JPH06305972A - 細胞傷害性マクロファージを含有してなる抗腫瘍剤 - Google Patents

細胞傷害性マクロファージを含有してなる抗腫瘍剤

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JPH06305972A
JPH06305972A JP5096026A JP9602693A JPH06305972A JP H06305972 A JPH06305972 A JP H06305972A JP 5096026 A JP5096026 A JP 5096026A JP 9602693 A JP9602693 A JP 9602693A JP H06305972 A JPH06305972 A JP H06305972A
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macrophage
macrophages
cytotoxic
csf
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Keiko Nishimura
慶子 西村
Iwao Waga
巌 和賀
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Abstract

(57)【要約】 【構成】哺乳動物の骨髄細胞を、インタ−ロイキン−２
と単球／マクロファ−ジの分化又は活性化に関与するそ
の他のサイトカインの存在下、栄養培地を用いて培養し
て得られる細胞傷害性マクロファ−ジを含有してなる抗
腫瘍剤。 【効果】本発明の細胞傷害性マクロファージが担癌患者
に対する養子免疫療法の応用において極めて有用である
ことが示された。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は細胞傷害性マクロファ−
ジを含有してなる抗腫瘍剤に関し、更に詳細には、哺乳
動物の骨髄細胞（Bone Marrow cell(s)）を、インタ−
ロイキン−２（Interleukin-2:ＩＬ−２）と単球／マク
ロファ−ジの分化又は活性化に関与するその他のサイト
カインの存在下、栄養培地を用いて培養して得られる細
胞傷害性マクロファ−ジを含有してなる抗腫瘍剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】サイトカインなどの生体反応修飾物質
（ Biological Response Modifier:ＢＲＭ）で生体の免
疫機構に関与する細胞を増殖、活性化させ、該活性化細
胞を用いて腫瘍を壊死あるいは該腫瘍の転移を抑制する
免疫療法、いわゆる養子免疫療法として、末梢血リンパ
球や腫瘍組織浸潤リンパ球を使用することは従来から公
知であり、特にマウスの実験系において優れた抗腫瘍効
果が認められていることが報告されている（J.Immunolo
gy,132,2123-2128,1984及びJ.Exp.Med.,156,385-397,19
82など）。活性化されたリンパ球については、米国国立
癌研究所（ＮＣＩ）のRosenbergらの研究がよく知られ
ており、彼らは、抗原刺激を加えていない末梢血リンパ
球にＩＬ−２を加えることによって高い抗腫瘍活性を有
する細胞が誘導されることを見だし、該抗腫瘍活性細胞
をリンホカイン活性化キラ−（Lymphokine Activated K
iller:ＬＡＫ）細胞と命名した（J.Exp.Med.,155,1823-
1841,1982及びScience,223,1412-1415,1984 ）。その
後、遺伝子組換えの技術により組換えＩＬ−２の入手が
容易になったことから（Nature,302,305-310,1983 ）、
