JPH0631263B2 - 高抗菌活性及び組織に対する高生物学的利用能をもつピリドベンゾチアジン誘導体 - Google Patents
高抗菌活性及び組織に対する高生物学的利用能をもつピリドベンゾチアジン誘導体Info
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- JPH0631263B2 JPH0631263B2 JP63252873A JP25287388A JPH0631263B2 JP H0631263 B2 JPH0631263 B2 JP H0631263B2 JP 63252873 A JP63252873 A JP 63252873A JP 25287388 A JP25287388 A JP 25287388A JP H0631263 B2 JPH0631263 B2 JP H0631263B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、組織に対する高い生物学的利用能に加えて高
抗菌活性をもつ新規ピリドベンゾチアジン、それらの製
法、及び活性成分としてそれらを含む薬剤組成物に関す
る。
抗菌活性をもつ新規ピリドベンゾチアジン、それらの製
法、及び活性成分としてそれらを含む薬剤組成物に関す
る。
抗菌活性をもつキノロン型のピリドベンゾチアジン誘導
体は、特開昭57-203085号及び特開昭59-76091号に説明
されている。例えば、Ｎ−アルキル−３−ピロリジンメ
タンアミンのようなピリドベンゾチアジン誘導体を除い
て広範囲のアミノ置換キノロンは、欧州特許第0106489
号で説明されている。
体は、特開昭57-203085号及び特開昭59-76091号に説明
されている。例えば、Ｎ−アルキル−３−ピロリジンメ
タンアミンのようなピリドベンゾチアジン誘導体を除い
て広範囲のアミノ置換キノロンは、欧州特許第0106489
号で説明されている。
近来、ピリドベンゾチアジンの３位の弗素化（フルオロ
アルキル）置換基は、特開昭61-204188号及び特開昭61-
271292号で特許請求された。
アルキル）置換基は、特開昭61-204188号及び特開昭61-
271292号で特許請求された。
更に、伊特許出願19790 A/84、19812 A/85、21999 A/86
に記載されており且つJ.Ishigami編、Recent Advances
in Chemiotherapy、1985年発行、640〜641頁の“Pharma
cokinetics of a new Quinolone of the Pyrido-benzot
hiazine Series”でA.Fravolini,P.Terni,G.Mascellan
i,P.G.Pagella,G.Segreにより、並びにV.Cecchetti,A.F
ravolini,R.Fringuelli,G.Mascellani,P.G.Pagella,M.P
almioli,G.Segre,P.Termiにより、J.Med.Chem.,1987
年、30、465〜473頁の“キノロンカルボン酸、２．７−
オキソ−2,,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3-de〕〔1,
4〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸等の合成及び抗菌
性の評価”で示されているような組織に対する高生物学
的利用能及び長い半減期のような好ましい薬物動力学的
特性の外に広汎かつ強力な抗菌沃性をもつピリドベンゾ
チアジン構造が公知である。
に記載されており且つJ.Ishigami編、Recent Advances
in Chemiotherapy、1985年発行、640〜641頁の“Pharma
cokinetics of a new Quinolone of the Pyrido-benzot
hiazine Series”でA.Fravolini,P.Terni,G.Mascellan
i,P.G.Pagella,G.Segreにより、並びにV.Cecchetti,A.F
ravolini,R.Fringuelli,G.Mascellani,P.G.Pagella,M.P
almioli,G.Segre,P.Termiにより、J.Med.Chem.,1987
年、30、465〜473頁の“キノロンカルボン酸、２．７−
オキソ−2,,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3-de〕〔1,
4〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸等の合成及び抗菌
性の評価”で示されているような組織に対する高生物学
的利用能及び長い半減期のような好ましい薬物動力学的
特性の外に広汎かつ強力な抗菌沃性をもつピリドベンゾ
チアジン構造が公知である。
我々は、強力な抗菌活性及び高い生物学的利用能をもつ
キノロン型の新規な一連のピリドベンゾチアジン誘導体
を発見した。
キノロン型の新規な一連のピリドベンゾチアジン誘導体
を発見した。
上記の新規誘導体は、一般式 において、ＲがＣ１〜Ｃ６フルオロアルキル基であり、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基を持つＮ−アルキル−３−
ピロリジンアルキルアミン基、好ましくはＮ−アルキル
−３−ピロリジンメタンアミン基である化合物である。
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基を持つＮ−アルキル−３−
ピロリジンアルキルアミン基、好ましくはＮ−アルキル
−３−ピロリジンメタンアミン基である化合物である。
後記の第１表には、同様な構造物で以前に観察されたこ
と（J.Ishigami編 Recent Advances in Chemioterapy,
1985年、ws-9-3のI.Hayakawa外の報文）と異なり、硫黄
原子は、本発明で請求される構造に対して、酸素原子の
場合と等しいか或はより高い抗菌性活性を与えることを
示している。
と（J.Ishigami編 Recent Advances in Chemioterapy,
1985年、ws-9-3のI.Hayakawa外の報文）と異なり、硫黄
原子は、本発明で請求される構造に対して、酸素原子の
場合と等しいか或はより高い抗菌性活性を与えることを
示している。
また、前記の一般式（Ｉ）において、置換基ＲがＨ原
子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６フルオロアル
キル基であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基を持つＮ−
アルキル−３−ピロリジンアルキルアミン基、 であり、この場合にＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ
２〜Ｃ６アルケニル基であるか又は場合によってはハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基又はケト基によって置換され
ていてもよいアリールアルキル基である化合物は次のよ
うにして製造される： 2,4−ジフルオロ−３−クロロニトベンゼンから出発し
て中間体 を製造する第一反応サイクル、 Ｎ−アルキル−３−ピリジンアルキルアミン、 で(XXXV)中の塩素原子の求核性置換を実施する第二反応
サイクル、 次いでスルホキシド基を硫化物に還元する。
子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６フルオロアル
キル基であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基を持つＮ−
アルキル−３−ピロリジンアルキルアミン基、 であり、この場合にＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ
２〜Ｃ６アルケニル基であるか又は場合によってはハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基又はケト基によって置換され
ていてもよいアリールアルキル基である化合物は次のよ
うにして製造される： 2,4−ジフルオロ−３−クロロニトベンゼンから出発し
て中間体 を製造する第一反応サイクル、 Ｎ−アルキル−３−ピリジンアルキルアミン、 で(XXXV)中の塩素原子の求核性置換を実施する第二反応
サイクル、 次いでスルホキシド基を硫化物に還元する。
一般式(I)の生成物は（※印によって示される）不斉炭
素原子を含有するので、ラセミ混合物の分割によって適
当な光学活性異性体を製造することが可能である。
素原子を含有するので、ラセミ混合物の分割によって適
当な光学活性異性体を製造することが可能である。
ラセミ混合物の分割によって得ることのできる光学活性
化合物は本発明に包含され且つ本発明によって保護され
るものである。
化合物は本発明に包含され且つ本発明によって保護され
るものである。
一般式(I)のピリドベンゾチアジン誘導体の強力な抗菌
活性及び高い生物学的利用能との関連で、本発明はそれ
らを含む薬剤組成物にも関する。
活性及び高い生物学的利用能との関連で、本発明はそれ
