JPH06298769A - アンピシリンフェニルエステルおよびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式： 【化１】 （式中、Ｒは水素、アルキル基、低級アルコキシ基、ベ
ンジルオキシ基、アルカノイルオキシアルキル基、エチ
ルジエチレングリコール基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、低級アルコキ
シカルボニルメチル基、フェニル基、ニトロ基、低級ア
ルキルチオ基またはハロゲンを意味する）で示されるア
ンピシリンフェニルエステルおよびその非毒性塩。 【効果】 上記の化合物は魚体に対する優れた経口吸収
効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は水産用の新規アンピシ
リンフェニルエステルに関する。さらに詳細には、この
発明はアンピシリンに比べて、魚体に対する吸収が改善
され、その結果、魚病（特に、連鎖球菌症）の予防、治
療効果が改善された新規アンピシリンフェニルエステ
ル、それらの製造法およびそれらを含有してなる魚病の
予防、治療用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、例えば魚の連鎖球菌症の治療剤と
して、エリスロマイシン等が使用されているが、耐性菌
が増えてきているという問題がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】この発明者等は、この
ような問題点を解決するため鋭意研究の結果、特定の新
規なアンピシリンのフェニルエステルが、この出願前公
知のアンピシリンに比べて優れた魚体に対する経口吸収
効果を見出し、この発明を完成した。

【０００４】

【発明の構成】この発明のアンピシリンフェニルエステ
ルは新規化合物であり、次の一般式（Ｉ）で示される。
式：

【化２】 （式中、Ｒは水素、アルキル基、低級アルコキシ基、ベ
ンジルオキシ基、アルカノイルオキシアルキル基、エチ
ルジエチレングリコール基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、低級アルコキ
シカルボニルメチル基、フェニル基、ニトロ基、低級ア
ルキルチオ基またはハロゲンを意味する）

【０００５】本発明の化合物は、以下に示す方法によっ
て製造することができる。 製造法１

【化３】 製造法２

【化４】 （式中、Ｒは前と同じ意味であり、Ｘはアミノ保護基で
ある）。

【０００６】目的化合物（Ｉ）の好適な非毒性塩は、慣
用の無毒性の塩であり、酸付加塩を挙げることができ
る。より具体的には、無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機カルボン酸付
加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩等）、酸性アミノ酸との塩（例えば、
アスパラギン酸、グルタミン酸等）等が挙げられる。こ
の明細書の以上および以下の記載において、この発明の
範囲内に包含される種々の定義の適切な例と説明とを以
下詳細に説明する。

【０００７】「低級」とは、特に指示がなければ、炭素
原子１ないし６個（好ましくは１ないし４個）を意味す
るものとする。

【０００８】好適な「アルキル基」、「アルカノイルオ
キシアルキル基」の好適なアルキル部分としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシル、トリデシル、ヘプタデシル、アイコ
シル等の炭素数１ないし２０の直鎖もしくは分岐鎖アル
キル基が挙げられる。好適な「低級アルキルチオ基」と
しては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第三級ブ
チルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシル
チオ等の炭素数１ないし６の直鎖もしくは分岐鎖アルキ
ルチオ基が挙げられる。

【０００９】好適な「低級アルカノイル基」としては、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等
が挙げられる。好適な「アルカノイルオキシアルキル
基」としては、例えばホルミルオキシメチル、ホルミル
オキシエチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、イソブチルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニ
ルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル等の低級アル
カノイルオキシアルキル基が挙げられる。

【００１０】好適な「低級アルコキシ基」、「低級アル
コキシカルボニル基」および「低級アルコキシカルボニ
ルメチル基」の好適な低級アルコキシ部分としては、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチル
オキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等の基が挙げられる。好適な「ハロゲン」
としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
好適な「アミノ保護基」としてはアシル基が挙げられ、
好適な「アシル基｝としては例えば第三級ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリクロロエ
トキシカルボニル基等が挙げられる。

【００１１】この発明の目的化合物の製造法を以下詳細
に説明する。 製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
の塩を脱離反応に付すことにより製造することができ
る。この反応は例えば、加溶媒分解、還元等により行う
ことができる。加溶媒分解反応に用いられる好適な酸と
しては、例えば酢酸、氷酢酸、プロピオン酸、トリクロ
ロ酢酸等の有機酸が挙げられる。この反応に適用されう
る還元法としては化学的還元および接触還元が挙げられ
る。還元に使用される還元剤は、化学的還元剤としては
例えばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロ
ム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組
合せ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウ
ムとトリフルオロ酢酸またはピリジンとの組合せ、水素
化ホウ素ナトリウムと塩化ホスホリルとの組合せ、ボラ
ン−メチルスルフィド錯体、接触還元の触媒としては例
えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等のニッケル触媒、
例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等のコバルト触
媒、例えば還元鉄、ラネ−鉄等の鉄触媒、例えば還元
銅、ラネ−銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用の
ものが挙げられる。反応は通常、水、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶
媒中またはそれらの混合物中で行われるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒でも反
応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒とし
て使用することができる。反応温度は特に限定されない
が、通常は冷却下ないし加熱下に反応が行われる。この
ようにして得られた反応生成物から目的物を単離するに
は、通常反応生成物を酸の水溶液でｐＨを調節し、相当
する酸塩として得るのが好ましい。