該ＬＡＫ細胞を用いた腫瘍に対する養子免疫療法の臨床
的な応用が開始され、その有用性が認められるようにな
ってきた（N.Engl.J.Med.,313,1485-1492,1985及びN.En
gl.J.Med.,316,898-905,1987など）。活性化されたマク
ロファ−ジについては、ヒト末梢血から分離した単球／
マクロファ−ジ画分を、インタ−ロイキン−１（Interl
eukin-1 ；ＩＬ−１）、ＩＬ−２、腫瘍壊死因子（Tumo
ur Necrosis Factor；ＴＮＦ）又はインタ−フェロン−
γ（Interferon-γ；ＴＮＦ-γ）の存在下に栄養培地中
18乃至48時間培養することにより細胞傷害活性を有する
マクロファ−ジが誘導されることが報告されている（Na
ture,325,262-265,1987、Nature,323,86-89,1986 、J.I
mmunology,140,1345-1349,1988及びJpn.J.Cancer Res.,
80,59-64,1989 ）。また、ヒト末梢血から単離した単球
を、ＩＬ−２、又はＩＬ−２とコロニ−刺激因子−１
（Colony Stimulating Factor-1；ＣＳＦ−１ ）あるい
はＩＬ−２とＩＬ−１の存在下に、栄養培地中で６日間
以上培養することにより、前記活性化マクロファ−ジに
比べさらに高い細胞傷害活性を有するマクロファ−ジが
誘導されることが報告されている（特開平4-4870号公
報）。また、Lohmann-Matthes らは、マウス大腿より採
取した骨髄細胞を含む種々細胞の混合細胞群をＩＬ−２
及びＣＳＦ−１存在下、栄養培地中で培養することによ
りリンパ球系幹細胞にその起源を有する巨大顆粒リンパ
球（Large Glanule Lymphoid Cell；LGL）に形態学的に
類似した弱粘着性のＬＡＫあるいはＮＫ(Natural Kille
r ）細胞様の細胞傷害活性を有する細胞が誘導されるこ
とを報告している（Scand. J. Immunol., 33, 511-520,
1991及びJ. Exp. Med., 142, 118-125,1989）。
【０００３】
【発明が解決しようとする問題点】本発明者らは、哺乳
動物の免疫担当細胞の一つであるマクロファ−ジの起源
細胞である骨髄細胞に着目し、鋭意研究を重ねた結果、
哺乳動物の骨髄細胞を、未分化の状態からインタ−ロイ
キン−２と単球／マクロファ−ジの分化又は活性化に関
与するその他のサイトカインの存在下、栄養培地中で長
期間培養することにより誘導されるマクロファ−ジが、
ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏにおいて広範囲の
腫瘍細胞に対して高い細胞傷害活性を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【問題点を解決するための手段】即ち、本発明は哺乳動
物の骨髄細胞を未分化の状態から、インタ−ロイキン−
２と単球／マクロファ−ジの分化又は活性化に関与する
その他のサイトカインの存在下、栄養培地を用いて長期
間培養して得られる細胞傷害性マクロファ−ジを含有し
てなる抗腫瘍剤を提供するものである。
【０００５】なお、本明細書において使用する「哺乳動
物の骨髄細胞」、「単球／マクロファ−ジの分化又は活
性化に関与するその他のサイトカイン」、「インタ−ロ
イキン−２（ＩＬ−２）」、「マクロファージコロニ−
刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）」、「細胞傷害性マクロファ−
ジ」及び「腫瘍」とは、下記の通りである。
