JPH06287182A - アルキルグリシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（１） （式中、Ｒ^１は置換基を有してもよいフェニル基、ナフ
チル基又は窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１又
は２個有する複素環式基を示し、Ｒ^２は水素原子、カル
ボキシメチル基又は低級アルコキシカルボニルメチル基
を示し、Ｒ^３は低級アルキル基を示し、Ｒ^４は水素原子
又はトリチル基を示し、ＡＬＫは低級アルキレン基を示
し、ｎは０又は１を示す。）で表わされるアルキルグリ
シン誘導体又はその塩。 【効果】 上記化合物は従来にはない、強いアンジオテ
ンシンII受容体拮抗作用を有するものであることから、
循環器系疾患治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なアルキルグリシン
誘導体又はその塩並びにそれらの合成中間体に関し、更
に詳しくは強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及
び血圧降下作用を有し、高血圧症、心臓病、動脈硬化
症、脳卒中等の循環器系疾患治療剤として有用なアルキ
ルグリシン誘導体又はその塩並びにそれらの合成中間体
に関する。

【０００２】

【従来の技術】レニン−アンジオテンシン系は生体内の
強い昇圧物質の一つであるアンジオテンシンIIを生成す
ることから、高血圧の発症、維持に重要な役割を担って
いると考えられている。アンジオテンシンIIは、主とし
てアンジオテンシンII変換酵素を介して生成されること
から、アンジオテンシンII変換酵素阻害薬は降圧作用を
示し、降圧剤として期待されていたが、近年、アンジオ
テンシンIIはアンジオテンシンII変換酵素を介する系以
外でも生成され、しかも、生成されたアンジオテンシン
IIは全て細胞膜上の受容体を介して昇圧を起こすことが
判明した。このことから、その拮抗薬はアンジオテンシ
ンII変換酵素阻害薬より更に特異的な降圧作用を有する
ことが期待される。

【０００３】しかし、ペプチド性拮抗薬は、非経口投与
では作用時間が短かく、一方、経口投与では無効である
ことが報告されている〔Ｎ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ ｅｔ
ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３，８２〜９
１，（１９７８）〕。このため、現在では、イミダゾー
ルやキサンチンなどの芳香環を中心とする誘導体につい
て探索が進められている（例えば特開昭５６−７１０７
３、特開昭５６−７１０７４、特開昭５７−９２２７
０、特開昭５８−１５７７６８、特開昭６２−２４０６
８３、特開昭６３−２３８６８、ＥＰ３２３８４１、特
開平１−１１７８７、特開平３−２２３２８４号公報
等）が、これらもまた、必ずしも満足のいく拮抗作用を
示すものではなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用及び血圧降
下作用を有し、医薬として有用な物質を提供することに
ある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述するアルキルグリシン
誘導体が強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及び
血圧降下作用を示し、循環器系疾患治療剤として有用な
ものであることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は下記一般式（１）：

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ¹ は置換基を有してもよいフェ
ニル基、ナフチル基又は窒素原子、酸素原子もしくは硫
黄原子を１又は２個有する複素環式基を示し、Ｒ² は水
素原子、カルボキシメチル基又は低級アルコキシカルボ
ニルメチル基を示し、Ｒ³ は低級アルキル基を示し、Ｒ
⁴ は水素原子又はトリチル基を示し、ＡＬＫは低級アル
キレン基を示し、ｎは０又は１を示す。）で表わされる
アルキルグリシン誘導体又はその塩に係るものである。

【０００９】本明細書において「低級」とは炭素数が１
〜６個を意味する。「低級アルキル基」としては、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状
又は分枝状のアルキル基が挙げられる。「低級アルコキ
シ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の
直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。

【００１０】本発明の一般式（１）で表わされるアルキ
ルグリシン誘導体又はその塩のＲ¹で示される窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子を１又は２個有する複素
環式基としては、例えばピロリル、フリル、チエニル、
ピリジル、ピペリジル、ピロリジニル等の窒素原子、酸
素原子又は硫黄原子を１個含む５員又は６員複素環式
基、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリジニル、イミ
ダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル基等の窒素原子、酸素原子又は硫黄
原子を２個含む５員又は６員複素環式基等が挙げられ
る。

【００１１】Ｒ¹ で示されるフェニル基、ナフチル基又
は窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１又は２個有
する複素環式基が有する置換基としては、例えばフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、水酸基、アミノ基、カルボキシル
基等が挙げられる。

【００１２】ＡＬＫで示される低級アルキレン基として
は、例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、
プロピレン、２−エチルプロピレン、ブチレン、ペンチ
レン、ヘキシレン基等の直鎖状又は分枝状のアルキレン
基が挙げられる。

