JPH0631212B2 - クロマノ−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

クロマノ−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0631212B2
JPH0631212B2 JP59180841A JP18084184A JPH0631212B2 JP H0631212 B2 JPH0631212 B2 JP H0631212B2 JP 59180841 A JP59180841 A JP 59180841A JP 18084184 A JP18084184 A JP 18084184A JP H0631212 B2 JPH0631212 B2 JP H0631212B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有する新規な化合物その製法
それらを含む製薬組成物及びほ乳動物の治療におけるそ
れらの用途に関する。
〔従来の技術〕
米国特許第4,110,347号、米国特許第4,251,532号、米国
特許第4,446,113号、ヨーロツパ特許公開第９９１２
号、ヨーロツパ特許公開第２８０６４号及びヨーロツパ
特許公開第７６０７５号はアミノ官能基及びそのＯＨ又
はアルキル又はアシル誘導基が互にトランスである４−
アミノクロマン−３−オールの群を記載している。化合
物は血圧低下活性を有すると記載されている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
アミノ官能基及びそのＯＨ又はアルキル又はアシル誘導
基がシスであるクロマン誘導体の群が見い出されこれら
の化合物は又血圧低下活性を有することが分つた。
〔問題点を解決するための手段〕
従つて本発明は式(I) 〔式中Ｒ1及びＲ2の何れか一つは水素であり他はＣ1-6
アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ
1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルヒドロキ
シメチル、ニトロ、シアノ、塩素、トルフルオロメチ
ル、Ｃ1-6アルキルスルフイニル、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニル、Ｃ1-6アルコキシスルフイニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6ア
ルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−チオカル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ1-6アル
キル−チオカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキル−チオー
ルメチル、ホルミルであるか又はアミノスルフイニル、
アミノスルホニル又はアミノカルボニルであつてそのア
ミノ部分が１個又は２個のＣ1-6アルキル基によつて置
換されていてもよく又はＣ1-6アルキルスルフイニルア
ミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキ
シスルフイニルアミノ又はＣ1-6アルコキシスルホニル
アミノであるか又はＣ1-6アルキルカルボニル、ニトロ
又はシアノにより末端で置換されたエチレニルであるか
又は−Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＯＨ又は−Ｃ（Ｃ1-6アル
キル）ＮＮＨ2の群から選ばれるか又はＲ1及びＲ2の一
つがニトロ、シアノ又はＣ1-3アルキルカルボニルであ
つて他はメトキシであるか又は１個又は２個のＣ1-6ア
ルキルにより又はＣ2-7アルカノイルにより置換されて
いてもよいアミノであり； Ｒ3及びＲ4の一つは水素又はＣ1-4アルキルであり他は
Ｃ1-4アルキルであるか又はＲ3及びＲ4は一緒になつて
Ｃ2-5ポリメチレンであり； Ｒ5は水素、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-8アシルであり； Ｒ6は水素又はＣ1-6アルキルであり；そしてＲ7は水素
であるか又はヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アル
コキシカルボニル又はカルボキシにより置換されていて
もよいＣ1-6アルキルであるか又はハロゲンにより置換
されたＣ1-6アルキルであるか又はＣ2-6アルケニルであ
るか；同一でも異つてもよい１個又は２個のＣ1-6アル
キル基により置換されていてもよいアミノにより置換さ
れたＣ1-6アルキルであるか；Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6
アルケニル基により又は３個以内のハロゲン原子により
置換されていてもよいＣ1-6アルカノイル基により又は
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はハロゲンにより置
換されていてもよいフエニル基により置換されていても
よいアミノであるか；又はＣ1-6アルコキシであるか又
はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はハロゲンにより
置換されていてもよいフエノキシであるか；アリール又
はヘテロアリールであつてそれぞれはＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-12カルボン酸アシルで
あるか又はアミノ又はアミノカルボニル（１個又は２個
のＣ1-6アルキルにより置換されていてもよい）の群か
ら選ばれた１個以上の基又は原子により置換されていて
もよく；又はＸが酸素のときＲ7はカルボキシ、Ｃ1-6ア
ルコキシカルボニルであるか又は同一でも異なつてもよ
い１個又は２個のＣ1-6アルキル基により置換されてい
てもよいアミノカルボニルの群から選ばれるか；又は Ｒ6及びＲ7は一緒になつてＣ3-4ポリメチレンであり； Ｘは酸素又は硫黄であり；そしてＲ6NCXR7及びOR5部分
はシスであるか又はＲ1及びＲ2の一つ又は他及び／又は
Ｒ7がアミノ又はアミノ含有基のときその製薬上許容し
うる塩である〕 の化合物を提供する。
R1,R2,R3,R4,R5,R6及びＸが前記で規定した通りであり
Ｒ7が水素であるか又はヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、
Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はカルボキシにより置換
されていてもよいＣ1-6アルキルであるか又はハロゲン
により置換されたＣ1-6アルキルであるか又はＣ2-6アル
ケニルであるか；又はＲ6と一緒になつてＣ3-4ポリメチ
レンである式(I)内の化合物の群がある。
Ｒ1及びＲ2の一つが水素のとき他はしばしばＣ1-6アル
キルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6ア
ルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルヒドロキシメ
チル、ニトロ、シアノ又は塩素の群から選ばれる。特に
Ｒ1及びＲ2の一つが水素のとき他は好ましくはニトロ、
シアノ、Ｃ1-6アルキルカルボニル又はＣ1-6アルコキシ
カルボニルであつて最も好ましくはニトロ又はシアノで
ある。
Ｒ1及びＲ2の一つが水素のときＲ2が水素であるのが好
ましい。
Ｒ1及びＲ2の一つがニトロ、シアノ又はＣ1-3アルキル
カルボニルのとき他は好ましくは１個又は２個のＣ1-6
アルキルにより又はＣ2-7アルカノイルにより置換され
ていてもよいアミノである。特にＲ1及びＲ2の一つがニ