【０００６】ａ）哺乳動物の骨髄細胞 本発明で使用される「哺乳動物の骨髄細胞」とは、種
差、性差及び年齢などに限定されることのない健常動物
又は担癌動物の骨髄細胞を意味し、例えば、ヒト、サ
ル、ウシ、ウマ、ウサギ、モルモット、ラット及びマウ
スなどの骨髄細胞が挙げられ、特に好ましくは、ヒトの
骨髄細胞である。
【０００７】ｂ）単球／マクロファ−ジの分化又は活性
化に関与するその他のサイトカイン 本発明で使用される「単球／マクロファ−ジの分化又は
活性化に関与するその他のサイトカイン」とは、Ｍ−Ｃ
ＳＦ、ＩＬ−１、ＴＮＦ及びＩＦＮなどを意味し、特に
好ましくはＭ−ＣＳＦを意味する。 ｃ）インタ−ロイキン−２（ＩＬ−２） 本発明で使用される「インタ−ロイキン−２（ＩＬ−
２）」とは、ヒト由来の又はマウス、ラットなどの動物
由来の天然若しくは、遺伝子組換え技術により得られた
組換え型のものが包含される。
【０００８】 ｄ）マクロファ−ジコロニ−刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ） 本発明で使用される「マクロファ−ジコロニ−刺激因子
（Ｍ−ＣＳＦ）」とは、ヒト由来の又はマウス、ラット
などの動物由来の天然若しくは、遺伝子組換え技術によ
り得られた組換え型のものが包含される。
【０００９】ｅ）細胞傷害性マクロファ−ジ 本発明における細胞傷害性マクロファ−ジとは、ＮＫ細
胞感受性又は非感受性に限定されない広範囲の腫瘍細胞
を細胞膜だけでなく、ＤＮＡも傷害する能力などを有す
るマクロファージを意味する。
【００１０】ｆ）腫瘍 本発明が適用できる「腫瘍」としては、例えば子宮頸
癌、赤芽球系白血病、骨髄芽球腫、組織球腫、肥満細胞
腫又は黒色腫等をあげることができる。
【００１１】本発明の細胞傷害性マクロファージを含有
してなる抗腫瘍剤は、例えばＬＡＫ療法の如き養子免疫
療法における投与方法と同様に注射剤として投与され
る。注射剤としては常法に従い、本発明の細胞傷害性マ
クロファージを有効成分とし、該有効成分の溶解あるい
は懸濁のために通常用いられる注射用生理食塩水等に懸
濁させて製することができ、また目的により安定化剤、
保存剤、又は賦形剤等を加えることもできる。注射によ
る投与経路としては注射する部位により皮内、皮下、筋
肉内、静脈内、動脈内、脊椎腔内等に注射することがで
き、局所投与が好ましい。また投与量は、担癌生体の腫
瘍の種類、病状、年齢又は体重等により異なるが、例え
ば腫瘍局所に投与する場合は、投与一回あたり細胞数で
１０6 乃至１０7 個の範囲で適用することができる。ま
た、本発明の細胞傷害性マクロファージを含有してなる
抗腫瘍剤は、生体由来の細胞であるため、該細胞の毒性
を心配することなく、医薬品として使用することができ
る。
【００１２】
【実施例】以下に、本発明の態様を実施例により更に具
体的に説明するが、本発明はここに記載される特定の態
様に限定されるものではない。
【００１３】 Ａ．細胞傷害性マクロファージの誘導及び採取 雌６〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの大腿骨より採取
した骨髄より、骨髄細胞を採取した。該骨髄細胞を、１
０００Ｕ／ｍｌの組み換え型ＩＬ−２（recombinant IL
-2:ｒＩＬ−２、塩野義製薬(株)製）及び１０Ｕ／ｍｌ
のＭ−ＣＳＦ（Genzym 社製）を含有するＲＰＭＩ１６
４０培地中に加え、１×１０5 細胞／ｍｌになるように
調製し、９６穴マルチタイタープレート（Falcon社製）
又はφ５ｃｍ培養皿（Falcon社製）を用いて、各々１×
１０4 細胞／ウェル及び５×１０5細胞／培養皿の濃度
で、５％ＣＯ2 下、３７℃で６日間培養することによっ
