JPH06293768A

JPH06293768A - イソオキサゾールオキシ誘導体

Info

Publication number: JPH06293768A
Application number: JP1332494A
Authority: JP
Inventors: Susumu Sato; 佐藤　　進; Junichi Sakai; 純一酒井; Nobuyuki Okawa; 信幸大川; Masao Kozuka; 政雄狐塚; Nobuyoshi Iwata; 宜芳岩田; Mitsuo Nagano; 光男長野
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1993-02-12
Filing date: 1994-02-07
Publication date: 1994-10-21

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式（Ｉ）を有するイソオキサゾールまたはその
酸付加塩および、当該化合物またはその塩を含有する抗
痴呆剤。〔式中Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
またはシクロアルキル基を；Ｒ² は水素原子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、フェニル基、芳香族複素環
基（フェニル基、芳香族複素環基は置換基群Ａから選ば
れた置換基を有していてもよい）；であり、またはＲ¹
とＲ² が一緒になって-CR⁴=CR⁵-CR⁶=CR⁷- 基（式中、Ｒ
⁴ 〜Ｒ⁷ は、Ｈ，Ｃｌ、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルアミノ基、ＯＨ，ＮＯ₂，ＮＨ₂
等を示す）を示す。〕［置換基群Ａ］低級アルキル基；水酸基；低級アルコキ
シ基；ハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；低級アルキ
ルアミノ基。【効果】イソオキサゾールオキシ誘導体は、抗痴呆、脳
機能改善作用などを有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗痴呆、脳機能改善作用
などを有するイソオキサゾールオキシ誘導体(I) に関す
る。

【０００２】

【従来技術】アルツハイマー病を含めた老人性痴呆症患
者では脳内アセチルコリンの合成系に損傷があるもの
の、レセプターには比較的損傷が少ないことが明らかに
されている。一般に神経伝達物質の合成系に損傷が生ず
るとレセプターの感受性が増大する。また、脳内のアセ
チルコリン系を賦活する薬剤を開発する場合には、副作
用から主作用を如何に分離することが出来るかと言うこ
とが最も重要な課題である。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点】心臓並びに腸管等に
はＭ２レセプターが多く、他方、記憶・認知機能を司ど
っている大脳皮質並びに海馬にはＭ１レセプターが多い
ので、出来るだけＭ２と分離されたＭ１アゴニストを見
出す事が出来れば、より副作用の少ない抗痴呆剤を開発
することが出来る。更に、Ｍ１レセプターはシナプス後
膜にあって神経細胞を興奮させるが、Ｍ２レセプターは
シナプス前終末部にあってアセチルコリンの遊離を抑制
している。従ってＭ１に対する選択性が高い化合物であ
ればよりシナプス後膜を興奮させることが出来るので、
薬効がより強くなると予想される。本発明はこの様な目
的で鋭意探索を行なった結果、今迄に判明しているどの
化合物よりも選択的にＭ１レセプターに結合する化合物
を見出し、本発明を完成するに至った。

【０００４】

【発明の構成】本発明は式

【０００５】

【化２】

【０００６】を有するイソオキサゾールまたはその酸付
加塩に関する。

【０００７】式中Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基またはシクロアルキル基を示し、Ｒ² は水素
原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、下記置換基
群Ａより選択された置換基を有するか有しないフェニル
基、下記置換基群Ａより選択された置換基を有するか有
しない芳香族複素環基またはＲ¹ とＲ² が一緒になって
-CR⁴=CR⁵-CR⁶=CR⁷- 基（式中、Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ は同一または
異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロメチル基、低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基、ニトロ基また
はアミノ基を示す）を示す。［置換基群Ａ］低級アルキル基；水酸基；低級アルコキ
シ基；ハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；低級アルキ
ルアミノ基。上記においてＲ¹ 、Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ 及び置換基群Ａの定義に
おける「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭
素原子又は沃素原子を示し、好適には弗素原子、塩素原
子、臭素原子であり、更に好適には塩素原子である。