トロ、シアノ又はＣ1-3アルキルカルポニルのとき他は
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はアセチルア
ミノである。最も好ましくはＲ1及びＲ2の一つはニトロ
又はシアノであつて他はアミノである。
Ｒ1及びＲ2の一つがニトロ、シアノ又はＣ1-3アルキル
カルボニルのときＲ1はニトロ、シアノ又はＣ1-3アルキ
ルカルボニルであるのが好ましい。
Ｒ1又はＲ2に関するアルキル含有基のアルキル部分又は
アルキル基は好ましくはメチル又はエチルである。
好ましくはＲ3及びＲ4はともにメチル、エチル又はｎ−
プロピルを含む１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
ある。特にそれらはともにメチル又はエチル好ましくは
ともにメチルである。
Ｒ5がＣ1-3アルキルのときその好適な例はメチル、エチ
ル、ｎ−及びイソ−プロピル好ましくはメチルを含む。
Ｒ5がアシルのときその好適な例はカルボン酸アシル例
えばアセチル、プロピオニル及びベンゾイルを含む。
Ｒ5は好ましくは水素である。
Ｒ7及びＲ6が一緒になつてＣ3-4ポリメチレンとはなら
ないときＲ6の好適な基は水素、メチル、エチル、ｎ−
及びイソ−プロピル、ｎ−、二級−及び三級−ブチルを
含む。好ましくはＲ6は水素又はメチル最も好ましくは
水素である。
Ｒ7及びＲ6が一緒になつてＣ3-4ポリメチレンではない
ときのＲ7の例は下記のものを含む。
水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−
二級−及び三級−ブチルであるか又はカルボキシ又は塩
素により置換されたメチル又はエチル、ビニル、プロペ
−１−エニル、プロペ−２−エニル、１−メチルビニ
ル、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブテ−３−
エニル、１−メチレンプロピル、１−メチルプロペ−１
−エニル、１−メチルプロペ−２−エニル（立体異性が
存在するときそれらのＥ及びＺの形）、ヒドロキシ又は
メトキシにより末端で置換されたメチル又はエチル。好
ましくはＲ7はメチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピ
ル又はビニル特にメチル、ヒドロキシメチル及びメトキ
シメチルである。好ましくはＲ7はメチルである。
基（CH2)pNR8R9（式中ｐは１〜６でありＲ8及びＲ9はそ
れぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルである）。ｐの
例は１及び２特に１を含む。好ましくはＲ8及びＲ9はそ
れぞれ独立して水素及びメチルから選ばれる。
メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのアルキル又
はトリクロロアセチル基により置換されていてもよいア
ミノ又は１個のメチル、メトキシ又は塩素基又は原子に
より置換されていてもよいフエニル基により置換されて
いてもよいアミノ特にアミノ、メチルアミノそしてフエ
ニル環において１個のメチル、メトキシ又は塩素基又は
原子により置換されていてもよいフエニルアミノ。
メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソ−プロポキシそして
１個のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は
臭素基又は原子により置換されていてもよいフエノキシ
であつて好ましくはメトキシ、エトキシそして１個のメ
チル、メトキシ又は塩素基又は原子により置換されてい
てもよいフエノキシ特にエトキシ（この場合Ｘは好まし
くは酸素）。
Ｘが酸素であるときカルボキシル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルア
ミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニル特にエト
キシカルボニル又はアミノカルボニル。
Ｒ7アリールの例はフエニル及びナフチルを含みその中
でフエニルが好まれる。
Ｒ7ヘテロアリールの下位群は５−又は６−員単環又は
９−又は１０−員二環のヘテロアリールでありその中で
５−又は６−員単環ヘテロアリールが好ましい。さらに
５−又は６−員単環又は９−又は１０−員二環のヘテロ
アリールは好ましくは１個、２個又は３個のヘテロ原子
を含みそれは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれそして
１個より多いヘテロ原子が存在する場合には同一又は異
る。
酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１個、２個又は３
個のヘテロ原子を含む５−又は６−員単環ヘテロアリー
ルの例はフラニル、チオフエニル、ピリル、オキザゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル及び
ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル
及びトリアジニルを含む。これらの基の好ましい例はフ
ラニル、チオフエニル、ピリル及びピリジル特に２−及
び３−フラニル、２−及び３−ピリル、２−及び３−チ
オフエニル及び２−、３−及び３−ピリジニルを含む。
酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１個，２個又は３
個のヘテロ原子を含む９−又は１０−員二環ヘテロアリ
ールの例はベンゾフラニル、ベンゾチオフエニル、イン
ドリル及びインダゾリル、キノリニル及びイソキノリニ
ル及びキナゾニニルを含む。これら基の好ましい例は２
−及び３−ベンゾフラニル、２−及び３−ベンゾチオフ
エニル及び２−及び３−インドリル及び２−及び３−キ
ノリニルを含む。
好ましくはアリール又はヘテロアリールの任意の置換に
関する基又は原子の数は１個，２個，３個又は４個であ
る。
アルール又はヘテロアリールの任意の置換に関する基又
は原子の好ましい例はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、
塩素、ニトロ又はシアノを含む。
Ｒ7の下位群はフエニル又はナフチル又は５−又は６−
員単環又は９−又は１０−員二環ヘテロアリールであつ
てフエニル又はヘテロアリール基はＣ1-6アルキル、Ｃ
1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
ロ又はシアノの群から選ばれる１個，２個，３個又は４
個の基又は原子により置換されていてもよい。
前記で規定されたように置換されていてもよいフエニル
の好ましい下位群はフエニル、４−置換フエニル、３−
置換フエニル、３，４−ジ置換フエニル及び3,4,5−ト
リ置換フエニルである。前記で規定されたように置換さ
れていてもよいフエニルの特別の例はフエニル、４−ヒ
ドロキシフエニル、４−フルオロフエニル、４−シアノ
フエニル、３−ニトロフエニル、3,4−ジクロロフエニ
ル及び3,4,5−トリメトキシフエニルを含む。
前記で規定したように置換されていてもよい５−又は６
−員単環又は９−又は１０−員二環ヘテロアリールの好
ましい下位群は未置換又はモノ置換５−又は６−員単環
又は９−又は１０−員二環ヘテロアリール特に未置換５
−又は６−員単環又は９−又は１０−員二環ヘテロアリ
ールである。
Ｘは好ましくは 式(II) （式中ｎは１又は２でありそして残りの置換基は式(I)
において規定した通りである） の式(I)の化合物の好ましい群がある。
置換基に関する好適且好ましい基は式(I)について記載
された通りである。
式(III) （式中Ｒ1 1及びＲ2 1の一つは水素であり他はシアノ又は
ニトロでありそして残りの置換基は式(I)において規定
した通りである） の式(1)内の化合物の好ましい下位群があることは理解
