JPH0629255B2 - 新規なピリダジンアミン誘導体 - Google Patents

新規なピリダジンアミン誘導体

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JPH0629255B2
JPH0629255B2 JP63293739A JP29373988A JPH0629255B2 JP H0629255 B2 JPH0629255 B2 JP H0629255B2 JP 63293739 A JP63293739 A JP 63293739A JP 29373988 A JP29373988 A JP 29373988A JP H0629255 B2 JPH0629255 B2 JP H0629255B2
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Description

【発明の詳細な説明】 米国特許出願第７０２，７７２号に対応する１９８５年
１０月２日発行のヨーロツパ特許公告第156,433号にお
いて、抗ウイルス的に活性なピリダジンアミンが記載さ
れている。更に、抗ウイルス剤が米国特許第4,451,476
号及び１９８５年４月１７日発行のヨーロツパ特許公告
第137,242号に記載されており、この双方はいつもきま
つてイソキサゾール部分を含んでいる。
本発明の化合物は、該化合物がこれまで未開示の方法で
置換されるピリダジンアミン部分を含む事実によつて、
そして殊に、その好ましい抗ウイルス特性によつて上に
引用した従来の化合物とは異なる。
本発明は式 式中、Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、モノも
しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ
１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリー
ルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アル
キルスルホニル、カリールスルフイニル、アリールスル
ホニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６
アルキルカルボニルまたはアリールであり； Ｒ2及びＲ3は各々独立に、水素またはＣ１〜６アルキル
であるか、或いはＲ2及びＲ3は結合して式−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ； Ｇは式 −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1− (a-6) または −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1−ＮＨ− (a-7) の２価の基であり、ここで、 基(a-1)〜(a-7)における１個またはそれ以上の炭素原子
は随時Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよいか、或
いは基(a-1)〜(a-7)における２個の炭素原子はＣ２〜４
アルカンジイル基で架橋されていてもよく、mおよびnは
各々独立に、１〜４までの整数であり、条件として、２
価の基(a-1)〜(a-5)におけるm及びnの和は３、４または
５であるものとする； Ｒ7は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６
アルキルであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイルであり； ＸはO、S、NR8または直接結合であり； 該Ｒ8は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキ
ル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、アミノ、シア
ノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ
１〜６アルキルチオ、メルカプトまたはトリフルオロメ
チルであり、また加えて、そしてＲ4、Ｒ5およびＲ6の
意味から独立に、双方随時１個またはそれ以上のＣ
１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換
基で置換されていてもよい4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリ
ルまたは2-オキサゾリル；双方随時１個またはそれ以上
のＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル
置換基で置換されていてもよい5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オ
キサジン-2-イルまたは４Ｈ-1,3-オキサジン-2-イル；
アリール；或いは式 の基であることができ、ここで、 Ｚ1はＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＨ2または直接結合であり； Ｚ2はＯ、Ｓ、ＮＲ10または直接結合であり；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＲ11であり； 該Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素またはＣ
１〜６アルキルであり；そしてＲ12は水素、Ｃ１〜６ア
ルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６ア
ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒ
ドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ
１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたはモノも
しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル
であるか、或いはＺ1が直接結合またはＣＨ2であり、Ｙ
がＯであり、そしてＺ2が直接結合である場合、また Ｒ12はハロまたはヒドラジノであることができ；そして アリールはフエニルであり、該フエニルはハロ、Ｃ
１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ１〜６
アルキルオキシカルボニルから各々独立に選ばれる１、
２または３個の置換基で随時置換されていてもよく；条
件として、Ｘが直接結合である場合、Ｒ6は水素、ハ
ロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ
１〜６アルキルオキシカルボニル以外のものであるもの
とする、 を有するピリダジンアミン、その製薬学的に許容し得る
酸付加塩またはその立体化学的異性体型に関する。
式(I)の化合物の中で亜群は、Ｇが式(a-1)、(a-2)、(a-
3)、(a-4)または(a-5)を有する２価の基である式(I)の
化合物からなり、殊にその亜群は、Ｇが式(a-1)または
(a-5)の２価の基である式(I)の化合物からなる。
式(I)の化合物の中で他の亜群はＧが式(a-6)または(a-
7)を有する２価の基である式(I)の化合物からなる。
上記の亜群の中で、特に重点を式(I)、ただし、Ｒ1は水
素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６
アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ
１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボ
ニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルまたはアリールであ
り；Ｒ2及びＲ3は各々独立に水素またはＣ１〜４アルキ
ルであり；Ｒ7が水素、Ｃ１〜４アルキルまたはアリー
ルメチルであり；ＸがＯ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ4及
びＲ5は各々独立に水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ
１〜４アルキルオキシまたはトリフルオロメチルであ
り；そしてＲ6は水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、シア
ノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ
１〜４アルキルチオ、メルカプト、トリフルオロメチ
ル、アリール、双方１個または２個のＣ１〜４アルキル
置換基で随時置換されていてもよい4,5−ジヒドロ−２
−オキサゾリルまたは5,6−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
オキサジニルであるか、或いはＲ6は−Ｚ1−Ｃ（Ｙ）−
Ｚ2−Ｒ12、ただし、 Ｚ1は直接結合であり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯま
たはＮＲ10であるか、 Ｚ1は直接結合であり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接
結合であるか、 Ｚ1はＣＨ2であり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯまた
はＮＲ10であるか、 Ｚ1はＣＨ2であり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接結
合であるか、 Ｚ1はＯであり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接結合で
あるか、 Ｚ1はＮＨであり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯである
か、或いは Ｚ1はＯであり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＮＲ10であ
る、 の基である、の化合物に置く。
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、ＸがＯであり；そし
て／またはAlkがＣ１〜４アルカンジイル基であり；そ
して／またはＲ4及びＲ5が各々独立に、水素、Ｃ１〜４
アルキルまたはハロであり；そして／またはＲ6がハ
ロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、アリー
ル、双方１個または２個のＣ１〜４アルキル基で随時置
換されていてもよい4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル
または5,6−ジヒドロ−４Ｈ−1,3−オキサジニルである
か、或いはＲ6が式−Ｚ1−Ｃ（Ｙ）−Ｚ2−Ｒ12、ただ
し、Ｚ1は直接結合であり、ＹはＯであり、そしてＺは
ＯまたはＮＲ10である、の基である上記群の化合物から
なる。
本発明の範囲内で殊に好ましい化合物は、Ｒ1が水素、
Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１〜４−
アルキルオキシであり；そしてＲ6が式−Ｚ1−Ｃ（Ｙ）
−Ｚ2−Ｒ12、ただし、Ｚ1は直接結合であり、ＹはＯで
あり、Ｚ2はＯであり、そしてＲ12はＣ１〜４アルキ
ル、アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
ルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６ア
ルキニルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキ
ルである、の基である好ましい化合物である。
本発明の範囲で特に好ましい化合物は、Ｒ6がＣ１〜４
アルキルオキシカルボニル、殊にエトキシカルボニルで
ある殊に好ましい化合物である。
本発明の範囲内で最も好ましい化合物は４−［２−［１
−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニ
ル］エトキシ］安息香酸エチル、その製薬学的に許容し
得る酸付加塩及びその可能な立体化学的異性体型から選
ばれる。
上記の定義において用いた如き「ハロ」なる用語は一般
にフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである；「Ｃ
１〜６アルキル」なる用語は炭素原子１〜６個を有する
直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、
エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、1,1−
ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれること
を意味する；「Ｃ３〜６シクロアルキル」なる用語は一
般にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシルである；「Ｃ３〜６アルケニル」なる
用語を１個の二重結合及び炭素原子３〜６個を有する直
鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、２−プ
ロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル等と定
義する。「Ｃ３〜６アルキニル」を１個の三重結合及び
炭素原子３〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素
基、例えばプロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニ
ル、２−ペンチニル、３−ペンチニルまたは４−ペンチ
ニルと定義し、そしてＣ３〜６アルケニルまたはＣ
３〜６アルキニルがヘテロ原子において置換されている
場合、該ヘテロ原子に結合する該Ｃ３〜６アルケニルま
たはＣ３〜６アルキニルの炭素原子は好ましくは飽和し
ている。「Ｃ１〜６アルカンジイル」は炭素原子１〜６
個を有する２価の直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を含
むことを意味する； 「Ｃ２〜４アルカンジイル」は炭素原子２〜４個を有す
る２価の直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を含むことを
意味する。更に、２価の基（ａ−１）〜（ａ〜７）にお
ける左側の窒素原子はピリダジン部分に結合することを
注目すべである。
上記の如き酸付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成し得る治
療的に活性な無毒性の酸付加塩型からなることを意味す
る。該酸付加塩は塩基型を適当な酸、例えば無機酸、例
えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸等、硫
酸、硝酸、リン酸等；或いは有機酸、例えば酢酸、ヒド
ロキシ酢酸、プロピオン酸、２−ヒドキシプロピオン
酸、２−オキソプロピオン酸、シユウ酸、プロパンジオ
ン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、
（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジ
オン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒド
ロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−
メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフアミ
ン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒド
ロキシ安息香酸等で処理して有利に得ることができる。
逆に、塩型をアルカリで処理して遊離塩基型に転化する
ことができる。また酸付加塩なる用語は、式（Ｉ）の化
合物が生成し得る水和物及び溶媒和型からなる。かかる
型の例は例えば水和物、アルコレート等である。
式（Ｉ）により、本発明の化合物はその構造式中に数個
の不斉炭素原子を有することが明白である。式（Ｉ）の
化合物の純粋な異性体型を普通の分離法によつて混合物
から分離することができる。好ましくは、特定の立体異
性体を望む場合、該化合物を立体選択的製造方法によつ
て合成する。これらの方法にはエナンチオマー的に純粋
な出発物質を用いることが有利である。
Ｒ1がヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ基である式
（Ｉ）の化合物はその構造式中にケト−エノール互変系
を含むことができ、従つて、該化合物はそのケト型並び
にそのエノール型で存在することができる。式（Ｉ）の
化合物のこれらの互変異性体型は当然本発明の範囲内に
含まれるものとする。
一般に式（Ｉ）の化合物は、当該分野において公知のＮ
−アルキル化法に従つて、式（II）のアミンを式（II
I）のピリダジンと反応させて製造することができる。
式（III）において、Ｗは適当な反応性の離脱性基、例
えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードま
たはスルホニルオキシ基、例えば４−メチルベンゼンス
ルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、２−ナフ
タレンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ等の基を表わす。Ｎ
−アルキル間反応は、随時反応に不活性な溶媒、例えば
水；芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジ
メチルベンゼン、クロロベンゼン、メトキシベンゼン
等；Ｃ１〜６アルカノール、例えばメタノール、エタノ
ール、１−ブタノール等；ケトン、例えば２−プロパノ
ン、４−メチル−２−ペンタノン等；エステル、例えば
酢酸エチル、γ−ブチロラクトン等；エーテル、例えば
1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、1,4−
ジオキサン等；双極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、１，３−ジメチ
ル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノ
ン、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノン、1,1,3,3−
テトラメチルウレア、１−メチル−２−ピロリジノン、
ニトロベンゼン、アセトニトリル等；またはかかる溶媒
の混合物中で反応体を混合することによつて有利に行う
ことができる。反応過程中に生成する酸を採り入れるた
めに、適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物、カルボ
ン酸塩、アルコレート、水素化物またはアミド、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、
ナトリウムメチレート、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド等；または有機塩基、例えば第三アミン、例えば
N,N−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、1,
4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、ピリジン等の添
加を随時利用することができる。ある場合には、アイオ
ダイド塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物、またはク
ラウンエーテル、例えば1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサ
シクロオクタデカン等の添加が適当である。撹拌及びや
や昇温によつて反応速度を高めることができる；更に詳
細には、反応を反応混合物の還流温度で行うことができ
る。加えて、Ｎ−アルキル化反応を不活性雰囲気下、例
えば酸素を含まぬアルゴンまたは窒素ガス下で行うこと
が有利である。また、該Ｎ−アルキル化反応を当該分野
において公知の相間移動触媒反応条件を適用して行うこ
とができる。該条件は適当な相間移動触媒、例えばトリ
アルキルフエニルメチルアンモニウム、テトラアルキル
アンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラア
リールホスホニウム、ハライド、ヒドロキシド、ハイド
ロジエンサルフエート等の存在下において、反応体を適
当な塩基と共に、随時上に定義した如き不活性雰囲気下
で撹拌することからなる。反応速度を高めるために、や
や昇温が適当である。
上記及び以下の製造において、反応生成物を反応混合物
から一般に当該分野において公知の方法、例えば抽出、
蒸留、結晶化、砕解及びクロマトグラフイーによつて単
離し、そして必要に応じて精製することができる。
またＸが直接結合以外のものである式（Ｉ）の化合物、
該ＸとＸ1によつて表わし、そして該化合物を（Ｉ−
ｂ）によつて表わす、は式（Ｖ）のフエノール、チオフ
エノールまたはアニリンを式（IV）のピリダジン誘導体
でアルキル化して製造することもできる。
式（IV）において、Ｗはすでに定義した意味を有する。
該アルキル化反応は随時反応に不活性な溶媒、例えば
水；芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジ
メチルベンゼン等；Ｃ１〜６アルカノール、例えばメタ
ノール、エタノール等；ケトン、例えば２−プロパノ
ン、４−メチル−２−ペンタノン等；エステル、例えば
酢酸エチル、γ−ブチロラクトン等；エーテル、例えば
1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、1,4−
ジオキサン等；双極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド等；またはかかる溶媒の混合
物中で反応体を混合することによつて有利に行うことが
できる。反応過程中に生成する酸を採り入れるために、
適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金
属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化物、カルボン酸
塩、アルコレート、水素化物またはアミド、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナト
リウムメチレート、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド等、或いは有機塩基、例えば第三アミン、例えばN,N
−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−
２−プロパンアミン等の添加を随時利用することができ
る。更に、式（Ｖ）の中間体を、まず（Ｖ）を上に定義
した如き適当な塩基と反応させてその適当な塩型、例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に転化し、次
に該塩型を式（IV）のアルキル化試薬との反応に用いる
ことが有利である。ある場合には、アイオダイド塩、好
ましくはアルカリ金属ヨウ化物、またはクラウンエーテ
ル、例えば1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタ
デカンの添加が適当である。撹拌及びやや昇温により反
応速度を高めることができる；更に詳細には、反応を反
応混合物の還流温度で行うことができる。加えて、該ア
ルキル化反応を不活性雰囲気下、例えば酸素を含まぬア
ルゴンまたは窒素ガス下で行うことが有利である。また
該アルキル化を当該分野において公知の上に定義した如
き相間移動触媒反応条件を適用して行うこともできる。
またＸが酸素または硫黄である式（Ｉ）の化合物、該Ｘ
をＸ2によつて表わし、そして該化合物（Ｉ−ｂ−１）
によつて表わす、はジエチルアゾジカルボキシレート及
びトリフエニルホスフインの混合物の存在下において、
式（VII）のフエノールまたはチオフエノールを式（V
I）のアルコールと反応させて製造することができる。
式（VI）と（VII）との反応は無水の反応に不活性な溶
媒中にて、好ましくは温和な中性条件下にて室温または
これ以下の温度で有利に行うことができる。適当な反応
に不活性な溶媒は例えば脂肪族炭化水素、例えばヘキサ
ン等、エーテル、例えば1,1′−オキシビスエタン、2,
2′−オキシビスプロパン、テトラヒドロフラン、1,4−
ジオキサン等、双極性溶媒、例えばヘキサメチルリン酸
トリアミド、N,N−ジメチルホルムアミド等、またはか
かる溶媒の混合物である。
また式（Ｉ−ｂ）の化合物を、式（IV）及び（Ｖ）から
式（Ｉ〜ｂ）の製造に対して上に述べたアルキル化法に
従つて、式（VIII）のアルコール、チオールまたはアミ
ンを式（IX）の適当な試薬と反応させて製造することも
できる。
式（VIII）において、Ｘ1は上に述べた意味を有し、そ
してＷ1は適当な反応性の離脱性基、例えばハロ、好ま
しくはフルオロ、クロロまたはブロモ、或いはニトロで
ある。
またＧが式（ａ−５）または（ａ−７）の２価の基であ
る式（Ｉ）の化合物、該２価の基をＧ1によつて表わ
し、そして該化合物を（Ｉ−ｃ）によつて表わす、は式
（II）及び（III）から出発して式（Ｉ）の製造に対し
て上に述べた如き同一方法に従つて、式（Ｘ）のアミン
を式（XI）の試薬でＮ−アルキル化して製造することが
できる。
式（XI）において、Ｗはすでに定義した意味を有する。
また式（Ｉ−ｃ）の化合物は当該分野において公知のＮ
−アルキル化法に従つて、式（Ｘ）の中間体を式（XI
I）のケトンまたはアルデヒドで還元的にＮ−アルキル
化して製造することもできる。
式（XII）において、Ｏ＝Ａｌｋ′−は２対の水素原子
が酸素で交換される式Ｈ−Ａｌｋ−の基を表わす。
該還元的Ｎ−アルキル化は反応体の混合物を適当な反応
に不活性な溶媒中で還元することによつて有利に行うこ
とができる。殊に、反応混合物を撹拌及び／または加熱
して、反応速度を高めることができる。適当な溶媒は例
えば水、Ｃ１〜６アルカノール、例えばメタノール、エ
タノール、２−プロパノール等；エステル、例えば酢酸
エチル、γ−ブチロラクトン等；エーテル、例えば1,4
−ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,1′−オキシビ
スエタン、２−メトキシエタノール等；ハロゲン化され
た炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン
等；双極性の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等；カルボン酸、