【０００８】上記においてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ 及び
置換基群Ａの定義における「低級アルキル基」とは、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イ
ソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチル
プロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペ
ンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジ
メチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチ
ル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジ
メチルブチル及び2-エチルブチルのようなＣ₁ −Ｃ₆ 直
鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好適にはＣ₁ −Ｃ₄ 直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適にはメチル又
はエチルである。

【０００９】上記においてＲ¹ 及びＲ² の定義における
「シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチ
ルのような縮環していてもよいＣ₃ −Ｃ₁₀飽和環状炭化
水素基を示し、好適にはＣ₃ −Ｃ₆ 飽和環状炭化水素基
を示し、更に好適にはシクロプロピルである。

【００１０】上記においてＲ² の定義における「下記置
換基群Ａより選択された置換基を有するか有しない芳香
族複素環基」の「芳香族複素環基」とは、硫黄原子、酸
素原子又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環
基を示し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピ
ニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキ
サジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジア
ゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、
イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、
ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれ
らの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げ
ることができ、好適には、硫黄原子、酸素原子又は窒素
原子を１個含む５乃至６員複素環基を示し、例えばチエ
ニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジルのような
芳香族複素環基及びピロリジニル、ピロリニル、ピペリ
ジルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全
還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、チエ
ニル、ピリジル、フリルである。

【００１１】上記においてＲ⁴ 〜Ｒ⁷ 及び置換基群Ａの
定義における「低級アルコキシ基」とは、前記「低級ア
ルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブ
トキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペ
ントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペ
ントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-
メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチル
ブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキ
シ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,
3-ジメチルブトキシのようなＣ₁ −Ｃ₆ 直鎖又は分枝鎖
アルコキシ基を示し、好適にはＣ₁ −Ｃ₄ 直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基であり、更に好適にはメトキシ、エトキ
シである。

【００１２】上記においてＲ⁴ 〜Ｒ⁷ の定義における
「ハロメチル基」とは、前記「ハロゲン原子」より選択
された基が１乃至３個メチル基に結合した基を示し、例
えばフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨ
ードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブ
ロモメチル、ジヨードメチル、トリフルオロメチル、ト
リクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル
基を示し、好適には１乃至３個の弗素原子又は塩素原子
で置換されたメチル基であり、更に好適にはトリフルオ
ロメチル、トリクロロメチルである。

【００１３】上記においてＲ⁴ 〜Ｒ⁷ 及び置換基群Ａの
定義における「低級アルキルアミノ基」とは、前記「低
級アルキル基」が１乃至２個アミノ基に結合した基であ
り、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペン
チルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルア
ミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミ
ノ、ｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、
３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミ
ノ、１−メチルペンチルアミノ、３，３−ジメチルブチ
ルアミノ、２，２−ジメチルブチルアミノ、１，１−ジ
メチルブチルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、
１，３−ジメチルブチルアミノ、２，３−ジメチルブチ
ルアミノ、２−エチルブチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｓ−ブ
チルアミノ、ジｔ−ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、
ジイソペンチルアミノ、ジ２−メチルブチルアミノ、ジ
ネオペンチルアミノ、ジ１−エチルプロピルアミノ、ジ
ヘキシルアミノ、ジ４−メチルペンチルアミノ、ジ３−
メチルペンチルアミノ、ジ２−メチルペンチルアミノ、
ジ１−メチルペンチルアミノ、ジ３，３−ジメチルブチ
ルアミノ、ジ２，２−ジメチルブチルアミノ、ジ１，１
−ジメチルブチルアミノ、ジ１，２−ジメチルブチルア
ミノ、ジ１，３−ジメチルブチルアミノ、ジ２，３−ジ
メチルブチルアミノ、ジ２−エチルブチルアミノのよう
な、Ｃ₁ −Ｃ₆ 直鎖又は分枝鎖アルキル基が１乃至２個
アミノ基と結合した基であり、好適には、ジＣ₁ −Ｃ₄
直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基であり、更に好適に
は、ジエチルアミノ又はジメチルアミノである。