らを含む薬剤組成物にも関する。
Ｒ＝Ｈである中間体化合物(XXXV)は、公知の技術（伊特
許出願T19790 A/84）に従ってつくられる。化合物(X)と
して示されるＲ＝CH3の中間体(XXXV)は、下記の反応サ
イクル； a) b) c) d) e) f) に従ってつくられる。
許出願T19790 A/84）に従ってつくられる。化合物(X)と
して示されるＲ＝CH3の中間体(XXXV)は、下記の反応サ
イクル； a) b) c) d) e) f) に従ってつくられる。
反応(a)は、トリエチルアミンの存在下、反応体を混合
している間は−１２℃〜−８℃の温度でまたこの後は室
温で、溶媒としてジメトキシエタンを使用して行なわれ
る。
している間は−１２℃〜−８℃の温度でまたこの後は室
温で、溶媒としてジメトキシエタンを使用して行なわれ
る。
反応(b)は、エチルエーテル中に生成物(IV)及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCCを溶解し、DMSO及びピ
リジンを添加し、次いで０℃でトリフルオロ酢酸を添加
して行なわれる。
ロヘキシルカルボジイミド（DCCを溶解し、DMSO及びピ
リジンを添加し、次いで０℃でトリフルオロ酢酸を添加
して行なわれる。
反応(c)は、メタノール中に生成物(V)を溶解し、炭素上
１０％Pdを添加し、そして９０〜１１０℃及び４０〜６
０気圧の圧力下で水素化することによって行なわれ、粗
生成物(VI)はｐ−トリエンスルホネートの生成によって
精製される 反応体(d)は、ジエチルエトキシメチレンマロネート（E
MME）と(VI)の混合物を攪拌下１５０〜１７０℃で加熱
し、生成されるアルマールを蒸留し、その生成物(VII)
を１５０〜１７０℃でポリホスホン酸（PPA）で処理す
ることによって行なわれる。
１０％Pdを添加し、そして９０〜１１０℃及び４０〜６
０気圧の圧力下で水素化することによって行なわれ、粗
生成物(VI)はｐ−トリエンスルホネートの生成によって
精製される 反応体(d)は、ジエチルエトキシメチレンマロネート（E
MME）と(VI)の混合物を攪拌下１５０〜１７０℃で加熱
し、生成されるアルマールを蒸留し、その生成物(VII)
を１５０〜１７０℃でポリホスホン酸（PPA）で処理す
ることによって行なわれる。
反応(e)は、1/2の容量比で水と混合した濃ＨＣで化合
物(VIII)を処理し且つ環流しながら加熱することによっ
て行なわれる。
物(VIII)を処理し且つ環流しながら加熱することによっ
て行なわれる。
反応(f)は、蟻酸に生成物(IX)を懸濁し、３０％H2O2を
添加し、そして４０分間攪拌することによって行なわれ
る。
添加し、そして４０分間攪拌することによって行なわれ
る。
このようにして、Ｒ＝CH3である一般式(XXXV)に相当す
る化合物(X)が得られる。
る化合物(X)が得られる。
化合物(XXXII)として示されるＲ＝CH2Fの一般式(XXXV)
の化合物をつくるため、下記の諸反応サイクルで進行さ
れる。
の化合物をつくるため、下記の諸反応サイクルで進行さ
れる。
ａ′） ｂ′） ｃ′） ｄ′） ｅ′） ｆ′） ｇ′） ｈ′） ｉ′） ｊ′） 反応(a′)は、−８℃と−１２℃との間の温度で、ジメ
トキシエタン中に溶解した化合物(II)とトリエチルアミ
ンとの混合物に対してジメトキシメタン中に溶解した化
合物（XXII）を添加し、次いで室温にすることによって
行なわれる。
トキシエタン中に溶解した化合物(II)とトリエチルアミ
ンとの混合物に対してジメトキシメタン中に溶解した化
合物（XXII）を添加し、次いで室温にすることによって
行なわれる。
反応(b′)については、ＣＨ２Ｃ２中に溶解した塩化
ベンゾイルを塩化メチレン−ピリジン中の(XXIV)の溶液
に徐々に添加する。
ベンゾイルを塩化メチレン−ピリジン中の(XXIV)の溶液
に徐々に添加する。
（XXIV）の酸化である反応(c′)は、ジエチルエーテル
中のジシクロヘキシルカルボジイミド及びジメチルスル
ホキシドで０℃で行なわれる。
中のジシクロヘキシルカルボジイミド及びジメチルスル
ホキシドで０℃で行なわれる。
反応(d′)については、化合物（XXV）は、触媒としてPt
O2を使用して標準圧力及び室温で水素化される。
O2を使用して標準圧力及び室温で水素化される。
反応(e′)は、ジエチルエトキシメチレンマロネート（E
MME）と（XXVI）との混合物を攪拌下150〜１７０℃で加
熱し、徐々に形成されるエタノールを留去することによ
って行なわれる。
MME）と（XXVI）との混合物を攪拌下150〜１７０℃で加
熱し、徐々に形成されるエタノールを留去することによ
って行なわれる。
反応(f′)については、無水酢酸中の化合物（XXVII）と
硫酸との混合物を７０℃で４０分間加熱する。
硫酸との混合物を７０℃で４０分間加熱する。
安息香酸エステル（XXVII）の加水分解である反応(g′)
は、エタノール中で２当量のナトリウムエチラートで行
なわれる。
は、エタノール中で２当量のナトリウムエチラートで行
なわれる。
反応(h′)においては、室温でＣＨ２Ｃ２中の(XXIX)
の懸濁物に大過剰のジエチルアミノスルホトリフルオリ
ドを添加する。
の懸濁物に大過剰のジエチルアミノスルホトリフルオリ
ドを添加する。
加水分解反応(i′)は、ＨＣとAcOHとの混合物中の化
合物（XXX）を約３時間還流下で加熱することによって
行なわれる。
合物（XXX）を約３時間還流下で加熱することによって
行なわれる。
反応(j′)については、化合物（XXXI）を、蟻酸と３０
％H2O2とを混合して作った過蟻酸と室温で反応させる。
％H2O2とを混合して作った過蟻酸と室温で反応させる。
このようにして、Ｒ＝CH2Fである一般式(XXXV)に対応す
る化合物（XXXII）が得られる。
る化合物（XXXII）が得られる。
一般式（XXXV）の中間体からの一般式(I)の化合物の製
法は、下記の２つの反応によって行なわれる： DMF中のＮ−アルキル−３−ピロリジンアルキルアミ
ン、 と６０〜８０℃で反応させることによる(XXXV)中の塩素
原子の求核性置換；DMF中のＰＣ３での又はスルフイ
ット、ビスルフイット、メタビスルフイットのような他
の還元剤での処理によってスルホキシドを硫黄に還元。
法は、下記の２つの反応によって行なわれる： DMF中のＮ−アルキル−３−ピロリジンアルキルアミ
ン、 と６０〜８０℃で反応させることによる(XXXV)中の塩素
原子の求核性置換；DMF中のＰＣ３での又はスルフイ
ット、ビスルフイット、メタビスルフイットのような他
の還元剤での処理によってスルホキシドを硫黄に還元。
一般式(I)の生成物は（※印によって示される）不斉炭
素原子を含有するので、ラセミ混合物の分割によって適
当な光学活性異性体が得られる。
素原子を含有するので、ラセミ混合物の分割によって適
当な光学活性異性体が得られる。
下記の製造例は、本発明のプロセスを説明するため報告
される。
される。
実施例１ １０−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル〕−９−（フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチ
ル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3 de〕〔1,4〕ベン
ゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造 a) ジメトキシメタン１７０ｍ中に2,4−ジフルオロ−３
−クロロニトロベンゼン17.8ｇ（0.092mol）を溶解し、
トリエチルアミン15.6ｍ（0.112mol）を添加し、その
混合物を−１０℃に冷却する。この温度を維持しなが
ら、１−メルカプト−２−プロパノール１０ｇ（0.109m
ol）を滴下する；次いでその温度を室温に昇温するまま
にしておきかつ終夜攪拌する。
ジニル〕−９−（フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチ
ル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3 de〕〔1,4〕ベン
ゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造 a) ジメトキシメタン１７０ｍ中に2,4−ジフルオロ−３
−クロロニトロベンゼン17.8ｇ（0.092mol）を溶解し、
トリエチルアミン15.6ｍ（0.112mol）を添加し、その
混合物を−１０℃に冷却する。この温度を維持しなが
ら、１−メルカプト−２−プロパノール１０ｇ（0.109m
ol）を滴下する；次いでその温度を室温に昇温するまま
にしておきかつ終夜攪拌する。
この混合物を、水中に注入し、そしてその生成物をＣＨ
Ｃ３で反復して抽出する；その一緒にした有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を減圧下で除去す
る。残留物を、溶離剤として石油エーテル／ジエチルエ
ーテルの１／１混合物を使用してシリカゲルでのクロマ
トグラフィーに会わせる；そのヘッド画分を集め、黄色
油として３−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロ
キシプロピル−１−チオ）ニトロベンゼン13.7ｇを得
る。
Ｃ３で反復して抽出する；その一緒にした有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を減圧下で除去す
る。残留物を、溶離剤として石油エーテル／ジエチルエ
ーテルの１／１混合物を使用してシリカゲルでのクロマ
トグラフィーに会わせる；そのヘッド画分を集め、黄色
油として３−クロロ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロ
キシプロピル−１−チオ）ニトロベンゼン13.7ｇを得
る。
収量５６％、IR（フイルム）3.390cm-1(ν O-H)、1H-NM
R(ＣＤＣ３-TMS)δ1.26(3H,d-CH 3)、2.9(1H,s,O-H)、
3.16-3.51(2H,m,-S-CH 2)、3.92(1H,m, 7.35(1H,m,C5-H)、7.62(1H,m,C6-H)。
R(ＣＤＣ３-TMS)δ1.26(3H,d-CH 3)、2.9(1H,s,O-H)、
3.16-3.51(2H,m,-S-CH 2)、3.92(1H,m, 7.35(1H,m,C5-H)、7.62(1H,m,C6-H)。
b) エチルエーテル１６０ｍ中にニトロアルコール(IV)１
１ｇ（0.041mol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）16.9ｇ(0.082mol)を溶解し、そしてDMSO 3.7ｍ
(0.0521mol)及びピリジン0.6ｍ(0.0074mol)を添加
する；このようにして得られ、０℃に冷却された溶液に
トリフルオロ酢酸0.6ｍ(0.0078mol)を滴下する。
１ｇ（0.041mol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）16.9ｇ(0.082mol)を溶解し、そしてDMSO 3.7ｍ
(0.0521mol)及びピリジン0.6ｍ(0.0074mol)を添加
する；このようにして得られ、０℃に冷却された溶液に
トリフルオロ酢酸0.6ｍ(0.0078mol)を滴下する。
温度は室温値に昇温するまでにしておき、攪拌下４０分
間この混合物を維持する。
間この混合物を維持する。
次いで、過剰のジシクロヘキシルカルボジイミドを排除
するために、CO2の発生が停止するまで修酸3.87ｇ（0.0
43mol）を添加し、その生成物をエチルエーテルで稀釈
し、その生成ジシクロヘキシルウレアを別し、炭酸水
素ナトリウムの飽和溶液を添加し、その有機層の乾燥及
び蒸発後、最小量のイソプロピルエーテルで取り出した
残留物は、白色固体としてアセトニル−チオ−３−クロ
ロ−４−フルオロ−ニトロベンゼンをもたらす。収率7
2.9％。m.p.９１−９２℃ IR（ヌジョール）1.700cm-1（νＣ＝Ｏ）1 H-NMR（ＣＤＣ３-TMS）δ2.31(3H,s,COCH 3)、 3.81(2H,s,-SCH 2COCH3)、7.12(1H,m,C5-H)、7.59(1H,m,
C6-H)。
するために、CO2の発生が停止するまで修酸3.87ｇ（0.0
43mol）を添加し、その生成物をエチルエーテルで稀釈
し、その生成ジシクロヘキシルウレアを別し、炭酸水
素ナトリウムの飽和溶液を添加し、その有機層の乾燥及
び蒸発後、最小量のイソプロピルエーテルで取り出した
残留物は、白色固体としてアセトニル−チオ−３−クロ
ロ−４−フルオロ−ニトロベンゼンをもたらす。収率7
2.9％。m.p.９１−９２℃ IR（ヌジョール）1.700cm-1（νＣ＝Ｏ）1 H-NMR（ＣＤＣ３-TMS）δ2.31(3H,s,COCH 3)、 3.81(2H,s,-SCH 2COCH3)、7.12(1H,m,C5-H)、7.59(1H,m,
C6-H)。
c) メタノール２００ｍ中に溶解したケトン(V)4.3ｇ（0.
016mol）に炭素上１０％Pd１ｇを添加する；その得られ
た混合物を５０気圧の圧力下１００℃で２０時間水素化
する。次いでその触媒をセライト床での過によって除
去し、減圧下で溶媒を除去した後の残留溶液から粗材の
８−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−2,3−ヒドロ
−４Ｈ−1,4−ベンゾチアジンから成る褐色油を得、こ
れをｐ−トルエンスルホネートの生成によって精製す
る。
016mol）に炭素上１０％Pd１ｇを添加する；その得られ
た混合物を５０気圧の圧力下１００℃で２０時間水素化
する。次いでその触媒をセライト床での過によって除
去し、減圧下で溶媒を除去した後の残留溶液から粗材の
８−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−2,3−ヒドロ
−４Ｈ−1,4−ベンゾチアジンから成る褐色油を得、こ
れをｐ−トルエンスルホネートの生成によって精製す
る。
この油をジエニルエーテル中に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸の飽和エーテル溶液を、酸性pHになるまで添加
する；白色ぽい固体が沈澱し、この固体を過し、そし
て酢酸エチルで洗浄する。次いでこの固体を水−イソプ
ロピルエーテル混合物中に懸濁させ、そして塩基性pHに
なるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。その
精製したベンゾチアジンを含むエーテル相を乾燥し、蒸
発させて、黄色油1.4ｇを得る。収率39.4％。
ルホン酸の飽和エーテル溶液を、酸性pHになるまで添加
する；白色ぽい固体が沈澱し、この固体を過し、そし
て酢酸エチルで洗浄する。次いでこの固体を水−イソプ
ロピルエーテル混合物中に懸濁させ、そして塩基性pHに
なるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。その
精製したベンゾチアジンを含むエーテル相を乾燥し、蒸
発させて、黄色油1.4ｇを得る。収率39.4％。
I.R.（フイルム）3.400cm-1（νＮ−Ｈ）1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ1.2(3H,d,-CH-CH 3)、 2.78(2H,m,S-CH 2)、3.51(1H,m, 3.83(1H,s,N-H)、6.28(1H,dd,C5 H)、6.55(1H,dd,C6-
H)。
H)。
d) ベンゾチアジン(VI)3.6ｇ(0.0165mol)及びジエチルエト
キシ−メチレンマロネート(EMME)3.57ｇ(0.0165mol)を
攪拌下に保ち、８時間１６０℃になるまで維持し、アル
コールを生成されしだい留去する（その反応プロセスを
TLCで１／１のエチルエーテル／石油エーテルを用いて
チェックする）。
キシ−メチレンマロネート(EMME)3.57ｇ(0.0165mol)を
攪拌下に保ち、８時間１６０℃になるまで維持し、アル
コールを生成されしだい留去する（その反応プロセスを
TLCで１／１のエチルエーテル／石油エーテルを用いて
チェックする）。
冷却及びイソプロピルエーテルでの稀釈の終りに、白色
固体(VII)が沈澱、その固体を別する（２５ｇ）。こ
の生成物を、前もって６０℃に加熱されているポリ燐酸
（PPA）１５ｇに添加し、その混合物を１６０℃で、１
時間攪拌下に維持する。
固体(VII)が沈澱、その固体を別する（２５ｇ）。こ
の生成物を、前もって６０℃に加熱されているポリ燐酸
（PPA）１５ｇに添加し、その混合物を１６０℃で、１
時間攪拌下に維持する。
次いで、その生成物を氷−水混合物中に注入し、それで
その環化した誘導体が白色固体として沈澱する。過の
後、１０−クロロ−９−フルオロ−2.3−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−７Ｈピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕
ベンゾチアジン−６−エチルカルボキシレート1.9ｇが
得られる。
その環化した誘導体が白色固体として沈澱する。過の
後、１０−クロロ−９−フルオロ−2.3−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−７Ｈピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕
ベンゾチアジン−６−エチルカルボキシレート1.9ｇが
得られる。
収率33.6％。
I.R.（ヌジュール）1.725及び1.680（νＣ＝Ｏ）1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ1.45(3H,t,-CH2-CH 3)、1.63
(3H,d,N-CH-CH3)、3.64及び3.15(2H,dd,-S-CH 2)、4.38
(2H,q,CH 2CH3)、4.7(1H,m, 7.98(1H,s,C8-H)、8.4(1H,s,C5-H)。
(3H,d,N-CH-CH3)、3.64及び3.15(2H,dd,-S-CH 2)、4.38
(2H,q,CH 2CH3)、4.7(1H,m, 7.98(1H,s,C8-H)、8.4(1H,s,C5-H)。
e) 濃ＨＣ２０ｍ及び水４０ｍ中にエステル(VIII)1.