て細胞傷害性マクロファージを得た。誘導された細胞傷
害性マクロファージを、ＰＢＳで洗浄後、２ｍＭのＥＤ
ＴＡ−ＰＢＳ（ｐＨ７．２）を添加し、５％ＣＯ2 下、
３７℃で１５分間培養した。培養後、浮遊してきた細胞
傷害性マクロファージを回収した。また、必要に応じラ
バーポリスマンを用いてプレートに残存する細胞障害性
マクロファージを回収した。
【００１４】Ｂ．ＩＬ−２及び／又はＭ−ＣＳＦの有無
による培養生成細胞の差異 細胞傷害性マクロファージの誘導において、ＩＬ−２及
び／又はＭ−ＣＳＦの有無による培養後生成細胞数及び
該細胞の性状の差異を検討した。Ａで取得したマウス骨
髄細胞を各々１×１０5 ／ｍｌ細胞の濃度でＩＬ−２
（１０００Ｕ／ｍｌ）及びＭ−ＣＳＦ（１０Ｕ／ｍ
ｌ）、ＩＬ−２（１０００Ｕ／ｍｌ）のみ、Ｍ−ＣＳＦ
（１０Ｕ／ｍｌ）のみを各々含有するＲＰＭＩ１６４０
培地中、５％ＣＯ2 下、３７℃で６日間培養し、回収生
細胞数及び該細胞の性状を検討した。なお、対照実験と
して、ＩＬ−２及びＭ−ＣＳＦを含有しないＲＰＭＩ１
６４０培地中、５％ＣＯ2 下、３７℃で６日間培養を実
施した。結果を表１に示した。
【００１５】
【表１】
【００１６】Ｍ−ＣＳＦ（１０Ｕ／ｍｌ）の存在下での
培養細胞群では、粘着性細胞の著しい増殖が観察され
た。更にＩＬ−２（１０００Ｕ／ｍｌ）及びＭ−ＣＳＦ
（１０Ｕ／ｍｌ）存在下での培養細胞群では粘着性細胞
の増殖とともに非粘着性の細胞の増殖が若干観察され
た。Ｍ−ＣＳＦ非存在下での培養細胞群では、粘着性細
胞及び非粘着性細胞共に顕著な増殖は見られなかった。
【００１７】 Ｃ．細胞傷害性マクロファージの細胞学的性状 Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、及びマクロファージといった
細胞は、その細胞表面に各々の細胞分化、成熟段階にお
いて特有な表面抗原（Surface Marker）を発現してお
り、その細胞がどのような細胞系列に属し、またどのよ
うな分化成熟過程にあるのかを把握することができる。
例えば、マクロファージ、ＮＫ細胞、Ｔ細胞及びＢ細胞
は各々、Ｍａｃ−１、ＮＫ１．１、Ｔｈｙ−１、Ｂ２２
０と呼ばれる表面抗原を発現している。
【００１８】本発明の細胞傷害性マクロファージの細胞
学的性状を検討するため、種々細胞の各々の表面抗原に
対するモノクローナル抗体を用いた蛍光色素標識抗体法
により、フローサイトメーターを用いて前記Ａで取得し
た細胞傷害性マクロファージの細胞膜表面抗原の発現状
態の解析を行った。
【００１９】なお本実験で用いたモノクローナル抗体
は、ピコエリスリン（Picoerythrine;PE）標識抗マウス
Ｍａｃ−１モノクローナル抗体（Boehringer Mamheim G
mbH社）、PE 標識抗マウスＮＫ１．１モノクローナル抗
体（Phar Mingen社）、フルオルセイン（Fluorscein;FI
TC）標識抗マウスＴｈｙ−１モノクローナル抗体（Phar
Mingen社 ）及びFITC標識抗マウスＢ２２０モノクロー
ナル抗体（Phar Mingen社）である。
【００２０】又、対照として前記ＢにおいてＭ−ＣＳＦ
のみで培養、取得したマクロファージを用いた。結果を
図１乃至８に示した。
【００２１】本発明で得られる細胞傷害性マクロファー
ジは、対照のマクロファージと同様に、Ｍａｃ−１が強
陽性（図１及び図５）であり、ＮＫ１．１、Ｔｈｙ−
１、Ｂ２２０全てが陰性であった（各々図２及び図６、
図３及び図７、図４及び図８）。この結果から、本発明
において得られる細胞傷害性を有する細胞がＮＫ細胞、
Ｔ細胞及びＢ細胞のいずれでもなく、純粋にマクロファ
ージであることが確認された。
【００２２】Ｄ．細胞傷害活性（抗腫瘍活性） 本発明の細胞傷害性マクロファージの細胞傷害活性を下