【００１４】上記においてＲ⁴ 〜Ｒ⁷ の定義における
「低級アルカノイルアミノ基」とは、例えばホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバ
レリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ
のようなＣ₁ −Ｃ₆ 直鎖又は分枝鎖アルカノイル基がア
ミノ基に結合した基であり、好適にはＣ₁ −Ｃ₄ 直鎖又
は分枝鎖アルカノイルアミノ基であり、更に好適には、
ホルミルアミノ、アセチルアミノ又はプロピオニルアミ
ノである。

【００１５】本発明の化合物（Ｉ）において、好適な化
合物としては、Ｒ¹ が水素原子、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又
はＣ₃ −Ｃ₆ 飽和環状炭化水素基であり、Ｒ² が水素原
子、Ｃ₁ −Ｃ₄ 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、Ｃ₃ −
Ｃ₆ 飽和環状炭化水素基或はメチル、エチル、水酸基、
メトキシ、エトキシ、弗素原子、塩素原子、ニトロ基又
はアミノ基を同一若しくは異なって置換基として有して
もよいフェニル基であるか、或はＲ¹ とＲ² が一緒にな
って示す基が、一般式-CR⁴=CR⁵-CR⁶=CR⁷- を有する基
（式中Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ は同一又は異なって、水素原子、弗素
原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメチル又はニトロ基である。）である
化合物を挙げることができる。

【００１６】更に好適には、Ｒ¹ が水素原子、弗素原
子、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル又はシクロヘキシルであり、Ｒ² が
水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル或は
メチル、エチル、メトキシ、弗素原子又は塩素原子を同
一若しくは異なって置換基として有してもよいフェニル
基である化合物を挙げることができる。

【００１７】特に好適には、Ｒ¹ が水素原子、塩素原
子、メチル又はエチルであり、Ｒ² が水素原子、メチ
ル、エチル、シクロプロピル又はフェニル基である化合
物を挙げることができる。

【００１８】本発明によって得られる前記一般式(I) で
表わされる好適な化合物としては、例えば、以下に記載
する化合物をあげることができる。

【００１９】第１表

【００２０】

【化３】

【００２１】

【化４】

【００２２】

【化５】

【００２３】

【化６】

【００２４】

【化７】

【００２５】

【化８】

【００２６】

【化９】

【００２７】

【化１０】

【００２８】

【化１１】

【００２９】

【化１２】

【００３０】

【化１３】

【００３１】表中Me：メチル、Et：エチル、Pr：プロピ
ル、Bu：ブチル、Hex ：ヘキシル、Pent：ペンチルを示
す。

【００３２】上記の表において、好適な化合物の番号
は、１、２、３、４、５、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、２０、２１、２２、２３、２４、２
９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、４
２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５
４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６４、６
５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、１０
７、１０８、１１０、１１１、１１２、１１３、１１
４、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２
６、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３
７、１３８、１４０、１４１、１４２、１４３及び１４
４である。

【００３３】更に好適な化合物の番号は、１、２、３、
２０、２１、２２、４５、４６、４７、６４、６５、１
０７、１０８、１１１、１１２、１３７、１３８、１４
１及び１４２である。前記一般式（Ｉ）を有するイソオ
キサゾールオキシ誘導体の酸付加塩としては、好適には
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸
塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン
酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げるこ
とができる。