9ｇを懸濁させ、その懸濁物を２時間還流下で加熱し、
次いで冷却し、そしてその生成した白色固体を別して
１０−クロロ−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メ
チル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベ
ンゾチアジン−６−カルボン酸（1.58ｇ）を得る。
9ｇを懸濁させ、その懸濁物を２時間還流下で加熱し、
次いで冷却し、そしてその生成した白色固体を別して
１０−クロロ−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メ
チル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベ
ンゾチアジン−６−カルボン酸（1.58ｇ）を得る。
収率90.6％ m.p.＞320℃ IR（ヌジュール）3.360cm-1（νO-H）1.720cm-1（νＣ
＝Ｏ）1 H-NMR(CF3COOH-TMS)δ1.8(3H,d,-CH 3)、3.39及び3.78
(2H,dd,-S-CH 2)、5.42(1H,m, 8.18(1H,d,C8-H)、9.46(1H,s,C5-H)。
＝Ｏ）1 H-NMR(CF3COOH-TMS)δ1.8(3H,d,-CH 3)、3.39及び3.78
(2H,dd,-S-CH 2)、5.42(1H,m, 8.18(1H,d,C8-H)、9.46(1H,s,C5-H)。
f) 蟻酸１４ｍ中に硫化物(IX)1.6ｇを懸濁させ、次いで
３０％H2O20.6ｍを添加する。４０分間攪拌を維持し
た後、水を添加し、そしてその沈澱物を過し、エタノ
ールで洗浄する。１０−クロロ−９−フルオロ−2,3−
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,
3de〕〔1,4〕ベンゾチアジン−１−オキシド−６−カル
ボン酸1.04ｇを得る。
３０％H2O20.6ｍを添加する。４０分間攪拌を維持し
た後、水を添加し、そしてその沈澱物を過し、エタノ
ールで洗浄する。１０−クロロ−９−フルオロ−2,3−
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,
3de〕〔1,4〕ベンゾチアジン−１−オキシド−６−カル
ボン酸1.04ｇを得る。
収率61.8％1 H-NMR(CR3COOH-TMS)δ1.8(3H,d,-CH 3)、3.26及び3.45
(2H,dd,-S-CH 2)、5.15(1H,m, 8.2(1H,d,C8-H)、9.1(1H,s,C5-H)。
(2H,dd,-S-CH 2)、5.15(1H,m, 8.2(1H,d,C8-H)、9.1(1H,s,C5-H)。
g) DMF２０ｍ中にスルホキシド(X)0.6ｇ(0.0018mol)を懸
濁させ、Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン0.8
ｇ(0.0062mol)を添加し、そしてその混合物を、７０℃
で１時間反応するままにしておく。その溶液を冷却し、
溶媒を蒸発させる；EtOH中に吸収された残留物から１０
−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７
−オキソ−７Ｈピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジ
ン−１−オキシドカルボン酸0.56ｇが黄色固体として得
られる。収率７３％。
濁させ、Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタンアミン0.8
ｇ(0.0062mol)を添加し、そしてその混合物を、７０℃
で１時間反応するままにしておく。その溶液を冷却し、
溶媒を蒸発させる；EtOH中に吸収された残留物から１０
−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７
−オキソ−７Ｈピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジ
ン−１−オキシドカルボン酸0.56ｇが黄色固体として得
られる。収率７３％。
h) DMF２０ｍ中にスルホキシド(XII)0.36ｇ(0.85mmol)を
懸濁させ、その溶液を０〜５℃に冷却し、次いでＰＣ
３0.22ｍ（2.53mmol）を徐々に滴下する。冷間状態で
の１５分間の反応の後、水１０ｍを加えて過剰のＰＣ
３を除去し、その生成物を、室温で約１時間攪拌下に
維持する。
懸濁させ、その溶液を０〜５℃に冷却し、次いでＰＣ
３0.22ｍ（2.53mmol）を徐々に滴下する。冷間状態で
の１５分間の反応の後、水１０ｍを加えて過剰のＰＣ
３を除去し、その生成物を、室温で約１時間攪拌下に
維持する。
その溶液を蒸発処理し、その残留物をEtOH中に吸収さ
せ、収率６１％で得られる不溶性固体を別する。
せ、収率６１％で得られる不溶性固体を別する。
このようにして得られた１０−〔３−（エチルアミノ）
メチル〕−１−ピロリジニル〕−９−フルオロ−2,3−
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔1,
2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩
は次の特性をもつ： m.p：257-259℃ UV(H2O)λmax247及び301nm1 H-NMR(CF3COOH)δ1.5(3H,m,CH2CH 3)、1.83(3H,m,N-CHC
H 3)、3.13-4-42(13H,m,-CH2-)、5.43(1H,m,Hvicinal
S)、8.27(1H,d,C8-H, 9.4(1h,s,C5-H)。
メチル〕−１−ピロリジニル〕−９−フルオロ−2,3−
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔1,
2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩
は次の特性をもつ： m.p：257-259℃ UV(H2O)λmax247及び301nm1 H-NMR(CF3COOH)δ1.5(3H,m,CH2CH 3)、1.83(3H,m,N-CHC
H 3)、3.13-4-42(13H,m,-CH2-)、5.43(1H,m,Hvicinal
S)、8.27(1H,d,C8-H, 9.4(1h,s,C5-H)。
元素分析： 計算値： Ｃ＝54.35％ Ｈ＝5.70％ Ｎ＝9.50％ 実測値： Ｃ＝54.05％ Ｈ＝5.78％ Ｎ＝9.45％ 実施例２ 式 の化合物の製造。
１０−〔３−（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジ
ニル〕−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジン−６−
カルボン酸塩酸塩(XIV)は、伊特許出願番号19790A/84に
記載されている方法に従って合成された１０−クロロ−
９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジン−１−オキシド
−６−カルボン酸から出発して、Ｎ−エチル−３−ピロ
リジンメタンアミンとの求核性置換及びＰＣ３での逐
次還元によりつくられる。
ニル〕−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジン−６−
カルボン酸塩酸塩(XIV)は、伊特許出願番号19790A/84に
記載されている方法に従って合成された１０−クロロ−
９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジン−１−オキシド
−６−カルボン酸から出発して、Ｎ−エチル−３−ピロ
リジンメタンアミンとの求核性置換及びＰＣ３での逐
次還元によりつくられる。
この方法は実施例１で記載した方法と同じであり、その
生成物の特性は下記の通りである： m.p.：275-277℃ UV(H2O)λmax247及び301nm1 H-NMR(CF3COOH-TMS)δ1.5(3H,t,CH2CH 3)、3.1-4.4(13
H,m,-CH2)、5.12(2H,m,S,-CH2)、8.2(1H,d,C8-H, 9.31(1H,s,C5-H)。
生成物の特性は下記の通りである： m.p.：275-277℃ UV(H2O)λmax247及び301nm1 H-NMR(CF3COOH-TMS)δ1.5(3H,t,CH2CH 3)、3.1-4.4(13
H,m,-CH2)、5.12(2H,m,S,-CH2)、8.2(1H,d,C8-H, 9.31(1H,s,C5-H)。
元素分析： 計算値： Ｃ％＝53.32 Ｈ％＝5.42 Ｎ％＝9.81 実測値： Ｃ％＝53.37 Ｈ％＝5.38 Ｎ％＝9.77 実施例３ 式 の化合物の製造。
９−フルオロ−３−フルオロメチル−１０−〔４−（メ
チル）−１−ピペラジニル〕−2,3−ジヒドロ−７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジン
−６−カルボン酸塩酸塩。
チル）−１−ピペラジニル〕−2,3−ジヒドロ−７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジン
−６−カルボン酸塩酸塩。
a′) ジメトキシエタン３０ｍ中に2,4−ジフルオロ−３−
クロロニトロベンゼン(II)4.8ｇ(0.025mol)を溶解し、
トリエチルアミン3.6ｍ(0.026mol)を添加し、そして
温度を約−１０℃に維持し、ジメトキシエタン１０ｍ
に溶解したチオグリセリン(XXII)2.1ｍ(0.025mol)を
徐々に滴下する。この混合物を、−１０℃で１時間、そ
して室温で６時間維持する。
クロロニトロベンゼン(II)4.8ｇ(0.025mol)を溶解し、
トリエチルアミン3.6ｍ(0.026mol)を添加し、そして
温度を約−１０℃に維持し、ジメトキシエタン１０ｍ
に溶解したチオグリセリン(XXII)2.1ｍ(0.025mol)を
徐々に滴下する。この混合物を、−１０℃で１時間、そ
して室温で６時間維持する。
その溶媒を蒸発させ、その残留物を水中に吸収させ、そ
してエチルエーテルで抽出する。蒸発乾固させた後、そ
の得られた粗生成物をイソプロピルエーテルで処理す
る；２−（2,3−ジヒドロキシチオプロピル）−３−ク
ロロ−４−フルオロ−ニトロベンゼン(XXIII)の明黄色
固体4.9ｇが沈澱する。収率７０％。
してエチルエーテルで抽出する。蒸発乾固させた後、そ
の得られた粗生成物をイソプロピルエーテルで処理す
る；２−（2,3−ジヒドロキシチオプロピル）−３−ク
ロロ−４−フルオロ−ニトロベンゼン(XXIII)の明黄色
固体4.9ｇが沈澱する。収率７０％。
その生成物はＣＨＣ３から晶出してもよい。
m.p.87-88℃． I.R.（ヌジュール）：1.530及び1.450cm-1(νNO2)3.060
cm-1(νC-H)3.200cm-1(νO-H)。1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ3.05(2H,d,-CH2-OH)、3.40-
3.90(5H,m,)，7.25(1H,dd, 7.6(1H,dd, b′) ＣＨ２Ｃ２１５０ｍ中にジオール(XXIII)28.1ｇ(0.
