 弗素原子 （ｂ） 塩素原子
【化４０】 （式中、Ｒ14およびＲ15は上記した意義を有す） （ｄ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n−（式中、ｎは０、１または２
である）または （ｅ） フェノキシの意義を有し、 Ｒ12は （ａ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n−（式中、ｎは０、１または２
である）または
【化４１】 （式中、Ｒ14およびＲ15は上述した意義を有す）〕の意
義を有す〕、または （II） 式VIの基〔式中、Ｒ21、Ｒ22またはＲ23は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素または臭素原子のようなハロゲン原
子または （ｃ） （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルの意義を有し、そして
Ｒ21、Ｒ22またはＲ23の１個は、また （１） ＯＨ （２） （Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ （３） Ｒ24−ＣnＨ2n−Ｏm（式中、ｍは０または１で
あり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ24は（１）Ｃ
pＦ2p+1（式中、ｎが０または１である限り、ｐは１で
ある）、（２）（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル、（３）
フェニル、（４）ピリジル、（５）キノリルまたは
（６）イソキノリルを意味し、そして基（３）〜（６）
における環系は、置換されていないかまたは３.１ 弗素
原子、３.２塩素原子、３.３ ＣＦ3、３.４ ＣＨ3また
は３.５ メトキシの群からの基により置換されている）
を意味していてよい〕、または （III） 式VIIの基〔式中、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33またはＲ
34は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
ゲン原子 （ｃ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ルまたは （ｄ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ−（式中、ｎは０、１また
は２であり、そしてアルキレン鎖−ＣnＨ2n−は直鎖状
または分枝鎖状であり、そして１個の炭素原子は酸素、
硫黄または窒素原子により置換されていてもよく、Ｒ35
は（１）水素原子、（２）（Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキ
ル、（３）（Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキル（ヒドロキシ
ル基により置換されておりまたは１個のメチレン基は酸
素、硫黄または窒素原子により置換されている）または
（４）置換されていないかまたは４.１ 弗素、塩素、臭
素または沃素原子のようなハロゲン原子、４.２ Ｃ
Ｆ3、４.３ ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)x（式中、ｘは０、１または
２である）、４.４ Ｒ36−Ｗy（式中、Ｒ36は水素原
子、メチルまたはエチルであり、Ｗは酸素原子、ＮＨま
たはＮＣＨ3でありそしてｙは０または１である）、４.
５ ＣmＦ2m+1（式中、ｍは１、２または３である）、
４.６ ピリジル、４.７ キノリルまたは４.８ イソキノ
リルの群からの１〜３個の基により置換されているフェ
ニルであり、Ｚは（１）−ＣＯ−、（２）−ＣＨ2−、
（３）−〔ＣＨ(ＯＨ)〕q−（式中、ｑは１、２または
３である）、（４）−〔Ｃ(ＣＨ3)(ＯＨ)〕q−（式中、
ｑは１、２または３である）、（５）−Ｏ−または
（６）−Ｓ(Ｏ)x−（式中、ｘは０、１または２であ
る）である）の意義を有し、 Ｘは、 （ａ） Ｎまたは （ｂ） ＣＨの意義を有し、 Ｙは、 （ａ） −Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （ｂ） −Ｎ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは （ｃ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ−（式中、Ｒ35、ｎおよび
Ｚは（ｄ）において定義した通りである）の意義を有
す〕の意義を有し、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が同一または異なりてそして相
互に独立して、 （ａ） 水素原子、 （ｂ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
ルの意義を有す前項１記載の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの
化合物および（または）式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合
物の生理学的に許容し得る塩。
【００４４】３．Ｒ11が
【化４２】 〔式中、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なりてそして
相互に独立して、（１）水素原子または（２）（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルの意義を有するかまたはＲ14およびＲ
15は一緒になって（Ｃ4〜Ｃ7）−アルキル鎖を形成す
る〕または （ｂ） Ｒ13−Ｓ−〔式中、Ｒ13は（ａ）フェニルまた
は（ｂ）パラ−位において塩素により置換されたフェニ
ルである〕の意義を有し、 Ｒ12が （ａ） ＣＨ3−ＳＯ2− （ｂ） Ｈ2Ｎ−ＳＯ2− （ｃ） フェノキシまたは （ｄ） パラ−位において塩素により置換されたフェノ
キシの意義を有し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が同一また
は異なりてそして相互に独立して、 （ａ） 水素原子または （ｂ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルの意義を有する前項１
または２記載の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物および