【００１２】製造法２ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）の６
位のアシル部分を変換反応に付すことにより製造するこ
とができる。単一の反応槽中不活性溶媒中、塩基の存在
下これにハロゲン化リンを反応させて得られたイミノハ
ライド化合物に低級アルコールを反応させてイミノエー
テル化合物となし、これをそのまま、α−フェニルグリ
シン又はα−フェニルグリシルクロリドのような反応性
誘導体と反応させ、水処理し、酸の水溶液でｐＨを調節
し、相当する酸塩として単離する。また、遊離のエステ
ル体として得たい場合には酸塩を常法により中和して得
ることができる。不活性溶媒としては、たとえばトルエ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
トリクロロエチレン等の反応に関与しない有機溶媒が、
又塩基としてはピリジン、ジメチルアニリン、モノメチ
ルアニリンのようなアミン、好ましくは第三アミンがあ
げられる。ハロゲン化リンとしては五塩化リン、五臭化
リン、オキシ塩化リン、三塩化リン等が挙げられるが特
に五塩化リンが好ましい。五塩化リンを用いる場合、こ
の反応は冷却下、好ましくは０〜−２５℃で行われる。
低級アルコールとしては通常メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール等の低級脂肪族アルコールが用いられ
る。この反応もイミノハライド化反応とほぼ同じ温度で
冷却下行うのが好ましい。

【００１３】製造法１〜２によって得られる化合物は、
抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラフィーと
いった常法により、分離、または精製される。この発明
に使用する出発原料化合物（ＩＩ）は、新規であり例え
ば後記の製造例に開示された方法およびそれと同様な方
法により製造することできる。また、この発明に使用す
る出発原料化合物（ＩＩＩ）は、新規化合物及び公知化
合物を含み、新規化合物は、例えば後記の製造例に開示
された方法およびそれと同様な方法により製造すること
できる。

【００１４】この発明の目的化合物（Ｉ）は新規であ
り、魚体に対する経口吸収が、公知のアンピシリンに比
べて改善され、魚病の予防、治療剤として有用である。

【００１５】この発明の魚病の予防、治療剤が通常適用
される魚とその病名を例示すると、ハマチ（ブリ）、ニ
ジマス、アユ、アジ、ティラピア、ヒラメ等の連鎖球菌
症（ストレプトコッカス・エスピー）、ブリ、カンパ
チ、アジの類結節症（パスツレラ・ピシシーダ）、ウナ
ギ、ヒラメ、タイのエドワジエラ感染症（エドワジエラ
・タルダ）ニジマス、アマゴ、ヤマメ、ヒメマス等のせ
っそう病（エロモナス・サルモニシダ）等が挙げられ
る。

【００１６】この発明の魚病の予防、治療剤は化合物
（Ｉ）を固体状、半固体または液体状の担体、希釈剤で
希釈もしくは希釈せずに、散剤、粉剤、微細顆粒剤、顆
粒剤、細粒剤、錠剤、液剤、ペレット、シロップ剤とし
て、あるいは配合飼料を含む魚の餌料に化合物（Ｉ）を
直接、もしくは上記種々の剤型としたものを添加するこ
とによって調整することができる。

【００１７】担体の具体例としては、魚ミンチ（例え
ば、サバ、イワシ、イカナゴ、オオナゴ、サンマ、スケ
トウダラ、イカのミンチ等）等の生餌、魚粉、大豆粕、
酵母、小麦粉、ビタミン等を主成分とする配合飼料、乳
糖、しょ糖、ぶどう糖、でん粉、タルク、酸性白土等通
常使用されるものが挙げられる。このほか乳化剤、分散
剤、ゲル化剤、粘着剤等を適宜添加してもよい。

【００１８】上記のような化合物（Ｉ）を含有する薬剤
はハマチ（ブリ）、アジ、アユ、コイ、タイ、ウナギ、
ヒラメ、ニジマス、ティラピア等の魚病の予防、治療の
ために投与されるが、このうち、ブリの連鎖球菌症の予
防、治療に使用する場合には、化合物（Ｉ）が魚ミンチ
等の生餌中で安定であるので、魚ミンチ等の生餌単独あ
るいは魚ミンチ等の生餌と配合飼料との混合物に、上記
担体で予めプレミックスした散剤、細粒剤等を添加、混
合して、これをそのままあるいはペレットもしくはモイ
ストペレットにしたものをハマチに投与する方法が一般
的には最も好ましい。