記に述べる 3Ｈ−チミジン放出試験（Tritiated Thymid
ine Release Test）を用いて測定した。 （ 3Ｈ−チミジン放出試験法）腫瘍細胞をファルコンカ
ルチャーボトルで培養し、継代後２〜３日目に得られる
腫瘍細胞を標的細胞として使用した。この標的細胞に２
５μＣｉ／ボトルの3Ｈ−チミジンを加え、４〜５時間
培養して得られた 3Ｈ−チミジン標識腫瘍細胞を 3Ｈ−
チミジンを含有しない新しい培地中で１時間培養して本
試験で使用する 3Ｈ−チミジン標識腫瘍細胞を得た。こ
の 3Ｈ−チミジン標識腫瘍細胞を、１０％ウシ胎児血清
含有ＲＰＭＩ−１６４０培地中に懸濁し、前記Ａで誘導
した細胞傷害性マクロファージに加え、各ウェルから上
清１００μｌを採取し、上清中に放出された 3Ｈ−チミ
ジンの放射活性を液体シンチレーションカウンターによ
り測定した。細胞傷害活性は、下記式により算出でき
る。
【００２３】
【数１】
【００２４】ａ）細胞傷害活性の強度 本発明の細胞傷害性マクロファージの細胞傷害性（抗腫
瘍活性）の強度を検討するために、マウス由来のＢ１６
メラノーマ（黒色腫）１×１０4 細胞に対して、前記Ａ
で取得した細胞傷害性マクロファージを各々２．５×１
０4 、５×１０4 、１×１０5 及び２×１０5 細胞濃度
で適用した場合の抗腫瘍効果を測定した。結果を表２に
示した。
【００２５】
【表２】
【００２６】なお、対照として前記ＢにおいてＭ−ＣＳ
Ｆ（１０Ｕ／ｍｌ）のみで培養して取得したマクロファ
ージを用いた。Ｍ−ＣＳＦのみの培養により誘導された
マクロファージは、細胞傷害活性を全く示さなかったの
に対し、ＩＬ−２及びＭ−ＣＳＦ存在下で培養、誘導さ
れたマクロファージは高い細胞傷害活性を示した。
【００２７】ｂ）各種腫瘍細胞に対する細胞傷害活性 前記Ａで取得した細胞傷害性マクロファージ（１×１０
5 細胞）を用いて、各種腫瘍細胞（１×１０4 細胞）に
対する細胞傷害活性（抗腫瘍活性）を検討した。なお、
対照として前記ＢにおいてＭ−ＣＳＦ（１０Ｕ／ｍｌ）
のみで培養、誘導して取得したマクロファージを用い
た。また、本試験において使用した標的腫瘍細胞は、次
のとおりである。マウス由来：Ｂ１６メラノーマ（黒色
腫）、ＬＰ３、Ｐ８１５及びＹＡＣ−１、ヒト由来のＨ
ｅｌａ（子宮頸癌）、及びＫ５６２（赤芽球系白血病）
である。なお、上記標的腫瘍細胞のうち、Ｋ５６２及び
ＹＡＣ−１はＮＫ細胞感受性であり、Ｈｅｌａ及びＢ１
６メラノーマ、ＬＰ３及びＰ８１５はＮＫ細胞非感受性
である。結果を表３に示した。
【００２８】
【表３】
【００２９】Ｍ−ＣＳＦのみで培養、誘導した対照マク
ロファージは、全ての腫瘍細胞に対して細胞傷害活性を
殆ど示さなかったが、本発明の細胞傷害性マクロファー
ジは、ＮＫ細胞感受性、非感受性に限定されず、全ての
腫瘍細胞に対して高い細胞傷害活性を示した。これによ
り、本発明の細胞傷害性マクロファージは、ＮＫ細胞感
受性、非感受性に限定されず、広範囲の腫瘍細胞に対し
て高い細胞傷害活性を有することが示された。
【００３０】 ｃ）動物モデルにおける細胞傷害活性（抗腫瘍効果） 本発明の細胞傷害性マクロファージの細胞傷害活性（抗
腫瘍活性）を動物モデル（ｉｎ ｖｉｖｏ）において検
討した。前記Ａで取得した細胞傷害性マクロファージ及
び前記ＢにおいてＭ−ＣＳＦ（１０Ｕ／ｍｌ）のみで培
養して得られたマクロファージを各々注射用生理食塩水
（大塚製薬社製）で２回洗浄した後、同生理食塩水に懸
濁させて、各々注射剤とした。生理食塩水中に懸濁させ
たＢ１６メラノーマ細胞を２×１０5 細胞／マウスの濃
度でＣ５７ＢＬ／６マウス（１群当たり５匹）に尾静注