式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の生理学的に許容し得
る塩。
【００４５】４．テトラエチル２−〔（１−メチル−２
−インドリルカルボニル）−（アミノイミノメチル）ア
ミノ〕エタン−１,１−ビスホスホネート、２−〔（１
−メチル−２−インドリルカルボニル）−（アミノイミ
ノメチル）アミノ〕エタン−１,１−ビスホスホン酸、
２−〔（３−メチル−スルホニル−４−ピペリジルベン
ゾイル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−
１,１−ビスホスホン酸、テトラエチル２−〔（３−メ
チルスルホニル−４−ピペリジルベンゾイル）−（アミ
ノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,１−ビスホスホ
ネート、テトラエチル２−〔（３,５−ジクロロベンゾ
イル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,
１−ビスホスホネートおよび２−〔（３,５−ジクロロ
ベンゾイル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン
−１,１−ビスホスホン酸。
【００４６】５．式IV
【化４３】 （式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、前項１において定
義したように、式Ｉａにおいて述べた意義を有す）の化
合物を、 （Ａ） 不活性溶剤の存在下において式III
【化４４】 （式中、Ｒ11およびＲ12は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃに
おいて述べた意義を有す）の化合物と反応させて式Ｉ
ａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を得、そして必要に応じて （Ｂ） 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のビスホスホ
ン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変換し、また
は式IV（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式Ｉａにおい
て述べた意義を有す）の化合物を （Ｃ） 不活性溶剤の存在下において式VIII
【化４５】 （式中、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、式Ｉａ、Ｉｂまたは
Ｉｃにおいて述べた意義を有す）の化合物と反応させて
式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を得そして必要に応じ
て （Ｄ） 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のビスホスホ
ン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変換し、また
は式IV（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式Ｉａにおい
て述べた意義を有す）の化合物を （Ｅ） 不活性溶剤の存在下において式IX
【化４６】 （式中、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33またはＲ34は、式Ｉａ、Ｉｂ
またはＩｃにおいて述べた意義を有す）の化合物と反応
させて式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を得、そして必
要に応じて （Ｆ） 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のビスホスホ
ン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変換すること
からなる前項１〜４の何れかの項記載の互変異性体の式
Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の製法。
【００４７】６．医薬的に許容し得るおよび生理学的に
許容し得る補助物質および（または）賦形剤、希釈剤お
よび（または）他の活性物質のほかに、前項１記載の互
変異性体の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の少なくと
も１種および（または）互変異性体の式Ｉａ、Ｉｂまた
はＩｃの化合物の生理学的に許容し得る塩の少なくとも
１種の有効量を含有する医薬。 ７．必要に応じて補助物質および（または）賦形剤、希
釈剤および（または）他の活性物質と一緒に、互変異性
体の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の少なくとも１種
および（または）互変異性体の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ
の化合物の生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種を
適当な投与形態に変換することからなる前項６記載の医
薬の製法。
【００４８】８．骨系の退化疾患の予防または治療に使
用される医薬を製造するための、前項１〜４の何れかの
項記載のおよび（または）前項５記載の方法により得ら
れた式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の使用。 ９．増大した骨吸収の疾患、特にページェット病、転移
性骨癌、過カルシウム血症または骨多孔症の治療に対す
る前項８記載の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/59 9155−4Ｈ (72)発明者 ユルゲン・ザンドウ ドイツ連邦共和国デー−61479グラースヒ ユツテン．アンデアリンデ２ (72)発明者 アン−マリー・ムアラ フランス国エフ−75014パリ．リユギイミ ノ15−29

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 互変異性体の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ 【化１】 の化合物および（または）式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化
    合物の生理学的に許容し得る塩。上記式において、Ｒ