例えば酢酸、プロピオン酸等；またはかかる溶媒の混合
物である。「当該分野において公知の還元的Ｎ−アルキ
ル化法」なる用語は、反応をシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸またはその塩、例
えばギ酸アンモニウム等の還元剤によつて行うか、或い
はまた随時昇温及び／または加圧下で、適当な触媒、例
えば木炭に担持させたパラジウム、木炭に担持させた白
金等の存在下において水素雰囲気下で行うことを意味す
る。反応体及び反応生成物におけるある官能基のそれ以
上の望ましくない水素添加を防止するために、反応混合
物に適当な触媒毒、例えばチオフエン、キノリン−サル
フア等を加えることが有利である。ある場合には、反応
混合物にアルカリ金属塩、例えばフツ化カリウム、酢酸
カリウム等を加えることが有利である。
加えて、Ｇが式（ａ−５）の２価の基である式（Ｉ）の
化合物、該化合物を式（Ｉ−ａ−５）によつて表わす、
は式（VIII）の化合物を式（ＸIV）のアミンで環形成さ
せて製造することができる。
式（ＸIII）において、Ｗは上に定義した如き同一の意
味を有する。この反応は好ましくは昇温下で反応体を適
当な有機溶媒、例えば２−プロパノール、シクロヘキサ
ノール、２−プロパノン等中で、場合によつては、適当
な有極性溶媒との混合物中で撹拌することによつて行わ
れる。反応過程中に遊離する酸を採り入れるために、反
応混合物に適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩或いは有極塩基、例
えば第三アミン、例えばN,N−ジエチルエタンアミンを
加えることが適当である。反応速度を高めるために、反
応促進剤として少量の適当なアイオダイド塩、例えばヨ
ウ化ナトリウムまたはカリウムを加えることができる。
またＧが式(a-1)の２価の基である式(I)の化合物、該化
合物を式(I-a-1)によつて表わす、は当該分野において
公知のビッティヒ(Wittig)反応に従って、ケトン(XV)を
式(XVII)のホスニウムイリドと反応させるか或いはアル
デヒド(XVI)を式(XVIII)のホスホニウムイミドと反応さ
せ、次にかくして製造した不飽和の中間体(XIX)及び(X
X)を適当な還元法によって、例えば水素及び適当な触媒
例えば木炭に担持させたパラジウム等の存在下におい
て、適当な反応に不活性な溶媒中で該不飽和の中間体を
撹拌し、そして望ましいならば、加熱することによって
製造することもできる。
式(XVII)及び(XVIII)の中間体ホスホニウムイリドを、
対応するアルキルハライドとトリアルキル−またはトリ
アリールホスフイン、(R12)3Ｐ、との反応によってホス
ホニウム塩を生成させ、このものを強塩基、例えばメチ
ルリチウム、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素
化ナトリウム、ナトリウムアルコレートによって、該塩
からプロトンを抽出して所望のホスホニウムイリドに転
化することによってその場で生成させることができる。
式(XVII)において、(R12)3Ｐ＝Alk′−は２対の水素原
子が(R12)3Ｐ＝で交換される式Ｈ−Alk−の基を表わ
し、そしてＲ12はＣ１〜６アルキルまたはアリール基を
表わす。
式(XVIII)において、Alk″はAlk′と同一の意味を有す
るが、ただし、１個のメチレンは欠けているものとす
る。
Ｇが式(a-2)の２価の基である式（Ｉ）の化合物、該化
合物を(I-a-2)によって表わす、は式(XV)のケトンを適
当な有機金属試薬、例えば有機リチウム、有機銅リチウ
ムまたは有機マグネシウム試薬と反応させて製造するこ
とができ、該試薬を好ましくは当該分野において公知の
方法、例えばグリニアール法に従って、式(XXI)の中間
体と適当な金属または金属錯体（金属）との反応によっ
てその場で製造する。
またＸが酸素、硫黄またはＮＲ8であり、そしてAlkがＣ
Ｈ2である式(I-a-2)の特定な化合物は式(XXII)の適当な
エポキシドを式(XXIII)のフエノール、チオフエノール
またはアミンと反応させて製造することができる。
式(XXII)と（Ｖ）との反応は反応体を撹拌し、そして望
ましいならば、加熱することによって行うことができ
る。該反応は適当な溶媒、例えばケトン、例えば２−プ
ロパノン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、有極
性の非プロトン性溶媒例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド中で行うことができる。
また式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の官能基
転換法に従って相互に転化することができる。
またＲ1がハロである式（Ｉ）の化合物を、当該分野に
おいて公知の水添分解法に従って、即ち、出発物質を水
素及び適当な触媒、例えば木炭に担持させたパラジウム
の存在下において、適当な反応に不活性な溶媒中で撹拌
し、そして望ましいならば加熱することによって、Ｒ1
が水素である式（Ｉ）の化合物に転化することができ
る。また該ハロ原子を、随時適当な触媒、例えば銅塩の
存在下において、出発化合物を適当なアルコールまたは
チオアルコール、或いは好ましくは該アルコールまたは
チオアルコールのアルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩と反応させ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アリールオキ
シ、アリールＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキ
ルチオまたはアリールチオ置換基と交換することもでき
る。或いは、該ハロ原子を、アルカン酸、例えば酢酸で
処理し、次にハロゲン化水素酸水溶液で加水分解して、
ヒドロキシ置換基と交換することができる。加えて、ま
た該ハロ化合物を塩基の存在下において硫化水素、水硫
化ナトリウム、硫化ナトリウムまたは硫化水素を生成し
得る試薬、例えばチオウレアと反応させて、ハロ化合物
を対応するメルカプトを含む化合物に転化することがで
きる。
Ｒ1がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、ハロゲン
化剤、例えば塩化チオニル、ペンタクロロホスホラン、
塩化スルフリル等で処理して、Ｒ1がハロである式
（Ｉ）の化合物に転化することができる。或いは、出発
化合物を適当な反応に不活性な溶媒中で適当なアルキル
ハロゲニドまたはアリールハロゲニドでＯ−アルキル化
し、該ヒドロキシ置換基をＣ１〜６アルキルオキシ、ア
リールオキシまたはアリールＣ１〜６アルキルオキシ置
換基に転化することができる。
Ｒ1がアリールメトキシである式（Ｉ）の化合物を、当
該分野において公知の触媒的水添分解法に従って、Ｒ1
がヒドロキシである化合物に転化することができる。
Ｇが式(a-2)の２価の基である式（Ｉ）の化合物は、該
化合物を好ましくは適当な溶媒、例えば酢酸エチル、ピ
リジン、N,N−ジメチルホルムアミド等中で適当な脱水
剤、例えば塩化ホスホリル、塩化チオニル及び三塩化リ
ンと反応させて、Ｇが式(a-3)の基である対応する式
（Ｉ）の化合物に転化することができる。或いは、出発
ヒドロキシを含む化合物を好ましくは高温にて適当な酸
性溶液で処理することができる。適当な酸性溶液は水及
び／または有機溶媒、例えばメタノール、エタノール等
との混合物として１種またはそれ以上の酸、例えば硫
酸、塩酸、酢酸等を含むものである。
Ｇが式(a-2)または(a-3)の２価の基である式（Ｉ）の化
合物を、該出発化合物を水素及び適当な貴金属触媒の存
在下において、適当な反応に不活性な溶媒中で撹拌し、
そして望ましいならば加熱することによって、Ｇが式(a
-1)の２価の基である対応する化合物に転化することが
できる。
Ｒ6がシアノである化合物を一部または完全に加水分解
し、かくして、Ｒ6がカルボキシルまたはアミノカルボ
ニル基である式（Ｉ）の化合物を生成させることができ
る。この部分加水分解反応は好ましくは水性媒質、例え
ば硫酸、塩酸またはリン酸水溶液中にて室温またはやや
昇温下で行われる。完全な加水分解を反応温度または時
間或いは双方を増加させて行うことができる。該完全な
加水分解反応において、反応混合物に第二の酸、例えば
酢酸を加えることが有利である。
基Ｒ6がカルボキシル基である式（Ｉ）の化合物を、適
当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、ペンタクロロ
ホスホラン及び塩化スルフリルで処理して、対応するア
シルハライドに転化することができる。かくして得られ
たアシルハライド及びその対応する酸を、当該分野にお
いて公知のエステル化またはアミノ化反応法に従って、
出発酸またはアシルハライドを適当なアルカノールまた
はアミンと反応させて対応するエステルまたはアミドに
誘導することができる。該反応は適当な溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、アセトニトリル等中で最も有利に行われる。或い
は、該酸またはアシルハライドを、適当な溶媒、例えば
テトラヒドロフラン中にて該酸またはアシルハライドを
適当な金属アルキルまたは金属アリール、例えばリチウ
ムアルキル、リチウムベンゼン、或いは複合金属アルキ
ルまたはアリールと反応させて、対応するアルキルまた
はアリールケトンに転化することができる。
基Ｒ6がエステル基である式（Ｉ）の化合物を、当該分
野において公知のケン化法に従って、例えば出発化合物
を水性アルカリまたは水性酸溶液で処理して、対応する
カルボン酸に転化することができる。
またＲ6がシアノである化合物を、該ニトリルを強酸の
存在下においてアルカノールと共に撹拌して、基Ｒ6が
イミノである式（Ｉ）の化合物に転化することができ
る。
Ｒ6が置換されたまたは未置換の4,5-ジヒドロ−２−オ
キサゾリルまたは5,6−ジヒドロ−４Ｈ−1,3−オキサジ
ニル基である式（Ｉ）の化合物はヨーロッパ特許第207,
454号及び同第137,242号に記載された如き同ような方法
で製造することができる。例えば適当な酸、アシルハラ
イドまたはアルキルエステルを置換されたまたは未置換
のヒドロキシアルキルアミンと縮合させ、ヒドロキシア
ルキルアミドを生成させることができる。後者をその場
で、または望ましいならばこのものを単離し、そして精
製した後、随時適当な不活性溶媒、例えばエーテル、例
えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等、ハロゲン
化された炭化水素例えばトリクロロメタン、ジクロロメ
タン、エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル
等の存在下において塩化チオニルまたは三塩化リンと共
に撹拌して環形成させることができる。
上記の製造における多くの中間体及び出発物質は、該化
合物または同様な化合物を製造する当該分野において公
知の方法に従って製造し得る公知の化合物であり、そし
てある中間体は新規なものである。かかる多くの製造方
法を以下に更に詳細に述べる。
Ｘが直接結合以外のものである式（II）の中間体、該Ｘ
をＸ1によって、そして該中間体を式（II−ｂ）によっ
て表わす、は式（IV）及び（Ｖ）から式(I-b)の製造に
対して上に述べたアルキル化反応法に従って、式（Ｖ）
のアルコール、チオアルコールまたはアミンを式(XXII
I)の試薬でアルキル化し、次にかくして得られた中間体
(XXIV)における保護基Ｐを当該分野において公知の方法
に従って、例えばＰの性質に応じて、酸性またはアルカ
リ性の水性媒質中で加水分解によって、或いは触媒的水
素添加によって除去して製造することができる。
式(XXIII)と（Ｖ）との反応及び以下の反応式におい
て、Ｐは水添分解または加水分解によって容易に除去し
得る適当な保護基を表わす。好ましい保護基は例えば水
添分解可能な基例えばフエニルメチル等、及び加水分解
可能な基、例えばＣ１〜６アルキルカルボニルである。
別法として、またＸ1が酸素または硫黄である式（II）
の化合物を、式（VI）及び（VII）から出発して(I-b-1)
の合成に対して上に述べた如き同一方法に従って、P-G-
Alk-OH、(XXV)を式(VII)のチオールまたはアルコールと
反応させ、次にかくして得られた中間体における保護基
Ｐを除去することによって製造することができる。
加えて、Ｇが式(a-5)または(a-7)の２価の基である式
（II）の中間体、該２価の基をＧ1によって、そして該
中間体を（II-c)によって表わす、は上記のＮ−アルキ
ル化法に従って、式(XXVI)のアミンを式(XI)の試薬でＮ
−アルキル化し、次にかくて得られた中間体における保
護基Ｐを除去することによって製造することができる。
式（IV）の中間体は当該分野において公知のＮ−アルキ
ル化法に従い、式（III）のピリダジンを式Ｈ−Ｇ−Alk
−ＯＨ，(XXVIII)のアミンでＮ−アルキル化し、次にか
くして得られた中間体（VI）のアルコール官能基を適当
なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、塩化スルフリ
ル、ペンタクロロホスホラン、ペンタブロモホスホラン
或いは適当なスルホニルハライド、例えば塩化メタンス
ルホニルまたは塩化４−メチルベンゼンスルホニルによ
って適当な離脱性基に添加することによって製造するこ
とができる。
式(XXVIII)の中間体を、カルボン酸、Ｐ−Ｇ−Alk−C
(O)−ＯＨ，(XXIX)またはその対応するエステルもしく
はアシルハライドから、当該分野において公知の還元法
に従って、適当な還元剤、例えばボラン−硫化メチル錯
塩、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニ
ウム等で還元し、かくして得られたアルコールにおける
保護基Ｐを除去することによって誘導することができ
る。式(XXIX)において、AlkはAlkと同一の意味を有す
るが、ただし、１個のメチレン官能基は欠けているもの
とする。
本明細書において特定の製法を示していない上記方法の
全てに用いた出発物質及び中間体は一般に公知のもので
あり、式（Ｉ）の化合物に対して上に述べた如き同一方
法に従って製造することができ、そして／または同様な
公知の化合物の製造に対して文献に記載された当該分野
において公知の方法に従って製造することができる。例
えば式（Ｘ）の中間体は米国特許出願第702,772号に対
応する１９８５年１０月２日発行のヨーロッパ特許第15
6,433号に記載された方法と同様にして製造することが
できる。一方、Ｒ6が置換されたまたは未置換の4,5−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリルまたは２−オキサゾリル或い
は置換されたまたは未置換の４Ｈ−1,3−オキサジニル
または5,6−ジヒドロ−４Ｈ−1,3−オキサジニル基であ
る式（Ｖ）及び（XV）の中間体はヨーロッパ特許公開第
137,742号及び同第207,454号に記載された方法と同様に
して製造することができる。上に引用した全ての文献を
明細書に製造方法に対する文献として加える。
本発明における式（Ｉ）の化合物及び中間体のあるもの
はその構造式中に不斉炭素原子をもつことができる。こ
のキラル(chiral)中心をＲ−及びＳ−立体配置において
存在することができ、このＲ−及びＳ−表示法はジヤー
ナル・オブ・オーガニツク・ケミストリイ(J.Org.Che
m.)３５、２８４９−２８６７（１９７０）に記載され
た規則と一致する。
本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体型を当該分野
において公知の方法を適用して得ることができる。ジア
ステレオ異性体を物理的分離法、例えば分別結晶及びク
ロマトグラフ法、例えば向流分配によつて分離すること
ができ、エナンチオマーはそのジアステレオマー塩を光
学的活性酸によつて分別結晶させて相互に分離すること
ができる。
また純粋な立体化学的異性体型は、反応が立体化学的に
起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体から誘導することもできる。
式Ｉの化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び立
体化学的異性体型は抗ウイルス活性を示し、極めて少な
い投薬量で望ましい抗ウイルス活性と共に、許容し得る
低度の細胞毒性をもたらすその好ましい治療指数のため
に殊に魅力的である。
式（Ｉ）の化合物の抗ウイルス特性を例えば本発明の化
合物の有用な抗ウイルス活性を説明する「ピコルナウイ
ルス最少抑制濃度」〔“Picornavirus Minimal Inhibit
ory Concentration(MIC)”〕−試験において立証するこ
とができる。
従って、本発明の化合物はウイルスを防除する際に有用
な薬剤である。式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容
し得る酸付加塩及び立体化学的異性体型は、エンテロウ
イルス(enterovirus)、例えばポリオウイルス(Poliovir
us)タイプ１、２及び３、コクサツキ−ウイルス(Coxsac
kieviruses)、エコーウイルス(Echoviruses)、エンテロ
ウイルス(Enteroviruses)、例えばエンテロウイルス７
０並びに特に多くの種のライノウイルス(rhinovirus)、
例えばヒト・ライノウイルス血清型(Human Rhinovirus
serotypes)ＨＲＶ-2,-3,-4,-5,-6,-9,-14,-15,-29,-39,
-41,-51,-59,-63,-70,-72,-85,-86,-89等を含めて、ピ
コルナウイルスの広いスペクトルに対して殊に活性であ
る。
その効力、局部的並びに全身的作用のために、本発明の
化合物の抗ウイルス活性はウイルスの増殖の撲滅及び予
防に対する有用な手段をなし、殊に、該ウイルス疾患、
特に呼吸疾患、例えばかぜ、肺炎、気管支梢炎、疱疹性
アンギナ等、ＣＮＳ−疾患、例えば麻痺、無菌性髄膜脳
炎、脳炎等、心臓疾患、例えば心膜炎、心筋炎等、肝疾
患、例えば肝炎等、胃腸疾患、例えば下痢等、眼疾患、
例えば急性出血性結膜炎等、皮ふ科的疾患、例えば発
疹、皮疹、ハンド−フツト−アンド−マウス病(hand-fo
ot-and-mouth disease)等にかかつた定温動物における
ウイルス疾患の処置方法を提供する。該方法は少なくと
も１種の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る
酸付加塩または立体異性体型の抗ウイルス有効量を定温
動物に全身的または局部的に投与することからなる。
本化合物を全身的または局部的投与の目的に対して種々
な製薬学的形態に調製物化することができる。本発明の
製薬学的組成物を製造するために、活性成分として塩基
または酸付加塩型における特定の化合物の有効量を製薬
学的に許容し得る担体と十分な混合物として配合し、こ
の担体は投与に望ましい調製物の形態に応じて、広く種
々な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物
は好ましくは経口、肛門部、経皮投与、鼻内、非経腸注
射または眼に投与するために適する一体となつた投与形
態が望ましい。例えば経口投与形態における組成物を製
造する際に、普通の製薬学的媒質、例えば経口用液体調
製物、例えば懸濁液、シロツプ、エリキシル及び溶液の
場合には水、グリコール、油、アルコール等；或いは粉
剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には固体の担体、
例えば殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊
剤等を用いることができる。投与の容易さのために、錠
剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であ
り、この場合に固体の製薬学的担体を用いることは明白
である。非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なく
とも大部分が無菌の水からなるが、例えば溶解を助ける
ために他の成分を含ませることができる。例えば注射溶
液は塩水溶液、グルコース溶液または塩水及びグルコー
ス溶液の混合物からなる担体によつて製造することがで
きる。また注射可能な懸濁液を製造することができ、こ
の場合、適当な液体担体、懸濁剤等を用いることができ
る。また使用直前に液体形態の調製物に変えることを意
図する固体形態の調製物も含まれる。経皮投与に適する
組成物においては、担体は随時少割合におけるあらゆる
種類の適当な添加物と配合した浸透増加剤及び／または
適当な湿潤剤からなつていてもよく、この添加物は皮膚
に顕著な有害作用をもたらさぬものである。該添加物は
皮膚への投与を促進させることができ、そして／または
所望の組成物の製造を助成することができる。これらの
組成物はクリーム、ローシヨン、エアロゾル及び／また
は乳液の形態であることができ、この目的に対して当該
分野においては普通のマトリツクスまたは貯蔵器タイプ
の経皮貼剤を含むことができる。局部的投与に適する組
成物においては、活性成分は好ましくは半固体、例えば
濃厚組成物、例えば軟膏(salve)、クリーム、ゲル、軟
膏(ointment)等であることができ、これらのものを綿棒
で塗布することができる。また局部的投与に適する製薬
学的組成物はドロツプ、ローシヨンまたはエアロゾルの
形態であることができる。適当なエアロゾル組成物には
溶液及び粉末状態における固体が含まれ、このものを製
薬学的に許容し得る担体、例えば不活性な圧縮したガス
と組み合わせることができる。式（Ｉ）の酸付加塩は、
対応する塩基型よりもその水に対する溶解度が増加する
ために、水性組成物の製造において明らかにより適して
いる。
更に本発明において、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的
に許容し得る酸付加塩または立体化学的異性体型及びシ
クロデキストリンまたはその誘導体からなる特定の製薬
学的組成物を提供する。感染部位に適用した際、かかる
シクロデキストリンに基ずく組成物は、式（Ｉ）の抗ウ
イルス化合物の十分な高濃度を感染部位に長期間連続的
且つ調節された放出をもたらす。該組成物は局部的ウイ
ルス感染、殊に粘膜感染、例えば鼻または眼の感染の処
置に対して殊に有利である。
上記の組成物に用いるシクロデキストリンには当該分野
において公知の製薬学的に許容し得る未置換または置換
されたシクロデキストリン、より特定的にはα、βまた
はγ−シクロデキストリン或いはその製薬学的に許容し
得る誘導体が含まれる。
本発明において使用し得る置換されたシクロデキストリ
ンには米国特許第3,459,731号に記載されたポリエーテ
ルが含まれ、このものを定義及び製造方法に対して参照
として加える。一般に、未置換のシクロデキストリンを
アルカリ性触媒の存在下において、好ましくは超加圧下
及び昇温下でアルキレンオキシドと反応させる。シクロ
デキストリンのヒドロキシ部分をアルキレンオキシドで
置換することができ、またそれ自体がアルキレンオキシ
ドの他の分子と反応し得るために、平均モル置換（Ｍ
Ｓ）をグルコース単位当り置換剤の平均モル数の尺度と
して用いる。ＭＳは３より大であることができ、理論的
に限界をもたない。
更に、置換されたシクロデキストリンは、１個またはそ
れ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ
１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボ
キシＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルオキシカ
ルボニルＣ１〜６アルキルで交換されるエーテル或いは
その混成エーテルである。殊に、かかる置換されたシク
ロデキストリンは１個またはそれ以上のシクロデキスト
リンヒドロキシ基の水素がＣ１〜３アルキル、ヒドロキ
シＣ２〜４アルキルまたはカルボキシＣ１〜２アルキル
或いは更に特定的にはメチル、エチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキ
シメチルまたはカルボキシエチルで交換されるエーテル
である。上記の定義において、「Ｃ１〜６アルキル」な
る用語には炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖
状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチ
ルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、２−メ
チルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むこ
とを意味する。
かかるエーテルは出発シクロデキストリンを、所望のシ
クロデキストリンエーテルが得られるように濃度を選ん
で、適当なＯ−アルキル化剤またはかかる試薬の混合物
と反応させて製造することができる。該反応を好ましく
は適当な塩基の存在下において適当な溶媒中で行う。か
かるエーテルによつて、置換度（ＤＳ）はグルコース単
位当り置換されたヒドロキシ官能基の平均数であり、か
くして、ＤＳは３またはこれ以下である。本発明に従つ
て組成物に用いるシクロデキストリン誘導体において、
ＤＳは好ましくは0.125〜１０、殊に０．３〜２、より
特定的には０．３〜１の範囲であり、そしてＭＳは0.12
5〜１０、殊に0.3〜３、より特定的には0.3〜1.5の範囲
である。
本発明における組成物に用いるシクロデキストリンを記
載した他の文献、シクロデキストリンの製造及び特徴、
製薬学的組成物にシクロデキストリンの使用においてシ
クロデキストリン分子内で選ばれた試薬を沈着させる方
法に対する案内書には次のものが含まれる。
ベンダー(M.L.Bender)等、「シクロデキストリン・ケミ
ストリイ」（“Cyclodextrin Chemistry”）、スプリン
ガーフエアラーク、ベルリン(Springer-Verlag,Berlin)
（１９７８）；ウオルフロム(M.L.Wolfrom)編集、アド
バンシイズ・イン・カルボヒドレート・ケミストリイ
（“Advances in Carbohydrate Chemistry”）第１２
巻、デキスター・フレンチ(Dexter French)による章
「ザ・ジヤルデインガー・デキストリンズ(The Schardi
nger Dextrins)、１８９〜２６０頁、アカデミツク・プ
レス、ニユーヨーク（Academic Press,New York（１５
７）；スゼジトリイ(J.Szejtli)、「シクロデキストリ
ンズ・アンド・ゼア・インクルージヨン・コンプレツク
シイズ」("Cyclodextrins and their Inclusion Comple
xes")、アカデミアイ・キアド、ブタペスト、ハンガリ
イ（Akademiai Kiado、Budapest,Hungary（１９８２）；
タブツシイ(I.Tabushi)、Acc.Chem.Research、１９８
２、１５、６６〜７２頁；サンガー(W.Sanger)、アンゲ
バンテ・ヘミイ(Angewandte Chemie)、９２、３４３〜
３６１(1981)；クロフト(A.P.Croft)及びバルツシユ(R.