【００１９】この発明の魚病の予防、治療剤の投与量、
投与期間は、魚の種類、日令、水温、疾病の程度等の条
件により異なるが、例えばブリの連鎖球菌症の予防、治
療に使用する場合には、通常、魚体重１ｋｇ、１日当た
り化合物（Ｉ）を１０〜５００ｍｇを経口で投与すれば
よい。

【００２０】目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、
対照薬アンピシリンプロドラッグ（ＡＢＰＣ プロドラ
ッグ）およびこの発明のアンピシリンフェニルエステル
誘導体を用いてニジマス、ハマチでの吸収排泄試験を行
った。 （ｉ）ハマチでの吸収排泄試験試験方法 （１）供試魚 抗菌性物質を４週間以上供与していない平均体重約２０
０ｇのブリの稚魚を供試した。供試魚は抗菌性物質を含
まない市販配合飼料で１週間予備飼育した。

【００２１】（２）飼育条件 ＜１＞飼育水槽 直径４８ｃｍ×深さ８０ｃｍの１００Ｌポリカ−ボネ−
ト製循環式水槽にそれぞれ８尾ずつ収容した。 ＜２＞飼育水温 ２４．５〜２５．０℃

【００２２】（３）投薬および採材方法 ＜１＞投薬量 １００ｍｇ（力価）／ｋｇ ＜２＞投薬方法 市販配合飼料（ペレット）を粉砕し、魚体重の１．７％
の飼料に所定量が含有されるように薬剤を添加・混合し
た。この薬剤添加飼料に等量の水を加え十分練合した
後、ペレットを調整し、規定量を１回自由摂餌させた。 ＜３＞採材方法 投薬終了後、３，５，７，１０時間目に各区からそれぞ
れ２尾のハマチを取り上げ、ヘパリン処理した注射筒で
心臓から採血した。血液サンプルは分析に供するまで−
２０℃に保存した。 ＜４＞分析方法 微生物学的定量法で行った。

【００２３】試験結果 表１に示した。供試した化合物はいずれも親化合物のア
ンピシリンナトリウム塩（対照薬）よりも優れた経口吸
収性を示した。

【００２４】ＡＢＰＣプロドラッグのハマチでの吸排試
験結果

【表１】

【００２５】（ｉｉ）ニジマスでの吸収排泄試験試験方法 （１）供試魚 抗菌性物質を４週間以上供与していない平均体重約９０
ｇのニジマスを供試した。供試魚は抗菌性物質を含まな
い市販配合飼料で１週間予備飼育した。

【００２６】（２）飼育条件 ＜１＞飼育水槽 直径４８ｃｍ×深さ８０ｃｍの１００Ｌポリカ−ボネ−
ト製循環式水槽にそれぞれ６尾ずつ収容した。 ＜２＞飼育水温 １６．５〜１７．０℃

【００２７】（３）投薬および採材方法 ＜１＞投薬量 １００ｍｇ（力価）／ｋｇ ＜２＞投薬方法 市販配合飼料（ペレット）を粉砕し、魚体重の１．７％
の飼料に所定量が含有されるように薬剤を添加・混合し
た。この薬剤添加飼料に等量の水を加え十分練合した
後、ペレットを調整し、規定量を１回自由摂餌させた。 ＜３＞採材方法 投薬終了後、３，６，２４時間目に各区からそれぞれ２
尾のニジマスを取り上げ、ヘパリン処理した注射筒で心
臓から採血した。血液サンプルは分析に供するまで−２
０℃に保存した。 ＜４＞分析方法 微生物学的定量法で行った。

【００２８】試験結果 表２に示した。供試した化合物はいずれも親化合物のア
ンピシリンナトリウム塩（対照薬）よりも優れた経口吸
収性を示した。

【００２９】ＡＢＰＣプロドラッグのニジマスでの吸排
試験結果

【表２】

【００３０】（ｉｉｉ）この発明のアンピシリンフェニ
ルエステル誘導体を水産用途に適用する場合、生餌中で
アンピシリンプロドラッグ（ＡＢＰＣ プロドラッグ）
が生餌中のエステラ−ゼに対してある程度安定であるこ
とが必要である。そこで、この発明のアンピシリンフェ
ニルエステル誘導体のイワシとサバのミンチ肉中での安
定性についての試験を行った。 試験方法：イワシ：サバ＝１：１ のミンチ肉に各薬剤
をＡＢＰＣ換算で５０ｐｐｍになるように添加し、４℃
で２，５，及び２４時間保存後、加水分解して得られた
ＡＢＰＣの濃度をＭ．ｌｕｔｅｕｓＡＴＣＣ９３４１を
検定菌とする微生物学的定量法で測定した。また、同時
に対照薬としてバカンピシリン（ＢＡＰＣ、人体用で使
用されているＡＢＰＣのプロドラッグ）を同様に処理
し、比較した。 試験結果：試験結果を表３、４に示した。供試したＡＢ
ＰＣプロドラッグでは加水分解はみられず安定であっ
た。これに対して、ＢＡＰＣはＡＢＰＣとほぼ同等の阻
止円を示し、生餌中で不安定であった。