    は、 （Ｉ） 式Ｖ 【化２】 の基｛式中、Ｒ11またはＲ12は、 （ａ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n−または 【化３】 〔式中、Ｒ13は、 （１） （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （２） （Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル （３） シクロペンチルメチル （４） シクロヘキシルメチル （５） フェニル （６） １〜３個の６.１ 弗素原子、６.２ 塩素原子、
    ６.３ メチルまたは６.４ メトキシにより置換されたフ
    ェニルであり、 ｎは０、１または２の整数であり、 Ｒ14およびＲ15は、同一または異なりてそして相互に独
    立して、 （１） 水素原子 （２） （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （３） フェニル （４） １個または２個の４.１ 弗素原子、４.２ 塩素
    原子、４.３ メチルまたは４.４ メトキシにより置換さ
    れたフェニル （５） −(ＣＨ2)m−フェニル（式中、ｍは１〜４の整
    数である）、または （６） −(ＣＨ2)m−フェニル（式中、ｍは１〜４の整
    数でありそしてフェニル基は１〜２個の４.１〜４.４に
    おいて示した基により置換されている） （７） Ｒ14およびＲ15は、一緒になって４〜７個の炭
    素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖（この鎖は、
    さらに７.１ Ｏ、７.２ Ｓまたは７.３ ＮＲ10（式中、
    Ｒ10は（１）水素原子または（２）メチルである）によ
    り中断されていてもよい）を形成する、または （８） Ｒ14およびＲ15は、これらが結合している窒素
    原子と一緒になって８.１ジヒドロインドール、８.２テ
    トラヒドロキノリンまたは８.３テトラヒドロイソキノ
    リン環を形成するの意義を有す〕の意義を有し、 そして他の置換分Ｒ11またはＲ12は、それぞれの場合に
    おいて （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
    ゲン原子 （ｃ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル （ｄ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ （ｅ） フェノキシ （ｆ） １〜３個の（１）弗素または塩素原子、（２）
    メチルまたは（３）メトキシにより置換されたフェノキ
    シ （ｇ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n（式中、ｎは０、１または２の
    整数でありそしてＲ13は上述した意義を有す）、または 【化４】 （式中、Ｒ14およびＲ15は、上述した意義を有す）を意
    味する｝、または （II） 式VI 【化５】 の基｛式中、Ｒ21、Ｒ22またはＲ23は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
    ゲン原子または （ｃ） （Ｃ1〜Ｃ12）−アルキルの意義を有し、そし
    て置換分Ｒ21、Ｒ22またはＲ23の１個は、また （１） Ｎ3 （２） ＣＮ （３） ＯＨ （４） （Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ （５） Ｒ24−ＣnＨ2n−Ｏm〔式中、ｍは０または１で
    あり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ24は、（１）
    ＣpＦ2p+1（式中、ｎが０または１である限りは、ｐは
    １、２または３である）、（２）（Ｃ3〜Ｃ12）−シク
    ロアルキル、(３）フェニル、（４）ピリジル、（５）
    キノリルまたは（６）イソキノリルであって、基（３）
    〜（６）における環系は置換されていないかまたは３.
    １ 弗素原子、３.２ 塩素原子、３.３ ＣＦ3、３.４ メ
    チル、３.５ メトキシまたは３.６ＮＲ25Ｒ26（式中、
    Ｒ25およびＲ26は、同一または異なりてそして相互に独
    立して３.６.１ 水素原子または３.６.２（Ｃ1〜Ｃ4）
    −アルキルの意義を有す）の群からの基によって置換さ
    れている〕を意味するものであってもよい｝または （III） 式VII 【化６】 の基｛式中、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33またはＲ34は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
    ゲン原子、 （ｃ） −ＣＮ （ｄ） −ＮＯ2 （ｅ） −Ｎ3 （ｆ） 直鎖状または分枝鎖状の−（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
    キル （ｇ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ− 〔式中、 ｎは０、１、２、３、４、５または６でありそしてアル
    キレン鎖−ＣnＨ2n−は直鎖状または分枝鎖状でありそ
    して１個の炭素原子は、酸素、硫黄または窒素原子によ
    り置換されていてもよく、 Ｒ35は、 （１） 水素原子 （２） （Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル （３） （Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキル （４） （Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキル（ヒドロキシル
    基により置換されている、または１個のメチレン基は酸
    素、硫黄または窒素原子により置換されている）、また
    は （５） 置換されていないかまたは５.１弗素、塩素、
    臭素または沃素原子のようなハロゲン原子、５.２ ＣＦ
    3、５.３ ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)x（式中、ｘは０、１または２
    である）、５.４ Ｒ36−Ｗy（式中、Ｒ36は水素原子、
    メチルまたはエチルであり、Ｗは酸素原子、ＮＨまたは
    ＮＣＨ3であり、そしてｙは０または１である）、５.５
    ＣmＦ2m+1（式中、ｍは１、２または３である）、５.
