JPH06293760A - アリール置換ヘテロ環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニルなど、Ｒ^３は
置換されていてもよいアリール、Ｒ^４は置換されていて
もよいフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルな
どを示す〕で表される化合物、その混合物、またはそれ
らの薬学的に許容できる塩。具体的一例を示すと、（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−フラニル）−１，
２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−
ジクロロフェニル）−トロパンになる。 【効果】 当該化合物は、ドパミン再取込み阻害剤とし
ての重要な製剤上の性質を有しており、薬物乱用、うつ
病およびパーキンソン症候群を治療するのに有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は：著しい抗薬物乱用、抗
うつ(antidepressant)および抗パーキンソン様疾患活性
を有すると同時に望まれない副作用の度合いが低い新規
トロパン誘導体；該新規トロパン誘導体の製造方法；該
新規トロパン誘導体を含む薬学的組成物；および、治療
に有効な量の１種またはそれ以上の該新規トロパン誘導
体をヒトを含む動物の生体に投与することによる薬物乱
用、うつ病およびパーキンソン症候群の治療方法に関す
る。

【０００２】

【発明の目的】本発明の目的は、抗薬物乱用、抗うつお
よび抗パーキンソン様疾患活性を有する新規トロパン誘
導体を提供することである。

【０００３】本発明の別の目的は、薬物乱用、うつ病お
よびパーキンソン症候群を治療するのに有用な該新規ト
ロパン誘導体を含む新規薬学的組成物を提供することで
ある。

【０００４】本発明のさらに別の目的は、ヒトを含む動
物の生体に、治療に有効な量の１種またはそれ以上の該
新規トロパン誘導体を投与することによる薬物乱用、う
つ病およびパーキンソン症候群の治療方法を提供するこ
とである。

【０００５】他の目的は、当業者に、以下で明らかにな
るであろう。

【０００６】

【従来の技術】コカインは多数の薬理学的作用、主とし
て強いＣＮＳ興奮作用および局所的麻酔作用を有してい
る。これらの効果は、高い毒性および依存傾向を伴う。
（例えば、R.L.Clarkeら, Journal of Medicinal Chemi
stry 16(11), 1261-1267 (1973)を参照）。依存傾向
は、コカインの強い興奮作用、短期間の作用および迅速
な作用の開始の組み合わせならびにその強いドパミン放
出特性に関連していると考えられている。さらに、コカ
インが強いドパミン再取込み阻害活性も有していること
が周知である。長く続く選択的ドパミン再取込み阻害特
性を有し、かつ、ドパミン放出特性を欠いている化合物
が、抗うつ剤および抗パーキンソン様疾患剤の新規タイ
プとして極めて有用であろうと考えられている。さらに
このような化合物は薬物中毒の治療に、特にコカイン中
毒または誤用の治療に極めて有用であろう。

【０００７】幾年間も、コカインの特性を最善の状態に
するための多くの試みがなされてきた。コカインおよび
その異性体の多数の誘導体が合成された。例えば、R.L.
Clarkeら, Journal of Medicinal Chemistry16(11), 12
61-1267 (1973)およびF. IvyCaroll ら Journal of Med
icinal Chemistry 34, 883-886 (1991)を参照。これら
の誘導体の多くおよびおそらく最も著しくは上記のR.L.
Clarkeらの誘導体は、非常に強い興奮性化合物であり、
また、非常に効力のあるドパミン再取込み阻害剤である
ことが見出されている。しかし、今日までに合成された
コカイン誘導体はいずれも、望ましくない副作用を欠い
ていることが見出されていない。上記論文中でR.L.Clar
keらは、密接に関連した化合物（コカインであるシス異
性体）のエナンチオマー（トランス異性体）は興奮性で
なかったこと、および、同一頁で、２−カルボキシ官能
基を軸方向（シス異性体）からエクアトリアル配置（ト
ランス異性体）に移動すると、運動スクリーン(locomot
or screen)で不活性である（＞２５６ｍｇ／ｋｇ）が、
僅かな興奮を引き起こすように見える化合物が得られた
ことに特に言及している。P.C. MeltzerらはJournal of
Medicinal Chemistry, 36(7), 855-863 (1993) で、ト
ランス異性体が生物学的に不活性であることを特に言及
している。

【０００８】文献全体にわたって、コカインを誘導体に
する全ての努力は、さらに別のシス異性体（ちょうどコ
カインのような）を合成することによって、ドパミン再
取込み阻害特性およびリガンド親和性を最適の状態にす
ることに焦点が合わせられている。なぜならば、確か
に、これらの化合物は、最も強いドパミン再取込み阻害
剤であるばかりでなく種々の結合アッセイにおける最も
強いリガンドでもあることが見出されているからであ
る。このことは、F. Ivy CarrollらによってJ. Chem. S
oc. Chem. Commun. 第44〜46頁 (1993) に公表された知
見も包含する。

【０００９】

【本発明】本発明の発明者は、R.L.Clarkeらの化合物に
科学的に関心をもって、Clarkeら(Win 35,428)によって
No, 13と呼称された化合物を合成することを決めた。Wi
n35,428の合成の際に、Win 35,428のトランス異性体が
本発明による副産物として単離された。これらのエピマ
ー化合物の両方の注意深い特性評価の際に、驚くべきこ
とに、トランス異性体が、ドパミン再取込み阻害剤とし
て、シス異性体(Win35,428)と比較してほぼ５０倍低い
効力しかないないが、Win 35,428とは違って、試験した
全ての適切な用量レベルで、興奮性運動活性(excitator
y locomotoractivity) およびあと脚で立つ(rearing)
反応によって、また、異常な常同行動によって測定され
るような副作用を実質的にまたは完全に欠いていると思
われたこと、および、Win 35,428およびコカインとは全
く違って、当該化合物はドパミン放出特性を本質的に欠
いているという事実に気付いた。

【００１０】これらのニュースおよび驚くべき知見は、
本発明の発明者が、多数の一連のWin 35,428誘導体、そ
の異性体およびさらにより関連が薄い化合物を合成する
ことを促進した。

【００１１】それによって、文献のいたる所に現れてい
るシス異性体よりむしろトランス異性体を選択すること
によって、および、Win 35,428のＣＯ₂ Ｍｅ基を種々の
別の置換基そして最も著しくは種々の立体的に大きい置
換基に代えることによって、一致してかつ同時に、該化
合物のドパミン再取込み阻害特性を維持しそして高める
ばかりでなく、興奮性運動活性およびあと脚で立つ反応
の形の副作用のみならず異常な常同行動としての副作用
も減ずるかまたは除去することも可能になった。さら
に、当該化合物はドパミン放出特性を欠いていた。最も
驚くべきことには、強いかつ効力のある抗パーキンソン
様疾患および抗うつ活性が当該化合物で残っていたこと
である。

【００１２】本発明は、特に、次のことを単独でまたは
組み合わせて包含する：ドパミンの再取込みの阻害に応
答する、ヒトを含む動物の生体の障害または疾患の治療
方法であって、有効量の式

【００１３】

【化３】 〔式中Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキルアルキル、アシルまたは２−ヒドロ
キシエチルであり；Ｒ³ は、アリール──それは、アル
キル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロ
ゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからな
る群から選択される置換基で１回またはそれ以上置換さ
れていることができるフェニル；フェニルフェニル；ハ
ロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールから
なる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置換
されていることができるピリジル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、
ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択
される置換基で１回またはそれ以上置換されていること
ができるチエニル；あるいは、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ
Ｎ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択され
る置換基で１回またはそれ以上置換されていることがで
きるベンジルで１回またはそれ以上置換されていること
ができる──であり；ただし、Ｒ³ は、アルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキルで５位において置
換されている１，２，４−オキサジアゾル−３−イルで
なく；Ｒ³ は、アルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキルで３位において置換されている１，２，４
−オキサジアゾル−５−イルでなく；Ｒ³ は、ハロゲ
ン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからな
る群から選択される置換基で１回またはそれ以上置換さ
れていることができるフェニル；フェニルフェニル；ま
たは、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはア
リールからなる群から選択される置換基で１回またはそ
れ以上置換されていることができるベンジルで５位にお
いて置換されている１，２，４−オキサジアゾル−３−
イルでなく；そしてＲ³ は、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、
アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミ
ノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択される置
換基で１回またはそれ以上置換されていることができる
フェニル；フェニルフェニル；または、ハロゲン、ＣＦ
₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選
択される置換基で１回またはそれ以上置換されているこ
とができるベンジルで３位において置換されていること
ができる１，２，４−オキサジアゾル−５−イルでな
く：Ｒ⁴ は、フェニル──それは、ハロゲン、ＣＦ₃ 、
ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択
される置換基で１回またはそれ以上置換されていること
ができる──；３，４−メチレンジオキシフェニル；ベ
ンジル──それはハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキ
シ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニト
ロまたはアリールからなる群から選択される置換基で１
回またはそれ以上置換されていることができる──；ア
リール──それはハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキ
シ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニト
ロまたはアリールからなる群から選択される置換基で１
回またはそれ以上置換されていることができる──；ま
たはナフチル──それはハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アル
コキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、
ニトロまたはアリールからなる群から選択される置換基
で１回またはそれ以上置換されていることができる──
である。〕で表される化合物またはその混合物、あるい
はそれらの薬学的に許容できる塩を、それを必要として
いる、このようなヒトを含む動物の生体に投与する工程
を包含する上記方法；およびうつ病またはパーキンソン
症候群を治療する、上記方法；および薬物中毒および／
または乱用を治療する、上記方法；およびコカインおよ
び／またはアンフェタミン中毒および／または乱用を治
療する、上記方法；および使用される化合物が（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−フラニル）−１，２，
４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２
−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾ
ル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ
−アリル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−
オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノ
ルメチル−Ｎ−エチル−２−（３−（４−ピリジル）−
１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジ
アゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチ
ル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサ
ジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチ
ル−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサ
ジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチ
ル−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサ
ジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−
（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−
イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン、（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−チエニル）−１，
２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−
ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジ
アゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−
（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−
イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパ
ン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジ
ル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−
（４−クロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキ
サジアゾル−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）
−トロパン、または（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−
（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−
イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン、ある
いはそれらの薬学的に許容できる付加塩である、上記方
法；および活性成分が、それが少なくとも１つの薬学的
に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と一緒に存在す
る、その薬学的組成物の形で投与される、上記方法；お
よびさらに式