【００１３】このようなＲ¹ のうち好ましいものは、置
換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル
基、フリル基、チエニル基又はピラジニル基で、特に置
換基を有してもよいフェニル基が好ましく、この場合、
置換基としては低級アルキル基又は低級アルコキシ基が
好ましい。Ｒ² のうち好ましいものはカルボキシメチル
基又は低級アルコキシカルボニルメチル基で、特にカル
ボキシメチル基又はエトキシカルボニルメチル基が好ま
しい。Ｒ³ のうち特に好ましいものはｎ−ブチル基であ
る。Ｒ⁴ のうち特に好ましいものは水素原子である。Ａ
ＬＫ及びｎについてはＡＬＫがメチレン基の時、ｎは１
であることが、ＡＬＫがエチレン基の時、ｎは０である
ことが好ましい。

【００１４】本発明のより好ましい化合物は、一般式
（１）においてＲ¹ が置換基を有してもよいフェニル
基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基又
はピラジニル基、Ｒ² が水素原子、カルボキシメチル基
又は低級アルコキシカルボニルメチル基、Ｒ³ が低級ア
ルキル基、Ｒ⁴ が水素原子又はトリチル基、ＡＬＫがメ
チレン基又はエチレン基、ｎが０又は１であるアルキル
グリシン誘導体又はその塩である。

【００１５】本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ¹ が置
換基を有してもよいフェニル基、Ｒ ² がカルボキシメチ
ル基又は低級アルコキシカルボニルメチル基、Ｒ³ が低
級アルキル基、Ｒ⁴ が水素原子、ＡＬＫがメチレン基又
はエチレン基、ｎが０又は１であるアルキルグリシン誘
導体又はその塩である。

【００１６】本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ¹ が低
級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されてもよい
フェニル基、Ｒ² がカルボキシメチル基又はエトキシカ
ルボニルメチル基、Ｒ³ がｎ−ブチル基、Ｒ⁴ が水素原
子、ＡＬＫがメチレン基、ｎが１又はＡＬＫがエチレン
基、ｎが０であるアルキルグリシン誘導体又はその塩で
ある。Ｒ¹ の低級アルキル基の中ではメチル基が、低級
アルコキシ基の中ではメトキシ基が特に好ましい。

【００１７】本発明の一般式（１）で表わされるアルキ
ルグリシン誘導体は、例えばｎが１の場合は下記の反応
工程式（Ｉ）に従い、ｎが０の場合は下記の反応工程式
（Ｖ）に従い製造することができる。

【００１８】

【化３】

【００１９】（式中、Ｔｒはトリチル基を示し、Ｒ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ³ 、ＡＬＫはそれぞれ前記と同義である。）

【００２０】（Ａ工程）一般式（２）で表わされる公知
化合物を低級アルキルアミンと、適当な溶媒中、場合に
より塩基の存在下に、反応させることにより、一般式
（３）で表わされる化合物を得る。溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、ジオキサン等が挙げられ
る。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム及び炭酸ナトリウム等が挙げられる。上記反応に
際しては、一般式（２）の化合物１モルに対し、低級ア
ルキルアミンを１〜１０モル程度、塩基を１〜３モル程
度使用するのが好ましい。反応温度は室温から１００℃
程度であり、反応時間は１〜１２時間程度が好ましい。
なお、ここで使用する一般式（２）で表わされる化合物
は、例えば特開昭６３−２３８６８号公報に記載の方法
又はそれに準じた方法により合成できる。

【００２１】（Ｂ工程）Ａ工程で得られた一般式（３）
で表わされる化合物を、適当な溶媒中でブロモアセチル
クロライドと反応させることにより、一般式（４）で表
わされる化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しな
いものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応に際し
ては、一般式（３）の化合物１モルに対し、ブロモアセ
チルクロライドを１〜５モル程度使用するのが好まし
い。反応温度は氷冷下から室温程度であり、反応時間は
１０分〜１時間程度が好ましい。

【００２２】（Ｃ工程）Ｂ工程で得られた一般式（４）
で表わされる化合物を、適当な溶媒中、塩基の存在下
に、一般式（５）で表わされる化合物と反応させること
により、目的の一般式（１ａ）で表わされる化合物を得
る。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に
制限はなく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げ
られる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応に際
しては、一般式（４）の化合物１モルに対し、一般式
（５）の化合物を１〜３モル程度、塩基を１〜３モル程
度使用するのが好ましい。反応温度は室温から１００℃
程度であり、反応時間は１〜１２時間程度が好ましい。
ここで用いる一般式（５）で表わされる化合物は、公知
の化合物であるか又は該公知化合物の製造方法に準じた
製造方法により合成できる。