    ６ ピリジル、５.７ キノリルまたは５.８ イソキノリ
    ルの群からの１〜３個の基により置換されているフェニ
    ルであり、 Ｚは、 （１） −ＣＯ− （２） −ＣＨ2− （３） −〔ＣＨ(ＯＨ)〕q−（式中ｑは１、２または
    ３である） （４） −〔Ｃ（ＣＨ3）(ＯＨ)〕q（式中ｑは１、２ま
    たは３である） （５） −Ｏ− （６） −ＮＨ− 【化７】 （８） −Ｓ(Ｏ)x−（式中、ｘは０、１または２であ
    る） （９） −ＳＯ2−ＮＨ−または 【化８】 である〕の意義を有し、 Ｘは、 （ａ） Ｎまたは （ｂ） Ｃ−Ｒ37（式中、Ｒ37は水素原子、（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルの意
    義を有し、 Ｙは、 （ａ） ＮＨ （ｂ） −Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （ｃ） −Ｎ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは （ｄ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ−（式中Ｒ35、ｎおよびＺ
    は（ｇ）に定義した通りである）の意義を有す｝の意義
    を有し、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なりてそして
    相互に独立して （ａ） 水素原子、 （ｂ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
    ルまたは （ｃ） フェニルの意義を有す。
  2. 【請求項２】 Ｒが、 （Ｉ） 式Ｖの基〔式中、 Ｒ11は （ａ） 弗素原子 （ｂ） 塩素原子 【化９】 （式中、Ｒ14およびＲ15は上記した意義を有す） （ｄ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n−（式中、ｎは０、１または２
    である）または （ｅ） フェノキシの意義を有し、 Ｒ12は （ａ） Ｒ13−Ｓ(Ｏ)n−（式中、ｎは０、１または２
    である）または 【化１０】 （式中、Ｒ14およびＲ15は上述した意義を有す）〕の意
    義を有す〕、または （II） 式VIの基〔式中、 Ｒ21、Ｒ22またはＲ23は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素または臭素原子のようなハロゲン原
    子または （ｃ） （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルの意義を有し、そして
    Ｒ21、Ｒ22またはＲ23の１個は、また （１） ＯＨ （２） （Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ （３） Ｒ24−ＣnＨ2n−Ｏm（式中、ｍは０または１で
    あり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ24は（１）Ｃ
    pＦ2p+1（式中、ｎが０または１である限り、ｐは１で
    ある）、（２）（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキル、（３）
    フェニル、（４）ピリジル、（５）キノリルまたは
    （６）イソキノリルを意味し、そして基（３）〜（６）
    における環系は、置換されていないかまたは３.１ 弗素
    原子、３.２塩素原子、３.３ ＣＦ3、３.４ ＣＨ3また
    は３.５ メトキシの群からの基により置換されている）
    を意味していてよい〕、または (III) 式VIIの基〔式中、 Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33またはＲ34は、 （ａ） 水素原子 （ｂ） 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロ
    ゲン原子、 （ｃ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
    ルまたは （ｄ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ−（式中、ｎは０、１また
    は２であり、そしてアルキレン鎖−ＣnＨ2n−は直鎖状
    または分枝鎖状であり、そして１個の炭素原子は酸素、
    硫黄または窒素原子により置換されていてもよく、Ｒ35
    は（１）水素原子、（２）（Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキ
    ル、（３）（Ｃ5〜Ｃ8）−シクロアルキル（ヒドロキシ
    ル基により置換されておりまたは１個のメチレン基は酸
    素、硫黄または窒素原子により置換されている）または
    （４）置換されていないかまたは４.１ 弗素、塩素、臭
    素または沃素原子のようなハロゲン原子、４.２ Ｃ
    Ｆ3、４.３ ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)x（式中、ｘは０、１または
    ２である）、４.４ Ｒ36−Ｗy（式中、Ｒ36は水素原
    子、メチルまたはエチルであり、Ｗは酸素原子、ＮＨま
    たはＮＣＨ3でありそしてｙは０または１である）、４.