【００３１】生餌中での安定性（４℃）

【表３】 生餌中での安定性（４℃）

【表４】 ＊数値は阻止円径（ｍｍ）を示す 生餌： サバ：イワシ＝１：１ 添加濃度： ＡＢＰＣとして５０ｐｐｍ 定量法： Ｍ．ｌｕｔｅｕｓＡＴＣＣ ９３４１を検定
菌とするＢｉｏａｓｓａｙ法

【００３２】以下製造例および実施例に従ってこの発明
をさらに詳細に説明する。 製造例１ ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２０ｇ）とペニ
シリンＧカリウム塩（３．７２ｇ）とよう化２−クロロ
−１−メチルピリジニウム（３．０６ｇ）をジクロロメ
タン（５０ｍｌ）に懸濁させる。室温撹拌下、トリエチ
ルアミン（１．２０ｇ）を滴下する。室温で３０分撹拌
した後、減圧濃縮する。残渣に水（５０ｍｌ）を加え酢
酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出する。抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮する。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒：ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（７：３）］で精製し、ペニシリン
Ｇの３−ホルミルフェニルエステル（１．１２ｇ，収率
２６％）を無晶形粉末として得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３５５，１７７０，１６９６，
１６７０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５５（３Ｈ，ｓ），
１．６５（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．６
３（１Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．２
Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
３−７．８（９Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｓ） 製造例２ ペニシリンＧの３−ホルミルフェニルエステル（１．１
０ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解する。その溶液
にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ）とメチ
ルオレンジ（触媒量）を加え溶液の温度を１０℃とす
る。４規定の塩酸メタノール溶液を液の色が赤色を保つ
ようになるまで加える。１０分間１０℃で撹拌後、反応
液を減圧濃縮し、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（３０ｍｌ×２）で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮するとペニシリンＧの３−ヒ
ドロキシメチルフェニルエステル（０．９８ｇ，収率８
９％）が白色結晶として得られる。 ＩＲ（ヌジョール）：３４００，３２７５，１７７０，
１６６６ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５３（３Ｈ，ｓ），
１．６４（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．６
０（１Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．５５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），７．０−７．４（９Ｈ，ｍ）

【００３３】製造例３ アンピシリン（１６．４ｇ）をテトラヒドロフラン（６
４０ｍｌ）と水（１６０ｍｌ）に懸濁させ、２５〜２７
℃で撹拌しながら、アンピシリンがほぼ溶解するまで２
規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下する。溶液を内温０
〜５℃まで冷却し、クロロぎ酸２，２，２−トリクロロ
エチル（９．３２ｇ）を滴下する。このときｐＨ７．５
〜８．５を保つように２規定水酸化ナトリウムを同時に
滴下する。滴下終了後、０〜５℃で２時間撹拌し、反応
液からＴＨＦを減圧留去する。残った水層を２規定水酸
化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０とし、エーテル
（１００ｍｌ）で２回洗浄する。水層を分離し、０〜５
℃で１規定塩酸水溶液を用いてｐＨ２とし、酢酸エチル
（１００ｍｌ）で２回抽出する。酢酸エチル層を分離
し、水（１００ｍｌ）で２回洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し減圧濃縮すると６−［２−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−２−フェ
ニルアセチルアミノ］ペニシラン酸（２１．４ｇ）が無
晶形粉末として得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５０（３Ｈ，ｓ），
１．６８（３Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｓ），４．７
０（２Ｈ，ＡＢｑ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．
６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４．１Ｈｚ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（５Ｈ，ｂｒ．
ｓ） 製造例４ 塩化シアヌル（９．１３ｇ）をジクロロメタン（３００
ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、約１０℃で撹拌しな
がらピリジン（１１．７ｇ）を滴下する。１０分間同温
度で撹拌した後、−３０℃まで冷却し、６−［２−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ
−２−フェニルアセチルアミノ］ペニシラン酸（１７．
３ｇ）を加える。３０分間同温度で撹拌した後、３−ア
セトキシメチルフェノール（１１．０ｇ）とピリジン
（３．９２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を１
０分間かけて滴下する。内温を室温まで上昇させながら
５時間撹拌した後反応液を吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮
する。油状残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶か
し、５％クエン酸水溶液（３００ｍｌ）で２回、飽和食
塩水（３００ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［展開溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン］で精製すると、（３−アセトキシメチル）フェニル
６−［２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル）アミノ−２−フェニルアセチルアミノ］ペニシリ
ネート（１０．１４ｇ，収率３１％）が無晶形粉末とし
て得られる。 ＩＲ（ヌジョール）：３３２５，１７８０，１７３５，
１６８０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．６１（３Ｈ，ｓ），
１．６３（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），４．６
１（１Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ＡＢｑ），５．１０
（２Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．６
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．１Ｈｚ），６．
３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０−７．５（９Ｈ，ｍ）