1mol)を懸濁させ、ピリジン３０ｍ（上記ジオールが
溶液になる）及びジメチルアミノピリジン1.1ｇ(0.01mo
l)を添加し、その溶液を−４０℃に冷却し、そしてＣＨ
２Ｃ２１５０ｍに溶解した塩化ベンゾイル12.6ｍ
(0.11mol)を極めて徐々に滴下する。その反応を−３０
℃で３時間、そして室温で一晩継続させる。
cm-1(νC-H)3.200cm-1(νO-H)。1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ3.05(2H,d,-CH2-OH)、3.40-
3.90(5H,m,)，7.25(1H,dd, 7.6(1H,dd, b′) ＣＨ２Ｃ２１５０ｍ中にジオール(XXIII)28.1ｇ(0.
1mol)を懸濁させ、ピリジン３０ｍ（上記ジオールが
溶液になる）及びジメチルアミノピリジン1.1ｇ(0.01mo
l)を添加し、その溶液を−４０℃に冷却し、そしてＣＨ
２Ｃ２１５０ｍに溶解した塩化ベンゾイル12.6ｍ
(0.11mol)を極めて徐々に滴下する。その反応を−３０
℃で３時間、そして室温で一晩継続させる。
その反応混合物を先ず酸性溶液で洗浄し、次いで飽和Na
HCO3溶液で洗浄し、最終的には中和pHになるように水で
洗浄する。その有機相を無水にし、そして蒸発処理す
る。不純物として出発化合物を含む油３８ｇを得る。
HCO3溶液で洗浄し、最終的には中和pHになるように水で
洗浄する。その有機相を無水にし、そして蒸発処理す
る。不純物として出発化合物を含む油３８ｇを得る。
この粗生成物を溶離剤として石油エーテル／ジエチルエ
ーテルの1/1混合物を使用してカラムクロマトグラフィ
ーによって精製する。
ーテルの1/1混合物を使用してカラムクロマトグラフィ
ーによって精製する。
純粋生成物(XXIV)19.6ｇを得る。収率５０％。
m,p,：72〜73℃。
IR（ヌジュール）1530及び1450cm-1(νNO2)1700cm-1(Ｃ
＝Ｏ)3080cm-1(νC-H)3460cm-1(νOH)1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ3.1-3.3(3H,m,S-CHH 2及びO
H)、4.0-4.3(1H,m, 4.4-4.5(2H,d,CH2OCO)、7.2-8.1(7H,m,芳香族）。
＝Ｏ)3080cm-1(νC-H)3460cm-1(νOH)1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ3.1-3.3(3H,m,S-CHH 2及びO
H)、4.0-4.3(1H,m, 4.4-4.5(2H,d,CH2OCO)、7.2-8.1(7H,m,芳香族）。
c′) (XXIV)１４ｇ(0.0363mol)及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド14.23ｇ(0.069mol)を無水エチルエーテル４５
０ｍ中に溶解させ、DMSO3.2ｍ(0.045mol)及びトリ
フルオロ酢酸0.5ｍを添加し、その溶液を−１０℃に
１０分間、次いで室温に一時間維持する。次いで、メタ
ノール２０ｍ中に溶解した修酸５ｇ(0.055mol)を添加
して過剰のDCCを破壊する。約３０分後、その生成した
ジシクロヘキシルウレアを別し、そしてＣＨ２Ｃ２
で十分に洗浄する。
ジイミド14.23ｇ(0.069mol)を無水エチルエーテル４５
０ｍ中に溶解させ、DMSO3.2ｍ(0.045mol)及びトリ
フルオロ酢酸0.5ｍを添加し、その溶液を−１０℃に
１０分間、次いで室温に一時間維持する。次いで、メタ
ノール２０ｍ中に溶解した修酸５ｇ(0.055mol)を添加
して過剰のDCCを破壊する。約３０分後、その生成した
ジシクロヘキシルウレアを別し、そしてＣＨ２Ｃ２
で十分に洗浄する。
その溶液を蒸発処理し、そしてその残留物をメタノール
で処理する。ジシクロヘキシルウレアのない生成物(XX
V)10.8ｇを得る。収率７７％。
で処理する。ジシクロヘキシルウレアのない生成物(XX
V)10.8ｇを得る。収率７７％。
m.p.87〜88％ IR（ヌジュール）1450及び1530cm-1(νNO2)、1725cm
-1(νＣ＝Ｏ)3080cm-1(C-H)1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ3.8(2H,s,S-CH 2)、4.9(2H,s,
CH 2OCO)7.05〜8.00(7H,m,芳香族）。
-1(νＣ＝Ｏ)3080cm-1(C-H)1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ3.8(2H,s,S-CH 2)、4.9(2H,s,
CH 2OCO)7.05〜8.00(7H,m,芳香族）。
d′) 生成物(XXV)9.6ｇ(0.025mol)及びPtO20.96ｇ（１０重量
％）をメタノール４００ｍ中に懸濁させ、そして標準
圧力下、室温で約１６時間の水素化を行なう。次いで触
媒を別し、溶媒を蒸発させて白黄色固体８ｇを得る；
この粗生成物をジイソプロピルエーテル中に吸収させ、
その得られた固体を過する。生成物(XXVI)3.7ｇを回
収する。そのエーテル溶液をEt2O中のｐ−トルエンスル
ホン酸の飽和溶液で酸性にし、その得られた沈澱物を
過する。チアジンｐ−トルエンスルホネート(XXVI)2.3
ｇを全収率６１％で得る。
％）をメタノール４００ｍ中に懸濁させ、そして標準
圧力下、室温で約１６時間の水素化を行なう。次いで触
媒を別し、溶媒を蒸発させて白黄色固体８ｇを得る；
この粗生成物をジイソプロピルエーテル中に吸収させ、
その得られた固体を過する。生成物(XXVI)3.7ｇを回
収する。そのエーテル溶液をEt2O中のｐ−トルエンスル
ホン酸の飽和溶液で酸性にし、その得られた沈澱物を
過する。チアジンｐ−トルエンスルホネート(XXVI)2.3
ｇを全収率６１％で得る。
m.p.107-108℃ IR（ヌジュール）1710cm-1(νＣ＝Ｏ)3380cm-1(νN-H)1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ3.1(2H,d,S-CH 2)，4.0(2H,m,
NH and N-CH),4.25-4.60(2H,m,CH 2OCO),6.2-6.4(1H,dd,
C5-H),6.55-6.80(1H,t,C6-H),7.3-8.1(5H,m,芳香族） m.p.193℃-194℃（チアジンｐ−トルエンスルホネー
ト）。
NH and N-CH),4.25-4.60(2H,m,CH 2OCO),6.2-6.4(1H,dd,
C5-H),6.55-6.80(1H,t,C6-H),7.3-8.1(5H,m,芳香族） m.p.193℃-194℃（チアジンｐ−トルエンスルホネー
ト）。
e′) 生成物(XXVI)0.55ｇ(1.63mmol)及びジエチルエトキシメ
チレンマロネート0.66ｍ（3.26mmol）を２５ｍフラ
スコに入れ、そして１７０℃で加熱し、形成されている
エタノールを蒸留する。出発生成物が消滅するまで（TL
C石油エーテル／エーテルアセテート85/15）の約７時間
の反応の後、その得られるガラス質固体をTLCの同じ溶
離剤を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって
精製する。
チレンマロネート0.66ｍ（3.26mmol）を２５ｍフラ
スコに入れ、そして１７０℃で加熱し、形成されている
エタノールを蒸留する。出発生成物が消滅するまで（TL
C石油エーテル／エーテルアセテート85/15）の約７時間
の反応の後、その得られるガラス質固体をTLCの同じ溶
離剤を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって
精製する。
生成物(XXVII)0.566ｇが得られる。収率６８％m.p.97〜
98℃。
98℃。
IR（ヌジュール）1615cm-1（νＣ＝Ｏ α，β不飽和）
1715cm-1（νＣ＝Ｏ），3060cm-1（νＣ−Ｈ）1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ1.0-1.3(6H,q,CH2CH3)，3.1-
3.6(2H,m,S-CH 2)，3.65-4.60(7H,m, 6.65-7.00(2H,m,芳香族ベンゾチアジン環），7.3-8.0(6