【００１４】

【化４】 〔式中Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキルアルキル、アシルまたは２−ヒドロ
キシエチルであり；Ｒ³ は、アリール──それは、アル
キル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロ
ゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからな
る群から選択される置換基で１回またはそれ以上置換さ
れていることができるフェニル；フェニルフェニル；ハ
ロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールから
なる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置換
されていることができるピリジル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、
ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択
される置換基で１回またはそれ以上置換されていること
ができるチエニル；あるいは、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ
Ｎ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択され
る置換基で１回またはそれ以上置換されていることがで
きるベンジルで１回またはそれ以上置換されていること
ができる──であり；ただし、Ｒ³ は、アルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキルで５位において置
換されている１，２，４−オキサジアゾル−３−イルで
なく；Ｒ³ は、アルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキルで３位において置換されている１，２，４
−オキサジアゾル−５−イルでなく；Ｒ³ は、ハロゲ
ン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからな
る群から選択される置換基で１回またはそれ以上置換さ
れていることができるフェニル；フェニルフェニル；ま
たは、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはア
リールからなる群から選択される置換基で１回またはそ
れ以上置換されていることができるベンジルで５位にお
いて置換されている１，２，４−オキサジアゾル−３−
イルでなく；そしてＲ³ は、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、
アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミ
ノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択される置
換基で１回またはそれ以上置換されていることができる
フェニル；フェニルフェニル；または、ハロゲン、ＣＦ
₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選
択される置換基で１回またはそれ以上置換されているこ
とができるベンジルで３位において置換されていること
ができる１，２，４−オキサジアゾル−５−イルでな
く：Ｒ⁴ は、フェニル──それは、ハロゲン、ＣＦ₃ 、
ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択
される置換基で１回またはそれ以上置換されていること
ができる──；３，４−メチレンジオキシフェニル；ベ
ンジル──それは、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキ
シ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニト
ロまたはアリールからなる群から選択される置換基で１
回またはそれ以上置換されていることができる──；ア
リール──それは、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキ
シ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニト
ロまたはアリールからなる群から選択される置換基で１
回またはそれ以上置換されていることができる──；ま
たはナフチル──それは、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、ア
ルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミ
ノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択される置
換基で１回またはそれ以上置換されていることができる
──である。〕で表される化合物またはその混合物、あ
るいはそれらの薬学的に容認できる塩；および（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−フラニル）−１，２，
４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２
−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾ
ル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ
−アリル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−
オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノ
ルメチル−Ｎ−エチル−２−（３−（４−ピリジル）−
１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジ
アゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチ
ル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサ
ジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチ
ル−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサ
ジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチ
ル−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサ
ジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−
（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−
イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン、（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−チエニル）−１，
２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−
ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジ
アゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−
（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−
イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパ
ン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジ
ル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−
（４−クロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキ
サジアゾル−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）
−トロパン、または（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−
（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−
イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン、ある
いはそれらの薬学的に許容できる付加塩である、上記化
合物；および有効量の、上記化合物、またはその薬学的
に許容できる付加塩を、少なくとも１つの薬学的に許容
できるキャリヤーまたは希釈剤と共に含む、薬学的組成
物；および中枢神経系中でのドパミンの再取込みの阻害
に応答する、ヒトを含む動物の生体の障害または疾患を
治療するための薬剤を製造するために上記化合物を使用
する方法。

【００１５】Ｒ³ の最も好ましい意味は、ピリジルまた
はチエニルで置換されているアリールであり、特にアー
リルが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
−２−チエニルまたは３−チエニルで置換されている
１，２，４−オキサジアゾールである場合である。

【００１６】薬学的に許容できる付加塩としては例え
ば、無機および有機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケ
イ皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グ
リコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、
マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル
酸塩および酢酸塩が挙げられる。このような塩は当該技
術における周知の手順によって形成される。

【００１７】それ自体薬学的に許容できない、シュウ酸
のような別の酸は、本発明の化合物およびその薬学的に
許容できる酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の
製造に有用であり得る。

【００１８】ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素であり；塩素および臭素が好ましい。アルキルは、
１個〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖あるい
は３個〜７個の炭素原子からなる環状アルキルを意味
し；例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない；
メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが好まし
い基である。

【００１９】アルケニルは、１個の二重結合を含む２個
〜６個の炭素原子からなる基を意味し、例えばエチレ
ン、１，２−または２，３−プロピレン、１，２−，
２，３−または３，４−ブチレンが挙げられるがこれら
に限定されない。

【００２０】アルキニルは、１個の三重結合を含む２個
〜６個の炭素原子からなる基を意味し、例えばエチニ
ル、２，３−プロピニル、２，３−または３，４−ブチ
ニルが挙げられるがこれらに限定されない。

【００２１】シクロアルキルは、３個〜７個の炭素原子
からなるシクロアルキルを意味する。シクロアルキルア
ルキルは、上記シクロアルキルおよび上記アルキルを意
味し、例えば、シクロプロピルメチルを意味する。

【００２２】アルコキシは、Ｏ−アルキル──アルキル
は上で定義した通りである──である。アミノは、ＮＨ
₂ またはＮＨ−アルキルまたはＮ−（アルキル）₂ ──
アルキルは上で定義した通りである──である。

【００２３】アシルは（Ｃ＝Ｏ）−アルキル──アルキ
ルは上で定義した通りである──である。アリールは、
５員または６員のヘテロ環式の単環式基である。このよ
うなアリール基としては例えば、オキサゾル−２−イ
ル、オキサゾル−４−イル、オキサゾル−５−イル、イ
ソキサゾル−３−イル、イソキサゾル−４−イル、イソ
キサゾル−５−イル、チアゾル−２−イル、チアゾル−
４−イル、チアゾル−５−イル、イソチアゾル−３−イ
ル、イソチアゾル−４−イル、イソチアゾル−５−イ
ル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，
４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，４−チアジア
ゾル−３−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イ
ル、１，２，５−オキサジアゾル−３−イル、１，２，
５−オキサジアゾル−４−イル、１，２，５−チアジア
ゾル−３−イル、１，２，５−チアジアゾル−４−イ
ル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダ
ゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、
３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジルが挙げられる。

【００２４】i.p.は、周知の投与経路である腹腔内を意
味する。p.o は、周知の投与経路である経口を意味す
る。さらに、この発明の化合物は、薬学的に許容できる
溶剤、例えば水、エタノールなどと共に非溶媒和形(uns
olvated)および溶媒和形で存在し得る。一般に溶媒和形
は、本発明ために非溶媒和形と等価であると考えられ
る。

【００２５】本発明の化合物のいくつかが、少なくとも
１つのキラル中心を含むこと、および、このような化合
物は、光学異性体（すなわちエナンチオマー）の対の形
で存在することは、当業者によって認識されるであろ
う。本発明はこのような異性体およびラセミ混合物を含
むその混合物全てを包含する。

【００２６】本発明の化合物のいくつかは、（＋）およ
び（−）形で存在するばかりでなくラセミ形でも存在す
る。ラセミ形は、既知の方法によって、例えば、そのジ
アステレオマー塩を光学的に活性な酸を用いて分離し、
そして、光学的に活性なアミン化合物を、塩基を用いた
処理によって遊離することによって、光学対掌体に分割
され得る。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する別の方
法は、光学的に活性なマトリックス上でのクロマトグラ
フィーに基づく。本発明のラセミ化合物は従って、例え
ば、ｄ−またはｌ−（酒石酸塩、マンデル酸塩またはカ
ンファースルホン酸塩(camphorsulphonate))塩（例え
ば）の分別結晶によって光学対掌体に分別され得る。本
発明の化合物は、本発明の化合物を光学的に活性な活性
カルボン酸、例えば、（＋）または（−）フェニルアラ
ニン、（＋）または（−）フェニルグリシン、（＋）ま
たは（−）カンファン酸から誘導されるものと反応させ
ることによるジアステレオマーアミドの形成によって、
または本発明の化合物と光学的に活性なクロロホルマー
トなどを反応させることによるジアステレオマーカルバ
マートの形成によることによって、同様に分割され得
る。

【００２７】光学的異性体の分割のための、当業者に既
知の別の方法が使用され得、そして、それは当該技術に
熟練した平均的研究者には明らかであろう。このような
方法には、J. Jaques, A. Collet, およびS. Wilenによ
り"Enantiomers, Racemates,and Resolutions", John W
ilen and Sons, New York (1981) に論じられている方
法が含まれる。

【００２８】本発明の化合物は、多数の方法で製造され
得る。このような方法には例えば、Ｒ³ が適当な官能
基、例えばカルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン
酸アミドまたはシアノ基である本発明の該式で表される
化合物を出発材料として使用する慣用のヘテロ環式化学
方法による、製造の最終工程としてのＲ³ アリール基の
導入を包含する。このような官能基は、ヘテロ環式化学
方法の広範な慣用の手順（全て当該技術において周知で
ある）により、本明細書で定義されているような、およ
び、本明細書に例中で例示されているような広範なアリ
ール官能基に変換され得る。