【００３４】製造例５ １−ベンジルオキシ−４−［２−（２−エトキシ）エト
キシ］エトキシベンゼン（３．５ｇ），テトラヒドロフ
ラン−水（９５：５Ｖ／Ｖ）（５０ｍｌ）と１０％パラ
ジウム−炭素（０．６４ｇ）の混合物を水素加圧下
（２．０±０．４ｋｇｆ／ｃｍ^２ ）４時間接触水素添
加した。１０％パラジウム炭素を濾去して得られるろ液
を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮すると
目的の４−［２−（２−エトキシ）エトキシ］エトキシ
フェノール（２．３ｇ，収率９１％）を油状物として得
る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．６−３．８（６Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，
ｍ），６．７４（４Ｈ，ｓ） 製造例６ ハイドロキノンモノベンジルエーテル（５．０ｇ）のテ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、５℃撹拌下、ジ
エチレングリコールモノエチルエーテル（３．４ｇ），
トリフェニルホスフィン（６．６ｇ），アゾジカルボキ
シリックアシッドジエチルエーテル（４．４ｇ）を順次
加える。３０分５℃で撹拌した後、徐々に室温に上げそ
のまま一晩撹拌する。反応液を減圧下濃縮すると残渣は
固化する。これを酢酸エチル（５０ｍｌ）に懸濁させ、
減圧濾過し、濾液を減圧濃縮する。得られる油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢
酸エチル，３：１）で精製し、１−ベンジルオキシ−４
−［２−（２−エトキシ）エトキシ］エトキシベンゼン
（７．３ｇ，収率９３％）を結晶として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．６−３．８（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９
（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），５．００
（２Ｈ，ｓ），６．７−６．９（４Ｈ，ｍ），７．２−
７．４（５Ｈ，ｍ）

【００３５】製造例７ ６−［２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）アミノ−２−フェニルアセチルアミノ］ペニシラン
酸と４−［２−（２−エトキシ）エトキシ］エトキシフ
ェノールより製造例１と同様にして、［４−［２−（２
−エトキシ）エトキシ］エトキシ］フェニル ６−［２
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミ
ノ−２−フェニルアセチルアミノ］ペニシリネートを得
る。 ＩＲ（フィルム）：３３２０，１７８０，１７３７，１
６８２ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．６０（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４
−４．２（１０Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．
７０（２Ｈ，ＡＢｑ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），
５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４．１Ｈ
ｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．５
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８−７．１（４
Ｈ，ｍ），７．３９（５Ｈ，ｂｒ．ｓ） 製造例８ ６−［２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）アミノ−２−フェニルアセチルアミノ］ペニシラン
酸と３−ヒドロキシ安息香酸メチルより、製造例１と同
様にして、３−メトキシカルボニルフェニル ６−［２
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミ
ノ−２−フェニルアセチルアミノ］ペニシリネートを得
る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．６２（６Ｈ，ｂｒ．
ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），
４．７１（２Ｈ，ＡＢｑ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈ
ｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４．１
Ｈｚ），６．３−６．５（２Ｈ，ｍ），７．２−８．０
（９Ｈ，ｍ）

【００３６】製造例９ 製造例１と同様にして、ペニシリンＧの４−ホルミルフ
ェニルエステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５５（３Ｈ，ｓ），
１．６４（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．６
２（１Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．２
Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
２−７．９（９Ｈ，ｍ），１０．００（１Ｈ，ｓ） 製造例１０ 製造例２と同様にして、ペニシリンＧの４−ヒドロキシ
メチルフェニルエステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５３（３Ｈ，ｓ），
１．６３（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．６
０（１Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），７．０−７．４（９Ｈ，ｍ）

【００３７】製造例１１ ペニシリンＧの４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
（２．０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、
内温５℃とする。これにアセチルクロライド（０．３９
ｇ）、トリエチルアミン（０．５１ｇ）を順次滴下し、
３０分間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（５
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出す
る。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃
縮すると油状物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（６：
４）］で精製した後、ｎ−ヘキサンより結晶化させると
ペニシリンＧの４−アセトキシメチルフェニルエステル
（２．０ｇ）を白色結晶として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５３（３Ｈ，ｓ），
１．６３（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．６
６（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），５．０９（２
Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），
５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈ
ｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１
−７．４（９Ｈ，ｍ） 製造例１２ 製造例１１と同様にして、ペニシリンＧの３−イソブチ
リルオキシメチルフェニルエステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６３（３
Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｓｅｐ．Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），
５．１１（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
４．２Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．０−７．５（９Ｈ，ｍ）