A.Bartsch)、テトラヘドロン(Tetrahedron)、３９、１
４１７〜１４７４（１９８３）；ドイツ国特許出願公開
明細書第3,118,218号；ドイツ国特許出願公開明細書第
3,317,064号；ヨーロツパ特許公開第94,157号；ヨーロ
ツパ特許公開第149,197号；米国特許第4,659,696号；及
び米国特許第4,383,992号。
本発明において殊に有用なものの中で、β−シクロデキ
ストリンエーテル、例えばノグラデイ(M.Nogradi)によ
りドラツグス・オブ・ザ・フユーチャー(Drugs of the
Future)、第９巻、NO.８、５７７〜５７８（１９８４）
に記載されたジメチル−β−シクロデキストリン並びに
ポリエーテル、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデ
キストリン及びヒドロキシエチルβ−シクロデキストリ
ンがある。かかるアルキルエーテルは約0.125〜３、例
えば約0.3〜２の置換度を有するメチルエーテルである
ことができる。かかるヒドロキシプロピルシクロデキス
トリンを例えばβ−シクロデキストリン及びプロピレン
オキシド間の反応によつて生成させることができ、ＭＳ
値約0.125〜１０、例えば約0.3〜３を有することができ
る。
本発明において、式（Ｉ）の抗ウイルス化合物の分子は
少なくとも一部分、シクロデキストリンによつてとり囲
まれている、即ち、薬剤はシクロデキストリン腔内にぴ
つたりはめ込まれている。
本発明の該特定のシクロデキストリンに基ずく製薬学的
組成物を製造するために、選んだ式(I)の抗ウイルス化
合物（またはその複数種）、その製薬学的に許容し得る
酸付加塩或いは立体化学的異性体型をシクロデキストリ
ン分子自体内に沈着させ、かかる方法は他の活性薬剤に
対する当該分野において公知の方法である。最終組成物
において、シクロデキストリン；抗ウイルス化合物のモ
ル比は約１：１乃至約５：１、殊に約１：１乃至約２：
１である。かくして、一般に組成物はシクロデキストリ
ンを水に溶解し、この溶液に好ましくははげしく撹拌し
ながら、そして好ましくは１０℃乃至５０℃、殊に１５
℃乃至３０℃の温度範囲、好ましくは室温で抗ウイルス
化合物を加えることによつて製造される。
最終組成物において、シクロデキストリンは約2.5〜４
０重量％、殊に約2.5〜２５重量％、より特定的には５
〜２５％または５〜２０％、例えば約１０％からなり、
残りは水、保存剤、活性成分及びあらゆる賦形剤であ
る。
殊に、製薬学的組成物は、補溶媒例えばエタノールまた
は表面活性剤を必要とせずに、水、シクロデキストリン
及び抗ウイルス薬剤のみからなることができる。
本発明のシクロデキストリンに基ずく組成物の用途は、
例えば噴射基材、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンに
よるエアロゾル、または噴射基材なしのエアロゾル、例
えばポンプスプレー、ドロツプ、或いは半固体、例えば
綿棒で塗布し得る濃厚にした組成物による。特定の用途
においては、半固体組成物、例えば軟膏、クリーム、ゲ
ル等が有利に用いられる。
該シクロデキストリンに基ずく組成物の液体調製物に対
して、あらゆる通常の製薬学的媒質、例えばグリコー
ル、油、アルコール等を加えることができるが、しかし
ながら、濃度は刺激のレベル以下である。調製物を安定
化するために、pHを適当な酸、塩基または緩衝剤、例え
ばクエン酸塩、リン酸塩緩衝剤を加えて増加、減少また
は安定化することができる。更に、添加物は調製物を等
張にする物質、例えば塩化ナトリウム、マンニトール、
グルコースからなる。更に調製物に保存剤、例えば水銀
塩またはその錯塩、例えば酢酸フエニル水銀、ナイトレ
ート、クロライドまたはボレート、フエニルエチルアル
コール、エタノール、プロピレングリコール等を添加す
ることが推挙される。上記の濃厚組成物を得るための適
当なシツクナーはポリビニルアルコール、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アクリ
ル酸重合体等からなる。
抑制するウイルスのタイプに応じて、該シクロデキスト
リンに基ずく組成物を患者の血液流に入らぬウイルス、
例えば身体の粘膜にあるウイルスを抑制するために、
腔、鼻、口、眼、肺またはほほ内に使用することができ
る。本発明のシクロデキストリンに基ずく組成物は、感
染部位から活性化合物の効果的な放出のために、自然の
防衛機構が長時間にわたつて抗ウイルス薬剤の放出を防
止する感染部位に殊に有用である。かかる放出は分泌の
せん毛運動によつて、または吸収による清掃のためであ
る。
製薬学的組成物の部として、また活性の異なる一面、例
えば組成物が活性を示す期間の広い範囲またはシクロデ
キストリンの放出スケジユールにおいて特定の時点で低
レベルを支持する補足物を与えるために、異なる放出担
体中に同一もしくは相異なる活性抗ウイルス剤を含ませ
ることができる。
上記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均
一性のために、投与単位形態において調製物化すること
が特に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態
とは一体となつた投薬量として適する物理的に分離した
単位を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物と
して所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分
のあらかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位
形態の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含
む）、カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、注射
溶液または懸濁液、ドロツプ、茶さじ一杯分、大さじ一
杯分等、及びその分けた倍量である。
定温動物におけるウイルス患者の処置に精通せる者は後
記の試験結果から有効量を容易に決定することができ
る。一般に、有効量は0.001mg／kg〜５０mg／kg体重、
好ましくは0.001mg／kg〜１０mg／kg体重であると考え
られる。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その全て
の見地において本発明の範囲を限定するものではない。
特記せぬ限り、全ての部は重量部である。
Ａ．中間体の製造 実施例１ ａ）２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール4.5部
及びジクロロメタン１３０部の撹拌し且つ冷却した（０
℃）混合物に塩化４−（フエニルメトキシ）ベンゾイル
4.93部を一部づつ加えた。添加終了後、撹拌を室温で４
８時間続けた。沈殿物を濾別し、濾液を蒸発させた。残
渣を２，２′−オキシビスプロパン中で撹拌した。沈殿
した生成物を濾別し、塩化チオニル9.6部中で１時間撹
拌した。蒸発後、残渣を１０％水酸化ナトリウム溶液、
砕氷及びメチルベンゼンに採り入れた。分離した有機層
を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として
4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−［４−（フエニル
メトキシ）フエニル］オキサゾール５部（９０％）を得
た（中間体１）。
ｂ）4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−［４−（フエ
ニルメトキシ）フエニル］オキサゾール５部及びメタノ
ール８０部の混合物を木炭に担持させた１０％パラジウ
ム触媒２部と共に常圧及び室温で水素添加した。計算量
の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、
残渣として４−（4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−
オキサゾリル）フエニル２部（１００％）を得た（中間
体２）。
実施例２ ａ）４−（フエニルメトキシ）安息香酸エチル12.8部、
ベンゼン１８０部及び３０％ナトリウムメチレート溶液
５滴の混合物を、水分離器を用いて撹拌し且つ還流させ
た。ベンゼン９０部中のシクロプロパンメタノール10.8
部を１時間にわたつて滴下した。添加終了後、撹拌を還
流下で４時間続けた。冷却後、全体を水で洗浄し、有機
層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として４−（フエ
ニルメトキシ）安息香酸（シクロプロピルメチル）１４
部（１００％）を得た（中間体３）。
ｂ）４−（フエニルメトキシ）安息香酸（シクロプロピ
ルメチル）１４部及び２−プロパノール２００部の混合
物を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒２部と共に
常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した
後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣として４−ヒ
ドロキシ安息香酸（シクロプロピルメチル）8.1部（１
００％）を得た（中間体４）。
実施例３ 塩化N,N,N−トリエチルベンゼンメタンアミニウム0.5
部、水酸化ナトリウム４部及び水４０部の撹拌された混
合物に５０℃で２−クロロ−４−メトキシフエノール１
６部及び1,2−ジブロモエタン18.2部を滴下した。添加
終了後、撹拌を５０℃で一夜続けた。反応混合物を水に
注ぎ、生成物を2,2′−オキシビスプロパン及びジクロ
ロメタンの混合物で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、蒸発させ、残渣として１−（２−ブロモエトキシ）
−２−クロロ−４−メトキシベンゼン１４部（５２．７
％）を得た（中間体５）。
同様の方法において、また次のものを製造した；２−ク
ロロ−１−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシベ
ンゼン（中間体６）； ２−［４−（３−クロロプロポキシ）フエニル］−4,5
−ジヒドロ−4,4−ジメチルオキサゾール（中間体
７）； ２−［４−（２−クロロエトキシ）フエニル］−4,5−
ジヒドロ−4,4−ジメチルオキサゾール（中間体８）； ２−［４−（３−クロロプロポキシ）フエニル］−4,5
−ジヒドロオキサゾール（中間体９）； 1,4−ジクロロ−２−（３−クロロプロポキシ）−５−
メトキシベンゼン（中間体１０）；及び 2,3−ジクロロ−１−（３−クロロプロポキシ）−４−
メトキシベンゼン（中間体１１）。
実施例４ ａ）１−ピペラジンカルボン酸エチル3.16部、２−クロ
ロ−１−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシベン
ゼン４．７部、炭酸ナトリウム3.2部及びＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド67.5部の混合物を還流温度で一夜撹拌
した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、生成物を2,2′
−オキシビスプロパンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプ
ロパン中で塩酸塩に転化した。塩を濾別し、乾燥し、４
−［３−（２−クロロ−４−メトキシフエノキシ）プロ
ピル］−１−ピペラジンカルボン酸エチル４部（５０
％）を得た（中間体１２）。
ｂ）４−［３−（２−クロロ−４−メトキシフエノキ
シ）プロピル］−１−ピペラジンカルボン酸エチル−塩
酸塩３．５６部、水酸化カリウム3.6部及び２−プロパ
ノール８０部の混合物を還流温度で一夜撹拌した。蒸発
後、残渣を水に採り入れ、生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣を２−プロパノール中で塩酸塩に転化した。塩を濾
別し、２−プロパノールから結晶させた。生成物を濾別
し、乾燥し、１−［３−（２−クロロ−４−メトキシフ
エノキシ）プロピル］ピペラジン二塩酸塩1.33部（37.1
％）を得た；融点１９０℃（中間体１３）。
同様の方法において、また次のものを製造した：１−
［２−（２−クロロ−４−メトキシフエノキシ）エチ
ル］ピペラジン二塩酸塩（中間体１４）。
実施例５ ａ）１−（フエニルメチル）ピペラジン４７．６部、２
−［４−（３−クロロプロポキシ）フエニル］−4,5−
ジヒドロオキサゾール65.8部、炭酸ナトリウム28.6部及
びN,N−ジメチルホルムアミド２８２部の混合物を６０
〜６５℃で週末にわたつて撹拌した。反応混合物を蒸発
させ、残渣を水に採り入れた。生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９８：２容量比）を用い
てカラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋な
フラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をメ
タノール中で(Z)−２−ブテンジオエート塩に転化し
た。塩を濾別し、メタノール及び2,2′−オキシビスプ
ロパンで洗浄し、メタノールから結晶させた。生成物を
濾別し、水で洗浄し、７０℃で乾燥し、１−〔３−［４
−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ］
プロピル〕−４−（フエニルメチル）ピペラジン（Ｚ）
−２−ブテンジオエート（１：２）40.6部（２４．５
％）を得た；融点１７８．０℃（中間体１５）。
ｂ）１−［３−［４−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）フエノキシ］プロピル］−４−（フエニルメチ
ル）ピペラジン５６部及びメタノール４８０部の混合物
を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒５部と共に常
圧及び５０℃で水素添加した。計算量の水素を吸収した
後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を水に採り
入れ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾
燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として１−［３−［４−
（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ］プ
ロピル］ピペラジン４６．９部（１００％）を得た（中
間体１６）。
同様の方法において、また次のものを製造した：１−
［３−［４−（4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−オ
キサゾリル）フエノキシ］プロピル］ピペラジン、残渣
として（中間体１７）； 実施例６ ａ）1,2−ジメトキシエタン１８０部に水素化ナトリウ
ム５０％分散体１５．１部を一部づつ加えた。氷／塩浴
で冷却した後、1,2−ジメトキシエタン１８０部中の
（ジエトキシホスフイニル）酢酸エチル70.6部の溶液を
＜５℃ではげしく撹拌しながら滴下した。添加終了後、
撹拌を冷却しながら３０分間、次に室温で1.5時間続け
た。1,2−ジメトキシエタン１８０部中の３−メチル−
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸メチル５１部の
溶液を滴下した（氷／塩浴；約１０℃）。添加終了後、
混合物を室温で一夜撹拌した。油状層にはげしく撹拌し
ながら水を加え、全体を2,2′−オキシビスプロパンで
２回抽出した。抽出液を水で３回洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣を6.65Paで蒸留し、４−
（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−メチル
−１−ピペリジンカルボン酸メチル56.9部（78.6％）を
得た；沸点１００℃（中間体１８）。
ｂ）４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３
−メチル−１−ピペリジンカルボン酸メチル56.9部及び
エタノール４００部の混合物を木炭に担持させたパラジ
ウム３部と共に常圧及び室温で水素添加した。計算量の
水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、シ
ス−１−（メトキシカルボニル）−３−メチル−４−ピ
ペリジン酢酸エチル５７部（９９％）を得た（中間体１
９）。
同様の方法において、また次のものを製造した：シス−
３−メトキシ−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジ
ン酢酸エチル（中間体２０）； ８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン−３−酢酸エチル（中間体２１）； シス−３−（フエニルメトキシ）−１−（フエニルメチ
ル）−４−ピペリジンエタノール（中間体２２）。
実施例７ ａ）１−（フエニルメチル）−３−ピロリジンカルボン
酸エチル１００部及びトリクロロメタン５２５部の撹拌
された混合物に２０℃（冷却しながら）でエチルカルボ
ノクロリデート４７部を滴下した。添加終了後、撹拌を
室温で１時間、還流温度で２時間、次に室温で一夜続け
た。蒸発後、2,2′−オキシビスプロパン及び活性炭を
加え、全体をケイソウ土で濾過した。濾液を蒸発させ、
油状残渣として1,3−ピロリジンカルボン酸ジエチル９
０部（９８％）を得た（中間体２３）。
ｂ）水５００部中の水酸化カリウム６７．２部の撹拌さ
れた溶液に±１５℃でエタノール２００部中の1,3−ピ
リジンカルボン酸ジエチル９０部の溶液を滴下した。添
加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。エタノールを留去
し、残渣に破氷を加えた。全体を塩酸で酸性にし、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発
させ、油状残渣として、１−（エトキシカルボニル）−
３−ピロリジンカルボン酸４４部（５６％）を得た（中
間体２４）。
ｃ）ジクロロメタン５２０部中の１−（エトキシカルボ
ニル）−３−ピロリジンカルボン酸４４部の撹拌された
溶液に２０℃で塩化チオニル35.7部を滴下した。添加終
了後撹拌を一夜続け、反応混合物を蒸発させ、油状残渣
として３−（クロロカルボニル）−１−ピロリジンカル
ボン酸エチル４９部(100%)を得た（中間体２５）。
ｄ）３−（クロロカルボニル）−１−ピロリジンカルボ
ン酸エチル２２部、N,N−ジメチルアセトアミド３６
部、メタノール中の４％チオフエン溶液３部及び2,2′
−オキシビスプロパン２１０部の混合物を木炭に担持さ
せた１０％パラジウム触媒３部と共に常圧及び室温で水
素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別
し、濾液を蒸発させ、残渣として３−ホルミル−１−ピ
ロリジンカルボン酸エチル１７部（９３％）を得た（中
間体２６）。
ｅ）３−ホルミル−１−ピロリジンカルボン酸エチル１
８部及びピリジン１００部の撹拌し且つ冷却した（氷
水）混合物にまず1,3−プロパンジカルボン酸11.4部、
次にピペリジン５滴を加えた。添加終了後、撹拌を還流
温度で３時間続けた。反応混合物を蒸発させ、油状残渣
として３−［１−（エトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］−２−プロペン酸１３部（５７％）を得た（中
間体２７）。
ｆ）３−［１−（エトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］−２−プロペン酸１３部及び酢酸１００部の混合
物を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒２部と共に
常圧及び２０℃で水素添加した。計算量の水素を吸収し
た後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をメチル
ベンゼンに採り入れ、メチルベンゼンを再蒸発させ、残
渣として１−（エトキシカルボニル）−３−ピロリジン
プロピオン酸１３部（１００％）を得た（中間体２
８）。
同様の方法において、また次のものを製造した；１−
（エトキシカルボニル）−４−ピペリジン酪酸（中間体
２９）。
実施例８ ａ）エタノール４００部及びナトリウム１３部からナト
リウムエチレート溶液を製造した。過剰量のエタノール
を除去した後、α−シアノ−１−（フエニルメチル）−
４−ピペリジン酢酸エチル１５９部に1,1′−オキシビ
スエタン７００部及びヨードメタン７９部を滴下した。
添加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。沈殿物を濾別
し、濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で塩
酸塩に転化した。塩を濾別し、乾燥しα−シアノ−α−
メチル−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジン酢酸
エチル−塩酸塩１００部（53.7％）を得た（中間体３
０）。
ｂ）冷却したα−シアノ−α−メチル−１−（フエニル
メチル）−４−ピペリジン酢酸エチル４５部に２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液２５０部を加えた。室温で一夜撹拌し
た後、反応混合物を冷却し、塩酸で中和し、次に蒸発さ
せた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに採り入
れ、全体を１５０℃に５時間加熱し、次に再蒸発させ、
α−メチル−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジン
アセトニトリル−塩酸塩１６部（30.3％）を得た（中間
体３１）。
ｃ）α−メチル−１−（フエニルメチル）−４−ピペリ
ジンアセトニトリル−塩酸塩29.2部を７０％硫酸溶液１
６６部に一部づつ加えた。添加終了後、撹拌を約１５０
℃で６時間続けた。冷却後、エタノール２４０部を加
え、全体を撹拌し、一夜還流させた。反応混合物を冷却
し、砕氷に注ぎ、水酸化アンモニウムで処理した。生成
物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、蒸発させ、α−メチル−１−（フエニルメチル）−
４−ピペリジン酢酸エチル２２部（７２．７％）を得た
（中間体３２）。
実施例９ ａ）水酸化カリウム１１．１部及び水９６部の撹拌し且
つ冷却した（１５℃）混合物にエタノール３８部中の１
−［（フエニルメトキシ）カルボニル］−４−ピペリジ
ンプロピオン酸エチル31.8部の溶液を２０分間にわたつ
て滴下した。添加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。反
応混合物を＜５０℃で蒸発させた。反応混合物を砕氷に
注ぎ、濃塩酸で処理した。分離した水層をジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残
渣として１−［（フエニルメトキシ）カルボニル］−４
−ピペリジンプロピオン酸２９部（１００％）を得た
（中間体３３）。
ｂ）１−［（フエニルメトキシ）カルボニル］−４−ピ
ペリジンプロピオン酸２９部及びジクロロメタン５２０
部の撹拌された混合物に塩化チオニル14.9部を滴下し
た。添加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物
を蒸発させ、残渣として４−（３−クロロ−３−オキソ
プロピル）−１−ピペリジンカルボン酸（フエニルメチ
ル）２８．３部（91.5％）を得た（中間体３４）。
ｃ）水素化ホウ素ナトリウム3.4部及びN,N−ジメチルホ
ルムアミド１８８部の撹拌し且つ冷却した（氷浴；１０
℃）混合物に４−（３−クロロ−３−オキソプロピル）
−１−ピペリジンカルボン酸（フエニルメチル）２８部
を滴下した（発熱反応、温度が３８℃に上昇した）。添
加終了後、反応混合物を室温で週末にわたつて撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、生成物をメチルベンゼンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣と
して４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジン
カルボン酸（フエニルメチル）15.4部（61.6％）を得た
（中間体３５）。
同様の方法において、また次のものを製造した：４−
（４−ヒドロキシブチル）−１−ピペリジンカルボン酸
エチル、残渣として（中間体３６）； ３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカル
ボン酸エチル、油状残渣として（中間体３７）； ３−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［3.