【００２９】本発明の化合物を製造するための別の方法
は、式

【００３０】

【化５】 〔式中ＲおよびＲ³ は上述した意味を有する。〕で表さ
れる化合物を、式Ｒ⁴ −Ａ〔式中Ｒ⁴ は上述の意味を有
しそしてＡはカルボアニオンをその片割れとして発生さ
せるのに適当な任意のタイプの反応性官能基、例えばＬ
ｉ、ＭｇＸ（Ｘはハロゲンである）、およびＣｕＬｉで
ある。〕で表される化合物と、１，４付加反応のような
ミカエル(Michael) で反応させて一工程で本発明の化合
物とする工程を包含する。

【００３１】本願において記載された方法のための出発
材料は公知であるかまたは市販の化学製品から公知の方
法によって製造され得る。本明細書に記載された反応生
成物は、慣用の手段、例えば、抽出、晶出、蒸留、クロ
マトグラフィーなどによって単離される。

【００３２】本発明の化合物およびその薬学的に許容で
きる誘導体は、以下の代表的な例で示されているよう
に、本発明の化合物および類似の構造を有する化合物の
製造のための技術において公知の任意の方法によって製
造され得る。

【００３３】生物学 本発明の化合物は効力のあるドパミン再取込み(reuptak
e)阻害剤である。本発明の化合物は、ラット前脳のシナ
プトソームにおけるドパミンの再取込みを阻害するそれ
らの能力について試験された。

【００３４】試験手順 雄のWistarラット（１５０〜２００ｇ）からの新鮮な全
前脳をガラスホモジナイザー中でTeflon乳棒で２０×容
積の０．３２Ｍショ糖中で均質化する。ホモジネートを
１０００×ｇ（〜２９００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離
する。ペレットを捨て、上清を取込みアッセイに使用す
る。クレブス(Krebs) 緩衝液（１１９ｍＭ ＮａＣｌ，
２４ｍＭ ＮａＨＣＯ₃ ，２．１ｍＭ ＫＣｌ，１．２
ｍＭ ＫＨ₂ ＰＯ₄ ，１．８ｍＭ ＣａＣｌ₂ ，２ｍＭ
ＭｇＳＯ₄ ，７Ｈ₂ Ｏ，１２ｍＭ グルコース）を、
９６％Ｏ₂ ：４％ＣＯ₂ の雰囲気で３７℃で少なくとも
６０分間平衡化する。５ｍｌのクレブス緩衝液に１００
μｌの放射能を加え（３Ｈ−ドパミン １×１０^-9最終
濃度）、１００μｌの試験物質溶液および２００μｌの
組織懸濁液を加える。試料を徹底的に混合し、３７℃で
１０分間、次いで０℃で２分間インキュベーションす
る。インキュベーション後、試料をWhatman GF/Cガラス
繊維フィルター上に直接注ぎ、２×５ｍｌの氷冷した
０．９％食塩（ＮａＣｌ）緩衝液で直ちに洗浄する。フ
ィルターに、３ｍｌのシンチレーション液を加え、フィ
ルター上の放射能の量を慣用の液体シンチレーション計
数によって測定する。試験値は、ＩＣ₅₀（取込みを５０
％阻害する試験物質の濃度（μＭ））として示される。
本発明の選択された化合物を試験することによって得ら
れる試験結果は以下の表から明らかであろう。

【００３５】 表 化合物 ドパミン再取込み阻害活性 (1R,2R,3S)-2-(3-(2- チエニル)-1,2,4-オキサジアゾル- 0.20μＭ 5-イル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-トロパン (1R,2R,3S)-2-(3-(4- ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾル- 0.069 μＭ 5-イル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-トロパン (1R,2R,3S)-2-(3-(2- ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾル- 0.115 μＭ 5-イル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-トロパン 本発明の化合物は、ハロペリドール誘発カタレプシーを
拮抗するその能力によって、その抗パーキンソン様疾患
活性について試験された。このモデルは、当該技術にお
いて抗パーキンソン様疾患活性のための非常に信頼でき
るモデルとして認められている。

【００３６】抗パーキンソン様疾患効果に関するカタレ
プシー試験 ハロペリドールカタレプシー試験を支持する原理は、薬
物ハロペリドール(Serenase(登録商標))が、ラット脳の
ドパミン刺激線条体中のシナプス後ドパミン受容体の受
容体遮断を誘発するという事実に関連する。線条体の活
性ドパミン神経伝達物質の遮断に続いて、固縮不動(rig
id immobioity)の状態が誘発され、その際、ラットは、
前脚および体全体に関連する種々の全く異常な不動の(i
mmobile)姿勢で置かれ得る。これらの不動の姿勢は、ハ
ロペリドールの高い用量によって、いくつかの別の動物
種（マウス、犬）ばかりでなくヒトを含む霊長目の動物
にも引き起こされ得る。ハロペリドールによって誘発さ
れる不動の姿勢の結果は、線条体複合体（尾状核、被
殻）のドパミン作働性神経刺激の不足によるヒトのパー
キンソン病の状態に極めて似ている。

【００３７】試験の前の日、体重が２００〜２５０ｇの
ラットを、標準マクロロン(macrolon)ケージ中に２匹ず
つ一緒に収容する。試験物質を、通常、経口で与えた
後、ドパミンアンタゴニストのハロペリドールの標準用
量０．２５ｍｇ／ｋｇを皮下に与える。不動カタレプシ
ー徴候(immobile catalepsy syndrome) に関する試験
は、次の連続順序で行なわれる４つの試験を包含する。

【００３８】１）垂直針金網織り（高さ４０×４０ｃ
ｍ）。網織りのメッシュ（ふるい目の開き）は約１×２
ｃｍである。 ２）床の上９ｃｍの水平棒 ３）高さ９ｃｍのブロック（棒） ４）高さ３ｃｍのブロック（コルク） ラットを、ハロペリドール注射の１５分後に開始する４
つの試験全てにおいて１５分毎に不動カタレプシー徴候
について得点した。カタレプシー強度は、全ての試験に
おいて１０秒間試験して、１０秒の完全な不動を得点２
と評価した。頭または体の小さい動きは得点１とし、ラ
ットが症状を全くしめさない場合は得点０とする。

【００３９】ラットを、垂直針金網織りの真ん中に置
き、次いで、棒上に両方の前脚で支持して広げた姿勢で
水平棒上に置いた。次いでラットを１０秒間、先ず８ｃ
ｍのブロック上に、次いで３ｃｍのブロック上に置いた
左または右の前脚で座ることを欲するか否かを試験し
た。４つの試験全ての最高得点は従って全部で８であ
る。

【００４０】 表 化合物 最小有効用量 （経口投与） (1R,2R,3S)-2-(3-(2- チエニル)-1,2,4-オキサジアゾル- > 1mg/kg 5-イル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-トロパン (1R,2R,3S)-2-(3-(4- ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾル- 0.25mg/kg 5-イル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-トロパン (1R,2R,3S)-2-(3-(2- ピリジル)-1,2,4-オキサジアゾル- > 1mg/kg 5-イル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-トロパン 本発明の化合物の副作用プロフィール コカインおよび中枢神経刺激剤アンフェタミン誘導体の
副作用は、哺乳目の動物を含む動物の中枢神経の興奮お
よび刺激を含み、これらの副作用はヒトにおいても観察
され得る。コカインおよびアンフェタミン誘導体の重大
な副作用は、精神病の精神分裂病に極めて似た中毒性精
神病性症状を引き起こし得ることも包含し、これらは、
幻覚、パラノイアならびに異常な奇怪な常同精神活性お
よび常同運動活性を含む。

【００４１】現在の情報は、哺乳目の動物およびヒトに
おけるこれらの徴候が、線条体複合体内での、特に、中
間縁(mesolimbic)ドパミン系内でのドパミンの広範かつ
大量の放出により、それは中隔側坐核(nucleus accumbe
ns) を含む辺縁系構造を刺激することを強く示し、示唆
している。

【００４２】齧歯動物における異常な常同行動の誘発は
従って、精神病治療用神経弛緩薬（ハロペリドールおよ
びクロロプロマジンを含む) のためのモデルの中の最も
よく使用される精神分裂症のモデルの１つも表してい
る。

【００４３】以下に記載したような中毒性の異常な常同
アンフェタミン症候群の発生は、ヒトにおけるドパミン
放出化合物の中毒性の中枢神経刺激副作用を予示し得
る。 アンフェタミ、コカインおよび種々のドパミン取込み阻
害剤後の行動に関する興奮性運動およびあと脚で立つ反
応の分類 体重が２００〜２５０ｇの雄のＳＰＦウイスターラット
を、肉眼でみる行動に関する研究に使用した。全てのラ
ットを、実験の前日に、２１〜２３℃の室温の針金網織
りから作った個々のケージ（床面積２１×２７ｃｍ、高
さ１６ｃｍ）に移した。一般にラットを、薬物の投与の
５〜６時間後に連続的に観察した。あと脚で立つこと
（すなわち、後ろ脚で立つこと）および運動活性（すな
わち前に走る活性）としてここで分類される行動に関す
る要素を記録し、最高ピーク効果を次の評価等級に従っ
て分類した。

【００４４】０＝不存在または非常にめったにない ＋＝弱いおよびめったにない ＋＋＝強度が中程度およびしばしば ＋＋＋＝非常に強い、連続的および激しい 運動活性の程度も試験して、光電セル(photocell) 活性
ケージ中で量的に測定した。この運動活性の測定のため
に１００ｇのメスのラットが使用される。