【００３８】製造例１３ 製造例１１と同様にして、ペニシリンＧの３−シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチルフェニルエステルを得
る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．２−２．０（１０
Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，
ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），
４．６０（１Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．５
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０−７．５（９Ｈ，ｍ） 製造例１４ 製造例１１と同様にして、ペニシリンＧの３−ベンゾイ
ルオキシメチルフェニルエステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５３（３Ｈ，ｓ），
１．６４（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．６
０（１Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），５．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），７．０−８．１（１４Ｈ，ｍ）

【００３９】製造例１５ ペニシリンＧの３−ヒドロキシメチルフェニルエステル
（４．４１ｇ）をピリジン（９ｍｌ）に溶解し、内温０
〜５℃で撹拌しながらｎ−バレリルクロリド（１．４５
ｇ）を滴下する。滴下終了後０〜５℃で２時間撹拌した
後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し２規定塩酸の２
０％食塩水（５０ｍｌ）で２回、１０％炭酸水素ナトリ
ウム溶液（５０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（５０ｍｌ）
で２回洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得る。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン（１：１）］で精製すると、ペニシリン
Ｇの３−ｎ−バレリルオキシメチルフェニルエステル
（４．６９ｇ，収率８９％）を油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．２−１．８（４Ｈ，ｍ），１．５
３（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ），２．３７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），
４．６０（１Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．５
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０−７．５（９Ｈ，ｍ） 製造例１６ ギ酸ナトリウム（２．４５ｇ）をエーテル（２０ｍｌ）
に懸濁させ、室温で撹拌しながらアセチルクロリド
（２．３６ｇ）を加えて同温度で１晩撹拌する。反応液
を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に
溶解して、内温０〜５℃で撹拌しながらペニシリンＧの
３−ヒドロキシメチルフェニルエステル（４．４１ｇ）
のピリジン（５ｍｌ）溶液を滴下する。内温を室温まで
上昇させながら２時間撹拌する。撹拌終了後、反応液を
酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、１規定塩酸水溶液
（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１
回洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮して粗生成物を得る。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［展開溶媒：酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（２：１）］で精製すると、ペニシリンＧの
３−ホルミルオキシメチルフェニルエステル（４．５７
ｇ，収率９８％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５３（３Ｈ，ｓ），
１．６４（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．６
０（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），７．０−７．５（９Ｈ，ｍ）８．１４
（１Ｈ，ｓ）

【００４０】製造例１７ ペニシリンＧのカリウム塩と３−アセトキシフェノール
より製造例４と同様にして、ペニシリンＧの３−アセト
キシフェニルエステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５２（３Ｈ，ｓ），
１．６２（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６
６（２Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓ），５．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），６．９−７．５（９Ｈ，ｍ） 製造例１８ ペニシリンＧのカリウム塩と４−ブロモフェノールより
製造例４と同様にして、ペニシリンＧの４−ブロモフェ
ニルエステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５３（３Ｈ，ｓ），
１．６１（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．５
８（１Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．２
Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．
９−７．６（９Ｈ，ｍ）

【００４１】製造例１９ ペニシリンＧのカリウム塩と４−フルオロフェノールよ
り製造例４と同様にして、ペニシリンＧの４−フルオロ
フェニルエステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５３（３Ｈ，ｓ），
１．６２（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．５
９（１Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．２
Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
０−７．４（９Ｈ，ｍ） 製造例２０ ペニシリンＧのカリウム塩とハイドロキノンモノベンジ
ルエーテルより製造例４と同様にして、ペニシリンＧの
４−ベンジルオキシフェニルエステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５２（３Ｈ，ｓ），
１．６１（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．５
８（１Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．５５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），６．９−７．５（１４Ｈ，ｍ）

【００４２】製造例２１ 製造例１と同様にして、ペニシリンＧの４−メトキシカ
ルボニルフェニルエステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５４（３Ｈ，ｓ），
１．６３（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．９
２（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｓ），５．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），８．０９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） 製造例２２ 製造例４と同様にして、ペニシリンＧのカリウム塩と３
−メトキシフェノールより、ペニシリンＧの３−メトキ
シフェノールエステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５３（３Ｈ，ｓ），
１．６３（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．８
０（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓ），５．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），６．６−７．４（９Ｈ，ｍ） 製造例２３ ペニシリンＧのカリウム塩と４−フェニルフェノ−ルよ
り製造例４と同様にして、ペニシリンＧの４−１´ビフ
ェニルエステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５５（３Ｈ，ｓ），
１．６６（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．６
３（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．２
Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
１−７．６（１４Ｈ，ｍ）