【００３４】なお一般式（Ｉ）を有する化合物に不斉炭
素原子が存在する場合、式（Ｉ）はその光学異性体の一
つまたはそれらの混合物を示す。

【００３５】本発明における一般式（Ｉ）を有する化合
物は、以下に記載する方法によって製造することができ
る。

【００３６】１）イソオキサゾールオキシ誘導体（Ｉ）
の合成方法１

【００３７】

【化１４】

【００３８】上記式中、Ｒ¹ およびＲ² は、前記と同意
義を示す。

【００３９】方法１は一般式（ＩＶ）を有する化合物の
製造法に関するものである。

【００４０】本製法による発明化合物（ＩＶ）は、一般
式（ＩＩ）で表される３−ヒドロキシイソオキサゾール
類とジャ−ナルオブオルガニックケミストリ−
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ .) ３４, ３６７１（１９６
９）に記載の方法によって得られる１−アザビシクロ
［２，２，１］ヘプタン−３−オ−ル（III)とをブレテ
インケミカルソサイアティジャパン（ Bull. Chem. So
c. Jap.) ４０，２３８０(1967)に記載のミツノブ反応
により、不活性溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類）中で脱水縮合反応さ
せることにより製造することができる。反応温度は−３
０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には−１０℃乃
至５０℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合
物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なる
が、通常１時間乃至２０時間である。反応終了後、本発
明化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、
水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られ
た目的化合物（ＩＶ）は必要ならば、常法、例えば再結
晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製
できる。

【００４１】方法２

【００４２】

【化１５】

【００４３】上記式中、Ｒ¹ およびＲ² は、前記と同意
義を示し、Ｍは、ナトリウム、カリウムのようなアルカ
リ金属を示す。

【００４４】方法２は一般式（ＩＶ）を有する化合物の
製造法に関する別法である。

【００４５】本製法による発明化合物（ＩＶ）は、ヘミ
ッシェベリヒテ（Chem. Ber.) １００，３３２６−３３
３０(1967)に記載の方法によって得られる３−クロルイ
ソオキサゾール類（Ｖ）１モル量と１−アザビシクロ
［２，２，１］ヘプタン−３−オ−ル類のアルカリ塩
（ＶＩ）１モル量とを非水溶剤（例えばジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルスルホアミド(HMPA 等）中で通常
０℃乃至５０℃で反応を行うことにより製造することが
できる。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常
１時間乃至２０時間である。反応終了後、本発明化合物
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、
溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化
合物（ＩＶ）は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

【００４６】２）イソオキサゾールオキシ誘導体（Ｉ）
の塩の合成

【００４７】

【化１６】

【００４８】上記においてＨＸは弗化水素酸、塩酸塩、
臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝
酸、過塩素酸、硫酸、燐酸等の無機酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン
酸、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸、
マレイン酸等の有機酸及びグルタミン酸、アスパラギン
酸のようなアミノ酸を示す。

【００４９】上記の工程は一般式（Ｉ）を有する化合物
の製造法に関するものである。

【００５０】方法１又は方法２で得られた一般式（Ｉ
Ｖ）で表される３−（１−アザビシクロ［２，２，１］
ヘプタンオキシ）イソオキサゾール類１モル量をメタノ
ール、エタノールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類に溶解し、−５℃乃至３
０℃において１乃至１．２当量の弗化水素酸、塩酸塩、
臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝
酸、過塩素酸、硫酸、燐酸等の無機酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン
酸、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸、
マレイン酸等の有機酸及びグルタミン酸、アスパラギン
酸のようなアミノ酸を加え、析出する固形物を濾取し、
エタノール等のアルコール類で再結晶化することにより
目的化合物（Ｉ）を得ることができる。なおＲ² の置換
フェニル基の置換基がOH、 NH₂、アルキルアミノ、Ｒ⁴
〜Ｒ⁷がアミノ、アルキルアミノの場合、例えばOHの場
合では保護基としてメトキシメチル基、アセチル基等を
用い、NH₂ 、１級置換アミノ基の場合では保護基として
ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基等を用い、それ
ぞれ相当する生成物を酸、又はアルカリで保護基を除去
して目的物が得られる。

【００５１】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、以下に示す試験例(1) 、(2) により神経伝達物質
であるアセチルコリンのレセプターのうち、脳内に多く
分布しているムスカリン性レセプター、しかも特にシナ
プス後膜に局在するムスカリン１（Ｍ１）レセプター
に、極めて特異的に且つ強力に結合する事が明らかにさ
れた。この特徴はこれらの化合物が心臓或いは腸管等に
対する副作用の少ない、アセチルコリンの合成系が損傷
することによって生ずるとされているアルツハイマー型
痴呆症、老人性痴呆症、ハンチントン氏病等の治療に有
用である。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
方法、注射剤、坐剤などによる非経口投与方法が挙げら
れる。これらの各種製剤は、常法に従って目的に応じて
主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医
薬の製剤技術分野に於いて通常使用し得る既知の補助剤
を用いて製剤化することが出来る。その使用量は症状、
年齢、体重などによって異なるが、経口投与の場合、通
常は成人に対し、１回５mg乃至５０mgを１日１乃至３回
投与することが出来る。次に試験例、製剤例および製造
例をあげて更に具体的に説明する。