2.1］オクタン−８−カルボン酸エチル、残渣として
（中間体３８）；及び シス−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１
−ピペリジンカルボン酸エチル、残渣として（中間体３
９）。
実施例１０ テトラヒドロフラン２７０部を注意してリチウムテトラ
ヒドロアルミネート１０部に加えた。かくして得られた
混合物にテトラヒドロフラン１８０部中の１−（フエニ
ルメチル）４−ピペリジンプロピオン酸エチル６６部の
溶液を滴下した（発熱反応、温度が約４５℃に上昇し
た）。全体を還流温度で一夜撹拌した。混合物を氷塩浴
中で冷却し、０℃にて順次、水10.5部、２０％水酸化ナ
トリウム溶液7.8部及び水33.8部で分解した。混合物を
ケイソウ土上で濾過し、濾液を蒸発させ、残渣として１
−（フエニルエチル）−４−ピペリジンプロパノール５
６部（１００％）を得た（中間体４０）。
同様の方法において、また次のものを製造した： シス−３−（フエニルメトキシ）−１−（フエニルメチ
ル）−４−ピペリジンエタノール、残渣として（中間体
４１）； シス−３−メトキシ−１−（フエニルメチル）−４−ピ
ペリジンエタノール、油状残渣として（中間体４２）；
及び β−メチル−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジン
エタノール、残渣として（中間体４３）。
実施例１１ ａ）水１０００部中の水酸化ナトリウム１５２部の撹拌
させた溶液に水９００部中の４−ピペリジンプロピオン
酸アセテート（１：１）２４９．５部の溶液を加えた。
２−プロパノン／ＣＯ2−浴中で冷却した後、テトラヒ
ドロフラン２７０ml中のエチルカルボノクロリデート11
9.4の溶液を滴下した。添加終了後、撹拌を０乃至５℃
間の温度で３時間続けた。全体を1,1′−オキシビスエ
タン４２０mlで２回洗浄した。水相を濃塩酸で酸性にし
た。生成物をジクロロメタン５２０部で３回抽出した。
全体を蒸発させた。油状残渣を石油エーテル２１０部に
５回懸濁させ、各々の場合に石油エーテルをデカンテー
シヨンした。残渣を蒸発乾固させ、油状残渣として１−
（エトキシカルボニル）−４−ピペリジンプロピオン酸
２００部（９３％）を得た（中間体４４）。
ｂ）１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジンプロ
ピオン酸２００部及びトリクロロメタン７５０部の撹拌
された混合物に塩化チオニル３２０部を加えた。全体を
室温で１８時間撹拌した。反応混合物をメチルベンゼン
と共に蒸発させた。残渣を蒸留し、４−（３−クロロ−
３−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル102.6部（４７％）を得た；融点１６５〜１７０／３
９９Pa（中間体４５）。
ｃ）４−（３−クロロ−３−オキソプロピル）−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル１０２部、2,6−ジメチルピ
リジン４５部及びテトラヒドロフラン６３０部の混合物
を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒と共に常圧及
び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触
媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン
に溶解した。この溶液を５％塩酸溶液１００部で２回、
水１００部で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣を蒸留し、４−（３−オキソプロピル）−
１−ピペリジンカルボン酸エチル71.1部（８１％）を得
た；沸点１３０〜１３５℃／１３３Pa（中間体４６）。
ｄ）４−（３−オキソプロピル）−１−ピペリジンカル
ボン酸エチル３６部及びテトラヒドロフラン４５０部の
混合物をラネーニツケル触媒２部と共に常圧及び２０℃
で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾
別し、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン２６０
部に溶解した。有機層を希釈塩酸溶液で洗浄し、乾燥
し、濾過し、蒸発させ、残渣として４−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸エチル３６部
（98.3％）を得た（中間体４７）。
同様の方法において、また次のものを製造した：３−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジンカルボン酸
メチル、残渣として（中間体４８）； 及び４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル、残渣として（中間体４９）。
実施例１２ ａ）トリフエニルホスフイン19.6部及びテトラヒドロフ
ラン５４部の撹拌し且つ冷却した（−１０℃）混合物に
ジアゼンジカルボン酸ジエチル13.7部を一部づつ加えた
（発熱反応）。添加終了後、撹拌を１５分間続け、次に
テトラヒドロフラン５４部中の１−（フエニルメチル）
−４−ピペリジンエタノール16.5部及び４−ヒドロキシ
安息香酸エチル12.5部の溶液を０乃至−５℃間の温度で
滴下した。添加終了後、全体を室温で一夜撹拌し、次に
蒸発させた。残渣に水を加え、生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣を2,2′−オキシビスプロパンに溶解し、そし
て晶出させた。沈殿物を濾別し、濾液を蒸発させた。残
渣を２−プロパノール２８０部中で（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート塩に転化した。塩を濾別し、乾燥し、４−
［２−［１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル］
エトキシ］安息香酸エチル（Ｚ）−２−ブテンジオエー
ト（１：１）１５部（４２％）を得た；融点142.0℃
（中間体５０）。
ｂ）４−［２−［１−（フエニルメチル）−４−ピペリ
ジニル］エトキシ］安息香酸エチル(Z)−２−ブテンジ
オエート（１：１）4.8部及びエタノール１２０部の混
合物を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒２部と共
に常圧及び５０℃で水素添加した。計算量の水素を吸収
した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を２−
プロパノールから結晶させ、４−［２−（４−ピペリジ
ニル）エトキシ］安息香酸エチルブタンジオエート
（１：１）4.5部（１００％）を得た；融点146.7℃（中
間体５１）。
同様の方法において、また次のものを製造した：シス−
４−［２−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）エト
キシ］安息香酸エチル、残渣として（中間体５２）； ４−［２−（４−ピペリジニル）エトキシ］ベンゼン酢
酸エチル、油状残渣として（中間体５３）； ４−［３−（４−ピペリジニル）プロポキシ］ベンゼン
酢酸エチル、油状残渣として（中間体５４）； シス−４−［２−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）
エトキシ］安息香酸エチル、油状残渣として（中間体５
５）； ４−［２−（３−フエニルメトキシ）−４−ピペリジニ
ルエトキシ］安息香酸エチル、残渣として（中間体５
６）；及び ４−［２−（４−ピペリジニル）プロポキシ］安息香酸
エチル、残渣として（中間体５７）。
実施例１３ ａ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジン
カルボン酸エチル３６部及びベンゼン２６１部の撹拌さ
れた混合物に５〜１０℃で塩化チオニル21.5部を滴下し
た。添加終了後、撹拌をこの温度で一夜続けた。反応混
合物を蒸発させ、残渣をメチルベンゼンに採り入れた。
溶媒を蒸発させ（この操作を２回くり返し行つた）、残
渣として４−（３−クロロプロピル）−１−ピペリジン
カルボン酸エチル３３部（83.8％）を得た（中間体５
８）。
ｂ）４−（5,6−ジヒドロ−４Ｈ−1,3−オキサジン−２
−イル）フエノール塩酸塩１５部、炭酸カリウム２９部
及びN,N−ジメチルホルムアミド１８０部の混合物を約
１８０℃で１時間撹拌した。次に４−（３−クロロプロ
ピル）−１−ピペリジンカルボン酸エチル16.4部を加
え、撹拌を約９５℃で一夜続けた。反応混合物を氷水に
注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾
燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（98.5：1.5容量比）を用いてカラムクロマトグラ
フイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させ、４−［３−［４−（5,6−ジヒ
ドロ−４Ｈ−1,3−オキサジン−２−イル）フエノキ
シ］プロピル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル18.8
部（71.7％）を得た；融点128.5℃（中間体５９）。
ｃ）４−［３−［４−（5,6−ジヒドロ−４Ｈ−1,3−オ
キサジン−２−イル）フエノキシ］プロピル］−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル、水酸化カリウム26.3部及び
２−プロパノール２００部の混合物を３時間撹拌し且つ
還流させた。蒸発後、水を加え、溶媒を全て微量の２−
プロパノールが除去されるまで、留去した。冷却後、氷
水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層
を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として5,6−ジヒド
ロ−２−［４−［３−（４−ピペリジニル）プロポキ
シ］フエニル］−４Ｈ−1,3−オキサジン−14.5部（１
００％）を得た（中間体６０）。
同様の方法において、また次のものを製造した：４−
［３−［４−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フ
エノキシ］プロピル］ピペリジン、残渣として（中間体
６１）； ４−［［４−（4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−オ
キサゾリル）フエノキシ］メチル］ピペリジン、残渣と
して（中間体６２）； 4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−［４−［２−（３
−ピロリジニル）エトキシ］フエニル］オキサゾール、
残渣として（中間体６３）； ４−［３−［2,6−ジクロロ−４−（4,5−ジヒドロ−２
−オキサゾリル）フエノキシ］プロピル］ピペリジン、
残渣として（中間体６４）； ４−［３−（４−ピペリジニル）プロポキシ］安息香酸
エチル、残渣として（中間体６５）； ４−［４−［４−（4,5−ジヒドロ−２−オキサザリ
ル）フエノキシ］ブチル］ピペリジン、残渣として（中
間体６６）； ４−［３−［２−クロロ−４−（4,5−ジヒドロ−２−
オキサゾリル）フエノキシ］プロピル］ピペリジン、残
渣として（中間体６７）； 4,5−ジヒドロ4,4−ジメチル−２−［４−［３−（３−
ピロリジニル）プロポキシ］フエニル］オキサゾール、
残渣として（中間体６８）； ４−［３−（2,3−ジヒドロ−４−メトキシフエノキ
シ）プロピル］ピペリジン、残渣として（中間体６
９）； ４−［３−（2,5−ジクロロ−４−メトキシフエノキ
シ）プロピル］ピペリジン、残渣として（中間体７
０）；及び シス−４−［２−［４−（4,5−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル）フエノキシ］エチル］−３−メチルピペリジ
ン、残渣として（中間体７１）。
実施例１４ ａ）１−（フエニルメチル）−４−ピペリジンプロパノ
ール５６部、N,N−ジエチルエタンアミン４０部及びト
リクロロメタン６００部の撹拌された混合物に１５℃で
塩化メタンスルホニル34.5部を滴下した。冷却後、撹拌
を室温で一夜続けた。混合物に水を加え、層を分離し
た。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として１
−（フエニルメチル）−４−ピペリジンプロパノールメ
タンスルホネート（エステル）６０部（72.5％）を得た
（中間体７２）。
ｂ）水素化ナトリウム５０％分散体4.8部を窒素雰囲気
下にて石油エーテルで洗浄し、油を除去した。窒素下で
乾燥した後、N,N−ジメチルホルムアミド１３５部を加
えた。４−（4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−オキ
サゾリル）フエノール15.5部を加え、撹拌を室温で1.5
時間続けた。N,N−ジメチルホルムアミド１８部中の１
−（フエニルメチル）−４−ピペリジンプロパノールメ
タンスルホネート（エステル）26.5部の溶液を滴下し
た。添加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物
を蒸発させ、残渣を水に採り入れた。油をジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残
渣として４−［３−［４−（4,5−ジヒドロ−4,4−ジメ
チル−２−オキサゾリル）フエノキシ］プロピル］−１
−（フエニルメチル）ピペリジン13.5部（40.9％）を得
た（中間体７３）。
ｃ）４−［３−［４−（4.5−ジヒドロ−4,4−ジメチル
−２−オキサゾリル）フエノキシ］プロピル］−１−
（フエニルメチル）ピペリジン13.5部及びメタノール２
００部の混合物を木炭に担持させた１０％パラジウム触
媒２部と共に常圧及び５０℃で水素添加した。計算量の
水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ残渣
として４−［３−［４−（4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチ
ル−２−オキサゾリル）フエノキシ］プロピル］ピペリ
ジン9.5部（90.9％）を得た（中間体７４）。
ｄ）４−［２−［４−（ジヒドロ−4,4−ジメチル−２
−オキサゾリル）フエノキシ］エチル］−１−（フエニ
ルメチル）ピペリジン５部及びメタノール１２０部の混
合物を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒２部と共
に常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収し
た後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣として４−
［２−［４−（4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−オ
キサゾリル）フエノキシ］エチル］ピペリジン3.4部（8
6.4％）を得た（中間体７５）。
実施例１５ ａ）４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸エチル7.
4部、４−（4.5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）ベンズ
アミド［ケミカル・アブストラクツ(C.A.)３２、４７２
６７頁に記載されている）6.5部、メタノール中の４％
フオフエン溶液２部及びメタノール１５０部の混合物を
木炭に担持させた１０％パラジウム触媒２部と共に常圧
及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、
触媒をケイソウ土上で濾別し、濾液を蒸発させた。残渣
を乾燥し、残渣として４−［［４−（4,5−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）フエニル］アミノ］メチル］−１−
ピペリジンカルボン酸エチル16.2部（１００％）を得た
（中間体７６）。
ｂ）４−［［［４−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ル）フエニル］アミノ］メチル］−１−ピペリジンカル
ボン酸エチル13.3部、水酸化カリウム22.4部及び２−プ
ロパノール２４０部の混合物を還流温度で６時間撹拌し
た。反応混合物を蒸発させた。残渣を水に採り入れ、全
ての微量の２−プロパノールが除去されるまで、全体を
再蒸発させた。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽
出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノ
ールの混合物（９７：３容量比）を用いてカラムクロマ
トグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを
捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣としてＮ−［４−（4,
5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエニル］−４−ピ
ペリジンメタアンアミン5.1部（４９：１％）を得た
（中間体７７）。
実施例１６ ａ）６−（フエニルメチル）−１−オキサ−６−アザス
ピロ[2.5]オクタン37.5部、４−ヒドロキシ安息香酸エ
チル24.9部、炭酸カリウム20.7部及び４−メチル−２−
ペンタノン２００部の混合物を還流温度で一夜撹拌し
た。冷却後、水を加えた。沈殿した生成物を濾別し、水
で洗浄し、1,1′−オキシビスエタンから結晶させた。
生成物を濾別し、乾燥し、４−［［４−ヒドロキシ−１
−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル］メトキシ］
安息香酸エチル２３部（41.5％）を得た；融点100.2℃
（中間体７８）。
ｂ）４−［［４−ヒドロキシ−１−（フエニルメチル）
−４−ピペリジニル］メトキシ］安息香酸エチル２３部
及びエタノール２００部の混合物を木炭に担持させた１
０％パラジウム触媒２部と共に常圧及び５０℃で水素添
加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾
液を蒸発させ、残渣として４−［（４−ヒドロキシ−ピ
ペリジニル）メトキシ］安息香酸エチル１７部（１００
％）を得た（中間体７９）。
実施例１７ ａ）４−［［４−ヒドロキシ−１−（フエニルメチル）
−４−ピペリジニル］メトキシ］安息香酸メチル10.7部
及び２−アミノエタノール８部の混合物を油浴中にて１
４５℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水に注
いだ。油をデカンテーシヨンし、水で２回洗浄し、生成
物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロ
パン及び２−プロパノールの混合物から結晶させた。生
成物を濾別し、乾燥し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−４−［［４−ヒドロキシ−１−（フエニルメチル）４
−ピペリジニル］メトキシ］ベンズアミド８部（69.3
％）を得た；融点161.1℃（中間体８０）。
ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［［４−ヒド
ロキシ−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル］
メトキシ］ベンズアミド２３部及びメタノール２００部
の混合物を木炭に担持させた１０％パラジウム触媒２部
と共に常圧及び５０℃で水素添加した。計算量の水素を
吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、油状残渣
としてＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［（４−ヒ
ドロキシ−４−ピペリジニル）メトキシ］ベンズアミド
１６部（90.5％）を得た（中間体８１）。
同様の方法において、また次のものを製造した：Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（４−ピペリジ
ニル）エトキシ］ベンズアミド、残渣として（中間体８
２）。
実施例１８ ａ）３−クロロ−６−メチルピリダジン19.3部、４−ピ
ペリジンエタノール19.4部、炭酸ナトリウム１６部及び
N,N−ジメチルアセトアミド0.9部の混合物を約１５０℃
で５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、
生成物をジクロロメタンで２回抽出した。合液した抽出
液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、１−（６
−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジンエタノ
ール31.5部（９５％）を得た（中間体８３）。
ｂ）ジクロロメタン６５部中の塩化チオニル7.1部の撹
拌し且つ冷却した（氷浴）溶液にジクロロメタン１９５
部中の１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピ
ペリジンエタノール6.6部の溶液を滴下した。添加終了
後、撹拌を室温で一夜続けた。反応混合物をアルカリ性
水で洗浄した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、蒸発
させ、残渣として３−［４−（２−クロロエチル）−１
−ピペリジニル］−６−メチルピリダジン7.2部（１０
０％）を得た（中間体８４）。
同様の方法において、また次のものを製造した：３−ク
ロロ−６−［４−（３−クロロプロピル）−１−ピペリ
ジニル］ピリダジン、残渣として（中間体８５）； ３−クロロ−６−［４−（２−クロロエチル）−１−ピ
ペリジニル］ピリダジン、残渣として（中間体８６）； ３−クロロ−６−［４−（クロロメチル）−１−ピペリ
ジニル］ピリダジン、残渣として（中間体８７）； ３−クロロ−６−［３−クロロメチル）−１−ピロリジ
ンメタノール、残渣として（中間体８８）； ３−クロロ−６−［４−（４−クロロブチル）−１−ピ
ペリジニル］ピリダジン、残渣として（中間体８９）； ３−クロロ−６−［３−（２−クロロエチル）−１−ピ
ペリジニル］ピリダジン、残渣として（中間体９０）； ３−（２−クロロエチル）−８−（６−クロロ−３−ピ
リダジニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン、
残渣として（中間体９１）； ３−［４−（３−クロロプロピル）−１−ピペリジニ
ル］−６−メチルピリダジン、残渣として（中間体９
２）；及び ３−［４−（クロロメチル）−１−ピペリジニル］−６
−メチルピリダジン、残渣として（中間体９３）。
実施例１９ 3,6−ジクロロピリダジン8.9部、３−（２−クロロエチ
ル）ピロリジン塩酸塩8.6部、炭酸ナトリウム21.2部及
びN,N−ジメチルホルムアミド２３５部の混合物を約６
０℃で一夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、蒸発させ、残渣として３−クロロ−６−［３−（２
−クロロエチル）−１−ピロリジニル］ピリダジン12.2
部（99.1％）を得た（中間体９４）。
実施例２０ ａ）ナトリウム（断片状）5.7部をメタノール８６部に
加えた。１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−
ピペリジンエタノール12.1部の滴下後、反応混合物を還
流温度で一夜撹拌した。冷却後、全体を氷水に注ぎ、生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてメチルベンゼン及びメタノールの混合物（９
０：１０容量比）を用いたカラムクロマトグラフイーに
よつて精製した。所望のフラクシヨンを捕集し、溶離剤
を蒸発させ、残渣として１−（６−メトキシ−３−ピリ
ダジニル）−４−ピリジンエタノール7.3部（61.5％）
を得た（中間体９５）。
ｂ）ジクロロメタン１３０部中の１−（６−メトキシ−
３−ピリダジニル）−４−ピリジンエタノール7.3部の
溶液を室温で塩化チオニル7.3部に滴下した。添加終了
後撹拌を室温で一夜続けた。残渣を水に採り入れ、生成
物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、蒸発させ、３−［４−（２−クロロエチル）−１−
ピペリジニル］−６−メトキシピリダジン1.8部の第一
フラクシヨンを得た。水層を水酸化アンモニウム溶液で
中和した。沈殿した生成物を濾別し、ジクロロメタンに
採り入れた。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、３−
［４−（２−クロロエチル）−１−ピペリジニル］−６
−メトキシピリダジン4.0部の第二のフラクシヨンを得
た。合計収量：残渣として３−［４−（２−クロロエチ
ル）−１−ピペリジニル］−６−メトキシピリダジン5.
8部（73.4％）（中間体９６）。
同様の方法において、また次のものを製造した：３−
［４−（３−クロロプロピル）−１−ピペリジニル］−
６−メトキシピリダジン−塩酸塩、残渣として（中間体
９７）；及び ３−［４−（クロロメチル）−１−ピペリジニル］−６
−メトキシピリダジン−塩酸塩、残渣として（中間体９
８）。
実施例２１ ａ）１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−ピペ
リジンプロパノール６部、酢酸ナトリウム1.9部及び酢
酸１５０部の混合物を還流温度で４時間撹拌した。反応
混合物を蒸発させ、残渣を１０％塩酸溶液２００部に採
り入れた。還流温度で１時間撹拌した後、全体を蒸発さ
せた。残渣を水に採り入れ、水酸化アンモニウムで処理
した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾
燥し、濾過し、蒸発させ、６−［４−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１−ピペリジニル］−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンの最初のフラクシヨンを得た；残りの水層から、
沈殿した生成物を濾別し、２−プロパノールから結晶さ
せた。生成物を濾別し、６０℃で乾燥し、所望の中間体
の第二フラクシヨンを得た。合計収量：６−［４−（３
−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］−３（２
Ｈ）−ピリダジノン1.6部；融点173.8℃（中間体９
９）。
ｂ）６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペ
リジニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン2.8部、ジクロ
ロメタン６５部及びテトラヒドロフラン４５部の撹拌し
且つ冷却した（氷浴）混合物に塩化チオニル2.8部を滴
下した。添加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。全体を
蒸発させ、残渣をメチルベンゼンに採り入れた。有機層
を再蒸発させ、残渣として６−［４−（３−クロロプロ
ピル）−１−ピペリジニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン３部（１００％）を得た（中間体１００）。
同様の方法において、また次のものを製造した：６−
［４−（２−クロロエチル）−１−ピペリジニル］−３
（２Ｈ）−ピリダジノン、残渣として（中間体１０
１）。
実施例２２ 3,6−ジクロロピリダジン14.9部、1,2−エタンジアミン
３０部及びメチルベンゼン２１８部の混合物を還流温度
で５時間撹拌した。冷却後、水を加え、層を分離した。
水層を蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン２２５部
中で３時間撹拌した。全体を濾過し、濾液を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノール中で（Ｅ）−２−ブテンジ
オエート塩に転化した。塩を濾別し、乾燥し、Ｎ−（６
−クロロ−３−ピリダジニル）−1,2−エタンジアミン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）３部（61.9
％）を得た；融点２１０℃（中間体１０２）。
同様の方法において、また次のものを製造した：１−
（６−クロロ−３−ピリダジニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ
−1,4−ジアゼピン−塩酸塩（中間体１０３）；及び ３−クロロ−６−（３−メチル−１−ピペラジニル）ピ
リダジン；融点78.6℃（中間体１０４）。
実施例２３ ａ）３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン塩酸塩
７０部、２−プロペンニトリル26.5部及びＮ−エチルエ
タンアミン36.5部の混合物を１８０℃で2.5時間撹拌し
た。０℃に冷却後、全体を水酸化ナトリウム溶液で処理
した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を水
で洗浄し、濾過し、蒸発させ、残渣として３−［［３−
（トリフルオロメチル）フエニル］アミノ］プロパンニ
トリル34.5部（４５％）を得た（中間体１０５）。
ｂ）３−［［３−（トリフルオロメチル）フエニル］ア
ミノ］プロパンニトリル13.6部及びアンモニアで飽和し
たメタノール４００部の混合物をラネーニツケル触媒２
部と共に常圧及び２０℃以下の温度で水素添加した。計
算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発さ
せ、残渣としてＮ1−［３−（トリフルオロメチル）フ
エニル］−１，３−プロパンジアミン１３部（１００
％）を得た（中間体１０６）。
実施例２４ ａ）６−ブロモヘキサンニトリル、４−（２−オキサゾ
リル）フエノール−塩酸塩１２部、炭酸カリウム16.6部
及びN,N−ジメチルホルムアミド２８２部の混合物を６
０℃で一夜撹拌した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、
生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を2,2′
−オキシビスプロパンから結晶させた。生成物を濾別
し、乾燥し、６−［４−（4,5−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル）フエノキシ］ヘキサンニトリル3.2部（20.6
％）を得た（中間体１０７）。
ｂ）６−［４−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）
フエノキシ］ヘキサンニトリル3.2部及びアンモニアで
飽和したメタノール８０部の混合物をラネーニツケル触
媒１部と共に常圧及び室温で水素添加した。計算量の水
素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣
として６−［４−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ル）フエノキシ］ヘキサンアミン3.2部（１００％）を
得た（中間体１０８）。
Ｂ．目的化合物の製造 実施例２５ ３−クロロ−６−メチルピリダジン10.4部、４−［２−
（４−ピペリジニル）エトキシ］安息香酸エチルブタン
ジオエート（１：１）22.4部、炭酸ナトリウム8.6部及
びN,N−ジメチルホルムアミド0.9部の混合物を油浴中に
て±１５０℃で３時間撹拌した。冷却後、水及びジクロ
ロメタンを加え、層を分離した。有機層を乾燥し、濾過
しそして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してトリクロロメタン及びエタノールの混合物（９９：
１容量比）を用いてカラムクロマトグラフイーによつて
精製した純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣を2,2′−オキシビスプロパン及び２−プロ
パノンの混合物（７５：２５容量比）から結晶させた。
沈殿した生成物を濾別し、乾燥し、４−［２−［１−
（６−メチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニ
ル］エトキシ］安息香酸エチル１７部（５６．８％）を
得た；融点130.1℃（化合物１）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した：４−
［２−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−
ピペリジニル］プロポキシ］安息香酸エチル；融点８
４．９℃（化合物６５）； ４−［２−［１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリ
ダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸エ
チル；融点１３４．１℃（化合物６６）；及び ４−［２−［１−（６−クロロ−４，５−ジメチル−ピ
リダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸
エチル（化合物６７）。
同様の方法において、また次のものを製造した：３−
［４−［［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリル）フエニル］メチル］−１−ピペリ
ジニル］−６−メチルピリダジン（化合物６８）； ３−［４−［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリル）フエニル］プロピル］−１−ピペリジニル］
−６−メチルピリダジン（化合物６９）； ４−［２−［１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］プロポキシ］安息香酸（シクロプロ
ピルメチル）（化合物７０）； ４−［３−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］プロピル］安息香酸（２−エトキシ
エチル）（化合物７１）及び ４−［２−［４−ヘキサヒドロ（６−メチル−３−ピリ
ダジニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］エ
トキシ］安息香酸（シクロプロピルメチル）（化合物７
２）。
実施例２６ ２，６−ジフルオロピリダジン１，２部、４−［２−
（４−ピペリジニル）エトキシ］安息香酸エチルブタン
ジオエート（１：１）４部、炭酸ナトリウム５．３部及
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４１部の混合物を６
０℃で４８時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水に注
いだ。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、トリクロ
ロメタンに溶解した。有機層を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣を２−プロパノールから結晶させた。
生成物を濾別し、乾燥し、４−［２−［１−（６−クロ
ロ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］エトキ
シ］安息香酸エチル２．４部（６４．３％）を得た；融
点１３１．９℃（化合物７３）。
同様の方法において、また次のものを製造した：４−
［３−［１−（６−フルオロ−３−ピリダジニル）−４
−ピペリジニル］プロポキシ］安息香酸エチル；融点１
０６．８℃（化合物７４）。
実施例２７ ３，６−ジブロモピリダジン４．１部、１−［３−［４
−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエノキ
シ］プロピル］ピペラジン４．３４部、炭酸ナトリウム
６．４部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８８部の
混合物を６５℃で一夜撹拌した。反応混合物を氷水に注
ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（９８．５：１．５容量比）を用いてカラムクロマ
トグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを
捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノール
から結晶させた。精製物を濾別し、乾燥し、３−ブロモ
−６−［４−［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエノキシ］プロピル］−１ピペラジニ
ル］ピリダジン１．１部（１６．４％）を得た；融点１
６９．１℃（化合物７５）。
同様の方法において、また次のものを製造した：４−
［２−［１−（６−ブロモ−３−ピリダジニル）−４−
ピペリジニル］エトキシ］安息香酸エチル；融点１２
２．３℃（化合物７６）； ４−［３−［１−（６−ブロモ−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］プロポキシ］安息香酸エチル；融点
１３０．０℃（化合物７７）； 実施例２８ ３，６−ジヨードピリダジン、４−［２−（４−ピペリ
ジニル）エトキシ］安息香酸エチルブタンジオエート
（１：１）４部、炭酸ナトリウム５．３部及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド７５部の混合物を６５℃で一夜撹
拌した。反応混合物を水１５０部に注いだ。沈殿した生
成物を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し
た。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（９８：２容量比）を用いてカラム
クロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパ
ノールから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、４−
［２−［１−（６−ヨード−３−ピリダジニル）−４−
ピペラジニル］エトキシ］安息香酸エチル２部（４１．
６％）を得た；融点１２２．７℃（化合物７８）。
同様の方法において、また次のものを製造した：３−
［４−［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル］フエノキシ］プロピル［−１−ピペラジニル］６
−ヨードピリダジン；融点１７０．０℃（化合物７
９）；及び ４−［３−［１−（６−ヨード−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］プロポキシ］安息香酸エチル；融点
１３９．２℃（化合物８０）。
実施例２９ ３−クロロ−６−（４−フルオロフエニル）ピリダジニ
ル２．１部、４−［３−（４−ピペリジニル）プロポキ
シ］安息香酸２．９部、炭酸ナトリウム１．１部及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２部の混合物を油浴中に
て１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却しなが
ら水で希釈した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄
し、トリクロロメタンに溶解した。有機層を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパノールから
結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、４−［３−［１
−［６−（４−フルオロフエニル）−３−ピリダジニ
ル］−４−ピペリジニル［プロポキシ］安息香酸エチル
３．４部（７３．３％）を得た；１６０．４℃（化合物
８１）。
同様の方法において、また次のものを製造した：４−
［２−［１−［６−（フルオロフエニル）−３−ピリダ
ジニル］−４−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸エチ
ル；融点１５４．９℃（化合物８２）。
実施例３０ ３−クロロ−６−（メチルチオ）ピリダジン２．４部、
１−［３−［４−（４，６−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ル）フエノキシ］プロピル］ピペラジン４．５部、炭酸
ナトリウム１．６部及び１−ブタノール８０部の混合物
を還流温度で５日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ残
渣をトリクロロメタンに溶解した。有機層を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（９７：３容量比）を用いてカラムクロマト
グラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノールか
ら結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、３−［４−
［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）
フエノキシ］プロピル］−１−ピペラジニル］−６−
（メチルチオ）ピリダジン０．７部（１１．２％）を得
た；融点１６３．１℃（化合物８３）。
実施例３１ ３−ブチル−６−クロロピリダジン２．４部、４−［２
−（４−ピペリジニル）エトキシ］安息香酸エチル４，
２部及び炭酸ナトリウム２．１部の混合物を１４０℃で
４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水及びジクロロ
メタンに採り入れた。分離した有機層を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
８：２容量比）を用いてカラムクロマトグラフイーによ
つて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を２，２′−オキシビスプロパンから
結晶させた。生成物を濾別し、２，２′−オキシビスプ
ロパンで洗浄し、５０℃で乾燥し、４−［２−［１−
（６−ブチル−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニ
ル］エトキシ安息香酸エチル１．２部（２０．８％）を
得た；融点９１．４℃（化合物８４）。
同様の方法において、また次のものを製造した：４−
［２−［１−（６−エチル−３−ピリダジニル）−４−
ピペリジニル］エトキシ］安息香酸エチル；融点８８．
４℃（化合物８５）。
実施例３２ ３，８−ジクロロフタラジン４部、４−［２−（４−ピ
ペリジニル）エトキシ］安息香酸エチル４．２部、炭酸
水素ナトリウム４部及びエタノール１２０部の混合物を
一夜撹拌し且つ還流させた。蒸発後、残渣を水及びジク
ロロメタンに採り入れた。有機層を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
クロロメタン及びメタノールの混合物（９８：２容量
比）を用いてカラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノール中で塩酸塩に転化した。塩
を濾別し、２−プロパノール及び２，２′−オキシビス
プロパンで洗浄し、５０℃で乾燥し、４−［２−［１−
（８−クロロ−３−フタラジニル）−４−ピペリジニ
ル］エトキシ］安息香酸エチル−塩酸塩３．３部（４
６．２％）を得た；融点１７２．４℃（化合物９６）。
実施例３３ １−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシベンゼン
５部、３−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピリダジ
ン３．９部、炭酸ナトリウム８．５部及びＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１８８部の混合物を約６５℃で一夜撹
拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、生成物をジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及びメタノールの混合物（９９．１容量比）を
用いてカラムクロマトグラフイーによつて精製した。純
粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
を２−プロパノールから結晶させた。生成物を濾別し、
乾燥し、３−クロロ−６−［４−［３−（４−メトキシ
フエノキシ）プロピル〕−１−ピペラジニル］ピリダジ
ン４．９部（６７．５％）を得た；融点１２２．９℃
（化合物８７）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 並びに ３−クロロ−６−［４−［３−［４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル）フエノキシ］−メチル−１−ピ
ペラジニル］ピリダジン；融点１３１．１℃（化合物９
６）；及び ４−［３−［［２−［（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）アミノ］エチル］アミノ］プロポキシ］安息香酸エ
チル（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）；融点＞
３００℃（化合物９７）。
実施例３４ ３−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピリダジン２
部、４−ホルミル安息香酸２部、４％チオフエン溶液２
部、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン１．５部及びメタノ
ール８０部の混合物を木炭に担持させた５％白金触媒２
部と共に常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を
吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を
２−プロパノール中で塩酸塩に転化した。沈殿した生成
物を濾別し、２−プロパノール及び２，２′−オキシビ
スプロパンで洗浄し、５０℃で乾燥し、４−［［４−
（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ピペラジニ
ル］メチル］安息香酸−塩酸塩１３部（３５．２％）を
得た；融点＞３００℃（化合物９８）。
実施例３５ ３−クロロ−６−［４−（３−クロロプロピル）−１−
ピペリジニル］ピリダジン４．１部、３−ヒドロキシ安
息香酸エチル２．５、炭酸ナトリウム１４部及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド９４部の混合物を１１０℃で一
夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水及びジク