されよう。
置換基に関する好適且好ましい基は式(I)の下で記載さ
れた通りである。
上述から式(IV) （式中ラクタム及びヒドロキシ基は互にシスである） の式(III)内の好ましい化合物があることは理解されよ
う。
式(I)の化合物の他の例は下記の実施例で製造された化
合物を含む。
式(V) （式中Ｒ1 2及びＲ2 2の一つはシアノ又はニトロであり他
は規定した如く置換されていてもよいアミノでありそし
て残りの置換基は式(I)において規定した通りである） の式(II)内の化合物の他の下位群がある。
好ましくはＲ1 2はシアノ又はニトロでありＲ2 2はアミノ
である。残りの置換基に関する好適且好ましい基は式
(I)の下で記載された通りである。
式(VI) （式中Ｒ6 1は水素又はＣ1-6アルキルでありＲ7 1はヒド
ロキシ又はメトキシにより置換されていてもよいＣ1-6
アルキルであり残りの置換基は式(I)において規定した
通りである） の式(I)内の化合物の他の群がある。
置換基の好適且好ましい基は式(I)中の対応する置換基
について記載した通りである。
式(VII) （式中Ｒ1 1及びＲ2 1は式(III)で規定した通りであり残
りの置換基は式(I)及び(VI)において規定した通りであ
る） の式(VI)内の化合物の好ましい下位群がある。
置換基に関する好適且好ましい基は式(I)の下で対応す
る置換基について記載された通りである。
式(VII)内の化合物の好ましい下位群は 式(VIII) （式中Ｒ7 2はＣ1-4アルキル好ましくはメチルであり好
ましくはＲ5は水素である） のものである。
式(I)の化合物は無対称でありそれ故立体異性体として
存在しうる。本発明は個々にそして混合物例えばラセミ
体修飾としてすべてのこのような立体異性体を含む。
本発明は又式(IX) の化合物と (i)Ｒ7 2COQ1 〔式中Ｒ6 2NH及びOR5′部分はシスであり；そしてＲ1′
及びＲ2′はそれぞれＲ1及びＲ2又はそれに転換しうる
基又は原子であり； Ｒ5′はＲ5又はそれに転換しうる基又は原子であり； Ｒ6 2は水素又はＣ1-6アルキルであり； Ｒ7 2は特許請求の範囲第(1)項で規定したように置換さ
れていてもよいアミノ以外のＲ7又はそれに転換しうる
基であるか又は（Ｒ6 2が水素のとき）Ｑ2(CH2)n+2-又は
その金属塩であり；Ｑ1及びＱ2は脱離基である〕 とを反応させ；そして次にＲ7 2が特許請求の範囲第(1)
項に規定したように置換されていてもよいアミノ以外で
あるＲ7へ転換しうる基である場合にはＲ7 2を特許請求
の範囲第(1)項で規定したように置換されていてもよい
アミノ以外である他のＲ7へ置換し；Ｒ7 2がＱ2(CH2)n+2
-であるとき形成された化合物を環化し； (ii)又は式 Ｘ＝Ｃ＝Ｎ・Ｒ10 （式中Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニルで
あるか又は３個以内のハロゲン原子により置換されてい
てもよいＣ1-6アルカノイルであるか又はＣ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルコキシ又はハロゲンにより置換されてい
てもよいフエニルであり；そしてＸは酸素又は硫黄であ
る） の化合物とを反応させ；そして次にＲ10が水素であると
きＲ10へ転換してもよく；次に(i)又は(ii)の後にＲ1′
又はＲ2′がＲ1又はＲ2へ転換しうる基又は原子である
場合には該基又は原子をＲ1又はＲ2へ転換し；式(I)の
得られた化合物中のＲ1，Ｒ2又はＲ5を他のＲ1，Ｒ2又
はＲ5へ転換してもよく；Ｒ6 2が水素のときそれをＣ1-6
アルキルへ転換してもよく；そしてＲ7がカルボキシ、
Ｃ1-6アルコキシカルボニルであるか又は特許請求の範
囲第(1)項で規定したように置換されていてもよいアミ
ノカルボニル以外である式(I)の得られた化合物中の任
意のＲ6NCOR7のカルボニル基をチア化してＸが硫黄であ
る式(I)の他の化合物を得てもよく；そして式(I)の得ら
れた化合物が塩化しうる基を含有しているときその製薬
上許容しうる塩を形成してもよいことよりなる式(I)の
化合物の製法を提供する。
変法(i)において脱離基Ｑ1は一級又は二級アミノ求核基
により置換されうる基である。これらの基の例はＣ2-9
アシルオキシ例えばＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、
そして好ましくはハロゲン例えば塩素及び臭素を含む。
脱離基Ｑ1がこれらの例の何れかのときアシル化剤は無
水酸又は酸ハロゲン化物の何れかである。それが無水酸
のときそれは混合又は単一の無水酸であつてよい。もし
それが混合した無水物ならばそれはこれがハロゲン化物
それ自体を用いるのよりも遥かに好まれないがカルボン
酸及び酸ハロゲン化物からその場で製造されてもよい。
脱離基Ｑ1の他の例はこれは前述の脱離基よりも好まれ
ないがヒドロキシ基である。
変法(i)において式(I)の所望の化合物中のＲ7が前記で
規定したＲ7置換アルキル基のときＲ7 2は前記に規定し
たＲ7置換アルキル基へ転換しうる基であり特にハロゲ
ン特に臭素により置換されたＣ1-6アルキルであること
が好ましい。変法(i)の得られた化合物中のＲ7 2ハロゲ
ン置換基はＲ7置換基へ転換されてもよくそれはアンモ
ニア又は対応するアルキル−又はジアルキルアミンによ
る通常のアミノ化反応により前記に規定したように置換
されていてもよいアミノである。
より好ましくはないがＲ7 2は保護されたアミノにより置
換されたＣ1-6アルキル、保護されたＣ1-6アルキルアミ
ノ又は２個の独立したＣ1-6アルキル基により置換され
たアミノでもよくそれは変法(i)においてＲ7アミノ官能
基を保護する必要がある。これらの基Ｒ7 2の特定の例は
基 (CH2)pNR8′Ｒ9′（式中ｐは１〜６であるＲ8′及び
Ｒ9′は一緒になつて二価保護基でありＲ8′及びＲ9′
の一つはメチルであり他は一価保護基であるか又は
Ｒ8′及びＲ9′のそれぞれはメチルである）を含む。Ｒ
6NCOR7アミド結合を破壊することなく次のＲ7 2からＲ7
へ転換を達成する好適な保護基及び脱保護条件は当業者
にとり容易に明らかであろう。
アシル化剤が無水酸であるとき式(IX)の化合物のアシル
化は好ましくは酸受容体例えば酢酸ナトリウム又は好ま
しくはトリエチルアミンの存在下溶媒として無水酸を用
いて行われる。
アシル化剤が酸ハロゲン化物のとき式(IX)の化合物のア
シル化は好ましくは酸受容体例えばトリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン又はカルシウ
ム、カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下媒体例えばク
ロロホルム又はジクロロメタン中で行なわれる。
変法(i)においてＲ7 2がＣ1-6アルコキシ、前記で規定し
たように置換されていてもよいフエノキシ又はＣ1-6ア
ルコキシカルボニルのとき脱離基Ｑ1の例はハロゲン例
えば塩素又は臭素を含む。アシル化は次に好ましくは対
応するＱ1基に関して前記で述べた反応条件下で行われ
る。
変法(i)における式(IX)の化合物中のＲ5′がヒドロキシ
のときヒドロキシ基とアシル化剤との間の副反応の危険
があるがこれは反応を比較的低い温度例えば１０℃以下
で行うことにより最小にしうる。一方Ｒ5′は式(IX)の
化合物中でＣ1-7アシルオキシでもよくそしてアシル化
剤との反応の後で後述するようにヒドロキシに転換され
てもよい。しかし反応はただアミンＲ6NH−のみがアシ
ル化されるように前述した如く通常通りにコントロール
されるのが好ましい。
Ｒ7 2がＱ2(CH2)n+2-のときアシル化反応は好ましくは不
活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で行われる。
Ｒ7 2がＱ2(CH2)n+2のとき金属塩が用いられるならばナ