【００４３】実施例１ （３−アセトキシメチル）フェニル ６−［２−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−２−
フェニルアセチルアミノ］ペニシリネート（１．０４
ｇ）を酢酸（２ｍｌ）、ジオキサン（６ｍｌ）、水
（０．６ｍｌ）の混合溶媒に溶解する。その溶液に、０
℃で、亜鉛末（４ｇ）を加え、同温度で１時間撹拌す
る。反応液を吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、残渣に
水（８０ｍｌ）を加え、１規定の塩酸水溶液を用いてｐ
Ｈ２とする。この水溶液をエーテル（５０ｍｌ）で３回
洗浄し、クロロホルム（５０ｍｌ）で２回抽出する。ク
ロロホルム層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる油状物をエーテル（２０ｍｌ）
を加えて結晶化させ、さらにエーテル２５ｍｌで洗浄
し、減圧下乾燥して、アンピシリンの３−アセトキシメ
チルフェニルエステル塩酸塩（５３８ｍｇ，収率６４
％）を白色粉末として得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１９５，１７６９，１７４０，
１６９１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５２（３Ｈ，ｓ），
１．５６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），４．５
５（１Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），７．０−７．８（１０
Ｈ，ｍ），８．８３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） 実施例２ 実施例１と同様にして、アンピシリンの４−［２−（２
−エトキシ）エトキシ］エトキシフェニルエステル塩酸
塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３３５，３１８０，１７６３，
１６８４ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ， δ）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５１（３
Ｈ，ｓ），３．４−４．２（１０Ｈ，ｍ），４．５１
（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９２（１Ｈ，
ｓ），６．８−７．８（１０Ｈ，ｍ），８．８０（３
Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００４４】実施例３ 実施例１と同様にして、アンピシリンの３−メトキシカ
ルボニルフェニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１７５，１７６９，１７２１，
１６９２ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５３（３Ｈ，ｓ），
１．５８（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．５
６（１Ｈ，ｓ），５．２−５．６（２Ｈ，ｍ），５．９
５（１Ｈ，ｓ），７．２−８．０（１０Ｈ，ｍ），８．
６７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） 実施例４ ペニシリンＧの４−アセトキシメチルフェニルエステル
（４８３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（ＤＭＡ）
（３６４ｍｇ）を１，２−ジクロルエタン（５ｍｌ）に
溶解し、窒素雰囲気下、−２０〜−２５℃で五塩化リン
（２２９ｍｇ）を加える。−２０〜−３０℃で１．５時
間撹拌した後、メタール（４ｍｌ）を−３０℃で、１０
分間かけて滴下する。−２０〜−３０℃で２時間撹拌
し、−２０〜−２５℃でＤＭＡ（６０６ｍｇ）を加え、
さらにフェニルグリシンクロリド塩酸塩（２４７ｍｇ）
を少量ずつ１時間かけて加える。−２０〜−３０℃で２
時間撹拌後、反応液を１，２−ジクロルエタン（２０ｍ
ｌ）で希釈し２０％食塩水（１０ｍｌ）で洗浄する。有
機層を分離し、減圧濃縮する。油状残渣を水（２０ｍ
ｌ）に溶解し、１規定塩酸水溶液を用いてｐＨ２とす
る。この水溶液をエーテル（２０ｍｌ）で３回洗浄し、
食塩（４ｇ）を加えて酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出す
る。酢酸エチル層を分離し水（１０ｍｌ）で２回抽出し
て、１規定塩酸水溶液を用いてｐＨ２とする。これに食
塩（４ｇ）を加えて析出油状物を酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）で抽出する。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮してアンピシリンの４−ア
セトキシメチルフェニルエステル塩酸塩（４１２ｍｇ，
収率７７％）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３３０，３１８０，１７６６，
１７３６，１６９２ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５０（３Ｈ，ｓ），
１．５２（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），４．５
３（１Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），７．０−７．８（１０
Ｈ，ｍ），８．９２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００４５】実施例５ 実施例４と同様にして、アンピシリンの３−イソブチリ
ルオキシメチルフェニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１９０，１７６８，１７３２，
１６８７ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．５３（３
Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｓｅｐ．Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），４．５５（１Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），
５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．５３（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），７．０−７．
８（１０Ｈ，ｍ），８．８９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） 実施例６ 実施例４と同様にして、アンピシリンの３−シクロヘキ
シルカルボニルオキシメチルフェニルエステル塩酸塩を
得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１８５，１７６８，１７３０，
１６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．１−２．５（１７
Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，
ｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５
７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），７．０
−７．８（１０Ｈ，ｍ），８．８９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００４６】実施例７ 実施例４と同様にして、アンピシリンの３−ホルミルオ
キシメチルフェニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１７５，１７６７，１７１７，
１６９１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５０（６Ｈ，ｓ），
４．５４（１Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２
９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
５．９２（１Ｈ，ｓ），６．９−７．８（１０Ｈ，
ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．８５（３Ｈ，ｂｒ．
ｓ） 実施例８ 実施例４と同様にして、アンピシリンのフェニルエステ
ル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１７０，１７６９，１６８９ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５１（３Ｈ，ｓ），
１．５２（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓ），５．３
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），７．０−７．８（１
１Ｈ，ｍ），８．９２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００４７】実施例９ 実施例４と同様にして、アンピシリンの３−バレリルオ
キシメチルフェニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１７５，１７６８，１７３４，
１６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．２−１．７（１０Ｈ，ｍ），２．
３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，
ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．７Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９