【００２３】（Ｄ工程）Ｃ工程で得られた一般式（１
ａ）で表わされる化合物を、通常行われる脱保護の条件
に従って反応させることにより、目的の一般式（１ｂ）
で表わされる化合物を得る。上記反応は、例えば０．５
〜２Ｎ程度の塩酸又は酢酸を含む含水アルコール類（例
えば、メタノール、エタノール等）中、室温程度で０．
５〜１２時間程度反応させることにより有利に進行す
る。

【００２４】上記化合物（１ａ）においてＲ² が低級ア
ルコキシカルボニルメチル基で表わされる化合物は下記
反応工程式（II）又は（III）に従い製造することもで
きる。

【００２５】

【化４】

【００２６】（式中、Ｒ⁵ は低級アルキル基を示し、Ｒ
¹ 、Ｒ³ 、ＡＬＫ、Ｔｒはそれぞれ前記と同義であ
る。）すなわち、前記反応工程式（Ｉ）のＣ工程にて得
られた一般式（１ｃ）で表わされる化合物を適当な溶媒
中、塩基の存在下に、一般式（６）で表わされる化合物
と反応させることにより目的の一般式（１ｄ）で表わさ
れる化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しないも
のであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げら
れる。反応に際しては、一般式（１ｃ）の化合物１モル
に対し一般式（６）の化合物を１〜３モル程度、塩基を
１〜３モル程度使用するのが好ましい。反応温度は室温
から１００℃程度であり、反応時間は１〜１２時間程度
が好ましい。

【００２７】

【化５】

【００２８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、ＡＬＫ、Ｔｒ
は前記と同義である。）一般式（７）で表わされる化合
物をオキサリルクロリド、チオニルクロリド、オキシ塩
化リン等のクロル化剤と公知慣用な方法で反応させるこ
とにより得られる塩化アシル体を反応工程式（Ｉ）のＡ
工程で得られた一般式（３）で表わされる化合物と適当
な溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、目的
の一般式（１ｄ）で表わされる化合物を得る。溶媒とし
ては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン
等の有機塩基が挙げられる。反応に際しては、一般式
（３）の化合物１モルに対し、一般式（７）の化合物を
１〜３モル程度、塩基を１〜１０モル程度使用するのが
好ましい。反応温度は氷冷下から室温程度であり、反応
時間は１０分〜１時間程度が好ましい。

【００２９】ここで用いる一般式（７）で表わされる化
合物は、例えばR¹-ALK-NH₂（式中、Ｒ¹ 、ＡＬＫは前記
と同義である）で表わされるアミンに選択的に脱保護可
能な２種類のブロモ酢酸エステルを作用させ、Ｎ，Ｎ−
ビス（アルコキシカルボニルメチル）体とした後、一方
のエステル部を選択的に脱保護し、モノカルボン酸とす
ることができる。

【００３０】上記反応工程式（II）又は（III）で得ら
れた化合物（１ｄ）は、反応工程式（Ｉ）のＤ工程と同
様にトリチル基を脱保護することにより化合物（１ｂ）
においてＲ² が低級アルコキシカルボニルメチル基であ
る化合物とすることができる。

【００３１】一方、化合物（１ｂ）においてＲ² が低級
アルコキシカルボニルメチル基で表わされる化合物は下
記の反応工程式（IV）に従い製造することもできる。

【００３２】

【化６】

【００３３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、ＡＬＫはそれ
ぞれ前記と同義である。）すなわち、前記反応工程式
（III）と同様の方法により、一般式（８）で表わされ
る化合物と一般式（７）で表わされる化合物とを反応さ
せて一般式（９）で表わされる化合物を得、これと種々
のアジド化合物を適当な溶媒中で反応させることによ
り、目的の一般式（１ｅ）で表わされる化合物を得る。
上記反応に使用される溶媒としては、反応に関与しない
ものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ベンゼン等が
挙げられる。アジド化合物としては、例えばトリアルキ
ルスズアジド、アジ化水素酸等が挙げられる。反応にお
いては、一般式（９）の化合物１モルに対し、アジド化
合物を１〜５モル程度使用するのが好ましい。トリアル
キルスズアジドを用いる場合は、トルエン又はベンゼン
中で加熱還流しながら４〜４８時間程度反応させるのが
好ましい。アジ化水素酸を用いる場合は、ナトリウムア
ジドと塩化アンモニウムとを一般式（９）の化合物１モ
ルに対し１〜１０モル程度使用し、ジメチルホルムアミ
ド中、１００〜１５０℃程度で１〜１０日程度反応させ
るのが好ましく、更に反応中にナトリウムアジドと塩化
アンモニウムを適当量追加することによって、該反応を
促進させることができる。