トリウム塩が好ましい。
変法(ii)においてＲ10がＣ1-6アルキルであるか又は前
記で規定したように置換されていてもよいＣ1-6アルカ
ノイルであるか又は前記で規定したように置換されてい
てもよいフエニルのとき式(IX)の化合物の反応は好まし
くは室温以下特に１０℃以下で溶媒例えば塩化メチレン
中で行われる。
Ｒ10が水素のとき式(IX)の化合物の反応は好ましくは鉱
酸例えば希塩酸によりメタノール性酸性にされていても
よい水性媒体中で対応するアルカリ金属シアナート又は
チオシアナート例えばナトリウム又はカリウムのそれを
用いて行われる。やや高い温度例えば５０〜９０℃が好
ましい。
芳香族基又は原子の前記で規定した置換基の群の一つへ
の転換は一般に公知である。例えば反応を行うとき任意
の未置換末端アミノ部分を保護する例えばＲ1／Ｒ2がア
ミノのとき保護剤により保護するのが好ましい。保護剤
の例はアシル基例えばアセチルを含む。アシル保護剤の
除去は塩基加水分解により行われる。
もしシアノ基の存在下アミノ基を保護するのが望ましい
ならばより好適な方法は温和な加水分解により除去され
うるトリフルオロアセチル保護基を用いることがある。
シアノ基の存在下保護されたアミノ基の脱保護の他の好
適な方法はベンジルオキシカルボニル又はｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル保護基を用いることでありそれ
らの基は温和な接触的水素化分解により除去されうる。
ベンジルオキシカルボニルアミノ及びｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ基は遊離のアミン官能基によ
る適当な塩化物の反応により形成されてもよい。
さらに水素原子は公知の方法で式(V)の化合物（式中
Ｒ1′及びＲ2′の一つは水素であつて他はアセトアミド
である）をニトロ化し、次に化合物を加水分解し得られ
たアミンをジアゾニウム塩に転換しそして最後にそれを
分解して式(I)（式中Ｒ1及びＲ2の一つが水素であつて
他はニトロである）の化合物を得ることによつてニトロ
基により置換されうる。
しかし任意の転換は後述する初期の段階で行われるのが
好ましい。
Ｒ6 2水素原子は通常のアミンアルキル化により例えば塩
基例えば炭酸カリウムを用いて塩基性条件下で不活性溶
媒例えばジメチルホルムアミド中でハロゲン化アルキル
を用いてＲ6 2Ｃ1-6アルキル基へ転換されうる。しかし
一層好ましい方法は対応するハロゲン化アルカノイルを
用いる通常の還元的アミノ化次にナトリウムシアノボロ
ヒドリツドを用いる還元による。
好ましくはＲ5アルキル化剤はよう化アルキルであり反
応は塩基例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下不活性
溶媒例えばトルエン中で行われる。
好ましくはＲ5アシル化剤はカルボン酸又はその誘導体
例えば無水物であつて反応は縮合促進剤例えばジシクロ
ヘキシル−カルボジイミド又はトリエチルアミンの存在
下非ヒドロキシル性溶媒中で行われる。
Ｒ5′は保護基例えばＣ1-6アルキル又はＣ1-6アシル基
又は一層好適にはテトラヒドロピラン−２−イルであつ
てもよい。これらの基は通常の加水分解により除去され
てもよい。
脱離基Ｑ2はカルボニル官能基に隣接した二級アミノ求
核基により置換されうる基である。好ましい例は塩素で
ある。
チア化反応は好ましくは通常のチア化剤例えば硫化水
素、五硫化燐及びLawessonの試薬（ｐ−メトキシフエニ
ルチオホスフインスルヒツド二量体）により行われる。
硫化水素及び五硫化燐の使用は副反応を生じ易くそれ故
Lawessonの試薬の使用が好ましい。
チア化反応条件は用いられるチア化剤について通常のも
のである。例えば硫化水素の使用は好ましくは極性溶媒
例えば酢酸又はエタノール中で例えば塩化水素により酸
触媒化される。Lawesson試薬の好ましい使用は乾燥溶媒
例えばトルエン又は塩化メチレン中で室温から還流迄の
温度で行われる。
Ｘが硫黄でありＲ1又はＲ2が式(I)中のカルボニル含有
基であるときチア化反応中に式(V)（式中Ｒ1′又は
Ｒ2′が保護されたカルボニル含有基である）の対応す
る化合物を用い次に保護されたカルボニル含有基をＲ1
又はＲ2について必要なカルボニル含有基に転換するの
が好ましい。このような保護がないと追加のカルボニル
基は競合する副反応を生じさせ易い。好ましいカルボニ
ル保護基の例はケタール化剤（通常の方法で付加され除
去される）を含む。
得られた式(I)の化合物中のＲ1及びＲ2の一つがアミノ
又はアミノ含有基のときその製薬上許容しうる塩の任意
の形成は通常のやり方に従つて実施されよう。
Ｒ6が水素である式(IX)の中間体は式(X) のそのアルキル化又はアシル化誘導体又はトランスブロ
モヒドリンから製造されそれはジメチルホルムアミド中
のナトリウムアジドとの反応により対応するシスヒドロ
キシ−／アシルオキシ−／アルコキシ−アジトを得それ
を好ましくは水素／パラジウムとの接触還元により還元
されて式(IX)の化合物を得る。
Ｒ5′が式(X)において水素以外である即ちＲ5水素原子
がアルキル化又はアシル化又は他の保護基により保護さ
れているのが好ましい。保護基の一つの好ましい例はテ
トラヒドロピラン−２−イルである。保護基は通常還元
段階後に除去される。
もしＲ5′が式(X)において水素のときシス及びトランス
ヒドロキシアジドの混合物が形成されそれは次に普通ク
ロマトグラフイにより通常の如く分離されうる。
Ｒ6 2が水素以外の式(IX)の化合物は通常のアミンアルキ
ル化又はアシル化次に還元により形成されうる。
Ｒ5′が水素である式(X)の化合物は式(XI) の化合物と臭化水素との反応により製造される。Ｒ5′
が水素以外の式(X)の化合物は前述した如く通常のアル
キル化／アシル化法により製造されよう。
式(IX)の中間体は新規であり従つて本発明の態様を形成
する。
式(XI)の化合物は公知であり前述の米国特許及びヨーロ
ツパ特許公開に記載された方法に従つて製造されよう。
前述の如く式(I)の化合物は光学的に活性な形で存在し
そして本発明の方法はこれらの形の混合物を生成する。
個々の異性体はキラル相を用いてクロマトグラフイによ
り互に分離されよう。
前述したように式(I)の化合物は血圧低下活性を有する
ことが分つた。それらは従つて高血圧の治療に有用であ
る。
従つて本発明は式(I)の化合物及び製薬上許容しうる担
体よりなる製薬組成物を提供する。特に本発明は抗高血
圧に有効な量の式(I)の化合物及び製薬上許容しうる担
体よりなる抗高血圧製薬組成物を提供する。
組成物は好ましくは経口投与にされる。しかしそれらは
他の態様の投与例えば心臓疾患のある患者に対する非経
口投与にされてもよい。
投与の一定性を得るために本発明の組成物は単位投与の
形であるのが好ましい。好適な単位投与形は錠剤、カプ
セル及びバツク又はバイアル中の粉末を含む。このよう
な単位投与形は本発明の化合物の１〜１００mgそしてよ
り普通には２〜５０mg、例えば５〜２５mg例えば６，１
０，１５又は２０mgを含むだろう。この組成物は１日１
〜６回より普通には１日２〜４回で毎日の投与量が７５
kgの成人に対して５〜２００mgそしてより特別には１０
〜１００mgというやり方で投与されよう。
本発明の組成物は通常の助剤例えば充填剤、崩壊剤、結
合剤、滑沢剤、香料とともに処方されよう。それらは通
常のやり方例えば公知の抗高血圧剤、利尿剤そしてβ−
ブロツカーに用いられるのと同様なやり方で処方され
る。
本発明はさらに高血圧の治療に用いられる式(I)の化合
物を提供する。
本発明はその他に人を含むほ乳動物の高血圧を治療する
方法を提供しその方法は病気にかかつたほ乳動物に抗高
血圧に有効な量の式(I)の化合物又は本発明の製薬組成
物を投与することよりなる。
次の実施例は式(I)の化合物の製造に関し次の参考例は
その中間体の製造に関する。
参考例１ トランス−４−ブロモ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔b〕ピラン−３−