し、７日後、前記にて調製した各々の注射剤を用いて、
２×１０6 細胞／マウスの濃度でＩＬ−２及びＭ−ＣＳ
Ｆにより誘導したマクロファージ、及びＭ−ＣＳＦ（１
０Ｕ／ｍｌ）のみで誘導したマクロファージを各々の群
に尾静注した。マクロファージ投与７日後、各々のマウ
スを開胸し、肺転移コロニーを計数した。なお、対照と
してＢ１６メラノーマ尾静注後、いずれのマクロファー
ジも投与しないマウス群を用いた。結果を表４に示し
た。
【００３１】
【表４】
【００３２】前記Ａで得られた細胞傷害性マクロファー
ジを投与した群では、Ｍ−ＣＳＦのみで誘導したマクロ
ファージを投与した群及び対照群に比べ有意に腫瘍転移
が抑制された。
【００３３】
【発明の効果】本発明の細胞傷害性マクロファージが担
癌患者に対する養子免疫療法の応用において極めて有用
であることが示された。
【図面の簡単な説明】
図１乃至図８は、蛍光色素標識抗体法により、フローサ
イトメーターを用いて測定した、本発明の細胞傷害性マ
クロファージの細胞表面抗原の発現状態を示したもので
ある。なお、図１乃至図８においてそれぞれ図の横軸は
蛍光強度を、縦軸は細胞数を表す。
【図１】ＩＬ−２及びＭ−ＣＳＦの存在下、培養した細
胞傷害性マクロファージの、抗Ｍａｃ−１モノクローナ
ル抗体によるＭａｃ−１の発現の状態を示したものであ
る。
【図２】Ｍ−ＣＳＦの存在下培養した細胞傷害性マクロ
ファージの、抗Ｍａｃ−１モノクローナル抗体によるＭ
ａｃ−１の発現の状態を示したものである。
【図３】ＩＬ−２及びＭ−ＣＳＦの存在下、培養した細
胞傷害性マクロファージの、抗ＮＫ１．１モノクローナ
ル抗体によるＮＫ１．１の発現の状態を示したものであ
る。
【図４】Ｍ−ＣＳＦの存在下培養した細胞傷害性マクロ
ファージの、抗ＮＫ１．１モノクローナル抗体によるＮ
Ｋ１．１の発現の状態を示したものである。
【図５】ＩＬ−２及びＭ−ＣＳＦの存在下、培養した細
胞傷害性マクロファージの、抗Ｔｈｙ−１．２モノクロ
ーナル抗体によるＴｈｙ−１．２の発現の状態を示した
ものである。
【図６】Ｍ−ＣＳＦの存在下培養した細胞傷害性マクロ
ファージの、抗Ｔｈｙ−１．２モノクローナル抗体によ
るＴｈｙ−１．２の発現の状態を示したものである。
【図７】ＩＬ−２及びＭ−ＣＳＦの存在下、培養した細
胞傷害性マクロファージの、抗Ｂ２２０モノクローナル
抗体によるＢ２２０の発現の状態を示したものである。
【図８】Ｍ−ＣＳＦの存在下培養した細胞傷害性マクロ
ファージの、抗Ｂ２２０モノクローナル抗体によるＢ２
２０の発現の状態を示したものである。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物の骨髄細胞を、インタ−ロイキ
    ン−２と単球／マクロファ−ジの分化又は活性化に関与
    するその他のサイトカインの存在下、栄養培地を用いて
    培養して得られる細胞傷害性マクロファ−ジを含有して
    なる抗腫瘍剤。
  2. 【請求項２】 培養期間が６日間以上である請求項１記
    載の抗腫瘍剤。
  3. 【請求項３】 培養期間が６乃至１１日間である請求項
    ２記載の抗腫瘍剤。
  4. 【請求項４】 単球／マクロファ−ジの分化又は活性化
    に関与するその他のサイトカインがＭ−ＣＳＦである請
    求項１から請求項３のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
  5. 【請求項５】 腫瘍が、子宮頸癌、赤芽球系白血病、骨
    髄芽球腫、組織球腫、肥満細胞腫又は黒色腫である請求
    項１記載の抗腫瘍剤。
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