６（１Ｈ，ｓ），７．０−７．８（１０Ｈ，ｍ），８．
９０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） 実施例１０ 実施例４と同様にして、アンピシリンの３−ベンゾイル
オキシメチルフェニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１８０，１７６９，１７１５，
１６９２ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５１（３Ｈ，ｓ），
１．５３（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），５．３
（３Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９７
（１Ｈ，ｓ），７．０−８．１（１５Ｈ，ｍ），８．９
１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００４８】実施例１１ 実施例４と同様にして、アンピシリンの３−アセトキシ
フェニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３４０，３１９０，１７６５，
１６８６ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．４９（３Ｈ，ｓ），
１．５１（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．５
２（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．５
２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．９
−７．８（１０Ｈ，ｍ），８．８２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） 実施例１２ 実施例４と同様にして、アンピシリンの４−ブロモフェ
ニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１７５，１７７０，１６８５ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．４８（３Ｈ，ｓ），
１．５０（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｓ），５．３
０（１Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９
６（１Ｈ，ｓ），６．９−７．８（１０Ｈ，ｍ），８．
８９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００４９】実施例１３ 実施例４と同様にして、アンピシリンの４−フルオロフ
ェニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１８０，１７６６，１７３５，
１６９３ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．４８（３Ｈ，ｓ），
１．５１（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓ），５．２
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），７．０−７．８（１
０Ｈ，ｍ），８．９０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） 実施例１４ 実施例４と同様にして、アンピシリンの４−ベンジルオ
キシフェニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１７０，１７６７，１６８４ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．４９（３Ｈ，ｓ），
１．５１（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓ），４．９
８（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９５（１Ｈ，
ｓ），６．９−７．８（１５Ｈ，ｍ），８．９３（３
Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００５０】実施例１５ 実施例４と同様にして、アンピシリンの４−メトキシカ
ルボニルフェニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３２０，３１７５，１７６９，
１７１０，１６８５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５０（６Ｈ，ｓ），
３．９０（３Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓ），５．３
０（１Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９
５（１Ｈ，ｓ），７．１−８．１（１０Ｈ，ｍ），８．
８５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） 実施例１６ 実施例４と同様にして、アンピシリンの４−ニトロフェ
ニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３５０，３１５５，１７６８，
１６８３ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５２（３Ｈ，ｓ），
１．５５（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），５．３
５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
５．９３（１Ｈ，ｓ），７．２−８．３（１０Ｈ，
ｍ），８．７９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００５１】実施例１７ 実施例４と同様にして、アンピシリンの４−メトキシフ
ェニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３２０，３１７５，１７８２，
１６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５０（３Ｈ，ｓ），
１．５２（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５
１（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ），５．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９６（１Ｈ，
ｓ），６．８−７．８（１０Ｈ，ｍ），８．９０（３
Ｈ，ｂｒ．ｓ） 実施例１８ 実施例４と同様にして、アンピシリンの３−メトキシフ
ェニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３２０，３１６０，１７６６，
１６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５０（３Ｈ，ｓ），
１．５２（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５
２（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈ
ｚ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９５（１Ｈ，
ｓ），６．６−７．８（１０Ｈ，ｍ），８．９０（３
Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００５２】実施例１９ 実施例４と同様にして、アンピシリンの４−メチルフェ
ニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３２０，３１７０，１７６２，
１６８６ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５１（３Ｈ，ｓ），
１．５３（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．５
２（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈ
ｚ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９２（１Ｈ，
ｓ），６．９−７．８（１０Ｈ，ｍ），８．８６（３
Ｈ，ｂｒ．ｓ） 実施例２０ 実施例４と同様にしてアンピシリンの４，１´−ビフェ
ニルエステル塩酸塩を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７６６，１６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：１．５４（６Ｈ，ｓ），
４．５８（１Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
４Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９８（１
Ｈ，ｓ），７．１−７．８（１４Ｈ，ｍ），８．９４
（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 【化１】 （式中、Ｒは水素、アルキル基、低級アルコキシ基、ベ
   ンジルオキシ基、アルカノイルオキシアルキル基、エチ
   ルジエチレングリコール基、低級アルコキシカルボニル
   基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、低級アルコキ
   シカルボニルメチル基、フェニル基、ニトロ基、低級ア
   ルキルチオ基またはハロゲンを意味する）で示されるア
   ンピシリンフェニルエステルおよびその非毒性塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物またはその非毒性塩
   を有効成分とする魚病の予防、治療剤。