【００５２】(1) ムスカリニックレセプター結合試験方
法：ラット大脳皮質膜標品に被検化合物と ³Ｈ−オキソ
トレモリン−Ｍ（Oxo-M 、最終濃度；３nM) を加え、摂
氏３０度で６０分間反応させた。反応停止後フィルター
を通して濾紙上の膜標品に結合した ³Ｈ放射活性を液体
シンチレーションカウンターで測定した。ムスカリンレ
セプターに対して結合能を持つ化合物は、³H−Oxo-M に
置き換わってムスカリンレセプターに結合するため、膜
標品の ³Ｈ放射活性が低下する。コントロールの ³Ｈ放
射活性を５０％低下させる化合物の濃度(IC50)を化合物
のムスカリンレセプター結合能の指標とした。

【００５３】(2) ＭＩ選択的結合試験ＭＩレセプターが多く局在しているラット大脳皮質膜標
品に被検化合物とＭＩレセプターに選択的に結合する ³
Ｈ−ピレンゼピン（Pirenzp., 最終濃度：１nM）を加
え、摂氏３０度で６０分間反応させた。また、Ｍ２レセ
プターが多く局在しているラット心臓の膜標品にＭＩ並
びにＭ２レセプターに約同等に結合する³H−キナクリジ
ンベンゾエート（ QNB、最終濃度：０．１２nM）を加
え、摂氏３０度で１２０分間反応させた。両反応とも反
応停止後フィルターを通して濾紙上の膜標品に結合した
³Ｈ放射活性を(1) と同様に測定した。Ｍアゴニストイ
ンデックスが大きい程、アセチルコリンのＭレセプター
刺激作用が強く、またＭ１インデックスが大きい程、記
憶或いは知能に関与する大脳皮質のＭ１レセプターに対
する親和性が強いので、Ｍ２レセプターを介する副作
用、特に心臓並びに胃腸管に対する副作用との分離を期
待する事が出来る。成績を第２表に纏めたように、オキ
ソトレモリン及びアレコリンはＭアゴニストインデック
スは大きいが、Ｍ１インデックスが小さいのでＭ２レセ
プターに対するよりＭ１レセプターに対する親和性が強
いとは言えず、このために医薬としての価値は殆どない
が、エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘ
プタンオキシ）−４−クロロ−５−メチルイソオキサゾ
ール塩酸塩およびエンド−３−（１−アザビシクロ
［２，２，１］ヘプタンオキシ）−４−クロロイソオキ
サゾール塩酸塩は従来知られているＭ１アゴニストより
も遥かに選択性に優れたＭ１レセプター結合性を示すこ
とが明らかにされた。しかもこれらの化合物の内、特に
エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４−クロロイソオキサゾール塩酸塩はアル
ツハイマー病治療薬として開発中であるAF-102B よりＭ
アゴニストインデックスも大きく、化合物（Ｉ）は大脳
皮質におけるＭ１レセプターを強く刺激することに使用
できる。従って本発明の化合物は（Ｉ）アルツハイマー
型痴呆症の治療剤として有用である。

【００５４】

【化１７】

【００５５】

【化１８】

【００５６】次に製剤例および製造例を挙げて更に具体
的に説明する。

【００５７】製剤例１．カプセル剤エンド−３−（１−アザビシクロ− ［２，２，１］ヘプタンオキシ）−４− クロロイソオキサゾール塩酸塩１０．０mg 乳糖１３８．６mg トウモロコシ澱粉１００．０mg ステアリン酸マグネシウム１．４mg ────────────────────────────── 計２５０．０mg 上記の澱粉の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通
した後、この粉末２５０mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。