【００４５】 表 化合物 用量(i.p.) 活性 (1R,2R,3S)-2-(3-(2- チエニル)-1,2,4- 50mg/kg ０ オキサジアゾル-5- イル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-トロパン (1R,2R,3S)-2-(3-(4- ピリジル)-1,2,4- 10mg/kg ０ オキサジアゾル-5- イル)-3-(3,4- 100mg/kg ＋＋ ジクロロフェニル)-トロパン (1R,2R,3S)-2-(3-(2- ピリジル)-1,2,4- 10mg/kg ０ オキサジアゾル-5- イル)-3-(3,4- 50mg/kg （＋） ジクロロフェニル)-トロパン 異常な常同行動の分類 一般に、アンフェタミンおよびコカインに似た中枢神経
興奮性薬物の投与後の異常な常同行動は、常同行動の
「低い」および「高い」強度得点に分類され得る。常同
症の低い強度得点は、運動、あと脚でたつことおよびく
んくんかぐ行動の異常なかつ連続的繰り返しを含み、そ
してこれらの行動様式は通常、中枢神経ドパミン作働性
中枢神経興奮薬物のより低い用量の後だけに見られるか
または、高い用量の前期または後期に見られ得る。低い
強度の行動に関する効果はここでは、運動およびあと脚
でたつ行動様式の中に包含される。常同症の高い強度の
行動様式は、もし行動に関するラットのレパートリーが
種々の項目中で強く制限されて、行動の１つまたは２，
３の項目の連続的繰り返しからなるならば、考慮され
る。常同のくんくんかぐ行動の行動様式は、従って、ケ
ージの小さい制限された領域上でのみ連続的に行なわれ
る。この活動は通常、壁の上部で始り、続く薬物のより
高い用量は、壁上または床の針金上でケージのより低い
部分に向かってくんくんかぐ行動の強度を高める。高い
強度の常同症のこの段階においては、全ての通常の行動
に関する通常の要素、例えば、食べる、飲む、身づくろ
いをするそして環境の通常の探索調査のような行動がな
い。ラットにおいて、強い強度のくんくんかぐ行動は、
興奮性薬物のなお高い用量の後で、ケージの針金網織り
上でのなめる活動および／またはかむ−かみ切る活動と
関連したくんくんかぐ行動に発展し得る。ラットはここ
では通常、ケージの角において典型的なしゃがむ姿勢で
坐っている。後ろ向きの移動が場合により観察され得
る。

【００４６】以下の評価等級は、行動に関する行動様式
が上述した通りである場合に高い強度の常同症のために
使用される。 ＋＝常同のくんくんかぐ行動のみ ＋＋＝常同のくんくんかぐ行動および時たまのなめる行
動 ＋＋＋＝連続的ななめる行動および／またはかむ、かみ
切る行動 表 化合物 用量(i.p.) 活性 (1R,2R,3S)-2-(3-(2- チエニル)-1,2,4- 50mg/kg ０ オキサジアゾル-5- イル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-トロパン (1R,2R,3S)-2-(3-(4- ピリジル)-1,2,4- 25mg/kg ＋＋ オキサジアゾル-5- イル)-3-(3,4- 100mg/kg(p.o.) ＋ ジクロロフェニル)-トロパン (1R,2R,3S)-2-(3-(2- ピリジル)-1,2,4- 50mg/kg ＋ オキサジアゾル-5- イル)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-トロパン 薬学的組成物 治療に使用するために、本発明の化合物を原化学製品と
して投与し得ることは可能であるが、薬学的配合物とし
て活性成分を提供するのが好ましい。

【００４７】本発明は従ってさらに、本発明の化合物ま
たはその薬学的に許容できる塩またはその誘導体を、そ
のための薬学的に許容できる１種またはそれ以上のキャ
リヤーと共に、そして、場合により、別の治療および／
または予防成分を含む薬学的配合物を提供する。キャリ
ヤーは、当該配合物の他の成分に適合性であるという意
味で「許容でき」なければなず、かつ、その受容器に有
害であってはならない。

【００４８】薬学的配合物は、経口、直腸、鼻、局所
（頬側（口腔粘膜）および舌下を含む）、膣または非経
口（筋肉内、皮下および静脈内）投与に適当なものまた
は吸入もしくは吹入による投与に適当な形のものを包含
する。

【００４９】従って、本発明の化合物は、慣用の補助
剤、キャリヤーまたは希釈剤と共に、薬学的組成物の形
およびその単位剤形で置かれ得、このような形で、経口
使用のためには固体、例えば錠剤または充填したカプセ
ル剤、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキ
シル剤、または液体を充填したカプセル剤として、直腸
投与のためには座剤の形で；または非経口（皮下を含
む）使用のためには滅菌注射用溶液の形で使用され得
る。このような薬学的組成物およびその単位剤形は、付
加的な活性化合物または素(principles)と共にまたはな
しで慣用の割合で慣用の成分を含み得、このような単位
剤形は、使用され得る意図された一日の薬用量範囲に比
例した適当な有効量の活性成分を含み得る。一錠あた
り、１０ミリグラムの活性成分または、より広範には、
０．１〜１００ミリグラムの活性成分を含む配合物は、
従って、適当な典型的単位剤形である。

【００５０】本発明の化合物は、非常に様々な経口およ
び非経口剤形で投与され得る。以下の剤形が、活性成分
として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的
に許容できる塩のいずれかを含み得ることは当業者に明
らかであろう。

【００５１】本発明の化合物から薬学的組成物を製造す
る際に、薬学的に許容できるキャリヤーは、固体または
液体であり得る。固体の形の製剤は、散剤、錠剤、丸
剤、カプセル剤、カシェ剤、座剤および分散性顆粒剤を
含む。固体のキャリヤーは、希釈剤、香味剤、溶解剤、
滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または
カプセル化材料としても作用し得る１種またはそれ以上
の物質であり得る。

【００５２】散剤中で、キャリヤーは、細かく分割され
た活性成分と混合状態にある細かく分割された固体であ
る。錠剤中で、活性成分は、必要な結合力を有するキャ
リヤーと適当な割合で混合し、所望の形状および大きさ
に圧縮される。

【００５３】散剤および錠剤は好ましくは、５または１
０から約７０％まで活性成分を含む。適当なキャリヤー
は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、低溶融ワック
ス、ココアバターなどである。「製剤」という術語は、
活性化合物と、活性成分がキャリヤーと共にまたはなし
でキャリヤーによって取り囲まれている、従ってそれと
会合しているカプセル剤を提供するキャリヤーとしての
カプセル化材料とからなる配合物を包含する。同様に、
カシェ剤および甘味入り錠剤(lozenges)も含まれる。錠
剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および甘味入り
錠剤は、経口投与のために適当な固体の形として使用さ
れ得る。

【００５４】座剤を製造するために、低溶融ワックス、
例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物
を先ず溶融し、その中に活性成分を、例えば攪拌するこ
とにより、均質に分散する。溶融した均質混合物を次い
で、便利な大きさの型にそそぎ入れて、冷却し、それに
よって凝固させる。

【００５５】膣投与に適当な配合物は、活性成分に加え
て、該技術において適当であると知られているキャリヤ
ーを含む、膣座剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パ
スタ剤、泡またはスプレーとして提供され得る。

【００５６】液体形の製剤は、液剤、懸濁剤および乳
剤、例えば、水または水- プロピレングリコール溶液を
含む。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレ
ングリコール溶液中で液剤として配合され得る。

【００５７】本発明による化合物は従って、非経口投与
（例えば、注射、例えばボーラス(bolus) 注射または連
続的点滴による）のために配合されることができ、添加
された保存剤と共に、アンプル、予備充填された注射
器、小容積点滴または多種−分量容器中で単位剤形で提
供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中
で懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形を取り得、懸濁
剤、安定剤および分散剤のような配合剤(formulatory a
gents)を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に、
適当なビヒクル、例えば無菌のパイロージェンを含まな
い水との組成のための、無菌固体の無菌単離によってま
たは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であり
得る。

【００５８】経口使用に適当な水溶液は、活性成分を水
に溶解し、所望されるように、適当な着色剤、香味剤、
安定剤および濃稠化剤を添加することによって製造され
得る。

【００５９】経口使用に適当な水性懸濁剤は、細かく分
割された活性成分を水中に、粘性の材料、例えば天然ま
たは人工のゴム質、樹脂、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、または別の周知の懸濁
化剤と共に分散させることによって製造され得る。

【００６０】使用前に短時間で、経口投与のための液体
形製剤に変えることを意図されている固体形の製剤も含
まれる。このような液体形は、液剤、懸濁剤および乳剤
を含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、
香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散
剤、濃稠化剤、溶解剤などを含み得る。

【００６１】上皮に局所投与するために、本発明による
化合物は、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤とし
て、あるいは、経皮パッチ剤として配合され得る。軟膏
剤およびクリーム剤は、例えば、適当な濃稠化剤および
／またはゲル化剤を添加して水性または油性塩基を用い
て配合され得る。ローション剤は、水性または油性塩基
を用いて配合され得、一般に１種またはそれ以上の乳化
剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、濃稠化剤または着色剤
をも含む。

【００６２】口の中の局所投与に適当な配合物として
は、香味ベース、通常ショ糖およびアラビアゴム(acaci
a)またはトラガカント中の活性剤からなる甘味入り錠剤
(lozenges)、不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリ
セリンまたはショ糖およびアラビアゴム中の活性成分か
らなる香剤(pasfilles) ；および適当な液体キャリヤー
中の活性成分からなるうがい薬が挙げられる。