    ５ ＣmＦ2m+1（式中、ｍは１、２または３である）、
    ４.６ ピリジル、４.７ キノリルまたは４.８ イソキノ
    リルの群からの１〜３個の基により置換されているフェ
    ニルであり、Ｚは（１） −ＣＯ−、（２） −ＣＨ
    2−、（３） −〔ＣＨ(ＯＨ)〕q−（式中ｑは１、２ま
    たは３である）、（４） −〔Ｃ（ＣＨ3）(ＯＨ)〕q−
    （式中、ｑは１、２または３である）、（５） −Ｏ−
    または（６） −Ｓ(Ｏ)x−（式中、ｘは０、１または２
    である）である）の意義を有し、 Ｘは、 （ａ） Ｎまたは （ｂ） ＣＨの意義を有し、 Ｙは、 （ａ） −Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル （ｂ） −Ｎ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは （ｃ） Ｒ35−ＣnＨ2n−Ｚ−（式中、Ｒ35、ｎおよび
    Ｚは（ｄ）において定義した通りである）の意義を有
    す〕の意義を有し、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が同一または異なりてそして相
    互に独立して、 （ａ） 水素原子、 （ｂ） 直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
    ルの意義を有す請求項１記載の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ
    の化合物および（または）式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化
    合物の生理学的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ11が 【化１１】 〔式中、Ｒ14およびＲ15は、同一または異なりてそして
    相互に独立して、（１）水素原子または（２）（Ｃ1〜
    Ｃ4）−アルキルの意義を有するかまたはＲ14およびＲ
    15は一緒になって（Ｃ4〜Ｃ7）−アルキル鎖を形成す
    る〕または （ｂ） Ｒ13−Ｓ−〔式中、Ｒ13は（ａ）フェニルまた
    は（ｂ）パラ−位において塩素により置換されたフェニ
    ルである〕の意義を有し、 Ｒ12が （ａ） ＣＨ3−ＳＯ2− （ｂ） Ｈ2Ｎ−ＳＯ2− （ｃ） フェノキシまたは （ｄ） パラ−位において塩素により置換されたフェノ
    キシの意義を有し、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が同一または異なりてそして相
    互に独立して、 （ａ） 水素原子または （ｂ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルの意義を有する請求項
    １または２記載の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物およ
    び式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の生理学的に許容し
    得る塩。
  4. 【請求項４】 テトラエチル２−〔（１−メチル−２−
    インドリルカルボニル）−（アミノイミノメチル）アミ
    ノ〕エタン−１,１−ビスホスホネート、２−〔（１−
    メチル−２−インドリルカルボニル）−（アミノイミノ
    メチル）アミノ〕エタン−１,１−ビスホスホン酸、２
    −〔（３−メチル−スルホニル−４−ピペリジルベンゾ
    イル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,
    １−ビスホスホン酸、テトラエチル２−〔（３−メチル
    スルホニル−４−ピペリジルベンゾイル）−（アミノイ
    ミノメチル）アミノ〕エタン−１,１−ビスホスホネー
    ト、テトラエチル２−〔（３,５−ジクロロベンゾイ
    ル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−１,１
    −ビスホスホネートおよび２−〔（３,５−ジクロロベ
    ンゾイル）−（アミノイミノメチル）アミノ〕エタン−
    １,１−ビスホスホン酸。
  5. 【請求項５】 式IV 【化１２】 （式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１において
    定義したように、式Ｉａにおいて述べた意義を有す）の
    化合物を、 （Ａ） 不活性溶剤の存在下において式III 【化１３】 （式中、Ｒ11およびＲ12は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃに
    おいて述べた意義を有す）の化合物と反応させて式Ｉ
    ａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を得、そして必要に応じて （Ｂ） 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のビスホスホ
    ン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変換し、また
    は式IV（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式Ｉａにおい
    て述べた意義を有す）の化合物を （Ｃ） 不活性溶剤の存在下において式VIII 【化１４】 （式中、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、式Ｉａ、Ｉｂまたは
    Ｉｃにおいて述べた意義を有す）の化合物と反応させて
    式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を得、そして必要に応
    じて （Ｄ） 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のビスホスホ
    ン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変換し、また
    は式IV（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式Ｉａにおい
    て述べた意義を有す）の化合物を （Ｅ） 不活性溶剤の存在下において式IX 【化１５】 （式中、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33またはＲ34は、式Ｉａ、Ｉｂ
    またはＩｃにおいて述べた意義を有す）の化合物と反応
    させて式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を得、そして必
    要に応じて （Ｆ） 式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物のビスホスホ
    ン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変換すること