オール 四塩化炭素（５００ｍ）中の６−シアノ−３，４−エ
ポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン（20.1ｇ，その製造はヨーロツパ特
許明細書第０００９９１２号に記載されている）の攪拌
された溶液中に室温で４５％HBr（４０ｍ）を滴下し
た。攪拌２時間後四塩化炭素を水及び重炭酸ナトリウム
溶液により洗い次に無水の硫酸マグネシウムで乾燥し
た。過及び蒸発すると淡黄色の固体（24.6ｇ）を得
た。この少割合を酢酸エチル・ペンタンにより再結晶し
て融点１１１〜１１２℃の淡黄色の結晶としてトランス
−４−ブロモ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを
得た。
ブロモヒドリン（１２ｇ），ジヒドロピラン（２５ｍ
）及び濃HCl（３滴）を２日間室温で攪拌した。混合
物を水に注ぎ酢酸エチルにより抽出した。有機相を水及
び重炭酸ナトリウム溶液により洗い無水の硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過及び蒸発するとガムを得それをペ
ンタンにより処理すると粘稠な白色固体（14.25ｇ）と
して粗製の表題化合物を得た。
参考例２ ４−アジド−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール テ
トラヒドロピラニル エーテル 参考例１の粗テトラヒドロピラニルブロミド（１４ｇ）
及びナトリウムアジド（４ｇ）を２４時間N,N−ジメチ
ルホルムアミド（５０ｍ）中で攪拌した。混合物を水
に注ぎ酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチルを水及び
塩水により洗い無水の硫酸マグネシウムにより乾燥し
た。乾燥剤の除去及び蒸発により油（13.5ｇ）として参
考例２の化合物を得た。ＩＲ（フイルム）２１００，２
２２５cm-1。油はペンタンにより処理して固化した。
参考例３ ４−アミノ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−２Ｈ−ベンゾ〔b〕ピラン−３−オールテトラヒド
ロピラニル エーテル エタノール（１５０ｍ）中の参考例２のアジド（7.50
ｇ）を２５時間５％pd/C（５００mg）とともに水素の雰
囲気中で振盪した。過及び蒸発により黄色の泡（6.29
ｇ）を得た。ＩＲでは参考例２の化合物中に存在する２
１００cm-1の吸収の痕跡を示した。
質量分析ＭＨ+（ｍ／ｚにおいて） 303.1707。
Ｃ17H22N2O3・Ｈ+として計算 303.1708。
参考例４ シス−４−アミノ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール トランス−４−ブロモ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル（3.94ｇ，参考例１に記載したように製造された）を
室温で２時間ジメチルホルムアミド（３０ｍ）中のナ
トリウムアジド（3.0ｇ）とともに攪拌した。反応混合
物を水を注ぎ酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層
を水及び塩水により洗い次に無水の硫酸マグネシウムに
より乾燥した。過及び蒸発によりガム（3.85ｇ）を得
た。
このヒドロキシ−アジド（1.5ｇ）をジメチルホルムア
ミド（１０ｍ）及び濃HCl（２ｍ）に溶解しそして
１０分間亜鉛末（１ｇ）により処理した。混合物を過
し水により希釈しそして酢酸エチルにより抽出した。水
性相を塩基性にしそして酢酸エチルにより抽出して塩基
性画分を得それをクロマトグラフイ（クロマトトロン、
ペンタン中の上昇する濃度（３０→１００％）の酢酸エ
チル、流速６ｍｌ／分、シリカゲル）して酢酸エチルか
らの融点１４３〜１４４°の粉末状固体として表題化合
物（３０５mg）を得た。
ｍ／ｚにおける質量分析Ｍ+ 218.1054。
Ｃ12H14N2O2として計算 218.1055。
他の主な画分はヨーロツパ特許出願第００７６０７５号
に従来記載されているトランス異性体（３５０mg）を含
んだ。
〔実施例〕
実施例１ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−シス−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ
〔b〕ピラン−３−オール Ｅ(1) 参考例３の保護されたアミン（5.91ｇ）及びトリエチル
アミン（2.18ｍ）を０℃に冷却しつつジクロロメタン
（６０ｍ）中で攪拌した。塩化クロロブチリル（2.25
ｍ）を滴下し添加の完了時に反応物を室温で２時間攪
拌した。水を添加し層を分離し次に有機層を塩水により
洗つた。有機層を無水MgSO4により乾燥した後それを
過蒸発して油（7.35ｇ）を得た。
この物質を２時間エタノール（２５ｍ）中の濃HCl
（２ｍ）及び水（２ｍ）により処理した。溶液を水
に注ぎ酢酸エチルにより抽出して黄色のガム（4.50ｇ）
を得た。それをクロマトグラフイにより精製しそして酢
酸エチルにより再結晶して融点１７２〜１７３℃の結晶
として４−（４′−クロロブチリルアミノ）化合物を得
た。
粗クロロブチルアミノ化合物（４８４mg）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（２５ｍ）に溶解しそして窒素下水素化
ナトリウム（４８mg、油中８０％分散）により処理し
た。室温で４時間後反応混合物を水の注意深い添加（２
００ｍ）により処理した。酢酸エチルにより抽出して
クリーム色の固体（３４０mg）を得た。酢酸エチルによ
り再結晶すると融点２１６〜216.5℃の表題化合物（１
７３mg）を得た。
ＩＲ（KBrデイスク） ２２３５，１６８０cm-1。
質量分析Ｍ+−Ｈ2Ｏ（ｍ／ｚ） 268.1212。
Ｃ16H18N2O3として計算 268.1212。
NMR(CDCl3) δ1.36（３Ｈ）； 1.49（３Ｈ）； 2.12（２Ｈ，ｍ）； 2.54（２Ｈ，ｍ）； 2.79（１Ｈ，ｂｒ ｍ，交換可能） 3.34（１Ｈ，ｍ） 3.74（１Ｈ，ｍ） 3.88（１Ｈ，ｑ，Ｄ2Ｏの添
加によりｄ3.5Hzへ崩壊） 5.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.5H
z） 6.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5H
z） 7.24（１Ｈ，せまいｍ） 7.48（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝8.5Hz
可視）。
実施例２ シス−４−アセチルアミノ−６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔b〕ピラン−３−オ
ール（Ｅ２） ジクロロメタン（２０ｍ）中の参考例４その他で得ら
れたシス−アミノアルコール（３１３mg）及びトリエチ
ルアミン（0.21ｍ）に激しく攪拌しつつ塩化アセチル
（0.104ｍ）を加えた。攪拌を0.5時間続け反応混合物
を水洗しそして無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。
過及び蒸発により黄色の泡を得それをクロマトグラフ
イ（クロマトトロン、酢酸エチル・ペンタン勾配溶離、
流速６ｍｌ／分、シリカゲル）により精製し酢酸エチル
により再結晶して融点１９３〜１９４℃の表題化合物
（５３mg）を得た。
質量分析Ｍ+１８（ｍ／ｚ） 242.1057。
Ｃ14H16N2O3として計算 242.1055。
実施例３ シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔b〕ピラン−３−