【００６３】液剤または懸濁剤は、慣用の手段によっ
て、例えば、滴びん、ピペットまたはスプレーで、鼻腔
に直接適用される。配合物は、一回または多分量の形で
提供され得る。後者の滴びんまたはピペットの場合に
は、これは、患者に、液剤または懸濁剤の適当な、前も
って決められた容積を投与することによって行なわれ得
る。スプレーの場合、これは、例えば液体計量を行なう
霧吹きスプレーポンプを用いて行なわれ得る。

【００６４】気道への投与は、活性成分が、適当なプロ
ペラント、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、
例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ
メタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化
炭素または別の適当なガスと共に、加圧されたパック中
に提供されているエアゾル配合物によっても行なわれ得
る。エアゾル剤は、通常、レシチンのような界面活性剤
をも含み得る。薬物の用量は、液体計量を行なうバルブ
設備によって制御され得る。

【００６５】あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例え
ば、適当な粉末ベース、例えばラクトース、デンプン、
デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中での当
該化合物の粉末ミックスの形で提供され得る。通常、粉
末キャリヤーは、鼻腔中でゲルを形成するであろう。粉
末組成物は、単位剤形で、例えば、カプセル剤またはカ
ートリッジ剤（例えばゼラチンからなる）、あるいは、
パック(blister packs)(それから、粉末は吸入器を用い
て投与され得る）中に存在し得る。

【００６６】鼻内配合物を含む気道への投与に向けられ
た配合物中、当該化合物は一般に、例えば５ミクロンま
たはそれ以下のオーダーの小さい粒度を有しているであ
ろう。このような粒度は、当該技術に公知の手段によっ
て、例えば微粉化によって得られ得る。

【００６７】所望される場合には、活性成分の持続した
放出を与えるのに適した配合物も使用され得る。薬学的
製剤は好ましくは単位剤形にある。このような形で、製
剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分され
る。単位剤形は、包装した製剤であり得、包装した商品
には、個々別々の量の製剤、例えば包装した錠剤、カプ
セル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤が含ま
れる。同様に、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ
剤または甘味入り錠剤それ自体であり得、または、それ
は、適切な数の、包装した形のこれらの中のどれであっ
てもよい。

【００６８】経口投与のための錠剤またはカプセル剤お
よび静脈内投与のための液剤が好ましい組成物である。 治療方法 本発明の化合物は、薬物乱用、うつ病およびパーキンソ
ン症候群を治療する際に、その強いドパミン取込み阻害
活性および低い程度のその望ましくない副作用のために
極めて有用である。これらの性質は、本発明の化合物
を、薬物乱用、うつ病およびパーキンソン症候群のみな
らず、別の、本発明の化合物のドパミン−取込み阻害活
性に敏感な疾患にも極めて有用にする。本発明の化合物
は従って、ドパミン−取込み阻害活性に関連したまたは
応答的な徴候の治療、軽減または除去の必要なヒトを含
む動物の生体に投与され得る。これは、特に、薬物乱
用、うつ病およびパーキンソン症候群を含む。

【００６９】適当な薬用量範囲は、通常、的確な投与方
法、投与される形、投与が向けられている徴候、関係し
た実験を受ける動物(subject) および当該動物の体重、
およびさらに、担当の医者または獣医師の好みおよび経
験に依存して、１日あたり０．１〜５００ミリグラム、
１日あたり１０〜５０ミリグラム、そして特に１日あた
り１０〜３０ミリグラムである。

【００７０】

【実施例】以下本発明をさらに実施例に基づいて説明す
るが、実施例は限定することを意味しない。

【００７１】例１ （−）−アンヒドロエクゴニン(anhydroecgonine) メチ
ルエステル

【００７２】

【化６】 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベン
ズオキシトロパン、塩酸塩（１００ｇ、０．２９モル）
を、１０００ｍｌの１Ｍ塩酸塩中で１８時間還流し、そ
して溶液を氷冷した。安息香酸をろ過により集め、濾液
を減圧下に濃縮した。残留分(remanescents)をエタノー
ルで粉末にし、ろ過すると、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−トロパン２カルボキシラート、塩酸塩が
白色結晶化合物として得られ、それをさらに精製するこ
となく乾燥し、そしてオキシ塩化リン(phosphorous oxy
chloride)(５０ｍｌ）中で２時間還流した。溶液を減圧
にして濃縮しそして無水メタノール（１５０ｍｌ）を氷
冷しながらゆっくりと添加した。溶液を室温で１６時間
攪拌し、減圧にして濃縮した。残留分を氷冷し、水酸化
ナトリウム溶液（１０Ｍ、約１００ｍｌ）の添加により
塩基性にし、そしてジエチルエーテルで５回抽出した。
合わせた有機相を乾燥し減圧下に濃縮すると、油状物が
得られ、それを減圧下に（７０〜７４℃、１ｍＢａｒ）
蒸留すると、標題化合物が透明な油状物として得られ
た。

【００７３】例２ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４
−フルオロフェニル）トロパンおよび（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニ
ル）トロパン

【００７４】

【化７】 グリニャール試薬を、機械的攪拌、強力な冷却器および
圧力平衡漏斗を備えた三口反応フラスコ中で、２５０ｍ
ｌの無水ジエチルエーテル中で４−ブロモ−フルオロベ
ンゼン（２７．５ｍｌ、２５０ミリモル）およびマグネ
シウム削り屑（６．３ｇ、２６０ミリモル）を用いて作
った。グリニャール試薬の溶液を−２０℃に冷却し、１
００ｍｌの無水ジエチルエーテル中（−）−アンヒドロ
エクゴニンメチルエステル（２１．７ｇ、１２０ミリモ
ル）の溶液を１／２時間にわたって添加した。反応を−
２０℃で１時間攪拌し、反応を次の２つの方法の一方で
抑えた。

【００７５】１）反応混合物を２５０ｍｌの砕いた氷中
で攪拌し、水相を、約１００ｍｌの４Ｍ塩酸の添加によ
って酸性にした。有機相を放出し、水相を１００ｍｌの
ジエチルエーテルで洗浄した。水相を、２５％の水酸化
アンモニウム溶液の添加によって塩基性にし、次いで、
塩化ナトリウムで飽和させ、最後にジエチルエーテルで
３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、減圧下に濃縮
すると、油状物が得られ、それを減圧下に蒸留した（１
５０〜１６０℃、２ｍＢａｒ）。この方法によって、２
つの立体異性体（２Ｓ／２Ｒ−１／３）の混合物が得ら
れ、それを、カラムクロマトグラフィーにより、ジエチ
ルエーテルおよびペンタン（１＋１）＋１％トリエチル
アミンの混合物を溶離液として用いて分離した。粗生成
物をペンタン中で粉砕すると、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−
２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）ト
ロパン、白色結晶、融点９１〜９２℃、および、（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フ
ルオロフェニル）トロパン、白色結晶、融点６５〜６６
℃が得られた。

【００７６】２）反応混合物を−７８℃に冷却して、５
０ｍｌのジエチルエーテル中のトリフルオロ酢酸（２０
ｍｌ、２５０ミリモル）の溶液を１０分間にわたって添
加した。冷却浴を取り除き、温度が０℃に到達した時、
混合物を７００ｍｌの水中に攪拌しながら入れた。水相
のｐＨを濃塩酸の添加によってｐＨ１に調整し、次い
で、上述したのと同一の方法で水性仕上げ処理および精
製に付した。この方法により２つの立体異性体（２Ｓ／
２Ｒ−２／１）の混合物が得られた。

【００７７】以下の化合物を同様の方法で作った： （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベン
ジルトロパンおよび（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボ
メトキシ−３−ベンジルトロパン、方法２、（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパ
ンのみが、油状物として、もう一方の異性体の汚染なし
に得られた。それは、放置すると結晶化し、融点は５３
〜５４℃である。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメ
トキシ−３−ベンジルトロパンは、以下に記載したよう
な混合物の異性化によって得られた。

【００７８】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（４−クロロフェニル）トロパンおよび（１
Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−ク
ロロフェニル）トロパン、方法２、２つの異性体は分離
されなかったが、混合物は以下に記載したように異性化
された。

【００７９】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（４−クロロフェニル）トロパン、（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフ
ェニル）トロパン、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−カルボ
メトキシ−３−（４−クロロフェニル）トロパンおよび
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４
−クロロフェニル）トロパン、方法２、二組のエナンチ
オマー対は分離されなかったが、混合物は以下に記載し
たように異性化され加水分解された。

【００８０】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（４−メチルフェニル）トロパンおよび（１
Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−メ
チルフェニル）トロパン、方法２、２つの異性体は分離
されなかったが、混合物は以下に記載したように異性化
され加水分解された。

【００８１】（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（２−ナフチル）トロパンおよび（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチ
ル）トロパン、方法２、ジエチルエーテル中１当量の２
−ブロモナフタレンおよび１，２−ジブロモエタンの混
合物を、２当量のマグネシウムの還流懸濁液に添加する
ことによって作られたグリニャール試薬。両方の生成物
は、それぞれ融点７９〜８０℃および融点８６〜８７℃
の白色結晶質化合物であった。

【００８２】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（１−ナフチル）トロパンおよび（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチ
ル）トロパン、塩酸塩、方法２、ジエチルエーテル中１
当量の１−ブロモナフタレンおよび１，２−ジブロモエ
タンの混合物を、２当量のマグネシウムの還流懸濁液に
添加することによって作ったグリニャール試薬。標題化
合物はそれぞれ、白色結晶性化合物、融点１３３〜１３
５℃、および、非晶質化合物として単離された。