ロロメタンに採り入れた。分離した有機層を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパノールから
結晶させた。生成物を濾別し、２−プロパノール及び
２，２′−オキシビスプロパンで洗浄し、５０℃で乾燥
し、３−［３−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニ
ル）−４−ピペリジニル］プロポキシ］安息香酸エチル
４．６部（７５．９％）を得た；融点１０５．３℃（化
合物９９）。
同様の方法において、また次のものを製造した； 及び ４−［２−［８−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］
エトキシ］安息香酸エチル；融点１３２．１℃（化合物
１１９）。
実施例３６ ３−クロロ−６−［４−（２−クロロエチル）−１−ピ
ペリジニル］ピリダジン３．９部、４−ヒドロキシ安息
香酸（２−プロピニル）２．６４部、炭酸カリウム２．
７６部及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７５部の混合
物を１１０℃で一夜撹拌した。冷却後、反応混合物を水
１００部に注ぎ、生成物をメチルベンゼンで抽出した。
抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシ
ルカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（９８：２容量比）を用いてカラムクロ
マトグラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨン
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノー
ルから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、４−［２
−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニ
ル］エトキシ］安息香酸（２−プロピニル）５．２部
（８６．７％）を得た；融点１２２．０℃（化合物１２
０）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例３７ ３−クロロ−６−［４−（２−クロロエチル）−１−ピ
ペリジニル］ピリダジン２．６部、４−ヒドロキシ安息
香酸（シクロプロピルメチル）１．９部、炭酸ナトリウ
ム１．１部及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド９４部の
混合物を１１０℃で一夜撹拌した。冷却後は、反応混合
物を水に注いだ。沈殿した生成物を濾別し、、水で洗浄
し、トリクロロメタンに溶解した。有機層を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパノールから
結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、４−［２−［１
−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニ
ル］エトキシ］安息香酸（シクロプロピルメチル）２．
９部（６９．７％）を得た；融点１３４．０℃（化合物
１２９）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 及び ４−［２−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−
３−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸エチル；融点８
６．９℃（化合物１４０）。
実施例３８ アセトニトリル８０部中の３−クロロ−６−［４−（３
−クロロプロピル）−１−ピペリジニル］ピリダジン
３．０部の撹拌された溶液にヨウ化ナトリウム２．１部
を加えた。反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。冷
却後、混合物に２−クロロ−４−メトキシフエノール
２．２部及び炭酸ナトリウム３．８部の混合物を加え、
全体を還流温度で２日間撹拌した。反応混合物を蒸発さ
せ、残渣を水に採り入れた。生成物をジクロロメタンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９９：１容量比）を用い
てカラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋な
フラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２
−プロパノールから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥
し、３−クロロ−６−［４−［３−（２−クロロ−４−
メトキイフエノキシ）プロピル］−１−ピペリジニル］
ピリダジン１．８部（４１．３％）を得た；融点１０
１．０℃（化合物１４）。
実施例３９ テトラヒドロフラン１３５部中の１−（６−メトキシ−
３−ピリダジニル）−４−ピペリジンメタノール６．７
部、４−ヒドロキシ安息香酸エチル５部及びトリフエニ
ルホスフイン７．８部の撹拌し且つ冷却した溶液にテト
ラヒドロフラン４５部中のジアゼンジカルボン酸ジエチ
ル５．６部の溶液を加えた。添加終了後、撹拌を室温で
一夜続けた。蒸発後、残渣を水に採り入れ、生成物をジ
クロロメタンで抽出した抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びエタノールの混合物（９９．５：
０．５容量比）を用いて、カラムクロマトグラフイーに
よつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤
を蒸発させた。残渣を２−プロパノールから結晶させ
た。生成物を濾別し、乾燥し、４−［［１−（６−メト
キシ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］メトキ
シ］安息香酸エチル６．７部（６０．１％）を得た；融
点１４７．２℃（化合物１４２）。
同様の方法において、また次のものを製造した： 実施例４０ テトラヒドロフラン１３５部中の１−（６−クロロ−３
−ピリダジニル）−４−ピペリジンプロパノール５．６
部、４−メルカプト安息香酸エチル４．２部及びトリフ
エニルホスフイン６部の撹拌された溶液に２０℃でテト
ラヒドロフラン４５部中のジアゼンジカルボン酸ジエチ
ル４部の溶液を滴下した。添加終了後、撹拌をこの温度
で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に採
り入れた。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノール
の混合物（９９：１容量比）を用いてカラムクロマトグ
ラフイーによつて精製した。純粋なフラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２，２′−オキシビス
プロパンから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、４
−［［３−［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−
４−ピペリジニル］プロピル］チオ］安息香酸エチル
１．３部（１３．５部）を得た；融点９６．３℃（化合
物１６４）。
実施例４１ ４−［［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−
ヒドロキシ−４−ピペリジニル］メトキシ］安息香酸エ
チル７部及び酢酸エチル１５０部の撹拌された混合物に
塩化チオニル８．４部に滴下した。添加終了後、撹拌を
まず室温で一夜、次に６５℃で１時間続けた。反応混合
物を蒸発させ、残渣を水に採り入れた。全体を濃水酸化
アンモニウムで処理し、生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。撹
拌をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びメタノールの混合物（９９：１容量比）を用いてカラ
ムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフラク
シヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロ
パノールから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、４
−［［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］メトキ
シ］安息香酸エチル１．８部（２６．７％）を得た；融
点１６１．７℃（化合物１６５）。
実施例４２ 水５０部中の水酸化カリウム４．５部の撹拌された溶液
にエタノール１６０部中の４−［３−［１−（６−クロ
ロ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］プロポキ
シ］安息香酸エチル４部の溶液を滴下した。添加終了
後、撹拌を室温で週末にわたつて続けた。沈殿した生成
物を濾別し、水で洗浄し、次に水中で撹拌した。全体を
酢酸で中和した。生成物を濾別し、水で洗浄し、メタノ
ール中で塩酸塩に転化した。晶出した生成物を濾別し、
濾液を蒸発させた。残渣及び晶出した生成物を合わせ、
水及び水酸化ナトリウム中で撹拌した。沈殿物を濾別
し、濾液を酢酸で処理した。沈殿した生成物を濾別し、
水で洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから結晶さ
せた。生成物を濾別し、乾燥し、４−［３−［１−（６
−クロロ−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］プ
ロポキシ］安息香酸０．７部（１８．６％）を得た；融
点２０９．４℃（化合物１６６）。
実施例４３ ４−［［４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−
ピペリジニル］メチル］安息香酸エチル１６．７部及び
２−ヒドロキシエタンアミン１１．３部の混合物を１４
０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水中で撹
拌した。沈殿した生成物を濾別し、２，２′−オキシビ
スプロパンで洗浄し、２−プロパノール中で塩酸塩に転
化した。塩を濾別し、２−プロパノール及び２，２′−
オキシビスプロパンで洗浄し、７０℃で乾燥し、４−
［［４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ピペ
リジニル］メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベ
ンズアミド−塩酸塩９．７部（５１．１％）を得た；融
点＞２６０℃（分解）（化合物１６７）。
実施例４４ ４−［［１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−４−
ヒドロキシ−４−ピペリジニル］メトキシ］−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）ベンズアミド１０部及び酢酸エチ
ル２８部の撹拌し且つ冷却した混合物に塩化チオニル
８．４部を滴下した。添加終了後撹拌をまず室温で一
夜、次に６０℃で１時間続けた。反応混合物を蒸発さ
せ、残渣をエタノール１６０部中の炭酸水素ナトリウム
２０部の溶液に溶解した。全体を還流温度で一夜撹拌し
た。蒸発後、残渣を水に採り入れた。沈殿した生成物を
濾別し、シリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタ
ン及びメタノールの混合物（９８：２容量比）を用いて
カラムクロマトグラフイーによつて精製した。純粋なフ
ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−
プロパノールから結晶させた。生成物を濾別し、乾燥
し、３−クロロ−６−［４−［［４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル（フエノキシ］メチル］−３，６
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］ピリダジン１部
（１０．７％）を得た；融点１７６．０℃（化合物１６
８）。
実施例４５ ３−クロロ−６−［４−［３−［４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル）フエノキシ］プロピル］−１−
ピペリジニル］ピリダジン３．８部、メタノール２００
部及び酸化カルシウム２部の混合物を木炭に担持させた
１０％パラジウム触媒２部と共に常圧及び５０℃で水素
添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、
濾液を蒸発させた。残渣を水に採り入れ、生成物をジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシルカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（９６：４容量
比）を用いてカラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパノールから結晶させた。生成物を
濾別し、２−プロパノール及び２，２′−オキシビスプ
ロパンで洗浄し、６０℃で週末にわたつて乾燥し、３−
［４−［３−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）フエノキシ］プロピル］−１−ピペラジニル］ピ
リダジン０．７部（１７．２％）を得た；融点１４４．
７℃（化合物１６９）。
同様の方法において、また次のものを製造した：４−
［２−［１−（３−ピリダジニル）−４−ピペリジニ
ル］エトキシ］安息香酸エチル；融点９３．２℃（化合
物１７０）及び ４−［３−［１−（３−ピリダジニル）−４−ピペリジ
ニル］プロポキシ］安息香酸エチル；融点９６．５℃
（化合物１７１）。
Ｃ．生物学的実施例 式（Ｉ）の化合物の強い抗ウイルス活性は次の実験で得
られたデータにより明白に立証され、該データは式
（Ｉ）の全ての化合物の有用な抗ウイルス特性を説明す
るためにのみ示したものであり、影響されやすいウイル
スの範囲に関してまたは式（Ｉ）の範囲に関して本発明
を限定するものではない。
実施例４６：ピコルナウイルス最少抑制濃度試験 ヒト・ライノウイルス菌株（ＨＲＶ）−２、−９、−１
４、−１５、−２９、−３９、−４１、−４２、−４
５、−５１、−５９、−６３、−７０、−７２、−８
５、−８６及び−８９に対する本発明の化合物の最少抑
制濃度を次の如く標準細胞変性効果減少分析によつて測
定した。マイクロタイター９６ウエル(microtiter９６w
ell)組織培養プレートの９６ウエルの各々に、オハイオ
・ヘラ(Ohio Hela)細胞維持培地［５％ウシ胎児血清
（ＦＣＳ）で補足したイーグルの基礎培地(Eagle′s Ba
sal medium)］６０μを加えた。２つのウエルに式
（Ｉ）の化合物の適当な出発希釈液６０μを加え、２
倍希釈によつて化合物濃度の広い範囲をカバーした。次
に細胞及び化合物対照を除いて、２％ヘツペス緩衝剤(H
epes buffer)、２％ＦＣＳ及び３０ｍＭ ＭｇＣＬ2を
有するイーグルの基礎培地中のウイルスの伝染溶液１２
０μを全てのウエルに加えた。該伝染ウイルス溶液は
約１００のＴＣＩＤ50−値［組織培養伝染量Tissue Cul
ture Infectious Dose)］を有する。
ＴＣＩＤ50−値は接種した細胞の５０％に細胞変性効果
を開始させるウイルスの量である。次にかくして得られ
たウイルス−化合物の混合物１５０μを、維持培地１
００μ中で増殖した準融合性(subconfluent)オハイオ
・ヘラ細胞と共に、マイクロタイタープレートに移し
た。各試験には適当な対照ウイルス、対照細胞及び対照
化合物を含ませた。プレートを５％ＣＯ2雰囲気下にて
３３℃で３〜５日間培養した。プレートを染色せずに毎
日光顕微鏡でチエツクし、対照ウイルスが１００％細胞
変性効果（ＣＰＥ）を示す時期を調べ、３２乃至２５６
間のＴＣＩＤ50−値がこの試験に用いられたことをウイ
ルス逆滴定により確認した。各ウイルス−化合物系に対
するＩＣ50−値は、未処理対照に関して、変性効果から
細胞の５０％を保護するng/mlにおける濃度とした。標
準試験法において、化合物をライノウイルスの２枚のパ
ネルに対して試験し、１枚のパネルは血清型ＨＲＶ−
２、−２９、−３９、−８５、−９、−１５、０５１、
−５９、−６３、−８９、−４４からなり、他のパネル
はＨＲＶ−４２、−４５、−１４、−７０、−７２及び
−８６からなつていた。
各ライノウイルス血清型に対するＩＣ50−値を測定し、
各化合物の効果をＭｅＤ1−値及びＭｅｄ2−値の項で測
定し、これはそれぞれ第一パネル及び第二パネルによる
全血清型のＩＣ50−値の中間値である。
本発明の化合物による試験結果を次の表に示す。
Ｄ．組成物実施例 次の調製物は本発明に従つて動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。
これらの実施例に用いた如き「活性成分」（Ａ．Ｉ．）
は式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加
塩またはその立体化学的異性体型に関する。
実施例４７：経口用ドロツプ Ａ．Ｉ．５００ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸０．５
及びポリエチレングリコール１．５に６０〜８０℃
で溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレングリ
コール３５を加え、この混合物を十分に撹拌した。次
に精製水２．５中のナトリウムサツカリン１７５ｇの
溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味剤２．５及び
容量５０にするために十分な量のポリエチレングリコ
ールを加え、１ml当たりＡ．Ｉ．０．０１ｇからなる経
口用ドロツプ容液を製造した。生じた溶液を適当な容器
に充填した。
実施例４８：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１ｇを沸騰している精製水４に溶解
した。この溶液３中にまず２，３−ジヒドロキシブタ
ンジオイツク酸１０ｇ、その後、Ａ．Ｉ．２０ｇを溶解
した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し、
これに１，２，３−プロパントリオール１２及び７０
％ソルビトール溶液３を加えた。ナトリウムサツカリ
ン４０ｇを水０．５に溶解し、きいちごエツセンス２
ml及びグーズベリーエツセンス２mlを加えた。後者の溶
液を前者と合液し、十分な量の水を加えて容量２０に
し、茶さじ一杯（５ml）当たり活性成分０．００５ｇか
らなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器
に充填した。
実施例４９：カプセル剤 Ａ．Ｉ．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、殿粉５
６ｇ、ラクトース５６ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．
８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを共にはげ
しく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各０．０２
ｇからなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに
充填した。
実施例５０：フイルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ．Ｉ．１００ｇ、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２００
ｇの混合物を十分に混合し、その後、水約２００ml中の
ドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロリドン
［コリドン−Ｋ(Kollidon-K)９０ ］１０ｇの溶液で湿
らせた。湿つた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再
びふるいにかけた。次に微結晶性セルロール［アビセル
（Avicel ）］１００ｇ及び水素添加した植物脂［ステ
ロテツクス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ ）］１５ｇを加えた。
全体を十分に混合し、錠剤に収縮し、各々活性成分０．
０１ｇを含有する１０，０００個数の錠剤を得た。
被覆 変性エタノール７５ml中のメチルセルロース［メトセル
(Methocel)６０ＨＧ ］１０ｇの溶液に、ジクロロメタ
ン１５０ml中のエチルセルロース［エトセル(Ethocel)
２２ｃｐｓ ］５ｇの溶液を加えた。次にジクロロメタ
ン７５ml及び１，２，３−プロパントリオール２．５ml
を加えた。ポリエチレングリコール１０ｇを溶融し、そ
してジクロロメタン７５mlに溶解した。後者の溶液を前
者に加え、次にオクタデカン酸マグネシウム２．５ｇ、
ポリビニルピロリドン５ｇ及び濃色素懸濁液［オパスプ
レイOpaspray)Ｋ−１−２−２１０９ ］３０mlを加
え、全体を均質化した。被覆装置中にでかくして得られ
た混合物で錠剤芯を被覆した。
実施例５１：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２ｇを注射用の沸騰水約０．
５に溶解した。約５０℃に冷却後、撹拌しながら乳酸４
ｇ、プロピレングリコール０．０５ｇ及びＡ．Ｉ．４ｇ
を加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注射用
水を補足して容量１にし、１ml当たりＡ．Ｉ．０．０
０４ｇの溶液を得た。この溶液を濾過によつて減菌し、
（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸVII ｐ．８１１）、無菌の容器に充
填した。
実施例５２：坐薬 Ａ．Ｉ．３ｇをポリエチレングリコール４００２５ml中
の２，３−ジヒドロキシブタンジオイツク酸３０ｇの溶
液に溶解した。表面活性剤［スパン（ＳＰＡＮ ）］１
２ｇ及び３００ｇにするために十分な量のトリグリセリ
ド［ワイテプゾル(Witepsol)５５５ ］を共に溶融し
た。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。かく
して得られた混合物を３７〜３８℃の温度で型に注ぎ、
各々活性成分０．０３ｇを含有する１００個の坐薬を製
造した。
実施例５３：エアロゾル ａ）蒸留水０．７ml中のヒドロキシプロピルβ−シクロ
デキストリン（ＭＳ＝０．４３）０．１ｇの溶液の０．
１Ｎ塩酸７３０μｇ及びＡ．Ｉ．２．５mgを加えた・室
温で１０分間撹拌した後、かくして得られた溶液pHを
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によつてpH５．５
に調節した。次いで順次、塩化ナトリウムmg及び酢酸フ
エニル第二水銀０．１５mgを加え、全体を攪拌し、完全
な溶液にした。次に蒸留水を加え、容量０．１mlにし
た。全体を濾過し、投与に際して一吹き０．１mlを放出
する機械的ポンプで閉じたガラスびん中に入れた。
ｂ）蒸留水０．７ml中のジメチルβ−シクロデキストリ
ン０．１ｇの溶液に０．１Ｎ塩酸溶液６００μｇ及び
Ａ．Ｉ．２mgを加えた。室温で１０分間撹拌した後、こ
の混合物にポリビニルアルコール１０mgを溶解し、かく
して得られた溶液のpHを０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
の添加によつてpH５．５に調節した。次いで順次、塩化
ナトリウム４mg及びフエニルエチルアルコール２mgを加
え、全体を撹拌して完全な溶液にした。蒸留水を加えて
容量１．０mlにし、このものを濾過し、投与に際して一
吹き０．１mlを放出する機械的ポンプで閉じたガラスび
んに入れた。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
１．式 式中、Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、モノも
しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ
１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリー
ルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アル
キルスルホニル、アリールスルフイニル、アリールスル
ホニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６
アルキルカルボニルまたはアリールであり； Ｒ2及びＲ3は各々独立に、水素またはＣ１〜６アルキル
であるか、或いはＲ2及びＲ3は結合して式−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ； Ｇは式 −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1− （ａ−６） または −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1−ＮＨ− （ａ−７） の２価の基であり、ここで、 基（ａ−１）〜（ａ−７）における１個またはそれ以上
の炭素原子は随時Ｃ１〜６アルキルで置換されていても
よいか、或いは基（ａ−１）〜（ａ−５）における２個
の炭素原子はＣ２〜４アルカンジイル基で架橋されてい
てもよく、mおよびnは各々独立に、１〜４までの整数で
あり、条件として、２価の基（ａ−１）〜（ａ−５）に
おけるm及びnの和は３、４または５であるものとする； Ｒ7は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６
アルキルであり； ＡlkはＣ１〜６アルカンジイルであり； ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ8または直接結合であり； 該Ｒ8は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキ
ル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、アミノ、シア
ノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ
１〜６アルキルチオ、メルカプトまたはトリフルオロメ
チルであり、また加えて、そしてＲ4、Ｒ6及びＲ5の意
味から独立に、双方随時１個またはそれ以上のＣ１〜６
アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換基で置
換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ルまたは２−オキサゾリル；双方随時１個またはそれ以
上のＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキ
ル置換基で置換されていてもよい５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−１，３−オキサジン−２−イルまたは４Ｈ−１，３
−オキサジン−２−イル；アリール或いは式 の基であることができ、ここで、 Ｚ1はＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＨ2または直接結合であり； Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＲ10または直接結合であり；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＲ11であり； 該Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素またはＣ
１〜６アルキルであり；そしてＲ12は水素、Ｃ１〜６ア
ルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６ア
ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒ
ドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ
１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたはモノも
しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル
であるが、或いはＺ1が直接結合またはＣＨ2である場合
はＹがＯであり、そしてＺ2が直接結合である場合、ま
たＲ12はハロまたはヒドラジノであることができ；そし
て アリールはフエニルであり、該フエニルはハロ、Ｃ
１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ１〜６
アルキルオキシカルビニルから各々独立に選ばれる１、
２または３個の置換基で随時置換されていてもよく；条
件として、Ｘが直接結合である場合、Ｒ6は水素、ハ
ロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ
１〜６アルキルオキシカルボニル以外のものであるもの
とする、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たはその立体化学的異性体型。
２．Ｇが式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ
−４）または（ａ−５）を有する２価の基である上記１
に記載の化合物。
３．Ｇが式（ａ−６）または（ａ−７）を有する２価の
基である上記１に記載の化合物。
４．Ｒ1が水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオ
キシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフ
イニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコ
キシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルまたはア
リールであり；Ｒ2及びＲ3が各々独立に、水素またはＣ
１〜４アルキルであり；Ｒ7が水素、Ｃ１〜６アルキル
またはアリールメチルであり；ＸがＯ、ＳまたはＮＨで
あり；Ｒ4及びＲ5が各々独立に、水素、Ｃ１〜４アルキ
ル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはトリフルオロ
メチルであり；そしてＲ6が水素、Ｃ１〜４アルキル、
ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキルオキシ、ヒドロ
キシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、メルカプト、トルフルオ
ロメチル、アリール、双方１個または２個のＣ１〜４ア
ルキル置換基で随時置換されていてもよい４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリルまたは５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−１，３−オキサジニルであるか、或いはＲ6が式−Ｚ1
−Ｃ（Ｙ）−Ｚ2−Ｒ12、ただし、 Ｚ1は直接結合であり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯま
たはＮＲ10であるか、 Ｚ1は直接結合であり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接