H,m,芳香族及び f′) １０℃以下の温度に維持しながらスルホン酸2.5ｍと
無水酢酸１０ｍとを混合し、次いでその温度を室温に
昇温するままにしておき、そして生成物(XXVII)2.4ｇを
添加する。その試薬が消滅するまで（TLC石油エーテル
／エチルアセテート1/1）、７０〜８０℃に加熱するこ
とを続け、その溶液を水で稀釈し、そしてＣＨ２Ｃ２
で抽出する。無水にしかつ蒸留処理したその有機相は、
白色固体として生成物(XXVIII)２ｇをもたらす。収率９
１％。m.p.210〜211℃。
1715cm-1（νＣ＝Ｏ），3060cm-1（νＣ−Ｈ）1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ1.0-1.3(6H,q,CH2CH3)，3.1-
3.6(2H,m,S-CH 2)，3.65-4.60(7H,m, 6.65-7.00(2H,m,芳香族ベンゾチアジン環），7.3-8.0(6
H,m,芳香族及び f′) １０℃以下の温度に維持しながらスルホン酸2.5ｍと
無水酢酸１０ｍとを混合し、次いでその温度を室温に
昇温するままにしておき、そして生成物(XXVII)2.4ｇを
添加する。その試薬が消滅するまで（TLC石油エーテル
／エチルアセテート1/1）、７０〜８０℃に加熱するこ
とを続け、その溶液を水で稀釈し、そしてＣＨ２Ｃ２
で抽出する。無水にしかつ蒸留処理したその有機相は、
白色固体として生成物(XXVIII)２ｇをもたらす。収率９
１％。m.p.210〜211℃。
IR（ヌジュール）1645cm-1（νＣ＝Ｏケトン），1670cm
-1（νＣ＝Ｏエステルα，β−不飽和），1725cm-1（ν
Ｃ＝Ｏエステル），3050及び3090cm-1（νＣ−Ｈ）。1 H-NMR(CF3COOH-TMS)δ1.1(3H,t,CH2CH 3)，3.35-3.70(2
H,m,S-CH 2)，4.10-4.45(2H,q,CH 2CH3)，4.6-4.8(2H,m,C
H 2OCO)，5.3-5.6)1H,m, 7.0-8.0(6H,m,芳香族），9.0(1H,s,C＝CH-N)。
-1（νＣ＝Ｏエステルα，β−不飽和），1725cm-1（ν
Ｃ＝Ｏエステル），3050及び3090cm-1（νＣ−Ｈ）。1 H-NMR(CF3COOH-TMS)δ1.1(3H,t,CH2CH 3)，3.35-3.70(2
H,m,S-CH 2)，4.10-4.45(2H,q,CH 2CH3)，4.6-4.8(2H,m,C
H 2OCO)，5.3-5.6)1H,m, 7.0-8.0(6H,m,芳香族），9.0(1H,s,C＝CH-N)。
g′) 無水環境中で無水エタノール１００ｍにナトリウム0.
112ｇ（4.86mmol）を添加して先づナトリウムエチラー
トをつくり、次いで(XXVIII)2.04ｇ（4.42mol）を添加
し、そしてその反応を試薬が消滅するまで（TLC AcOE
t）維持し続ける。その溶液を濃縮し、次いで水で稀釈
し、そしてＣＨ２Ｃ２で抽出する。その有機相を無水
にし、そして蒸発処理して不純物エチルベンゾエートを
もつ生成物(XXIX)を得る。この不純物はエチールエーテ
ル中にこの生成物を吸収させそして不溶性物を別する
ことによって除去することができる。生成物1.42ｇが得
られる。収率９０％。m.p.247〜248℃。
112ｇ（4.86mmol）を添加して先づナトリウムエチラー
トをつくり、次いで(XXVIII)2.04ｇ（4.42mol）を添加
し、そしてその反応を試薬が消滅するまで（TLC AcOE
t）維持し続ける。その溶液を濃縮し、次いで水で稀釈
し、そしてＣＨ２Ｃ２で抽出する。その有機相を無水
にし、そして蒸発処理して不純物エチルベンゾエートを
もつ生成物(XXIX)を得る。この不純物はエチールエーテ
ル中にこの生成物を吸収させそして不溶性物を別する
ことによって除去することができる。生成物1.42ｇが得
られる。収率９０％。m.p.247〜248℃。
IR（ヌジュール）1610cm-1（νＣ＝Ｏケトン）1710cm-1
（νＣ＝Ｏエステル），3350cm-1（νＯ−Ｈ）。1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ1.4(3H,t,CH2CH 3)，3.4-3.8
(2H,m,s-CH 2)，3.9-4.4(2H,m,CH 2CH)，4.5(2H,q,CH 2C
H3)，5.4(1H,m,-CH-N)，8.1(1H,d,C8-H)，9.4(1H,s,C5-
H)。
（νＣ＝Ｏエステル），3350cm-1（νＯ−Ｈ）。1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ1.4(3H,t,CH2CH 3)，3.4-3.8
(2H,m,s-CH 2)，3.9-4.4(2H,m,CH 2CH)，4.5(2H,q,CH 2C
H3)，5.4(1H,m,-CH-N)，8.1(1H,d,C8-H)，9.4(1H,s,C5-
H)。
h′) ＣＨ２Ｃ２１５０ｍ中に(XXIX)1.4ｇ（４mmol）を
懸濁させる。ジエチルアミノスルホトリフルオリド３ｍ
（２mmol）を添加し（すべてのものが溶液になる）、
そしてその反応をTCL（ＣＨ２Ｃ２/MeOM50/1）におい
て進路に従って室温で進行するままにしておく。約２０
時間後、飽和NaHCO3水溶液をアルカリ性pHになるまで極
めて徐々に添加する。その有機相を分離し、そして溶離
剤としてＣＨ２Ｃ２/MeOH90/1を使用してフラッシュ
クロマトグラフィーによって生成物を精製する。生成物
(XXX)0.78ｇを回収する。収率５５％。
懸濁させる。ジエチルアミノスルホトリフルオリド３ｍ
（２mmol）を添加し（すべてのものが溶液になる）、
そしてその反応をTCL（ＣＨ２Ｃ２/MeOM50/1）におい
て進路に従って室温で進行するままにしておく。約２０
時間後、飽和NaHCO3水溶液をアルカリ性pHになるまで極
めて徐々に添加する。その有機相を分離し、そして溶離
剤としてＣＨ２Ｃ２/MeOH90/1を使用してフラッシュ
クロマトグラフィーによって生成物を精製する。生成物
(XXX)0.78ｇを回収する。収率５５％。
IR（ヌジュール）1020cm-1（νC-F），1650cm-1（νＣ
＝Ｏケトン），1680cm-1（νＣ＝Ｏエステル），3050及
び3090cm-1（νＣ−Ｈ）1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ1.4(3H,t,CH2CH 3)，3.3-3.6
(2H,m,S-CH 2)，4.4(2H,q,CH 2CH3)，4.50-4.95(3H,m,CH2
F及び 8.05(1H,d,C8-H)，8.4(1H,s,C5-H)。
＝Ｏケトン），1680cm-1（νＣ＝Ｏエステル），3050及
び3090cm-1（νＣ−Ｈ）1 H-NMR(ＣＤＣ３-TMS)δ1.4(3H,t,CH2CH 3)，3.3-3.6
(2H,m,S-CH 2)，4.4(2H,q,CH 2CH3)，4.50-4.95(3H,m,CH2
F及び 8.05(1H,d,C8-H)，8.4(1H,s,C5-H)。
i′) (XXX)0.78ｇを酢酸４０ｍ及び３７％ＨＣ８０ｍ
中に懸濁させそして出発生成物が消滅するまで(TLC Ｃ
Ｈ２Ｃ２/MeOH 90/1)煮沸し続ける。ほとんどの溶媒
を蒸発させそして残留物を水中に吸収させる；その得ら
れた固体を過し、そして、水で十分に洗浄する。生成
物(XXXI)に相当する白色固体0.63ｇが得られる。収率８
７％。m.p.＞３００℃ IR（ヌジュール）1040cm-1（νC-F），1610cm-1（νＣ
＝Ｏケトン），1745cm-1（Ｃ＝Ｏ酸），3080cm-1（νＣ
−Ｈ）1 H-NMR(DMSO-TMS)δ3.5〜3.8(2H,m,S-CH2)，4.50〜5.05
(2H,m,CH 2F)，5.4〜5.7(1H,m,N-CH-CH2F)，8.0(1H,d,C8
-H)，9.0(1H,s,C5-H)。
中に懸濁させそして出発生成物が消滅するまで(TLC Ｃ
Ｈ２Ｃ２/MeOH 90/1)煮沸し続ける。ほとんどの溶媒
を蒸発させそして残留物を水中に吸収させる；その得ら
れた固体を過し、そして、水で十分に洗浄する。生成
物(XXXI)に相当する白色固体0.63ｇが得られる。収率８