オール 実施例３の化合物を塩化ベンゾイルを用い実施例２に記
載されたのと同様なやり方で製造した。酢酸エチル・ペ
ンタンによる粗生成物の再結晶により融点１５８〜159.
5℃の結晶として実施例３の化合物を得た。
NMR(CDCl3) δ1.38（３Ｈ，ｓ） 1.53（３Ｈ，ｓ） 2.46（１Ｈ，不規則ｍ）Ｄ2
Ｏと交換可能 3.83（１Ｈ，不規則ｍ）Ｄ2
Ｏの添加によりｄ，Ｊ＝４Hzへ崩壊 5.60（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝8.4H
z）Ｄ2Ｏと極めて遅く交換してｄ，Ｊ＝４Hzを生ずる 6.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz）
以下によりオーバーラツプ 7.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz）
極めて遅くＤ2Ｏと交換 7.33-8.05（７Ｈ，ｍのシリ
ーズ） 質量分析Ｍ+−１８（ｍ／ｚ） 304.1222。
Ｃ19H16N2O2として計算 304.1212。
実施例４ シス−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４
−（Ｎ−メチルウレイド）−２Ｈ−ベンゾ〔b〕ピラン
−３−オール ジクロロメタン（１０ｍ）中に溶解ししかも氷浴中で
冷却された参考例４のシス−アミノアルコール（0.20
ｇ）にメチレンイソシアナート（0.05ｇ）を加えた。攪
拌した溶液を放置して室温としそして攪拌を６８時間続
けた。溶液を蒸発させ得られた固体を酢酸エチル・ペン
タンにより再結晶して融点１３５〜１３７℃の表題化合
物（６３mg）を得た。
NMR(CDCl3+D2O) δ1.34（３Ｈ，ｓ） 1.48（３Ｈ，ｓ） 2.83（３Ｈ，ｓ） 3.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz） 5.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz） 6.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz） 7.45（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝9.2H
z） 7.56（１Ｈ，せまいｍ） 質量分析Ｍ+−１８（ｍ／ｚ） 257.1160。
Ｃ14H15N3O2として計算 257.1164。
〔効果〕
薬理学上のデータ 収縮期の血圧をIMClaxton,MGpalfreymanRHpoyser,RLWhi
ting,European Journalof pharmacology,37,179(1976)
により記載されたテール・カフ法の変法により記録し
た。Ｗ＋Ｗ ＢＰレコーダー（モデル８００５）を用い
てパルスを示した。すべての測定前にラツトを加熱され
た環境（33.5±0.5℃）におき次に抑制されたケージに
移した。血圧のそれぞれの測定は少くとも６回の読みの
平均であつた。収縮期血圧＞１７０mmHgの自然発生的に
高血圧のラツト（１２〜１８週令）を高血圧と考えた。
毒性 上述のテストにおいて毒性は認められなかつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 407/12 ３０９ 8829−4Ｃ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中Ｒ1はＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
    シカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6
    アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、ト
    リフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルスルフイニル、Ｃ1-6
    アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシスルフイニル、
    Ｃ1-6アルコキシスルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル
    アミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6アル
    キル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボ
    ニル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、Ｃ1-6ア
    ルキル−チオールメチル、ホルミルであるか又はアミノ
    スルフイニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニル
    であってそのアミノ部分が１個又は２個のＣ1-6アルキ
    ル基により置換されていてもよく又はＣ1-6アルキルス
    ルフイニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、
    Ｃ1-6アルコキシスルフイニルアミノ又はＣ1-6アルコキ
    シスルホニルアミノであるか又はＣ1-6アルキルカルボ
    ニル、ニトロ又はシアノにより末端で置換されたエチレ
    ニルであるか又は−Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＯＨ又は−
    Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＮＨ2の群から選ばれるか、又は
    Ｒ1及びＲ2の一つがニトロ、シアノ又はＣ1-3アルキル
    カルボニルであって、他はメトキシであるか又は１個又
    は２個のＣ1-6アルキルにより又はＣ2-7アルカノイルに
    より置換されていてもよいアミノであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3及びＲ4はＣ1-4アルキルであり； Ｒ5は水素であり； Ｒ6は水素であり；そして Ｒ7は水素であるか又はヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、
    Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はカルボキシにより置換
    されていてもよいＣ1-6アルキルであるか又はハロゲン
    又はＣ2-6アルケニルにより置換されたＣ1-6アルキルで
    あるか； 同一でも異なっていてもよい１個又は２個のＣ1-6アル
    キル基により置換されていてもよいアミノにより置換さ
    れたＣ1-6アルキルであるか； Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルケニル基により又は３個以
    内のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ1-6ア
    ルカノイル基により又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
    シ又はハロゲンにより置換されていてもよいフエニル基
    により置換されていてもよいアミノであるか； 又はＣ1-6アルコキシであるか又はＣ1-6アルキル、Ｃ
    1-6アルコキシ又はハロゲンにより置換されていてもよ
    いフエノキシであるか； アリール又はヘテロアリールであってそれぞれはＣ1-6
    アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-12カルボン