【００３４】

【化７】

【００３５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、ＡＬＫはそれ
ぞれ前記と同義である。）一般式（１０）で表わされる
化合物をホスゲンと公知慣用な方法で反応させることに
より得られる化合物を反応工程式（Ｉ）のＡ工程で得ら
れた一般式（３）で表わされる化合物と適当な溶媒中、
塩基の存在下に反応させることにより、目的の一般式
（１ｆ）で表わされる化合物を得る。溶媒としては、反
応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば塩
化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等
が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応に際して
は、一般式（３）の化合物１モルに対し、一般式（１
０）の化合物を１〜３モル程度、塩基を３〜１０モル程
度使用するのが好ましい。反応温度は氷冷下から１００
℃程度であり、反応時間は１〜２４時間程度が好まし
い。

【００３６】ここで用いる一般式（１０）で表わされる
化合物においてはＲ² が低級アルコキシカルボニルメチ
ル基で表わされる化合物は、例えばR¹-ALK-NH₂（式中、
Ｒ¹、ＡＬＫは前記と同義である）で表わされるアミン
にブロモ酢酸エステルを作用させ、Ｎ−アルキルグリシ
ンエステル体とすることができる。

【００３７】上記反応工程式（Ｖ）で得られた化合物
（１ｆ）は、反応工程式（Ｉ）のＤ工程と同様にトリチ
ル基を脱保護することによりＲ⁴ が水素原子である化合
物とすることができる。

【００３８】上記反応工程式（Ｉ）〜（Ｖ）より得られ
た化合物（１ａ）、（１ｂ）若しくは（１ｆ）において
Ｒ² が低級アルコキシカルボニルメチル基である化合
物、化合物（１ｄ）又は化合物（１ｅ）を脱エステル化
することによりＲ² がカルボキシメチル基である本発明
化合物に導くことができる。上記脱エステル化反応は、
化合物が有するアルキル基により、その反応条件が異な
る。例えば、メチル基やエチル基の場合には、２〜５倍
当量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水−メタ
ノール系中、室温程度で１〜１２時間程度反応させるの
がよく、ｔ−ブチル基の場合には、塩酸又はトリフルオ
ロ酢酸と、適当な有機溶媒（例えば、クロロホルム、塩
化メチレン、アセトニトリル等）中、室温程度で１〜１
２時間反応させるのがよい。

【００３９】上記反応工程式（Ｉ）〜（Ｖ）並びに脱エ
ステル化により得られる本発明化合物（１）は、通常の
分離精製手段、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマト
グラフィー等により容易に結晶又は油状物として単離す
ることができる。

【００４０】本発明のアルキルグリシン誘導体（１）
は、常法により生理学的に許容し得る酸又は塩基との
塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩、酢酸、
シュウ酸、コハク酸、マレイン酸等の有機酸との塩、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ
ム等のアルカリ土類金属との塩に導くことができる。

【００４１】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００４２】参考例１ Ｎ−ｎ−ペンチル−［２′−（Ｎ−トリフェニルメチル
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ルアミンの合成 ［２′−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルブロマイド１０．
０ｇをテトラヒドロフラン１００mlに溶解させ室温でｎ
−ペンチルアミン１０mlを加えて１２時間攪拌した。反
応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、
水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留
去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精
製し、油状物を得た。これを、エーテルから結晶化させ
て白色結晶の標記化合物を８．３５ｇ（収率８５％）得
た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.88(t,3H), 1.26(m,2H), 1.48
(m,2H),2.58(t,2H), 3.68(s,2H), 6.90(m,5H),7.21-7.5
2(m,17H), 7.44(m,2H), 7.92(dd,1H)

【００４３】参考例２〜５ 参考例１と同様の方法により下記表１に示す化合物を合
成した。

【００４４】

【表１】

【００４５】参考例６ Ｎ−ｎ−ブチル−２′−シアノ−ビフェニル−４−イル
−メチルアミンの合成２′−シアノ−ビフェニル−４−
イル−メチルブロミド５００mgとｎ−ブチルアミンを用
いて参考例１と同様の操作を行い無色透明油状の標記化
合物を４６０mg（収率９５％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.93(t,3H), 1.37(m,2H), 1.54
(m,2H),1.81(brs,1H), 2.68(t,2H), 3.86(s,2H),7.40-
7.55(m,6H), 7.64(dt,1H), 7.76(dt,1H)