７％。m.p.＞３００℃ IR（ヌジュール）1040cm-1（νC-F），1610cm-1（νＣ
＝Ｏケトン），1745cm-1（Ｃ＝Ｏ酸），3080cm-1（νＣ
−Ｈ）1 H-NMR(DMSO-TMS)δ3.5〜3.8(2H,m,S-CH2)，4.50〜5.05
(2H,m,CH 2F)，5.4〜5.7(1H,m,N-CH-CH2F)，8.0(1H,d,C8
-H)，9.0(1H,s,C5-H)。
j′) (XXXI)0.5ｇ(1.5mmol)を蟻酸５ｍ中に懸濁させ、そし
て３０％H2O20.183ｍ(1.6mmol)を添加する。その反応
を、試薬の消滅をTCL(ＣＨ２Ｃ２/MeOH 50/1)で点検
しながら３時間室温で進行するままにしておく。
て３０％H2O20.183ｍ(1.6mmol)を添加する。その反応
を、試薬の消滅をTCL(ＣＨ２Ｃ２/MeOH 50/1)で点検
しながら３時間室温で進行するままにしておく。
水で稀釈し、１時間攪拌した後、その形成された沈澱物
を過する。生成物(XXXII)0.48ｇが白色固体として得
られる。収率93％。m.p.248〜249℃。
を過する。生成物(XXXII)0.48ｇが白色固体として得
られる。収率93％。m.p.248〜249℃。
IR（ヌジュール）1045cm-1（νC-F），1065cm-1（νＳ
＝Ｏ）、1610cm-1（νＣ＝Ｏケトン）、1725cm-1（νＣ
＝Ｏ酸），3050cm-1（νＣ−Ｈ）1 H-NMR(DMSO-TMS)3.65-4.20(2H,m,S-CH 2)、4.8-5.5(2H,
m,CH 2F)、5.65-5.90(1H,m,N-CH-CH 2F)、8.5(1H,d,C8-H)
9.0(1H,s,C5-H)。
＝Ｏ）、1610cm-1（νＣ＝Ｏケトン）、1725cm-1（νＣ
＝Ｏ酸），3050cm-1（νＣ−Ｈ）1 H-NMR(DMSO-TMS)3.65-4.20(2H,m,S-CH 2)、4.8-5.5(2H,
m,CH 2F)、5.65-5.90(1H,m,N-CH-CH 2F)、8.5(1H,d,C8-H)
9.0(1H,s,C5-H)。
m′) (XXXII)0.45ｇ(1.3mmol)をジメチルホルムアミド１０ｍ
中に懸濁させる。Ｎ−メチルヒペラジン１ｍ（９mm
ol）を添加し、次いで１時間100℃で加熱する。その溶
媒を蒸発させ、その残留物を無水エタノールに吸収させ
る。溶液を３０分間攪拌して沈澱物を得、これを別
し、そしてEt2Oで洗浄する。生成物(XXXIII)0.1ｇを得
る。溶媒の部分的蒸発により別に0.12ｇを得る。収率３
８％。
中に懸濁させる。Ｎ−メチルヒペラジン１ｍ（９mm
ol）を添加し、次いで１時間100℃で加熱する。その溶
媒を蒸発させ、その残留物を無水エタノールに吸収させ
る。溶液を３０分間攪拌して沈澱物を得、これを別
し、そしてEt2Oで洗浄する。生成物(XXXIII)0.1ｇを得
る。溶媒の部分的蒸発により別に0.12ｇを得る。収率３
８％。
IR（ヌジュール）1040cm-1（νC-F and S＝O)、1620cm
-1（νＣ＝Ｏケトン）、1725cm-1（νＣ＝Ｏ酸）。1 H-NMR(DMSO-TMS)δ2.5(3H,s,H-CH 3)、3.0-3.9(1OH,m,s
-CH 2 and N-CH 2)、4.75-5.30(2H,m,CH 2F)、5.6-5.8(1H,
m, 8.30-8.45(1H,dd,C8-H)、8.95-9.05(1H,d,C5-H)。
-1（νＣ＝Ｏケトン）、1725cm-1（νＣ＝Ｏ酸）。1 H-NMR(DMSO-TMS)δ2.5(3H,s,H-CH 3)、3.0-3.9(1OH,m,s
-CH 2 and N-CH 2)、4.75-5.30(2H,m,CH 2F)、5.6-5.8(1H,
m, 8.30-8.45(1H,dd,C8-H)、8.95-9.05(1H,d,C5-H)。
n′) (XXXIII)0.1ｇ(0.22mmol)をジメチルホルムアミド４ｍ
中に溶解する；０℃に冷却した後、ＰＣ３0.1ｍ
(1.1mmol)を添加する。その反応を０℃で３０分間進行
するままにしておき、次いで水を添加し、そしてその溶
液を室温で１時間攪拌下に維持する。その溶媒を蒸発さ
せ、そしてその残留物を無水エタノール中に吸収させ
る。白色固体が沈澱し、これを別し、そしてEtOHで十
分に洗浄する。
中に溶解する；０℃に冷却した後、ＰＣ３0.1ｍ
(1.1mmol)を添加する。その反応を０℃で３０分間進行
するままにしておき、次いで水を添加し、そしてその溶
液を室温で１時間攪拌下に維持する。その溶媒を蒸発さ
せ、そしてその残留物を無水エタノール中に吸収させ
る。白色固体が沈澱し、これを別し、そしてEtOHで十
分に洗浄する。
生成物(XXXIV)６０mgを得る。収率５７％。
m.p.295°〜298℃。
IR（ヌジュール）1025cm-1（νC-F）、1620cm-1（ν
Ｃ＝Ｏketon）、1720cm-1（νＣ＝Ｏacid）。
Ｃ＝Ｏketon）、1720cm-1（νＣ＝Ｏacid）。
UV(H2O)λmax245及び295nm。1 H-NMR(DMSO-TMS)δ2.8(3H,s,N-CH 3)、3.1-3.6(1OH,m,S
-CH 2及びN-CH 2)4.7(1H,dt, 4.86(1H,dp, 5.5(1H,m, 7.86(1H,d, 8.94(1H,s,C5-H)。
-CH 2及びN-CH 2)4.7(1H,dt, 4.86(1H,dp, 5.5(1H,m, 7.86(1H,d, 8.94(1H,s,C5-H)。
元素分析： 計算値： Ｃ％＝50.06 Ｈ％＝4.67 Ｎ％＝9.73 実測値： Ｃ％＝50.10 Ｈ％＝4.64 Ｎ％＝9.70 実施例４ １０−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリ
ジニル〕−９−フルオロ−３−フルオロメチル−2,3−
ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔1,2,3de〕〔1,
4〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造。
ジニル〕−９−フルオロ−３−フルオロメチル−2,3−
ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔1,2,3de〕〔1,
4〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造。
酸(XXXVI)は、実施例３で記載した１０−クロロ−９−
フルオロ−３−フルオロメチル−2,3−ジヒドロ−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジ
ン−１−オキシド−６−カルボン酸(XXXIII)から出発し
て、Ｎ−エチル−３−ピロリジン−メタンアミンでの求
核性置換及びＰＣ３での逐次還元によってつくられ
る。
フルオロ−３−フルオロメチル−2,3−ジヒドロ−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド〔1,2,3de〕〔1,4〕ベンゾチアジ
ン−１−オキシド−６−カルボン酸(XXXIII)から出発し
て、Ｎ−エチル−３−ピロリジン−メタンアミンでの求
核性置換及びＰＣ３での逐次還元によってつくられ
る。
その方法は、実施例１で記載した方法と同じであり、そ
の生成物は、下記の特性をもつ： m.p.232°〜235℃ UV(H2O)λmax245及び299nm 元素分析： 計算値： Ｃ％＝52.22 Ｈ％＝5.26 Ｎ％＝9.14 実測値： Ｃ％＝52.30 Ｈ％＝5.24 Ｎ％＝9.11 “生体外”の抗菌活性 本発明による化合物の抗菌活性を最近の臨床分離のグラ
ム陽性及びグラム陰性双方の病原菌株に対して評価し
た。
の生成物は、下記の特性をもつ： m.p.232°〜235℃ UV(H2O)λmax245及び299nm 元素分析： 計算値： Ｃ％＝52.22 Ｈ％＝5.26 Ｎ％＝9.14 実測値： Ｃ％＝52.30 Ｈ％＝5.24 Ｎ％＝9.11 “生体外”の抗菌活性 本発明による化合物の抗菌活性を最近の臨床分離のグラ
ム陽性及びグラム陰性双方の病原菌株に対して評価し
た。
最小抑制濃度(MIC)は、多点接種器（英国Denley Techn.