【００８３】（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンおよび
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）トロパン、方法２。両方
の生成物は、それぞれ融点６９〜７０℃および６１〜６
３℃の白色結晶質化合物であった。

【００８４】（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（４−フェニル−フェニル）トロパンおよび
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４
−フェニル−フェニル）トロパン、方法２。両方の生成
物は、それぞれ融点１３０〜１３２℃および９５〜９６
℃の白色結晶質化合物であった。

【００８５】（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）トロパンおよび
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４
−ｔ−ブチル−フェニル）トロパン、方法２。両方の生
成物は、それぞれ融点８４〜８５℃および８３〜８４℃
の白色結晶質化合物であった。

【００８６】例３ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベン
ジルトロパン、塩酸塩。

【００８７】

【化８】 無水メタノール（１００ｍｌ）中（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）
−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパン（５．６
ｇ、２０．５ミリモル）の溶液に、メタノール（２Ｍ、
２ｍｌ）中ナトリウムメタノラート(sodium methanolat
e)の溶液を添加し、そして混合物を１６時間還流した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留分をジエチルエーテ
ル中に溶解しそして水で洗浄した。有機相を乾燥し、減
圧下に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ
ーにより、ジエチルエーテルおよびペンタン（１＋１）
＋１％トリエチルアミンの混合物を溶離剤として用いて
精製すると、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−ベンジルトロパンが油状物として得られた。こ
の生成物をジエチルエーテル中に溶解し次いでジエチル
エーテル中の塩酸の溶液を添加すると、標題化合物が白
色結晶、融点１８８〜１９０℃として沈澱した。

【００８８】例４ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）
トロパン２−カルボキシラート、塩酸塩。

【００８９】

【化９】 希塩酸（２Ｍ、１００ｍｌ）中（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−
２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）ト
ロパン（５ｇ、１８ミリモル）の溶液を１６時間還流
し、そして反応混合物を減圧下に濃縮した。残留分をエ
タノール中で粉砕し、そして減圧下に濃縮した。最後
に、粗生成物を冷アセトン中で粉砕して、標題化合物を
ろ過することによって、白色結晶、融点２５８〜２６０
℃として集めた。

【００９０】以下の化合物を同様の方法で作った：（１
Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ナフチル）トロパン２−
カルボキシラート、塩酸塩、黄色結晶。

【００９１】例５ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルトロパン２−カル
ボキシラート、塩酸塩。

【００９２】

【化１０】 エタノール（５０ｍｌ）中（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−
カルボメトキシ−３−ベンジルトロパン（４．１５ｇ、
１５．２ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウムの水溶
液（４Ｍ、５ｍｌ）を添加し、そして混合物を２時間還
流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留分を水中に
溶解し、そして溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水
性相を、濃塩酸で酸性化し、そして減圧下に濃縮した。
最後に、粗生成物を、少量のメタノールに溶解し、そし
てジエチルエーテルの添加により、標題化合物は、白色
結晶、融点２７０〜２７３℃として沈澱した。

【００９３】以下の化合物を同様の方法で作った：（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）トロ
パン２−カルボキシラート、塩酸塩、白色結晶、融点＞
３００℃。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフ
ェニル）トロパン２−カルボキシラート、塩酸塩、白色
結晶、融点２４８〜２５０℃。

【００９４】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロ
フェニル）トロパン２−カルボキシラート、塩酸塩およ
び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）
トロパン２−カルボキシラート、塩酸塩、（１＋１）、
白色結晶、融点２９５〜２９７℃。

【００９５】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル
フェニル）トロパン２−カルボキシラート、塩酸塩、白
色結晶、融点２６４〜２６６℃。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
−３−（２−ナフチル）トロパン２−カルボキシラー
ト、塩酸塩、白色結晶、融点１８９〜２１０℃（ゆっく
りと分解する）。

【００９６】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）トロパン２−カルボキシラート、塩酸
塩、白色結晶。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フェ
ニル−フェニル）トロパン２−カルボキシラート、塩酸
塩、白色結晶。

【００９７】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ｔ−ブ
チル−フェニル）トロパン２−カルボキシラート、塩酸
塩、白色結晶。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル
−Ｎ−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ト
ロパン２−カルボキシラート、塩酸塩、白色結晶。

【００９８】例６ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１，２，４
−オキサジアゾル−５−イル）−３−（４−フルオロフ
ェニル）トロパン、塩酸塩。

【００９９】

【化１１】 無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中（１Ｒ，２Ｓ，
３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン２−カ
ルボキシラート（０．５ｇ、１．２５ミリモル）の溶液
を還流して加熱し、カルボニルジイミダゾール（０．４
ｇ、２．５ミリモル）を添加した。混合物を１時間還流
し、次いで、アセトアミドオキシム（０．３５ｇ、４．
７ミリモル）を添加し、そして１６時間還流した。反応
混合物を室温に冷却した後、水（１０ｍｌ）を添加し、
混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水（１
０ｍｌ）で３回洗浄し、乾燥し、溶剤を減圧下に蒸発す
ると、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（４−フル
オロフェニル）トロパンが白色結晶、融点１９３〜１９
５℃として得られた。生成物を少量のジエチルエーテル
に溶解し、そして、ジエチルエーテル中塩酸の溶液の添
加により標題化合物が白色結晶、融点＜１００℃（吸湿
性）として沈澱する。

【０１００】以下の化合物を、同様の方法で、適切なア
ミドオキシムと、エステルまたは酸誘導体のいずれかと
を反応させることによって作った：（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４−オキ
サジアゾル−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）
−トロパン、塩酸塩、白色結晶、融点２７６〜２７８
℃。

【０１０１】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−
チエニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、塩酸
塩、白色結晶、融点２２８〜２３０℃。

【０１０２】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−
チエニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
−３−（２−ナフチル）トロパン、塩酸塩、白色非晶質
物質。

【０１０３】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−
チエニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
−３−（４−クロロフェニル）−トロパン、塩酸塩、白
色結晶、融点２８６〜２９０℃。

【０１０４】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−
ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
−３−（３，４，−ジクロロフェニル）−トロパン、二
塩酸塩、白色結晶（吸湿性）、融点（塩基(base)）１７
４〜１８４℃。

【０１０５】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−
ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、白色
結晶、融点１２０〜１２４℃。

【０１０６】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−
フラニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、白色
結晶、融点１０３〜１０４℃。

【０１０７】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（３−
ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、二塩
酸塩、白色結晶（吸湿性）。

【０１０８】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−
ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
−３−（４−クロロフェニル）−トロパン、二塩酸塩、
白色結晶、融点１７０〜１７５℃。

【０１０９】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−
Ｎ−アセチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，
４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−トロパン、さらに精製することなく使
用された固体。

【０１１０】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−
Ｎ−アセチル−２−（３−（３−ピリジル）−１，２，
４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−トロパン、さらに精製することなく使
用された固体。

【０１１１】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−
Ｎ−アセチル−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，
４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−トロパン、さらに精製することなく使
用された固体。

【０１１２】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（３−
ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
−３−（４−クロロフェニル）−トロパン、二塩酸塩、
白色結晶（吸湿性）。

【０１１３】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−
ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
−３−（４−クロロフェニル）−トロパン、二塩酸塩、
白色結（吸湿性）、融点（塩基）１６３〜１６５℃。

【０１１４】例７ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジル）−
１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）−トロパン

【０１１５】

【化１２】 ２５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中４−ブロム−１，
２−メチレンジオキシベンゼン（４ｇ、２０ミリモル）
の溶液を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム
（２．５Ｍ、８ｍｌ、２０ミリモル）を５分間にわたっ
て添加して懸濁液とした。混合物を３０分間攪拌し、そ
して２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中（１Ｒ）−２
−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５
−イル）−アンヒドロエクゴニン（２ｇ、７．５ミリモ
ル）の溶液を１５分間にわたって添加すると、紫色の反
応混合物が得られた。さらに１５分間攪拌した後、反応
混合物を、トリフルオロ酢酸（１．６ｍｌ、２０．５ミ
リモル）の添加によって消色し、そして混合物を室温に
した。２５ｍｌの水を添加し、ｐＨを、濃塩酸の添加に
よって１に調整した。水性相をジエチルエーテルで２回
洗浄し、ｐＨを、２５％水酸化アンモニウムの添加によ
り１０に調整する。アルカリ性水相をメチレンクロリド
で２回抽出し、合わせたメチレンクロリド相を減圧下に
濃縮すると、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）および（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｓ）異性体の混合物が得られた。この混合物を１
５ｍｌのメタノールに溶解し、メタノール中ナトリウム
メタノラート１０ｍｌを添加し、そして混合物を一晩還
流して加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエ
ーテル中に溶解し、水で３回洗浄した。エーテル相を減
圧下に濃縮し、粗生成物を溶離剤としてメチレンクロリ
ド＋アセトン＋メタノール（４＋１＋１）を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付した。生成物を含むフラクシ
ョンを減圧下に濃縮し、生成物をｎ−ヘプタンから再晶
出すると、標題化合物が白色結晶、融点１１０〜１１２
℃として得られた。

【０１１６】例８ （１Ｒ）−２−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサ
ジアゾル−５−イル）−アンヒドロエクゴニン。