【００４６】参考例７ Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−トリフェニルメ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル−ブロモアセトアミドの合成 参考例１で得たＮ−ｎ−ペンチル−［２′−（Ｎ−トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチルアミン８．３５ｇを、塩化メチレン２
００mlに溶解させトリエチルアミン１２mlを加え氷冷し
た。そこへ、ブロモアセチルクロライド６mlを滴下し、
室温とした後１０分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留
去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水
及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去
し、標記化合物を９．６３ｇ（収率９５％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.88(t,3H), 1.18-1.37(m,4H),
1.53-1.60(m,2H),3.09,3.26(各t,2H),3.87,4.13(各s,2
H),4.45,4.51(各s,2H),6.90(d,6H), 7.01(d,1H),7.09
(d,1H), 7.14(d,1H),7.23-7.38(m,11H), 7.47(m,2H),7.
96(m,1H) 参考例２〜５で得た各アミン体も同様な方法でブロモア
セチル化を行った。

【００４７】参考例８ Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステルの合成 ベンジルアミン２５．０ｇを、テトラヒドロフラン３０
０mlに溶解させトリエチルアミン３５mlを加えた後、ブ
ロモ酢酸エチルエステル２６．０mlを室温で加え４時間
攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し留去した。得られた粗生成物を減圧蒸留で
精製し無色透明な液体である標記化合物を３７．７ｇ
（収率８５％）得た。 沸点：１１５℃（２mmHg） NMR(270MHz,CDCl₃) δ：1.27(t,3H), 1.85(s,1H), 3.41
(s,2H),3.81(s,2H), 4.19(q,2H), 7.32(s,5H)

【００４８】参考例９〜１５ 参考例８と同様の方法により表２及び表３に示す化合物
を合成した。但し、精製はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で行っ
た。

【００４９】

【表２】

【００５０】

【表３】

【００５１】参考例１６ Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−グ
リシン−エチルエステルの合成 参考例８で得たＮ−ベンジル−グリシン−エチルエステ
ル１０ｇをテトラヒドロフラン２００mlに溶解させ、炭
酸水素ナトリウム５．２ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエス
テル９．１mlを順次室温で加え５時間還流させた。放冷
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水及び
飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製
し、無色透明な液体である標記化合物を１５．２ｇ（収
率９６％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：1.27(t,3H), 1.47(s,9H), 3.43
(s,2H),3.53(s,2H), 3.91(s,2H), 4.16(q,2H),7.25-7.4
0(m,5H)

【００５２】参考例１７ Ｎ−ベンジル−Ｎ−カルボキシメチル−グリシン−エチ
ルエステルの合成 参考例１６で得たＮ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−グリシン−エチルエステル１５ｇを４Ｎ
−塩酸−酢酸エチル溶液に溶解させ、１２時間室温で攪
拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。
抽出液を、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥し留去し、無色透明油状の標記化合物を１２．３
ｇ（収率１００％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：1.27(t,3H), 3.49(s,2H), 3.51
(s,2H),3.90(s,2H), 4.19(q,2H), 7.33(m,5H),8.28(br
s,1H)

【００５３】参考例１８ Ｎ−（２−フェニルエチル）−グリシンエチルエステル
の合成 ２−フェニルエチルアミン１０．０ｇを、塩化メチレン
２００mlに溶解させトリエチルアミン１８mlを加えた
後、ブロモ酢酸エチルエステル９．２mlを室温で加え４
時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽
出した。抽出液を、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し留去した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
し、無色透明な液体である標記化合物を１３．７ｇ（収
率８０％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：1.26(t,3H), 2.78-2.92(m,4H),
3.41(s,2H),4.17(q,2H), 7.17-7.33(m,5H)

【００５４】参考例１９〜２０ 参考例１８と同様の方法により表４に示す化合物を合成
した。

【００５５】

【表４】

【００５６】実施例１ （Ａ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−ベンジルアミノアセトアミドの合成 参考例７で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−
トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル−ブロモアセトアミド６００mg
を、テトラヒドロフラン１０mlに溶解させ、そこへベン
ジルアミン４７１．５mg、炭酸水素ナトリウム１４７．
４mgを加えて４時間還流させた。放冷後、水を加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製し白色アモルファス
の標記化合物を５００mg（収率８０％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.84(t,3H), 1.09-1.49(m,6H),
2.05(brs,1H),2.90,3.24(各t,2H),3.36,3.44(各s,2H),
3.74,3.85(各s,2H),4.29,4.52(各s,2H),6.88(m,7H), 7.
00(d,1H),7.07-7.51(m,19H), 7.94(m,1H)

【００５７】（Ｂ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−
（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−ベンジルアミノアセトアミドの合成 上記（Ａ）で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル−ベンジルアミノアセトアミド
５００mgをクロロホルム２mlに溶解させ、次いでメタノ
ール１０mlを加えた。そこへ、室温で濃塩酸０．５mlを
加え１０分間攪拌した。反応液を、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水でpH＝４とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）で精製し白色アモルファスの標記化合物を２７０mg
（収率８３％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.84(t,3H), 1.15-1.47(m,6H),
3.18,3.38(brs t,2H),3.90,4.01(各s,2H),4.22(s,2H),
4.34(s,2H),6.70(d,1H), 6.85(m,3H),7.15-7.83(m,9H) MS((-)FABMS m/z)：467(M-1)⁺