【００５８】上記の処方のものを通常の製剤操作によっ
て１錠１２０mgの錠剤とした。

【００５９】製造例１エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４−クロルイソオキサゾールトリフェニルホスフィン1.21ｇのテトラヒドロフラン
（１０ml）溶液を５℃に冷却下、アゾジカルボン酸ジエ
チル0.80ｇを滴下し、次いで４−クロル−３−ヒドロキ
シイソオキサゾール0.55ｇ及びエキソ−１−アザビシク
ロ［２，２，１］ヘプタン−３−オール0.50ｇを加え、
室温で２４時間撹拌した。溶剤を減圧下留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
剤：メタノール／酢酸エチル＝１／１０）で精製し、無
色・油状の目的物0.28ｇ（29.5％）を得た。核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃）δ ppm：1.44-1.58(1H,
m),1.88-2.00(1H,m),2.38-2.58(2H,m),2.64-2.78(2H,
m),2.90-3.08(2H,m),3.18-3.30(1H,m),5.00-5.10(1H,
m),8.20(1H,s). 製造例２エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４−クロルイソオキサゾール塩酸塩エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４−クロルイソオキサゾール0.25ｇのエタ
ノール（２ml）溶液を５℃に冷却し、４Ｎ−塩酸／ジオ
キサン溶液(0.29ml)を滴下し、室温で３０分間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去して得られた固形物をエタノール
より再結晶化し、融点195-198 ℃（分解）を示す無色、
粉末の目的物0.26ｇ（89.6％）を得た。核磁気共鳴スペクトル(D₂O）δ ppm：2.07-2.16(1H,m),
2.37-2.44(1H,m),3.29-3.34(1H,m),3.36-3.50(4H,m),3.
52-3.62(1H,m),3.87-3.93(1H,m),5.35-5.40(1H,m),8.56
(1H,s). 製造例３エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４−クロル−５−フェニルイソオキサゾー
ル塩酸塩エキソ−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−３
−オール0.50ｇのジメチルホルムアシド（１０ml）溶液
を窒素気流下５℃に冷却し、水素化ナトリウム（含量５
５％）0.21ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。次いで
反応液を５℃に冷却し、３，４−ジクロル−５−フェニ
ルイソオキサゾール1.04ｇを加え、室温で３時間撹拌し
た。反応液を氷水（５０ml）中に注入し、酢酸エチル
（５０ml)にて抽出した後、酢酸エチル層に0.1 Ｎ−塩
酸（５０ml）を加え抽出した。水層を分取し、炭酸ナト
リウムでpH≒１０に調製後、酢酸エチル（５０ml）にて
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せた。乾燥剤を濾去した後、溶剤を減圧下留去し、無
色、油状の目的物フリー体1.04ｇ（73.7％）を得た。こ
れをエタノール（１０ml）に溶解し、５℃に冷却下、４
Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液1.07mlを滴下し、同温で３０
分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた固形物を
エタノールより再結晶化し、融点241-243 ℃（分解）を
示す無色・粉末の目的物0.94ｇ（65.0％）を得た。核磁気共鳴スペクトル(D₂O）δ ppm：1.71-1.83(1H,m),
2.20-2.35(1H,m),3.20-3.37(3H,m),3.42-3.62(3H,m),3.
72-3.82(1H,m),4.84-4.89(1H,m),7.55-7.63(3H,m),7.92
-7.96(2H,m). 製造例１〜３の方法に準じて以下の化合物を製造した。＊１８、１９は実施例２の化合物の光学活性体である。
製造法は実施例１の化合物をダイセル社CHIRALCEL ODを
用いた分取カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：Isop
ropanol/n-Hexane=15/85) にて（＋）体、（−）体を分
離した後、各々１Ｎ−ＨＣｌ／ＥｔＯＨにて塩酸塩とし
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者狐塚政雄東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者岩田宜芳東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者長野光男東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】を有するイソオキサゾールオキシ誘導体及びその薬理上
許容される塩。式中、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基またはシクロアルキル基を示し、Ｒ² は
水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、下記置
換基群Ａより選択された置換基を有するか有しないフェ
ニル基、又は下記置換基群Ａより選択された置換基を有
するか有しない芳香族複素環基を示し、或はＲ¹ とＲ²
が一緒になって-CR⁴=CR⁵-CR⁶=CR⁷- 基（式中、Ｒ⁴ 〜Ｒ
⁷ は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロメチル基、低級ア
ルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基、
ニトロ基またはアミノ基を示す。）を示す。［置換基群Ａ］低級アルキル基；水酸基；低級アルコキ
シ基；ハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；低級アルキ
ルアミノ基。
【請求項２】Ｒ¹ が水素原子、弗素原子、塩素原子、臭