    からなる請求項１〜４の何れかの項記載の互変異性体の
    式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の製法。
  6. 【請求項６】 医薬的に許容し得るおよび生理学的に許
    容し得る補助物質および（または）賦形剤、希釈剤およ
    び（または）他の活性物質のほかに、請求項１記載の互
    変異性体の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の少なくと
    も１種および（または）互変異性体の式Ｉａ、Ｉｂまた
    はＩｃの化合物の生理学的に許容し得る塩の少なくとも
    １種の有効量を含有する医薬。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4223940A1 (de) * 1992-07-21 1994-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
DE69819311T2 (de) 1997-03-07 2004-07-29 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6-bisphosphatase
US6054587A (en) 1997-03-07 2000-04-25 Metabasis Therapeutics, Inc. Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6558784B1 (en) 1999-03-02 2003-05-06 Adc Composites, Llc Composite footwear upper and method of manufacturing a composite footwear upper
EP1267888A4 (en) * 2000-01-04 2005-12-28 Univ California USE OF LOW DOSE BISPHOSPHONATES TO INHIBIT CARDIAC AND ARTERIAL CALCIFICATION
PT1392325E (pt) * 2001-05-02 2006-10-31 Novartis Ag Metodo de administracao de bifosfonatos por inalacao no tratamento ou na prevencao da reabsorcao ossea e da osteoporose
KR100620672B1 (ko) * 2002-12-14 2006-09-13 주식회사 하이닉스반도체 포토레지스트 조성물
WO2005090370A1 (en) * 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
US8642577B2 (en) 2005-04-08 2014-02-04 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
EP2842559A3 (en) * 2005-04-08 2015-03-18 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
CN101522032A (zh) * 2006-11-21 2009-09-02 帝国制药美国公司 二膦酸吸入制剂及其使用方法
ES2572631T3 (es) * 2008-01-25 2016-06-01 Chimerix, Inc. Métodos de tratamiento de infecciones virales
US20100034752A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-11 Toru Hibi Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
CA2770282A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Chimerix, Inc. Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors
US9006218B2 (en) 2010-02-12 2015-04-14 Chimerix Inc. Nucleoside phosphonate salts
CA2797601A1 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2838437A1 (de) * 1978-09-02 1980-03-20 Benckiser Gmbh Joh A N,n'-dialkyl-ureidomethan-diphosphonsaeure, deren herstellung und verwendung
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0282309A3 (en) * 1987-03-11 1990-03-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
JPH0248587A (ja) * 1988-08-10 1990-02-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 複素環置換ビスフォスフォン酸誘導体及びその医薬
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
TW222637B (ja) * 1991-12-12 1994-04-21 Hoechst Ag
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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KR940014421A (ko) 1994-07-18
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AU5204093A (en) 1994-06-16
ES2129485T3 (es) 1999-06-16
GR3030020T3 (en) 1999-07-30
US5395826A (en) 1995-03-07
CA2110443A1 (en) 1994-06-03
DK0600371T3 (da) 1999-09-20
KR100347423B1 (ko) 2002-10-30
FI108034B (fi) 2001-11-15
ATE176476T1 (de) 1999-02-15
US5498617A (en) 1996-03-12
DE59309360D1 (de) 1999-03-18
RU2114855C1 (ru) 1998-07-10
EP0600371A1 (de) 1994-06-08
NZ250322A (en) 1995-12-21
BR9304910A (pt) 1994-08-16
FI935360L (fi) 1994-06-03

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