【００５８】実施例２〜１２ 実施例１と同様の方法により表５、表６、表７及び表８
に示す化合物を合成した。

【００５９】

【表５】

【００６０】

【表６】

【００６１】

【表７】

【００６２】

【表８】

【００６３】実施例１３ （Ａ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベン
ジルアミノ）アセトアミドの合成 参考例７で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−
トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル−ブロモアセトアミド３．６３ｇ
を、ジメチルホルムアミド５０mlに溶解させた後、参考
例８で得たＮ−ベンジルグリシンエチルエステル１．５
ｇ及び炭酸水素ナトリウム６００mgを加え、外温を１０
０℃として４時間攪拌した。次いで反応液を真空ポンプ
を用いて留去した後、クロロホルムで抽出した。抽出液
を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）
で精製し白色アモルファスの標記化合物を３．５ｇ（収
率８３％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.82(t,3H), 0.99-1.51(m,9H),
2.99,3.17(各t,2H),3.41(s,2H), 3.81(s,2H),3.85,3.93
(各s,2H),4.05-4.23(m,2H),4.46,4.48(各s,2H),6.81(d,
1H), 6.89(m,4H),6.97(d,1H), 7.06(m,2H),7.21-7.53
(m,19H), 7.93(m,1H)

【００６４】（Ｂ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−
（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベン
ジルアミノ）アセトアミドの合成 上記（Ａ）で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメ
チル−ベンジルアミノ）アセトアミド３．５ｇを使用
し、実施例１（Ｂ）と同様の操作を行い白色アモルファ
スの標記化合物を２．１２ｇ（収率８７％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.84(dt,3H), 1.09-1.53(m,9
H),3.19,3.30(各t,2H),3.35,3.38(各s,2H),3.40,3.50
(各s,2H),3.76(s,2H), 4.10(q,2H),4.43,4.53(各s,2H),
7.08(m,4H), 7.01-7.26(m,9H),7.40-7.63(m,3H), 7.98
(m,1H) MS((-)FABMS m/z)：553(M-1)⁺

【００６５】実施例１４〜２４ 実施例１３と同様の方法により表９、表１０及び表１１
に示す化合物を合成した。

【００６６】

【表９】

【００６７】

【表１０】

【００６８】

【表１１】

【００６９】実施例２５ Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（１−Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−（Ｎ−
カルボキシメチル−ベンジルアミノ）アセトアミドの合
成 実施例１３（Ｂ）で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′
−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベ
ンジルアミノ）アセトアミド１．０ｇをメタノール１０
mlに溶解させ、そこへ１Ｎの水酸化ナトリウム水１０ml
を加え、１２時間室温で攪拌した。次に反応液をエーテ
ルで洗浄した後、水層を１０％塩酸水でpH＝４とし、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し留去して白色アモルフ
ァスの標記化合物を９２０mg（収率９７％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.84(m,3H), 1.06-1.51(m,6H),
3.04,3.41(各brs,2H),3.67(s,2H), 3.97(s,2H), 4.21
(s,2H),4.36,4.39(各s,2H),6.88(m,4H), 7.15-7.48(m,8
H),7.71,7.76(各d,1H) MS((-)FABMS m/z)：525(M-1)⁺

【００７０】実施例２６〜３６ 実施例２５と同様の方法により表１２、表１３及び表１
４に示す化合物を合成した。

【００７１】

【表１２】

【００７２】

【表１３】

【００７３】

【表１４】

【００７４】実施例３７ Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（１−Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−（Ｎ−
カルボキシメチル−ベンジルアミノ）アセトアミドの別
途合成法−１ （Ａ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベン
ジルアミノ）アセトアミドの合成 実施例１（Ａ）で得たＮ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−
（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル−ベンジルアミノアセトア
ミド１．０ｇを、テトラヒドロフラン１０mlに溶解さ
せ、次いで炭酸水素ナトリウム１８１．０mgを加えた
後、ブロモ酢酸エチルエステル０．３mlを加えて１２時
間還流させた。放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：５）で精製し白色アモルファスの標記化合物を９２
３．４mg（収率８２％）得た。以下、実施例１（Ｂ）、
実施例２５と同様の方法により標記化合物を４７９．１
mg（収率８１％）得た。ＮＭＲスペクトルは、それぞれ
対応する化合物のデータと一致した。