    酸アシルであるか又はアミノ又はアミノカルボニル（１
    個又は２個のＣ1-6アルキルにより置換されていてもよ
    い）の群から選ばれた１個以上の基または原子により置
    換されていてもよく； 又はＸが酸素のときＲ7はカルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ
    カルボニルであるか又は同一でも異なってもよい１個又
    は２個のＣ1-6アルキル基により置換されていてもよい
    アミノカルボニルの群から選ばれるか；又は Ｒ6及びＲ7は一緒になってＣ3-4ポリメチレンであり； Ｘは酸素であり；そして Ｒ6ＮＣＸＲ7及びＯＲ5部分はシスであるか又はＲ1及び
    Ｒ2の一方又は他方及び／又はＲ7がアミノ又はアミノ含
    有基のときその製薬上許容しうる塩である〕の化合物。
  2. 【請求項２】式（II） （式中ｎは１又は２であり他の可変基は特許請求の範囲
    第（１）項で規定した通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. 【請求項３】式（III） （式中Ｒ1 1はシアノ又はニトロであり、Ｒ2 1は水素であ
    り、そして残りの可変基は特許請求の範囲第（２）項記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】式（VI） （式中Ｒ6 1は水素でありＲ7 1はヒドロキシ又はメトキシ
    により置換されていてもよいＣ1-6アルキルでありそし
    て残りの可変基は特許請求の範囲第（１）項で規定した
    通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式（VII） （式中可変基は特許請求の範囲第（１）及び（３）項で
    規定した通りである） の特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。
  6. 【請求項６】化合物が、６−シアノ−３，４−ジヒドロ
    −２，２−ジメチル−シス−４−（２−オキソ−１−ピ
    ロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
    ル、 シス−４−アセチルアミノ−６−シアノ−３，４−ジヒ
    ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
    ３−オール、 シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３，４−ジ
    ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
    −３−オール、 又は シス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
    ル−４−（Ｎ−メチルウレイド）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
    ピラン−３−オール、 である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  7. 【請求項７】式（Ｉ） 〔式中Ｒ1はＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
    シカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6
    アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、ト
    リフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルスルフイニル、Ｃ1-6
    アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシスルフイニル、
    Ｃ1-6アルコキシスルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル
    アミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6アル
    キル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボ
    ニル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、Ｃ1-6ア
    ルキル−チオールメチル、ホルミルであるか又はアミノ
    スルフイニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニル
    であってそのアミノ部分が１個又は２個のＣ1-6アルキ
    ル基により置換されていてもよく又はＣ1-6アルキルス
    ルフイニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、
    Ｃ1-6アルコキシスルフイニルアミノ又はＣ1-6アルコキ
    シスルホニルアミノであるか又はＣ1-6アルキルカルボ
    ニル、ニトロ又はシアノにより末端で置換されたエチレ
    ニルであるか又は−Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＯＨ又は−
    Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＮＨ2の群から選ばれ、； Ｒ2は水素であり； Ｒ3及びＲ4はＣ1-4アルキルであり； Ｒ5は水素であり； Ｒ6は水素であり；そして Ｒ7は水素であるか又はヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、
    Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はカルボキシにより置換
    されていてもよいＣ1-6アルキルであるか又はハロゲン
    又はＣ2-6アルケニルにより置換されたＣ1-6アルキルで
    あるか； 同一でも異なっていてもよい１個又は２個のＣ1-6アル
    キル基により置換されていてもよいアミノにより置換さ
    れたＣ1-6アルキルであるか； Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルケニル基により又は３個以
    内のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ1-6ア
    ルカノイル基により又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
    シ又はハロゲンにより置換されていてもよいフエニル基
    により置換されていてもよいアミノであるか； 又はＣ1-6アルコキシであるか又はＣ1-6アルキル、Ｃ
    1-6アルコキシ又はハロゲンにより置換されていてもよ
    いフエノキシであるか； アリール又はヘテロアリールであってそれぞれはＣ1-6
    アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-12カルボン
    酸アシルであるか又はアミノ又はアミノカルボニル（１
    個又は２個のＣ1-6アルキルにより置換されていてもよ
    い）の群から選ばれた１個以上の基または原子により置
    換されていてもよく； 又はＸが酸素のときＲ7はカルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ
    カルボニルであるか又は同一でも異なってもよい１個又
    は２個のＣ1-6アルキル基により置換されていてもよい