素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又は
Ｃ₃ −Ｃ₆ 飽和環状炭化水素基である請求項１のイソオ
キサゾールオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項３】Ｒ¹ が水素原子、弗素原子、塩素原子、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル又はシクロヘキシルである請求項１のイソオキサゾー
ルオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項４】Ｒ¹ が水素原子、塩素原子、メチル又はエ
チルである請求項１のイソオキサゾールオキシ誘導体及
びその薬理上許容される塩。
【請求項５】Ｒ² が水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ 直鎖又は分枝
鎖アルキル基、Ｃ₃ −Ｃ₆ 飽和環状炭化水素基或はメチ
ル、エチル、水酸基、メトキシ、エトキシ、弗素原子、
塩素原子、ニトロ基又はアミノ基を同一若しくは異なっ
て置換基として有してもよいフェニル基である請求項１
のイソオキサゾールオキシ誘導体及びその薬理上許容さ
れる塩。
【請求項６】Ｒ² が水素原子、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル或はメチル、エチル、メトキシ、弗素原
子又は塩素原子を同一若しくは異なって置換基として有
してもよいフェニル基である請求項１のイソオキサゾー
ルオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項７】Ｒ² が水素原子、メチル、エチル、シクロ
プロピル又はフェニル基である請求項１のイソオキサゾ
ールオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項８】Ｒ¹ とＲ² が一緒になって示す基が、一般
式-CR⁴=CR⁵-CR⁶=CR⁷- を有する基（式中Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ は同
一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル
又はニトロ基である。）である請求項１のイソオキサゾ
ールオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項９】Ｒ¹ が水素原子、弗素原子、塩素原子、臭
素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又は
Ｃ₃ −Ｃ₆ 飽和環状炭化水素基であり、Ｒ² が水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ 直鎖又は分枝鎖アルキル
基、Ｃ₃ −Ｃ₆ 飽和環状炭化水素基或はメチル、エチ
ル、水酸基、メトキシ、エトキシ、弗素原子、塩素原
子、ニトロ基又はアミノ基を同一若しくは異なって置換
基として有してもよいフェニル基である請求項１のイソ
オキサゾールオキシ誘導体及びその薬理上許容される
塩。
【請求項１０】Ｒ¹ が水素原子、弗素原子、塩素原子、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル又はシクロヘキシルであり、Ｒ² が水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル或はメチル、エチル、メトキシ、弗素原子又は塩素原
子を同一若しくは異なって置換基として有してもよいフ
ェニル基である請求項１のイソオキサゾールオキシ誘導
体及びその薬理上許容される塩。
【請求項１１】Ｒ¹ が水素原子、塩素原子、メチル又は
エチルであり、Ｒ² が水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル又は
フェニル基である請求項１のイソオキサゾールオキシ誘
導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項１２】エンド−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−４−クロルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。
【請求項１３】エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−４−クロル−５−フェニル
イソオキサゾール及びその薬理上許容される塩。
【請求項１４】エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）イソオキサゾール及びその薬
理上許容される塩。
【請求項１５】エンド−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）イソオキサゾール及びその薬
理上許容される塩。
【請求項１６】エンド−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−５−メチルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。
【請求項１７】エンド−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−５−シクロプロピルイソオ
キサゾール及びその薬理上許容される塩。
【請求項１８】エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−５−シクロプロピルイソオ
キサゾール及びその薬理上許容される塩。
【請求項１９】エンド−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−４−クロル−５−メチルイ
ソオキサゾール及びその薬理上許容される塩。
【請求項２０】エンド−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−４−クロル−５−エチルイ
ソオキサゾール及びその薬理上許容される塩。
【請求項２１】エンド−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−４−クロル−５−フェニル
イソオキサゾール及びその薬理上許容される塩。
【請求項２２】エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−４−クロルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。