【００７５】実施例３８〜４３ 実施例３７と同様の方法により表１５及び表１６に示す
化合物を合成した。

【００７６】

【表１５】

【００７７】

【表１６】

【００７８】実施例４４ Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（１−Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−（Ｎ−
カルボキシメチル−ベンジルアミノ）アセトアミドの別
途合成法−２ （Ａ）Ｎ−ｎ−ペンチル−Ｎ−［２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベン
ジルアミノ）アセトアミドの合成 参考例１７で得たＮ−ベンジル−Ｎ−カルボキシメチル
−グリシン−エチルエステル１．０ｇを塩化メチレン３
０mlに溶解させ０℃とした後、オキサリルクロリド０．
５mlを加え、次いでトリエチルアミン１．７mlを滴下し
た。反応液を室温として１５分間攪拌した後、参考例１
で得たＮ−ｎ−ペンチル−［２′−（Ｎ−トリフェニル
メチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルアミン２．０ｇを加え室温で１時間攪拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチル
で抽出した。抽出液を、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥し留去した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：５）で精製し白色アモルファスの標記化
合物を２．２６ｇ（収率８０％）得た。以下、実施例１
（Ｂ）、実施例２５と同様の方法により標記化合物を
１．１７ｇ（収率８１％）得た。ＮＭＲスペクトルは、
それぞれ対応する化合物のデータと一致した。

【００７９】実施例４５ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−（１−Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−（Ｎ−カ
ルボキシメチル−ベンジルアミノ）アセトアミドの別途
合成法 （Ａ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−シアノ−ビフェニ
ル−４−イル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ル−ベンジルアミノ）アセトアミドの合成 実施例４４（Ａ）と同様の方法により、Ｎ−ｎ−ペンチ
ル−［２′−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルアミンに代え
て参考例６で得たＮ−ｎ−ブチル−２′−シアノ−ビフ
ェニル−４−イル−メチルアミン４６０mgを用いて油状
の標記化合物を６２０mg（収率７２％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.87(m,3H), 1.10-1.64(m,7H),
3.20,3.36(各t,2H),3.55(m,2H), 3.90(m,2H),4.15(q,2
H), 4.64(m,2H),7.12-7.68(m,12H), 7.77(m,1H) MS(EIMS m/z)：497(M⁺)

【００８０】（Ｂ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−（１
−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベンジ
ルアミノ）アセトアミドの合成 上記（Ａ）で得たＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−シアノ
−ビフェニル−４−イル］メチル−（Ｎ−エトキシカル
ボニルメチル−ベンジルアミノ）アセトアミド６００mg
をベンゼン２００mlに溶解させ、トリ−ｎ−ブチル−チ
ン−アジド１．２ｇを加えて１６時間還流した。放冷
後、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液
を、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し白色アモルファスの標記化合物を４５５mg
（収率７０％）得た。ＮＭＲスペクトルは、実施例１６
の化合物のデータと一致した。

【００８１】（Ｃ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−（１
−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル−（Ｎ−カルボキシメチル−ベンジルアミ
ノ）アセトアミドの合成 上記（Ｂ）で得たＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−［２′−（１−
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ベンジルア
ミノ）アセトアミドを用いて、実施例２５と同様の方法
により標記化合物を４１７mg（収率９７％）得た。ＮＭ
Ｒスペクトルは、実施例２８の化合物のデータと一致し
た。

【００８２】実施例４６ （Ａ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（Ｎ−トリフェニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−２
−フェニルエチル）ウレアの合成 参考例１８で得たＮ−（２−フェニルエチル）−グリシ
ンエチルエステル１６．０ｇを塩化メチレン２００mlに
溶解させ、トリエチルアミン１１．５mlを加えて室温の
状態でトリホスゲン８．１ｇを加えた。そこへ参考例４
で得たＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（Ｎ−トリフェニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル〕メチルアミン１５．０ｇを加え室温で２４時間攪拌
した。反応終了後、溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を１０％塩酸、飽和重曹水及び飽
和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し白色
アモルファスの標記化合物を１６．７ｇ（収率７８％）
得た。 （Ｂ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（１−Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル（Ｎ
−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−２−フェニルエチ
ル）ウレアの合成 上記（Ａ）で得たＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル〕メチル−（Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ル−Ｎ−２−フェニルエチル）ウレア１６．７ｇを使用
し、実施例１（Ｂ）と同様の操作を行い白色アモルファ
スの標記化合物を９．４６ｇ（収率８２％）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.90(t,3H), 1.20-1.28(m,5H),
1.54(m,2H), 2.83(t,2H), 3.07(m,2H),3.46(t,2H), 3.9
0(s,2H), 4.14(q,2H),4.23(s,2H), 7.10-7.61(m,12H),
8.00(d,1H), MS[(-)FABMS m/z]：539(M-1)⁺