社）を使用して寒天での稀釈法によって測定した。培地
としてヘトリカプセル中のミューラ−ヒントン（Muelle
r-Hinton）寒天（DIFCO）を使用した。
社）を使用して寒天での稀釈法によって測定した。培地
としてヘトリカプセル中のミューラ−ヒントン（Muelle
r-Hinton）寒天（DIFCO）を使用した。
夜通しの肉汁に由来するバクテリア接種物を多点によっ
て接種し、そして点当り105のコロニー形成単位(CFU)を
得るような方法標準化した。
て接種し、そして点当り105のコロニー形成単位(CFU)を
得るような方法標準化した。
３７℃の恒温槽中で約１８時間培養した後、菌の成長を
各々のプレート上で評価した。MICは、接種点でのコロ
ニーの発展の不在によって評価されるように、菌の生長
をなお完全に阻害できる最低化学療法的濃度として定義
される。
各々のプレート上で評価した。MICは、接種点でのコロ
ニーの発展の不在によって評価されるように、菌の生長
をなお完全に阻害できる最低化学療法的濃度として定義
される。
対照標準として欧州特許第０１０６４８９号に記載の実
施例２０の化合物合成した。それは、硫黄原子（ピリド
ベンゾチアジン）の代りに酸素原子（ピリドベンゾキサ
ジン）を含む点のみで本明細書中の実施例１に記載の化
合物とはことなっている。
施例２０の化合物合成した。それは、硫黄原子（ピリド
ベンゾチアジン）の代りに酸素原子（ピリドベンゾキサ
ジン）を含む点のみで本明細書中の実施例１に記載の化
合物とはことなっている。
第１表は、本発明の実施例１及び２の化合物及び対照標
準に関する結果を示す。
準に関する結果を示す。
これらの結果は、本発明の生成物がグラム陽性及びグラ
ム陰性の菌株に対して広汎にして強力な活性範囲を備え
ることを示している。
ム陰性の菌株に対して広汎にして強力な活性範囲を備え
ることを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエル・ギウゼッペ・パジェラ イタリア国、イゾラ エス・アントニオ （エイエル）フラツ・カプラリア 56
Claims (13)
- 【請求項１】一般式 （式中、ＲはＣ１〜Ｃ６フルオロアルキル基であり、Ｒ
１はＣ１〜Ｃ６アルキル基を持つＮ−アルキル−３−ピ
ロリジンアルキルアミン基である）をもつラセミ形態及
び光学活性形態の高い抗菌活性及び組織生物学的利用能
を有するピリドベンゾチアジン誘導体。 - 【請求項２】一般式 （式中、ＲはＨ原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜
Ｃ６フルオロアルキル基であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アル
キル基を持つＮ−アルキル−３−ピロリジンアルキルア
ミン基、 基であり、この場合にＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基又は
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基であるか又は場合によってはハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基又はケト基によって置換さ
れていてもよいアリールアルキル基である）をもつ高抗
菌活性及び組織生物学的利用能を有するピリドベンゾチ
アジンの製造方法において、中間化合物 （式中Ｒは、前述の意味をもつ）が2,4−ジフルオロ−
３−クロロニトロベンゼンから出発する第１反応サイク
ルを介してつくられること、及びＮ−アルキル−３−ピ
ロリジンアルキルアミン、 での中間化合物(XXXV)中の塩素の求核性置換が第２反応
サイクルを介して行なわれ、また継続的にスルホキシド
が硫化物に還元されることを特徴とする方法。 - 【請求項３】求核的置換が温度６０〜８０℃でDMF中で
行なわれることを特徴とする請求項２記載の方法。 - 【請求項４】上記の還元が温度０〜５℃で操作されるDM
F中のＰＣ３との反応によって、又はスルフイット、
ビスルフイット、メタビスルフイットのような別の還元
剤の助けによって行なわれることを特徴とする請求項２
記載の方法。 - 【請求項５】第一反応として下記の諸反応 a) b) c) f) から成る請求項２記載の方法において、反応(a)が反応
体混合相の間温度−１２〜−８℃で、次いで室温でトリ
エチルアミンの存在下溶媒としてジメトキシエタンを使
用して行なわれることを特徴とする方法。 - 【請求項６】生成物(IV)のアルコール基の酸化の反応
(b)がエチルエーテル中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを使用し、DMSO及びピリジンを添加し、次いで０℃
でトリフルオロ酢酸を添加して行なわれることを特徴と
する請求項５記載の方法。 - 【請求項７】反応(c)が単一段階でニトロ基の還元及び
ジアジン環の閉鎖を含み、また触媒として炭素上１％Pd
を使用して４０〜６０気圧の圧力、及び９０° d) e) 〜１１０℃のもとに生成物(V)を水素化することによっ
て行なわれることを特徴とする請求項５記載の方法。 - 【請求項８】第１サイクルとして下記の諸反応 ａ′） ｂ′） ｃ′） ｄ′） ｅ′） ｆ′） ｇ′） ｈ′） ｉ′） ｊ′） から成る請求項２記載の方法において、 反応(a′)が−８℃と−１２℃との間の温度で、ジメト
キシエタンに溶解した化合物(II)とトリエチルアミンと
の混合物に対してジメトキシエタンに溶解した化合物(X
XII)を添加して行なわれることを特徴とする方法。 - 【請求項９】反応(b′)において、ジオール(XXIII)から
出発して先づ−３０℃で、次に室温でＣＨ２Ｃ２中の
塩化ベンゾイルの添加によって安息香酸エステル(XXIV)
を得ることを特徴とする請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】アルコール性基の酸化の反応(c′)がピ
リジン及びトリフルオロ酢酸の存在下ＤＣＣおよびＤＭ
ＳＯで(XXIV)を処理することによって行なわれることを
特徴とする請求項８記載の方法。 - 【請求項１１】反応(d′)において、触媒としてPtO2を
使用して水素で(XXV)を処理することによってトリアジ
ン環の閉鎖と共にニトロ基の還元が得られることを特徴
とする請求項８記載の方法。 - 【請求項１２】反応(h′)において化合物(XXIX)のヒド
ロキシル基が室温でＣＨ２Ｃ２中のジエチルアミノス
ルフルトリフルオリド溶液の添加によってフッ素によっ
て置換されることを特徴とする請求項８記載の方法。 - 【請求項１３】活性成分として請求項１記載のピリドベ
ンゾチアジン誘導体の少なくとも１種を含む抗菌性活性
薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22156/87A IT1222833B (it) | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Derivati pirido benzotiazinici dotati di elevata attivita' antibatterica e di elevata biodisponibilita' tissutale |
| IT22156A/87 | 1987-10-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01128988A JPH01128988A (ja) | 1989-05-22 |
| JPH0631263B2 true JPH0631263B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=11192338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63252873A Expired - Lifetime JPH0631263B2 (ja) | 1987-10-06 | 1988-10-06 | 高抗菌活性及び組織に対する高生物学的利用能をもつピリドベンゾチアジン誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4923859A (ja) |
| EP (1) | EP0310969A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0631263B2 (ja) |
| KR (1) | KR890006658A (ja) |
| IT (1) | IT1222833B (ja) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57203085A (en) * | 1981-06-09 | 1982-12-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 1,8-cyclic substituted quinoline derivative |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPS5976091A (ja) * | 1982-10-22 | 1984-04-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体 |
| IT1173374B (it) * | 1984-02-24 | 1987-06-24 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS61204188A (ja) * | 1985-03-07 | 1986-09-10 | Sankyo Co Ltd | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
| JPS61271292A (ja) * | 1985-05-27 | 1986-12-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ３−フルオロメチル−ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
| IT1197841B (it) * | 1986-10-14 | 1988-12-06 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati pirido-benzotiazinici ad attivita' antibatterica ed a lunga durata di azione |
-
1987
- 1987-10-06 IT IT22156/87A patent/IT1222833B/it active
-
1988
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