結合であるか、 Ｚ1はＣＨ2であり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯまた
はＮＲ10であるか、 Ｚ1はＣＨ2であり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接結
合であるか、 Ｚ1はＯであり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接結合で
あるか、 Ｚ1はＮＨであり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯである
か、或いは Ｚ1はＯであり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＮＲ10であ
る、 の基である上記１に記載の化合物。
５．ＸがＯであり；Ａ1kがＣ１〜４アルカンジイル基で
あり；Ｒ4及びＲ5が各々独立に、水素、Ｃ１〜４アルキ
ルまたはハロであり；そしてＲ6がハロ、シアノ、ニト
ロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、アリール、双方１個また
は２個のＣ１〜４アルキル基で随時置換されていてもよ
い４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリルまたは５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニルであるか、或い
はＲ6が式−Ｚ1−Ｃ（Ｙ）−Ｚ2−Ｒ12、ただし、Ｚ1は
直接結合であり、ＹがＯであり、そしてＺ2はＯまたは
ＮＲ10である、の基である上記４の記載の化合物。
６．Ｒ1が水素、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシま
たはＣ１〜４アルキルオキシであり；そしてＲ6が式−
Ｚ1−Ｃ（Ｙ）−Ｚ2−Ｒ12、ただし、Ｚ1は直接結合で
あり、ＹはＯであり、Ｚ2はＯであり、そしてＲ12はＣ
１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６アルケニ
ル、Ｃ３〜６アルキニルまたはＣ１〜４アルキルオキシ
Ｃ１〜４アルキルである、の基である上記５に記載の化
合物。
７．Ｒ6がＣ１〜４アルキルオキシカルボニルである上
記６に記載の化合物。
８．化合物が４−［２−［１−（６−メチル−３−ピリ
ダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸エ
チルである上記１に記載の化合物。
９．少くとも１種の上記１に記載の如き式（Ｉ）の化合
物の抗ウイルス的有効量を全身的または局所的に投与す
ることによる定温動物におけるウイルスを撲滅するか、
またはその増殖を予防する方法。
１０．Ｒ1が水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオ
キシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフ
イニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコ
キシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルまたはア
リールであり；Ｒ2及びＲ3が各々独立に水素またはＣ
１〜６アルキルであり；Ｒ7が水素、Ｃ１〜４アルキル
またはアリールメチルであり；ＸがＯ、ＳまたはＮＨで
あり；Ｒ4及びＲ5が各々独立に、水素、Ｃ1〜4アルキ
ル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはトリフルオロ
メチルであり；そしてＲ6が水素、Ｃ１〜４アルキル、
ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、メルカプト、トルフル
オロメチル、アリール、双方１個または２個のＣ１〜４
アルキル置換基で随時置換されていてもよい４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリルまたは５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−１，３−オキサジニルであるか、或いはＲ6が式−
Ｚ1−Ｃ（Ｙ）−Ｚ2−Ｒ12、ただし、 Ｚ1は直接結合であり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯま
たはＮＲ10であるか、 Ｚ1は直接結合であり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接
結合であるか、 Ｚ1はＣＨ2であり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯまた
はＮＲ10であるか、 Ｚ1はＣＨ2であり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接結
合であるか、 Ｚ1はＯであり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接結合で
あるか、 Ｚ1はＮＨであり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯである
か、或いは Ｚ1はＯであり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＮＲ10であ
る、 の基である上記９に記載の方法。
１１．ＸがＯであり；Ａ1kがＣ1〜4アルカンジイル基で
あり；Ｒ4及びＲ5が各々独立に、水素、Ｃ１〜４アルキ
ルまたはハロであり；そしてＲ6がハロ、シアノ、ニト
ロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、アリール、双方１個また
は２個のＣ１〜４アルキル基で随時置換されていてもよ
い４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリルまたは５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニルであるか、或い
はＲ6が式−Ｚ1−Ｃ（Ｙ）−Ｚ2−Ｒ12、ただし、Ｚ1は
直接結合であり、ＹがＯであり、そしてＺ2はＯまたは
ＮＲ10である、の基である上記１０の記載の方法。
１２．Ｒ1が水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキ
シまたはＣ１〜４アルキルオキシであり；そしてＲ6が
式−Ｚ1−Ｃ（Ｙ）−Ｚ2−Ｒ12、ただし、Ｚ1は直接結
合であり、ＹがＯであり、そしてＺ2はＯであり、そし
てＲ12はＣ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキ
ル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ
３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニルまたはＣ１〜４
アルキルオキシＣ１〜４アルキルである、の基である上
記１１に記載の方法。
１３．Ｒ6がＣ１〜４アルキルオキシカルボニルである
上記１２に記載の方法。
１４．化合物が４−［２−［１−（６−メチル−３−ピ
リダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸
エチルである上記９に記載の方法。
１５．不活性担体及び、必要に応じて、他の添加物並び
に活性成分として上記１に記載の如き式（Ｉ）の化合物
の抗ウイルス的有効量からなる抗ウイルス組成物。
１６．Ｒ1が水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオ
キシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフ
イニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコ
キシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルまたはア
リールであり；Ｒ2及びＲ3が各々独立に、水素またはＣ
１〜４アルキルであり；Ｒ7が水素、Ｃ１〜６アルキル
またはアリールメチルであり；ＸがＯ、ＳまたはＮＨで
あり；Ｒ4及びＲ5が各々独立に、水素、Ｃ１〜４アルキ
ル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシまたはトリフルオロ
メチルであり；そしてＲ6が水素、Ｃ１〜４アルキル、
ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、メルカプト、トリフル
オロメチル、アリール、双方１個または２個のＣ１〜４
アルキル置換基で随時置換されていてもよい４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリルまたは５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−１，３−オキサジニルであるか、或いはＲ6が式−
Ｚ1−Ｃ（Ｙ）−Ｚ2−Ｒ12、ただし、 Ｚ1は直接結合であり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯま
たはＮＲ10であるか、 Ｚ1は直接結合であり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接
結合であるか、 Ｚ1はＣＨ2であり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯまた
はＮＲ10であるか、 Ｚ1はＣＨ2であり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接結
合であるか、 Ｚ1はＯであり、ＹはＯであり、そしてＺ2は直接結合で
あるか、 Ｚ1はＮＨであり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＯである
か、或いは Ｚ1はＯであり、ＹはＯであり、そしてＺ2はＮＲ10であ
る、 の基である上記１５に記載の抗ウイルス組成物。
１７．ＸがＯであり；Ａ1kがＣ１〜４アルカンジイル基
であり；Ｒ4及びＲ5が各々独立に、水素、Ｃ１〜４アル
キルまたはハロであり；そしてＲ6がハロ、シアノ、ニ
トロ、Ｃ１〜４アルキルオキ、アリール、双方１個また
は２個のＣ１〜４アルキル基で随時置換されていてもよ
い４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリルまたは５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニルであるか、或い
はＲ6が式−Ｚ1−Ｃ（Ｙ）−Ｚ2−Ｒ12、ただし、Ｚ1は
直接結合であり、ＹがＯであり、そしてＺ2はＯまたは
ＮＲ10である、の基である上記１６に記載の抗ウイルス
組成物。
１８．Ｒ1が水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキ
シまたはＣ１〜４アルキルオキシであり；そしてＲ6が
式−Ｚ1−Ｃ（Ｙ）−Ｚ2−Ｒ12、ただし、Ｚ1は直接結
合であり、ＹはＯであり、Ｚ2はＯであり、そしてＲ12
はＣ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ
３〜６シクロアキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６アルケ
ニル、Ｃ３〜６アルキニルまたはＣ１〜４アルキルオキ
シＣ１〜４アルキルである、の基である上記１７に記載
の抗ウイルス組成物。
１９．Ｒ6がＣ１〜４アルキルオキシカルボニルである
上記１８に記載の抗ウイルス組成物。
２０．化合物が４−［２−［１−（６−メチル−３−ピ
リダジニル）−４−ピペリジニル］エトキシ］安息香酸
エチルである上記１５に記載の抗ウイルス組成物。
２１．シクロデキストリンを含有してなる上記１５に記
載の抗ウイルス組成物。
２２．シクロデキストリンがβまたはγ−シクロデキス
トリン、或いはエール置換基がＣ１〜６アルキル、ヒド
ロキシＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル
または（Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル）Ｃ１〜６
アルキルである混成エーテルである上記２１に記載の抗
ウイルス組成物。
２３．式 式中、Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
シ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、モノも
しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ
１〜６アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ
１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリー
ルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アル
キルスルホニル、アリールスルフイニル、アリールスル
ホニル、Ｃ１〜６アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜６
アルキルカルボニルまたはアリールであり；Ｒ2及びＲ3
は独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、或い
はＲ2及びＲ3は結合して式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
の２価の基を形成することができ； Ｇは式 −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1− （ａ−６） または −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1−ＮＨ− （ａ−７） の２価の基であり、ここで、 基（ａ−１）〜（ａ−７）における１個またはそれ以上
の炭素原子はＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい
か、或いは基（ａ−１）〜（ａ−５）における２個の炭
素原子はＣ２〜４アルカンジイル基で架橋されていても
よく、mおよびnは各々独立に、１〜４までの整数であ
り、条件として、２価の基（ａ−１）〜（ａ−５）にお
けるm及びnの和は３、４または５であるものとする； Ｒ7は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６
アルキルであり； Ａ1kはＣ１〜６アルカンジイルであり； ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ8または直接結合であり； 該Ｒ8は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキ
ル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、アミノ、シア
ノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ
１〜６アルキルチオ、メルカプトまたはトリフルオロメ
チルであり、また加えて、そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6の意
味から独立に、双方随時１個またはそれ以上のＣ１〜６
アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換基で置
換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ルまたは２−オキサゾリル；双方随時１個またはそれ以
上のＣ１〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキ
ル置換基で置換されていてもよい５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−１，３−オキサジン−２−イルまたは４Ｈ−１，３
−オキサジン−２−イル；アリール；或いは式 の基であることができ、ここで、 Ｚ1はＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＨ2または直接結合であり； Ｚ2はＯ、Ｓ、ＮＲ10または直接結合であり；そして ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ11であり； 該Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素またはＣ
１〜６アルキルであり；そしてＲ12は水素、Ｃ１〜６ア
ルキル、アリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、アリールＣ
１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アル
キル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒド
ロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ
１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたはモノも
しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル
であるか、あるいはＺ1が直接結合またはＣＨ2である場
合はＹがＯであり、そしてＺ2が直接結合である場合、
またＲ12はハロまたはヒドラジノであることができ；そ
して アリールはフエニルであり、該フエニルはハロ、Ｃ
１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ１〜６
アルキルオキシカルボニルから各々独立に選ばれる１、
２または３個の置換基で随時置換されていてもよく；条
件として、Ｘが直接結合である場合、Ｒ6は水素、ハ
ロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ
１〜６アルキルオキシカルボニル以外のものであるとす
る、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たはその立体化学的異性体型を製造するにあたり、 ａ）式 のアミンを、望ましいならば、不活性溶媒中にて且つ塩
基の存在下において昇温下で式 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 のピリダジンでＮ−アルキル化するか； ｂ）式 のフエノール、チオフエノールまたはアニリンを、望ま
しいならば、不活性溶媒中にて且つ塩基の存在下におい
て式 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 のピリダジンアミン誘導体でアルキル化し、かくして、
式 式中、Ｚ1はＯ、ＳまたはＮＲ8を表わす、 の化合物を製造するか； ｃ）式 のフエノールまたはチオフエノールをジエチルアゾジカ
ルボキシレート及びトリフエニルホスフインの混合物の
存在下において不活性溶媒中で式 のアルコールと反応させ、かくして、式 式中、Ｘ2はＯまたはＳである、 の化合物を製造するか； ｄ）式 のアルコール、チオールまたはアミンを、望ましいなら
ば、不活性溶媒中で且つ塩基の存在下において昇温下で
式 式中、Ｗ1は反応性の離脱性基を表わす、 の反応剤と反応させ、かくして、式（１−ｂ）の化合物
を製造するか； ｅ）式 のアミンを、望ましいならば、不活性溶媒中にて且つ塩
基の存在下において昇温で式 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 の反応剤でＮ−アルキル化し、かくして、式 式中、Ｇ1は式（ａ−５）または（ａ−７）の２価の基
を表わす、 の化合物を製造するか； ｆ）式 のアミンを還元剤の存在下において式 式中、Ｏ＝Ａ1k′−は２対の水素原子が酸素と交換され
る式Ｈ−Ａ1k−の基を表わす、 のケトンまたはアルデヒドで還元的Ｎ−アルキル化し、
かくして、式（Ｉ−ｃ）の化合物を製造するか； ｇ）式 式中、Ｗは反応性の離脱性基である、 の中間体を不活性溶媒中で式 のアミンによつて環形成させ、かくして、式 の化合物を製造するか； ｈ）式 のピリダジンアミン誘導体を不活性溶媒中でそれぞれ式 のホスホニウムイリドと反応させ、その後に、かくして
製造した式 及び の中間体を還元剤の存在下において還元し、かくして、
式 の化合物を製造するか； ｉ）式(XV)のケトンを、式 式中、ハロはハロゲン原子を表わす、 の中間体と金属または複合金属との反応によつて製造し
た有機金属反応剤と反応させ、かくして、式 の化合物を製造するか；或いは ｊ）式 のエポキシドを反応に不活性な媒質中で式(V)のフエノ
ール、チオフエノールまたはアニリンと反応させ、かく
して、式 式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ8である、 の化合物を製造するか； 或いは随時式(I)の化合物を当該分野において公知の基
変換法に従つて相互に変え、そして、望ましいならば、
式(I)の化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無
毒性の酸付加塩に変えるか、或いは逆に、酸付加塩をア
ルカリによつて遊離塩基型に変え；そして／またはその
立体化学的異性体型を製造する ことを特徴とする上記式(I)の化合物、その製薬学的に
許容し得る酸付加塩またはその立体化学的異性体の製造
方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/12 ２３７ 8829−4Ｃ 413/14 ２０７ 8829−4Ｃ ２１１ 8829−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 207/08 8314−4Ｃ 207/16 8314−4Ｃ 211/46 9165−4Ｃ 263/10 263/14 263/32 265/06 265/08 (72)発明者 マルセル・ゲレベルヌス・マリア・ルイク ス ベルギー国ビー‐2440‐ゲール・エクスタ ーストラート 24 (72)発明者 ギルバート・アーサー・ジユールズ・グラ ウウエルス ベルギー国ビー‐3200‐ケツセル‐ロ・ホ ルスベークセステーンベーク 12／12

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、モノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ
    １〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリー
    ルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アル
    キルスルホニル、アリールスルフイニル、アリールスル
    ホニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルまたはアリールであり； Ｒ2及びＲ3は各々独立に、水素またはＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＲ2及びＲ3は結合して式−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ； Ｇは式 −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1− (a-6) または −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1−ＮＨ− (a-7) の２価の基であり、ここで、 基(a-1)〜(a-7)における１個またはそれ以上の炭素原子
    は随時Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよいか、或
    いは基(a-1)〜(a-5)における２個の炭素原子はＣ２〜４
    アルカンジイル基で架橋されていてもよく、mおよびnは
    各々独立に、１〜４までの整数であり、条件として、２
    価の基(a-1)〜(a-5)におけるm及びnの和は３、４または
    ５であるものとする； Ｒ7は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６
    アルキルであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイルであり； ＸはO、S、NR8または直接結合であり； 該Ｒ8は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、アミノ、シア
    ノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルキルチオ、メルカプトまたはトリフルオロメ
    チルであり、また加えて、そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6の意
    味から独立に、双方随時１個またはそれ以上のＣ１〜６
    アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換基で置
    換されていてもよい4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリルまた
    は2-オキサゾリル；双方随時１個またはそれ以上のＣ
    １〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換
    基で置換されていてもよい5,6-ジヒドロ-4Ｈ-1,3-オキ
    サジン-2-イルまたは４Ｈ-1,3-オキサジン-2-イル；ア
    リール；或いは式 の基であることができ、ここで、 Ｚ1はＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＨ2または直接結合であり； Ｚ2はＯ、Ｓ、ＮＲ10または直接結合であり；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＲ11であり； 該Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素またはＣ
    １〜６アルキルであり；そしてＲ12は水素、Ｃ１〜６ア
    ルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
    Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６ア
    ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒ
    ドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ
    １〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたはモノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＺ1が直接結合またはＣＨ2である場合
    はＹがＯであり、そしてＺ2が直接結合である場合、ま
    たＲ12はハロまたはヒドラジノであることができ；そし
    て アリールはフエニルであり、該フエニルはハロ、Ｃ
    １〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
    ノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ１〜６
    アルキルオキシカルボニルから各々独立に選ばれる１、
    ２または３個の置換基で随時置換されていてもよく；条
    件として、Ｘが直接結合である場合、Ｒ6は水素、ハ
    ロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
    アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ
    １〜６アルキルオキシカルボニル以外のものであるもの
    とする、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその立体化学的異性体型。
  2. 【請求項２】少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記
    載の式(I)の化合物の抗ウイルス的有効量を全身的また
    は局部的に投与することによる人間以外の定温動物にお
    けるウイルスを撲滅するか、またはその増殖を予防する
    方法。
  3. 【請求項３】不活性担体及び、必要に応じて、他の添加
    物並びに有効成分として特許請求の範囲第１項記載の如
    き式(I)の化合物の抗ウイルス的有効量を含有してなる
    抗ウイルス組成物。
  4. 【請求項４】式 式中、Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、モノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ
    １〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリー
    ルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アル
    キルスルホニル、アリールスルフイニル、アリールスル
    ホニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルまたはアリールであり； Ｒ2及びＲ3は各々独立に、水素またはＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＲ2及びＲ3は結合して式−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ； Ｇは式 −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1− (a-6) または −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1−ＮＨ− (a-7) の２価の基であり、ここで、 基(a-1)〜(a-7)における１個またはそれ以上の炭素原子
    は随時Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよいか、或
    いは基(a-1)〜(a-5)における２個の炭素原子はＣ２〜４
    アルカンジイル基で架橋されていてもよく、mおよびnは
    各々独立に、１〜４までの整数であり、条件として、２
    価の基(a-1)〜(a-5)におけるm及びnの和は３、４または
    ５であるものとする； Ｒ7は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６
    アルキルであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイルであり； ＸはO、S、NR8または直接結合であり； 該Ｒ8は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、アミノ、シア
    ノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルキルチオ、メルカプトまたはトリフルオロメ
    チルであり、また加えて、そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6の意
    味から独立に、双方随時１個またはそれ以上のＣ１〜６
    アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換基で置
    換されていてもよい4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリルまた
    は2-オキサゾリル；双方随時１個またはそれ以上のＣ
    １〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換
    基で置換されていてもよい5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサ
    ジン-2-イルまたは４Ｈ-1,3-オキサジン-2-イル；アリ
    ール；或いは式 の基であることができ、ここで、 Ｚ1はＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＨ2または直接結合であり； Ｚ2はＯ、Ｓ、ＮＲ10または直接結合であり；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＲ11であり； 該Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素またはＣ
    １〜６アルキルであり；そしてＲ12は水素、Ｃ１〜６ア
    ルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
    Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６ア
    ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒ
    ドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ
    １〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたはモノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＺ1が直接結合またはＣＨ2である場合
    はＹがＯであり、そしてＺ2が直接結合である場合、ま
    たＲ12はハロまたはヒドラジノであることができ；そし
    て アリールはフエニルであり、該フエニルはハロ、Ｃ
    １〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
    ノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ１〜６
    アルキルオキシカルボニルから各々独立に選ばれる１、
    ２または３個の置換基で随時置換されていてもよく；条
    件として、Ｘが直接結合である場合、Ｒ6は水素、ハ
    ロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
    アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ
    １〜６アルキルオキシカルボニル以外のものであるもの
    とする、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその立体化学的異性体型を製造するにあたり、 式 のアミンを、望ましいならば、不活性溶媒中にて且つ塩
    基の存在下において昇温下で式 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 のピリダジンでN-アルキル化し、そして、望ましいなら
    ば、式(I)の化合物を適当な酸で処理して治療的に活性
    な無毒性の酸付加塩に変えるか、或いは逆に、酸付加塩
    をアルカリによつて遊離塩基型に変え；そして／または
    その立体化学的異性体型を製造する、ことを特徴とする
    上記式(I)の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加
    塩またはその立体化学的異性体の製造方法。
  5. 【請求項５】式 式中、Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、モノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ
    １〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリー
    ルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アル
    キルスルホニル、アリールスルフイニル、アリールスル
    ホニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルまたはアリールであり； Ｒ2及びＲ3は各々独立に、水素またはＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＲ2及びＲ3は結合して式−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ； Ｇは式 −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1− (a-6) または −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1−ＮＨ− (a-7) の２価の基であり、ここで、 基(a-1)〜(a-7)における１個またはそれ以上の炭素原子
    は随時Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよいか、或
    いは基(a-1)〜(a-5)における２個の炭素原子はＣ２〜４
    アルカンジイル基で架橋されていてもよく、mおよびnは
    各々独立に、１〜４までの整数であり、条件として、２
    価の基(a-1)〜(a-5)におけるm及びnの和は３、４または
    ５であるものとする； Ｒ7は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６
    アルキルであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイルであり； ＸはO、S、NR8または直接結合であり； 該Ｒ8は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、アミノ、シア
    ノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルキルチオ、メルカプトまたはトリフルオロメ
    チルであり、また加えて、そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6の意
    味から独立に、双方随時１個またはそれ以上のＣ１〜６
    アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換基で置
    換されていてもよい4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリルまた
    は2-オキサゾリル；双方随時１個またはそれ以上のＣ
    １〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換
    基で置換されていてもよい5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサ
    ジン-2-イルまたは４Ｈ-1,3-オキサジン-2-イル；アリ
    ール；或いは式 の基であることができ、ここで、 Ｚ1はＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＨ2または直接結合であり； Ｚ2はＯ、Ｓ、ＮＲ10または直接結合であり；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＲ11であり； 該Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素またはＣ
    １〜６アルキルであり；そしてＲ12は水素、Ｃ１〜６ア
    ルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
    Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６ア
    ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒ
    ドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ
    １〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたはモノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＺ1が直接結合またはＣＨ2である場合
    はＹがＯであり、そしてＺ2が直接結合である場合、ま
    たＲ12はハロまたはヒドラジノであることができ；そし
    て アリールはフエニルであり、該フエニルはハロ、Ｃ
    １〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
    ノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ１〜６
    アルキルオキシカルボニルから各々独立に選ばれる１、
    ２または３個の置換基で随時置換されていてもよく；条
    件として、Ｘが直接結合である場合、Ｒ6は水素、ハ
    ロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
    アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ
    １〜６アルキルオキシカルボニル以外のものであるもの
    とする、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその立体化学的異性体型を製造するにあたり、 式 のフエノール、チオフエノールまたはアニリンを、望ま
    しいならば、不活性溶媒中にて且つ塩基の存在下におい
    て式 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 のピリダジンアミン誘導体でアルキル化し、かくして、
    式 式中、Ｘ1はＯ、ＳまたはＮＲ8を表わす、 の化合物を製造し、そして、望ましいならば、式(I)の
    化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸
    付加塩に変えるか、或いは逆に、酸付加塩をアルカリに
    よつて遊離塩基型に変え；そして／またはその立体化学
    的異性体型を製造する、ことを特徴とする上記式(I)の
    化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩またはその
    立体化学的異性体の製造方法。
  6. 【請求項６】式 式中、Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、モノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ
    １〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリー
    ルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アル
    キルスルホニル、アリールスルフイニル、アリールスル
    ホニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルまたはアリールであり； Ｒ2及びＲ3は各々独立に、水素またはＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＲ2及びＲ3は結合して式−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ； Ｇは式 −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1− (a-6) または −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1−ＮＨ− (a-7) の２価の基であり、ここで、 基(a-1)〜(a-7)における１個またはそれ以上の炭素原子
    は随時Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよいか、或
    いは基(a-1)〜(a-5)における２個の炭素原子はＣ２〜４
    アルカンジイル基で架橋されていてもよく、mおよびnは
    各々独立に、１〜４までの整数であり、条件として、２
    価の基(a-1)〜(a-5)におけるm及びnの和は３、４または
    ５であるものとする； Ｒ7は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６
    アルキルであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイルであり； ＸはO、S、NR8または直接結合であり； 該Ｒ8は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、アミノ、シア
    ノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルキルチオ、メルカプトまたはトリフルオロメ
    チルであり、また加えて、そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6の意
    味から独立に、双方随時１個またはそれ以上のＣ１〜６
    アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換基で置
    換されていてもよい4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリルまた
    は2-オキサゾリル；双方随時１個またはそれ以上のＣ
    １〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換
    基で置換されていてもよい5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサ
    ジン-2-イルまたは４Ｈ-1,3-オキサジン-2-イル；アリ
    ール；或いは式 の基であることができ、ここで、 Ｚ1はＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＨ2または直接結合であり； Ｚ2はＯ、Ｓ、ＮＲ10または直接結合であり；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＲ11であり； 該Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素またはＣ
    １〜６アルキルであり；そしてＲ12は水素、Ｃ１〜６ア
    ルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
    Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６ア
    ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒ
    ドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ
    １〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたはモノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＺ1が直接結合またはＣＨ2である場合
    はＹがＯであり、そしてＺ2が直接結合である場合、ま
    たＲ12はハロまたはヒドラジノであることができ；そし
    て アリールはフエニルであり、該フエニルはハロ、Ｃ
    １〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
    ノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ１〜６
    アルキルオキシカルボニルから各々独立に選ばれる１、
    ２または３個の置換基で随時置換されていてもよく；条
    件として、Ｘが直接結合である場合、Ｒ6は水素、ハ
    ロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
    アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ
    １〜６アルキルオキシカルボニル以外のものであるもの
    とする、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその立体化学的異性体型を製造するにあたり、 式 のフエノールまたはチオフエノールをジエチルアゾジカ
    ルボキシレート及びトリフエニルホスフインの混合物の
    存在下において不活性溶媒中で式 のアルコールと反応させ、かくして、式 式中、Ｘ2はＯまたはＳである、 の化合物を製造し、そして、望ましいならば、式(I)の
    化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸
    付加塩に変えるか、或いは逆に、酸付加塩をアルカリに
    よつて遊離塩基型に変え；そして／またはその立体化学
    的異性体型を製造する、ことを特徴とする上記式(I)の
    化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩またはその
    立体化学的異性体の製造方法。
  7. 【請求項７】式 式中、Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、モノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ
    １〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリー
    ルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アル
    キルスルホニル、アリールスルフイニル、アリールスル
    ホニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルまたはアリールであり； Ｒ2及びＲ3は各々独立に、水素またはＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＲ2及びＲ3は結合して式−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ； Ｇは式 −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1− (a-6) または −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1−ＮＨ− (a-7) の２価の基であり、ここで、 基(a-1)〜(a-7)における１個またはそれ以上の炭素原子
    は随時Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよいか、或
    いは基(a-1)〜(a-5)における２個の炭素原子はＣ２〜４
    アルカンジイル基で架橋されていてもよく、mおよびnは
    各々独立に、１〜４までの整数であり、条件として、２
    価の基(a-1)〜(a-5)におけるm及びnの和は３、４または
    ５であるものとする； Ｒ7は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６
    アルキルであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイルであり； ＸはO、S、NR8または直接結合であり； 該Ｒ8は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、アミノ、シア
    ノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルキルチオ、メルカプトまたはトリフルオロメ
    チルであり、また加えて、そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6の意
    味から独立に、双方随時１個またはそれ以上のＣ１〜６
    アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換基で置
    換されていてもよい4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリルまた
    は2-オキサゾリル；双方随時１個またはそれ以上のＣ
    １〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換
    基で置換されていてもよい5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサ
    ジン-2-イルまたは４Ｈ-1,3-オキサジン-2-イル；アリ
    ール；或いは式 の基であることができ、ここで、 Ｚ1はＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＨ2または直接結合であり； Ｚ2はＯ、Ｓ、ＮＲ10または直接結合であり；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＲ11であり； 該Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素またはＣ
    １〜６アルキルであり；そしてＲ12は水素、Ｃ１〜６ア
    ルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
    Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６ア
    ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒ
    ドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ
    １〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたはモノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＺ1が直接結合またはＣＨ2である場合
    はＹがＯであり、そしてＺ2が直接結合である場合、ま
    たＲ12はハロまたはヒドラジノであることができ；そし
    て アリールはフエニルであり、該フエニルはハロ、Ｃ
    １〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
    ノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ１〜６
    アルキルオキシカルボニルから各々独立に選ばれる１、
    ２または３個の置換基で随時置換されていてもよく；条
    件として、Ｘが直接結合である場合、Ｒ6は水素、ハ
    ロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
    アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ
    １〜６アルキルオキシカルボニル以外のものであるもの
    とする、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその立体化学的異性体型を製造するにあたり、 式 のアミンを、望ましいならば、不活性溶媒中にて且つ塩
    基の存在下において昇温で式 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 の反応剤でN-アルキル化し、かくして、式 式中、Ｇ1は式(a-5)または(a-7)の２価の基を表わす、 の化合物を製造し、そして、望ましいならば、式(I)の
    化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸
    付加塩に変えるか、或いは逆に、酸付加塩をアルカリに
    よつて遊離塩基型に変え；そして／またはその立体化学
    的異性体型を製造する、ことを特徴とする上記式(I)の
    化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩またはその
    立体化学的異性体の製造方法。
  8. 【請求項８】式 式中、Ｒ1は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、モノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ
    １〜６アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ
    １〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリー
    ルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜６アル
    キルスルホニル、アリールスルフイニル、アリールスル
    ホニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６
    アルキルカルボニルまたはアリールであり； Ｒ2及びＲ3は各々独立に、水素またはＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＲ2及びＲ3は結合して式−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ； Ｇは式 −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1− (a-6) または −ＮＨ−（ＣＨ2）m+1−ＮＨ− (a-7) の２価の基であり、ここで、 基(a-1)〜(a-7)における１個またはそれ以上の炭素原子
    は随時Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよいか、或
    いは基(a-1)〜(a-5)における２個の炭素原子はＣ２〜４
    アルカンジイル基で架橋されていてもよく、mおよびnは
    各々独立に、１〜４までの整数であり、条件として、２
    価の基(a-1)〜(a-5)におけるm及びnの和は３、４または
    ５であるものとする； Ｒ7は水素、Ｃ１〜６アルキルまたはアリールＣ１〜６
    アルキルであり； AlkはＣ１〜６アルカンジイルであり； ＸはO、S、NR8または直接結合であり； 該Ｒ8は水素またはＣ１〜６アルキルであり； Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキ
    ル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ、アミノ、シア
    ノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルキルチオ、メルカプトまたはトリフルオロメ
    チルであり、また加えて、そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6の意
    味から独立に、双方随時１個またはそれ以上のＣ１〜６
    アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換基で置
    換されていてもよい4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリルまた
    は2-オキサゾリル；双方随時１個またはそれ以上のＣ
    １〜６アルキルまたはヒドロキシＣ１〜６アルキル置換
    基で置換されていてもよい5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサ
    ジン-2-イルまたは４Ｈ-1,3-オキサジン-2-イル；アリ
    ール；或いは式 の基であることができ、ここで、 Ｚ1はＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＨ2または直接結合であり； Ｚ2はＯ、Ｓ、ＮＲ10または直接結合であり；そして ＹはＯ、ＳまたはＮＲ11であり； 該Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は各々独立に、水素またはＣ
    １〜６アルキルであり；そしてＲ12は水素、Ｃ１〜６ア
    ルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
    Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６ア
    ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、ヒ
    ドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ
    １〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたはモノも
    しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル
    であるか、或いはＺ1が直接結合またはＣＨ2である場合
    はＹがＯであり、そしてＺ2が直接結合である場合、ま
    たはＲ12はハロまたはヒドラジノであることができ；そ
    して アリールはフエニルであり、該フエニルはハロ、Ｃ
    １〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
    ノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ及びＣ１〜６
    アルキルオキシカルボニルから各々独立に選ばれる１、
    ２または３個の置換基で随時置換されていてもよく；条
    件として、Ｘが直接結合である場合、Ｒ6は水素、ハ
    ロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
    アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはＣ
    １〜６アルキルオキシカルボニル以外のものであるもの
    とする、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその立体化学的異性体型を製造するにあたり、 式 のアミンを還元剤の存在下において式 式中、Ｏ＝Alk′−は２対の水素原子が酸素と交換され
    る式Ｈ−Alk−の基を表わす、 のケトンまたはアルデヒドで還元的N-アルキル化し、か
    くして、式 式中、Ｇ1は式(a-5)または(a-7)の２価の基を表わす、 の化合物を製造し、そして、望ましいならば、式(I)の
    化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸
    付加塩に変えるか、或いは逆に、酸付加塩をアルカリに
    よつて遊離塩基型に変え；そして／またはその立体化学
    的異性体型を製造する、ことを特徴とする上記式(I)の
    化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩またはその
    立体化学的異性体の製造方法。
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