【請求項２３】エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−５−メチルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。
【請求項２４】エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−５−エチルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。
【請求項２５】エンド−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−５−エチルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩。
【請求項２６】エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−４，５−ジメチルイソオキ
サゾール及びその薬理上許容される塩。
【請求項２７】エンド−３−（１−アザビシクロ［２，
２，１］ヘプタンオキシ）−４，５−ジメチルイソオキ
サゾール及びその薬理上許容される塩。
【請求項２８】請求項１のイソオキサゾールオキシ誘導
体及びその薬理上許容される塩を有効成分とする抗痴呆
剤。
【請求項２９】有効成分が、Ｒ¹ が水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ₁
−Ｃ₄ 直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又はＣ₃ −Ｃ₆ 飽
和環状炭化水素基であり、Ｒ² が水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ 直鎖又は分枝鎖アルキル
基、Ｃ₃ −Ｃ₆ 飽和環状炭化水素基或はメチル、エチ
ル、水酸基、メトキシ、エトキシ、弗素原子、塩素原
子、ニトロ基又はアミノ基を同一若しくは異なって置換
基として有してもよいフェニル基であるイソオキサゾー
ルオキシ誘導体及びその薬理上許容される塩である請求
項２８の抗痴呆剤。
【請求項３０】有効成分が、Ｒ¹ とＲ² が一緒になって示す基が、一般式-CR⁴=CR⁵-C
R⁶=CR⁷- を有する基（式中Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ は同一又は異なっ
て、水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はニトロ基
である。）であるイソオキサゾールオキシ誘導体及びそ
の薬理上許容される塩である請求項２８の抗痴呆剤。
【請求項３１】有効成分が、Ｒ¹ が水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル又はシク
ロヘキシルであり、Ｒ² が水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル或はメチル、エチル、メトキシ、弗素原子又は塩素原
子を同一若しくは異なって置換基として有してもよいフ
ェニル基であるイソオキサゾールオキシ誘導体及びその
薬理上許容される塩である請求項２８の抗痴呆剤。
【請求項３２】有効成分が、Ｒ¹ が水素原子、塩素原子、メチル又はエチルであり、Ｒ² が水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル又は
フェニル基であるイソオキサゾールオキシ誘導体及びそ
の薬理上許容される塩である請求項２８の抗痴呆剤。
【請求項３３】有効成分が、エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４−クロルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４−クロル−５−フェニルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩、エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）イソオキサゾール及びその薬理上許容される
塩、エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）イソオキサゾール及びその薬理上許容される
塩、エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−５−メチルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−５−シクロプロピルイソオキサゾール及び
その薬理上許容される塩、エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−５−シクロプロピルイソオキサゾール及び
その薬理上許容される塩、エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４−クロル−５−メチルイソオキサゾール
及びその薬理上許容される塩、エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４−クロル−５−エチルイソオキサゾール
及びその薬理上許容される塩、エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４−クロル−５−フェニルイソオキサゾー
ル及びその薬理上許容される塩、エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４−クロルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−５−メチルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−５−エチルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、エンド−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−５−エチルイソオキサゾール及びその薬理
上許容される塩、エキソ−３−（１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
ンオキシ）−４，５−ジメチルイソオキサゾール及びそ
の薬理上許容される塩又はエンド−３−（１−アザビシ
クロ［２，２，１］ヘプタンオキシ）−４，５−ジメチ
ルイソオキサゾール及びその薬理上許容される塩である
請求項２８の抗痴呆剤。