    アミノカルボニルの群から選ばれるか；又は Ｒ6及びＲ7は一緒になってＣ3-4ポリメチレンであり； Ｘは酸素であり； そしてＲ6ＮＣＸＲ7及びＯＲ5部分はシスであるか又は
    Ｒ1及びＲ2の一方又は他方及び／又はＲ7がアミノ又は
    アミノ含有基のときその製薬上許容しうる塩である〕の
    化合物を製造する方法において、 式（IX） の化合物と （ｉ）式Ｒ7 2ＣＯＱ1 〔式中Ｒ6 2ＮＨ及びＯＲ5′部分はシスであり； そして Ｒ1′及びＲ2′はそれぞれＲ1及びＲ2又はそれらに転換
    しうる基又は原子であり； Ｒ5′はＲ5又はそれに転換しうる基又は原子であり； Ｒ6 2は水素であり； Ｒ7 2は式（Ｉ）で規定したように置換されていてもよい
    アミノ以外のＲ7又はそれらに転換しうる基であるか又
    は（Ｒ6 2が水素のとき）Ｑ2（ＣＨ2）ｎ＋２-又はその
    金属塩であり； Ｑ1及びＱ2は脱離基である〕 とを反応させ； そして次にＲ7 2が式（Ｉ）に規定したように置換されて
    いてもよいアミノ以外であるＲ7へ転換しうる基である
    場合にはＲ7 2を式（Ｉ）で規定したように置換されてい
    てもよいアミノ以外である他のＲ7 2へ置換し； Ｒ7 2がＱ2（ＣＨ2）ｎ＋２-であるとき形成された化合
    物を環化するか、又は （ii）式 Ｘ＝Ｃ＝Ｎ・Ｒ10 （式中Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニルで
    あるか又は３個以内のハロゲン原子により置換されてい
    てもよいＣ1-6アルカノイルであるか又はＣ1-6アルキ
    ル、Ｃ1-6アルコキシ又はハロゲンにより置換されてい
    てもよいフエニルであり； そしてＸは酸素である） の化合物とを反応させ； そして次にＲ10が水素であるときＲ10へ転換してもよ
    く； そして（ｉ）又は（ii）の次にＲ1′又はＲ2′がＲ1又
    はＲ2へ転換しうる基又は原子である場合には該基又は
    原子をＲ1又はＲ2へ転換し； 式（Ｉ）の得られた化合物中のＲ1，Ｒ2又はＲ5を他の
    Ｒ1，Ｒ2又はＲ5へ転換してもよく； そして式（Ｉ）の得られた化合物が塩化しうる基を含有
    しているときその製薬上許容しうる塩を形成してもよい
    ことよりなる式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
  8. 【請求項８】式（Ｉ） 〔式中Ｒ1はＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキ
    シカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6
    アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、ト
    リフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルスルフイニル、Ｃ1-6
    アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシスルフイニル、
    Ｃ1-6アルコキシスルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル
    アミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6アル
    キル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボ
    ニル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、Ｃ1-6ア
    ルキル−チオールメチル、ホルミルであるか又はアミノ
    スルフイニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニル
    であってそのアミノ部分が１個又は２個のＣ1-6アルキ
    ル基により置換されていてもよく又はＣ1-6アルキルス
    ルフイニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、
    Ｃ1-6アルコキシスルフイニルアミノ又はＣ1-6アルコキ
    シスルホニルアミノであるか又はＣ1-6アルキルカルボ
    ニル、ニトロ又はシアノにより末端で置換されたエチレ
    ニルであるか又は−Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＯＨ又は−
    Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＮＨ2の群から選ばれるか、又は
    Ｒ1及びＲ2の一つがニトロ、シアノ又はＣ1-3アルキル
    カルボニルであって、他はメトキシであるか又は１個又
    は２個のＣ1-6アルキルにより又はＣ2-7アルカノイルに
    より置換されていてもよいアミノであり； Ｒ2は水素であり； Ｒ3及びＲ4はＣ1-4アルキルであり； Ｒ5は水素であり； Ｒ6は水素であり；そして Ｒ7は水素であるか又はヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、
    Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はカルボキシにより置換
    されていてもよいＣ1-6アルキルであるか又はハロゲン
    又はＣ2-6アルケニルにより置換されたＣ1-6アルキルで
    あるか； 同一でも異なっていてもよい１個又は２個のＣ1-6アル
    キル基により置換されていてもよいアミノにより置換さ
    れたＣ1-6アルキルであるか； Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルケニル基により又は３個以
    内のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ1-6ア
    ルカノイル基により又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
    シ又はハロゲンにより置換されていてもよいフエニル基
    により置換されていてもよいアミノであるか； 又はＣ1-6アルコキシであるか又はＣ1-6アルキル、Ｃ
    1-6アルコキシ又はハロゲンにより置換されていてもよ
    いフエノキシであるか； アリール又はヘテロアリールであってそれぞれはＣ1-6
    アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-12カルボン
    酸アシルであるか又はアミノ又はアミノカルボニル（１
    個又は２個のＣ1-6アルキルにより置換されていてもよ
    い）の群から選ばれた１個以上の基または原子により置
    換されていてもよく； 又はＸが酸素のときＲ7はカルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ
    カルボニルであるか又は同一でも異なってもよい１個又
    は２個のＣ1-6アルキル基により置換されていてもよい
    アミノカルボニルの群から選ばれるか；又は Ｒ6及びＲ7は一緒になってＣ3-4ポリメチレンであり； Ｘは酸素であり； そしてＲ6ＮＣＸＲ7及びＯＲ5部分はシスであるか又は
    Ｒ1及びＲ2の一方又は他方及び／又はＲ7がアミノ又は
    アミノ含有基のときその製薬上許容しうる塩である〕の
    化合物又は製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担
    体よりなる高血圧治療用製薬組成物。
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