【０１１７】

【化１３】 ナトリウム（４．６ｇ、２００ミリモル）および２００
ｍｌの無水エタノールから作られたナトリウムエタノラ
ートの溶液に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメト
キシ−３−ベンズオキシトロパン、塩酸塩（２３，８
ｇ、７０ミリモル）、４−ピリジンカルボキサミドオキ
シム（３０ｇ、２２０ミリモル）およびモレキュラーシ
ーブ（粉末１．５ｇ）を添加し、そして混合物を一晩還
流して加熱した。水（５００ｍｌ）を添加し、懸濁液を
ジエチルエーテルで２回抽出した。エーテル相を水で洗
浄し、２Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）で抽出した。酸性水抽出
物のｐＨを、５０％水酸化ナトリウム溶液の添加により
１０に調整し、混合物をジエチルエーテルで２回抽出し
た。エーテル抽出物を乾燥し減圧下に濃縮すると、放置
すると凝固する油状物が得られ、水＋エタノール（１＋
１）から再晶出すると、標題化合物が、純白でない結
晶、融点１０４〜１０５℃として得られた。

【０１１８】例９ ベンジルカルボキサミドオキシム。

【０１１９】

【化１４】 無水メタノール（３００ｍｌ）中のヒドロキシルアンモ
ニウムクロリド（３８．２ｇ、５５０ミリモル）の溶液
に、室温で、ナトリウム（１３ｇ、５６５ミリモル）と
無水メタノール（２００ｍｌ）との反応により作られた
ナトリウムメタノラートのメタノール性溶液を添加し
た。塩化ナトリウムの沈澱をろ過により除去し、ベンジ
ルシアニド（５７．７ｍｌ、５００ミリモル）を添加し
た。反応混合物を室温で１６時間攪拌し次いで減圧下に
濃縮した。残留分を冷メチレンクロリドで粉砕し、ろ過
し、結晶を氷冷メチレンクロリドで洗浄すると、標題化
合物が白色結晶、融点１２０〜１２５℃として得られ
た。

【０１２０】以下の化合物を同様の方法で作った：２−
チオフェンカルボキサミドオキシム、白色結晶、分解２
００℃。２−フランカルボキサミドオキシム、黄色結
晶。

【０１２１】４−ピリジンカルボキサミドオキシム、白
色結晶。３−ピリジンカルボキサミドオキシム、白色結
晶。２−ピリジンカルボキサミドオキシム、白色結晶。

【０１２２】例１０ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−（３−フ
ェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３
−（４−クロロフェニル）−トロパン、塩酸塩。

【０１２３】

【化１５】 無水トルエン（５０ｍｌ）中（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２
−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−
イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン（３
ｇ、８ミリモル）および２，２，２−トリクロロエチル
クロロホルマート（５ｍｌ、３６ミリモル）の混合物を
２時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留分
にメチレンクロリドを添加し、次いで水で洗浄した。有
機相を乾燥し減圧下に濃縮した。残留分を５０％水性酢
酸（７５ｍｌ）中に溶解し、反応混合物に亜鉛ダスト
（１ｇ）を添加してその後、１６時間室温で攪拌した。
濃水酸化アンモニウムを塩基性反応(basic reaction)に
添加し、該混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。
合わせた有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、そして粗反
応生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、メチレ
ンクロリド、メタノール、アセトン（４＋１＋１）を溶
離剤として用いて精製した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ
−ノルメチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキ
サジアゾル−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）
−トロパンが白色結晶、融点１８５〜１８７℃として得
られ、それを少量のエタノール中に溶解し、そしてジエ
チルエーテル中の塩酸の溶液の添加により標題化合物が
白色結晶（吸湿性）、融点＜１００℃として沈澱した。

【０１２４】以下の化合物を同様の方法で作った：（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−カルボメトキ
シ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン、さら
に精製することなく使用された固体。

【０１２５】例１１ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−
２−（３−フェニル−１，２，４−オシアジアゾル−５
−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン、塩
酸塩

【０１２６】

【化１６】 無水エタノール（２５ｍｌ）中（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
Ｎ−ノルメチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オ
キサジアゾル−５−イル）−３−（４−クロロフェニ
ル）−トロパン（０．２９ｇ、０．８ミリモル）、３−
ブロモ−１−プロペン（０．１ｍｌ、１ミリモル）およ
び炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ミリモル）の混合物を
３時間還流した。生成物をジエチルエーテル中に溶解
し、そして有機相を水で２回洗浄し、乾燥しそして減圧
下に濃縮した。粗生成物を少量のジエチルエーテル中に
溶解し、そしてジエチルエーテル中塩酸の溶液の添加に
より、標題化合物が白色結晶、融点２５９〜２６０℃と
して沈澱する。

【０１２７】以下の化合物を同様の方法で作った。（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−
（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル
−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ト
ロパン、白色結晶、融点９８〜９９℃。

【０１２８】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−
Ｎ−エチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４
−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−トロパン、白色結晶、融点９２〜９３
℃。

【０１２９】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（４−ピリ
ジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３
−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、白色結
晶、融点１３６〜１３７℃。

【０１３０】例１２ （１ＲＳ，２ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３−トロパ
ノン

【０１３１】

【化１７】 還流温度に加熱した無水シクロヘキサン中水素化ナトリ
ウム（３．２ｇ ８０％、１０７ミリモル、シクロヘキ
サン中で予備洗浄した）およびジメチルカルボナート
（９．１３ｍｌ、１０８ミリモル）の懸濁液に、５０ｍ
ｌ無水シクロヘキサン中（＋−）−３−トロパノン
（６．９ｇ、５０ミリモル）の溶液を１５分間にわたっ
て添加した。水素発生が見えなくなったら、０．２ｍｌ
のメタノールを添加した。反応混合物を一晩還流温度で
攪拌し、そして室温に冷却後７５ｍｌの水を注意深く添
加した。水相に４０ｇのアンモニウムクロリドを添加
し、得られる混合物をメチレンクロリドで８回抽出し
た。合わせたメチレンクロリド有機相を乾燥し減圧下に
濃縮し、次いで、粗生成物を、溶離剤として、増加する
量の（１０％まで）メタノールと共にメチレンクロリド
を用いるカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を
含むフラクションを減圧下に濃縮し、得られる油状物を
球管(kugelrohr) 蒸留（１ｍｂａｒ、１２０℃）に付す
ると、標題化合物がオレンジ色結晶、融点１０４〜１０
７℃として得られた。

【０１３２】例１３ （１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３
−ヒドロキシ−トロパン、塩酸塩。

【０１３３】

【化１８】 −３５℃に冷却した７５０ｍｌのメタノール中（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３−トロパノン
（１７ｇ、８５ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素ナト
リウム（１７ｇ、４５０ミリモル）を添加し、混合物を
４時間攪拌した。冷却した溶液を、濃塩酸（４０ｍｌ）
をゆっくりと添加することによって消光し、混合物を減
圧下に濃縮した。水（４００ｍｌ）を添加し、ｐＨを、
濃塩酸を添加することによって３に調整した。水相をジ
エチルエーテルで３回洗浄した後、ｐＨを、濃水酸化ア
ンモニウムの添加によって１１に調整し、水相をメチレ
ンクロリドで３回抽出した。減圧下に濃縮すると、油状
物が得られ、それをエタノール中に溶解し、濃塩酸を添
加し、次いで減圧下に濃縮した。残留分(residue) を凍
結乾燥すると、標題化合物が非晶質生成物として得られ
た。

【０１３４】例１４ （１ＲＳ）−アンヒドロエクゴニンメチルエステル

【０１３５】

【化１９】 （１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３
−ヒドロキシトロパン、塩酸塩（０．５ｇ、２．１ミリ
モル）およびチオニルクロリド（０．４ｍｌ、５．３ミ
リモル）の混合物を６０℃で２時間攪拌すると、透明な
溶液が得られた。室温に冷却した後、砕いた氷を添加
し、そしてｐＨを、濃水酸化アンモニウムの添加により
１１に調整した。混合物をメチレンクロリドで２回抽出
し、溶剤を減圧下に除去すると、標題化合物が油状物と
して得られ、それを１ｍｂａｒ、７０〜８５℃で蒸留し
た。

【０１３６】例１５ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，３，
４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（４−クロロフ
ェニル）−トロパン

【０１３７】

【化２０】 ２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン２−カルボ
キシラート、塩酸塩（１ｇ、３．２ミリモル）の懸濁液
に６０℃で、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．
６５ｇ、４ミリモル）を添加した。１５分間攪拌した
後、透明な溶液が得られ、そしてベンズヒドラジド
（０．５４ｇ、４ミリモル）を添加した。反応を一晩６
０℃で攪拌し、そして減圧下に濃縮した。残留分を１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）およびジエチルエー
テル（５０ｍｌ）と共に攪拌し、そしてエーテル相を減
圧下に濃縮した。残留分にオキシ塩化リン（２ｍｌ）を
添加し、混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物
を氷浴上で冷却し、砕いた氷を添加し、次いで、アルカ
リ性ｐＨになるまで１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加
した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下に濃
縮した。粗生成物を、エタノールおよび水の混合物から
再晶出すると、標題化合物が白色結晶、融点１６４〜１
６６℃として得られた。

【０１３８】以下の化合物を同様の方法で作った。（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，３，４−
オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−トロパン、白色結晶、融点１７３〜１７４
℃。

【０１３９】例１６ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アセチル
−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）トロパン

【０１４０】

【化２１】 ５０ｍｌの４Ｍ塩酸中（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノル
メチル−２−カルボメトキシ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）トロパン（２９．２ｇ、９３ミリモル）の氷
冷却した懸濁液に先ず、５０ｍｌの水中の酢酸ナトリウ
ム（１００ｇ）の溶液を添加し、次いで無水酢酸（１０
０ｍｌ、９０５ミリモル）を添加した。反応を０℃で２
時間攪拌し、沈澱した生成物をろ過により単離した。生
成物を水で洗浄し、さらに精製することなく使用した。

【０１４１】例１７ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−（３−
（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−
イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパ
ン、二塩酸塩。