【００８３】実施例４７〜４８ 実施例４６と同様の方法により表１７に示す化合物を合
成した。

【００８４】

【表１７】

【００８５】実施例４９ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（１−Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル（Ｎ−カル
ボキシメチル−Ｎ−２−フェニルエチル）ウレアの合成 実施例４６で得たＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−〔２′−（１−
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕
メチル（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−２−フェ
ニルエチル）ウレア５．４ｇを用いて、実施例２５と同
様の方法により白色アモルファスの標記化合物を５．１
ｇ（定量的）得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ：0.92(t,3H), 1.26(m,2H), 1.55
(m,2H),2.84(t,2H), 3.10(t,2H), 3.48(t,2H),3.83(s,2
H), 4.23(s,2H), 7.07-7.60(m,12H),8.08(m,1H) MS[(-)FABMS m/z]：511(M-1)⁺

【００８６】実施例５０〜５１ 実施例４９と同様の方法により表１８に示す化合物を合
成した。

【００８７】

【表１８】

【００８８】実施例５２ 薬理試験（大動脈アンジオテ
ンシンII収縮抑制作用） ＜試験方法＞ラット胸部大動脈ラセン状標本を用い、３
７℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液（pH＝７．
４）中にてＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２４７，１−７，（１９８
８）に記載の方法に従い実験を行った。すなわち、アン
ジオテンシンIIは、１×１０^-10Ｍより累積的に最大収
縮が得られる迄投与し、用量作用曲線を得てＥＤ₅₀（コ
ントロール）を算出した。次に本発明化合物（ドラッ
グ）（１×１０^-9〜１×１０^-6Ｍ）を１０分前処置し同
様にアンジオテンシンIIの用量作用曲線を得てＥＤ
₅₀（ドラッグ）を算出した。これらＥＤ₅₀値より次式を
用いてｐＡ₂ 値を算出した。 ｐＡ₂＝−ｌｏｇ（ドラッグ濃度）＋ｌｏｇ｛［ＥＤ₅₀
（ドラッグ）／ＥＤ₅₀（コントロール）］−１｝ 結果を表１９に示す。なお、現在アンジオテンシンII受
容体拮抗作用を示す化合物としてよく知られているＤｕ
ｐ−７５３のｐＡ₂ 値は８．４８であることより〔Ｔｉ
ＰＳ，１２，２月号（１９９１）〕、本発明化合物は更
に強いアンジオテンシンII受容体拮抗作用を示すことは
明白である。

【００８９】

【表１９】

【００９０】

【発明の効果】本発明のアルキルグリシン誘導体又はそ
の塩は、従来にはない、強いアンジオテンシンII受容体
拮抗作用を有するものであることから、高血圧症、心臓
病、動脈硬化症、脳卒中等の循環器系疾患治療剤として
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＵ 7431−4Ｃ 31/44 ＡＥＱ 7431−4Ｃ 31/495 ＡＢＮ 7431−4Ｃ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は置換基を有してもよいフェニル基、ナフ
   チル基又は窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１又
   は２個有する複素環式基を示し、Ｒ² は水素原子、カル
   ボキシメチル基又は低級アルコキシカルボニルメチル基
   を示し、Ｒ³ は低級アルキル基を示し、Ｒ⁴ は水素原子
   又はトリチル基を示し、ＡＬＫは低級アルキレン基を示
   し、ｎは０又は１を示す。）で表わされるアルキルグリ
   シン誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 上記式（１）において、Ｒ¹ が置換基を
   有してもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フ
   リル基、チエニル基又はピラジニル基、Ｒ²が水素原
   子、カルボキシメチル基又は低級アルコキシカルボニル
   メチル基、Ｒ³が低級アルキル基、Ｒ⁴ が水素原子又は
   トリチル基、ＡＬＫがメチレン基又はエチレン基、ｎは
   ０又は１である請求項１記載のアルキルグリシン誘導体
   又はその塩。
3. 【請求項３】 上記式（１）において、Ｒ¹ が置換基を
   有してもよいフェニル基、Ｒ² がカルボキシメチル基又
   は低級アルコキシカルボニルメチル基、Ｒ³が低級アル
   キル基、Ｒ⁴ が水素原子、ＡＬＫがメチレン基又はエチ
   レン基、ｎは０又は１である請求項１記載のアルキルグ
   リシン誘導体又はその塩。
4. 【請求項４】 上記式（１）において、Ｒ¹ が低級アル
   キル基又は低級アルコキシ基で置換されてもよいフェニ
   ル基、Ｒ² がカルボキシメチル基又はエトキシカルボニ
   ルメチル基、Ｒ³ がｎ−ブチル基、Ｒ⁴ が水素原子、Ａ
   ＬＫがメチレン基、ｎが１又はＡＬＫがエチレン基、ｎ
   が０である請求項１記載のアルキルグリシン誘導体又は
   その塩。