【０１４２】

【化２２】 １００ｍｌのエタノールおよび１００ｍｌの４Ｍ水酸化
ナトリウム溶液の混合物中（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−
ノルメチル−Ｎ−アセチル−２−（３−（４−ピリジ
ル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン（１０ｇ、２
２．６ミリモル）の溶液を、還流温度で２４時間攪拌し
た。混合物を室温に冷却し、２００ｍｌの水を添加し、
そしてメチレンクロリドで２回抽出した。合わせた有機
を水で１回洗浄し、乾燥しそして減圧下に濃縮した。粗
生成物を、溶離剤としてメチレンクロリド＋アセトン＋
メタノール（６＋１＋１）の混合物を用いるカラムクロ
マトグラフィーに付した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−
ノルメチル−２（３−（４−ピリジル）−１，２，４−
オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−トロパンが白色結晶として得られ、それを
少量のエタノールに溶解し、そしてジエチルエーテル中
塩酸の溶液の添加により、標題化合物が白色結晶、融点
２０５〜２１０℃として沈澱する。

【０１４３】以下の化合物を同様の方法で作った：（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−（３−（３−
ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、二塩
酸塩、白色結晶、融点１８０〜１９０℃。

【０１４４】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−
２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジア
ゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−トロパン、二塩酸塩、白色結晶、融点１４０〜１５０
℃。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ドパミンの再取込みの阻害に応答する、
   ヒトを含む動物の生体の障害または疾患の治療方法であ
   って、有効量の式 【化１】 〔式中Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、シクロアルキルアルキル、アシルまたは２−ヒドロ
   キシエチルであり；Ｒ³ は、アリール──それは、 アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；
   ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールか
   らなる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置
   換されていることができるフェニル；フェニルフェニ
   ル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、
   アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリー
   ルからなる群から選択される置換基で１回またはそれ以
   上置換されていることができるピリジル；ハロゲン、Ｃ
   Ｆ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アル
   キニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から
   選択される置換基で１回またはそれ以上置換されている
   ことができるチエニル；あるいは、ハロゲン、ＣＦ₃、
   ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択
   される置換基で１回またはそれ以上置換されていること
   ができるベンジルで１回またはそれ以上置換されている
   ことができる──であり；ただし、 Ｒ³ は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
   ルキルで５位において置換されている１，２，４−オキ
   サジアゾル−３−イルでなく；Ｒ³ は、アルキル、シク
   ロアルキル、シクロアルキルアルキルで３位において置
   換されている１，２，４−オキサジアゾル−５−イルで
   なく；Ｒ³ は、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、
   アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロま
   たはアリールからなる群から選択される置換基で１回ま
   たはそれ以上置換されていることができるフェニル；フ
   ェニルフェニル；または、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、ア
   ルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミ
   ノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択される置
   換基で１回またはそれ以上置換されていることができる
   ベンジルで５位において置換されている１，２，４−オ
   キサジアゾル−３−イルでなく；そしてＲ³ は、ハロゲ
   ン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニ
   ル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからな
   る群から選択される置換基で１回またはそれ以上置換さ
   れていることができるフェニル；フェニルフェニル；ま
   たは、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキ
   ル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはア
   リールからなる群から選択される置換基で１回またはそ
   れ以上置換されていることができるベンジルで３位にお
   いて置換されていることができる１，２，４−オキサジ
   アゾル−５−イルでなく；Ｒ⁴ は、フェニル──それ
   は、 ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールか
   らなる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置
   換されていることができる──；３，４−メチレンジオ
   キシフェニル；ベンジル──それは、 ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールか
   らなる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置
   換されていることができる──；アリール──それは、 ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールか
   らなる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置
   換されていることができる──；またはナフチル──そ
   れは、 ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールか
   らなる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置
   換されていることができる──である。〕で表される化
   合物またはその混合物、あるいはそれらの薬学的に許容
   できる塩を、それを必要としている、このようなヒトを
   含む動物の生体に投与する工程を包含する上記方法。
2. 【請求項２】 うつ病またはパーキンソン症候群を治療
   する、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 薬物中毒および／または乱用を治療す
   る、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 コカインおよび／またはアンフェタミン
   中毒および／または乱用を治療する、請求項１記載の方
   法。
5. 【請求項５】 使用される化合物が（１Ｒ，２Ｒ，３
   Ｓ）−２−（３−（２−フラニル）−１，２，４−オキ
   サジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェ
   ニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−
   （３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−
   イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパ
   ン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリ
   ル−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサ
   ジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチ
   ル−Ｎ−エチル−２−（３−（４−ピリジル）−１，
   ２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−
   ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
   −Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２
   −（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾ
   ル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
   トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２
   −（３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾ
   ル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
   トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２
   −（３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾ
   ル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
   トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２
   −（３−（２−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾ
   ル−５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
   トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−チ
   エニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−
   ３−（４−クロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２
   Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４
   −オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロ
   ロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−
   （３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル
   −５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ト
   ロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−ピリ
   ジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３
   −（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，
   ２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジル）−１，２，
   ４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（４−クロロフ
   ェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３
   −（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５
   −イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパン、ま
   たは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−ピリジ
   ル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−
   （４−クロロフェニル）−トロパン、あるいはそれらの
   薬学的に許容できる付加塩である、請求項１記載の方
   法。
6. 【請求項６】 活性成分が、それが少なくとも１つの薬
   学的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と一緒に存在
   する、その薬学的組成物の形で投与される、請求項１記
   載の方法。
7. 【請求項７】 式 【化２】 〔式中Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、シクロアルキルアルキル、アシルまたは２−ヒドロ
   キシエチルであり；Ｒ³ は、アリール──それは、 アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；
   ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールか
   らなる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置
   換されていることができるフェニル；フェニルフェニ
   ル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、
   アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリー
   ルからなる群から選択される置換基で１回またはそれ以
   上置換されていることができるピリジル；ハロゲン、Ｃ
   Ｆ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アル
   キニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から
   選択される置換基で１回またはそれ以上置換されている
   ことができるチエニル；あるいは、ハロゲン、ＣＦ₃、
   ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択
   される置換基で１回またはそれ以上置換されていること
   ができるベンジルで１回またはそれ以上置換されている
   ことができる──であり；ただし、 Ｒ³ は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
   ルキルで５位において置換されている１，２，４−オキ
   サジアゾル−３−イルでなく；Ｒ³ は、アルキル、シク
   ロアルキル、シクロアルキルアルキルで３位において置
   換されている１，２，４−オキサジアゾル−５−イルで
   なく；Ｒ³ は、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、
   アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロま
   たはアリールからなる群から選択される置換基で１回ま
   たはそれ以上置換されていることができるフェニル；フ
   ェニルフェニル；または、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、ア
   ルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミ
   ノ、ニトロまたはアリールからなる群から選択される置
   換基で１回またはそれ以上置換されていることができる
   ベンジルで５位において置換されている１，２，４−オ
   キサジアゾル−３−イルでなく；そしてＲ³ は、ハロゲ
   ン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニ
   ル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールからな
   る群から選択される置換基で１回またはそれ以上置換さ
   れていることができるフェニル；フェニルフェニル；ま
   たは、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキ
   ル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはア
   リールからなる群から選択される置換基で１回またはそ
   れ以上置換されていることができるベンジルで３位にお
   いて置換されていることができる１，２，４−オキサジ
   アゾル−５−イルでなく；Ｒ⁴ は、フェニル──それ
   は、 ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールか
   らなる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置
   換されていることができる──；３，４−メチレンジオ
   キシフェニル；ベンジル──それは、 ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールか
   らなる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置
   換されていることができる──；アリール──それは、 ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールか
   らなる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置
   換されていることができる──；またはナフチル──そ
   れは、 ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリールか
   らなる群から選択される置換基で１回またはそれ以上置
   換されていることができる──である。〕で表される化
   合物またはその混合物、あるいはそれらの薬学的に許容
   できる塩。
8. 【請求項８】 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２
   −フラニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イ
   ル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、
   （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（３−ピリジル）−
   １，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，
   ４−ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３
   Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−アリル−２−（３−（４−
   ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
   −３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、（１
   Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−エチル−２−
   （３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル
   −５−イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−ト
   ロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−
   （２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（４−ピリジ
   ル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−
   （３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２
   Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−（３−（４−ピリジ
   ル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−
   （３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２
   Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−（３−（３−ピリジ
   ル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−
   （３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２
   Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノルメチル−２−（３−（２−ピリジ
   ル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−
   （３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２
   Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−チエニル）−１，２，４
   −オキサジアゾル−５−イル）−３−（４−クロロフェ
   ニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−
   （２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−
   イル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−トロパ
   ン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジ
   ル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−
   （３，４−ジクロロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２
   Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４
   −オキサジアゾル−５−イル）−３−（３，４−ジクロ
   ロフェニル）−トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−
   （３−（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾル
   −５−イル）−３−（４−クロロフェニル）−トロパ
   ン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（３−ピリジ
   ル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３−
   （４−クロロフェニル）−トロパン、または（１Ｒ，２
   Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（２−ピリジル）−１，２，４
   −オキサジアゾル−５−イル）−３−（４−クロロフェ
   ニル）−トロパン、あるいはそれらの薬学的に許容でき
   る付加塩である、請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 有効量の、請求項７記載の化合物、また
   はその薬学的に許容できる付加塩を、少なくとも１つの
   薬学的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と共に含
   む、薬学的組成物。
10. 【請求項１０】 中枢神経系中でのドパミンの再取込み
    の阻害に応答する、ヒトを含む動物の生体の障害または
    疾患を治療するための薬剤を製造するために請求項１記
    載の化合物を使用する方法。