JPH06321792A - 副作用軽減剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、医薬品による副作用軽減剤を提供
することを目的とするものであり、詳細にはシスプラチ
ン等の白金錯体の投与によって引き起こされる腎毒性、
血液毒性等の副作用を軽減させる化合物を提供すること
を目的とするものである。 【構成】 本発明は、和漢生薬（当帰、甘草、柴胡また
は軟紫根）、またはその原植物、若しくはその他同属植
物を粉砕し、１０倍量程度の水性溶剤にて抽出し、抽出
液を濾過して得た濾液をエタノール沈殿及び透析等の操
作を行うことにより得られる多糖成分を有効成分として
含む医薬品による副作用の軽減剤である。上記した物質
を、例えば制癌剤であるシスプラチンと共に投与するこ
とにより、シスプラチンの効果を減じることなく、副作
用を軽減させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、副作用軽減剤に関する
ものであり、医薬品、特にシスプラチン等の白金錯体の
投与によって引き起こされる腎毒性、血液毒性等の副作
用を軽減させる化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および課題】医薬品の投与によって引き起
こされる副作用は、臨床の場において非常に重要な問題
であり、医薬品の効果と副作用の関係は、密接なつなが
りを持っている。また、医薬品として有用な効果を有し
ているにもかかわらず、その副作用から開発が中止され
た化合物も多数存在している。

【０００３】制癌剤として臨床において多用されている
シスプラチンは、制癌活性は高いが、腎毒性や嘔吐とい
った副作用のため、使用が制限されている。また、副作
用を軽減させるために誘導されたカルボプラチンは、シ
スプラチンに比べ副作用は低くなっているものの、抗腫
瘍活性が低くなるといった問題がある。

【０００４】副作用が少なく、効果が高いといった医薬
品は理想的なものであり、このような医薬品の開発が望
まれている。特に制癌剤の分野では、上記したような医
薬品の開発または制癌活性を低下させることなく、副作
用を軽減させる化合物の開発が切望されていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意検討を行った結果、医薬品の効果を低
下させることなく、副作用を軽減させる物質を見いだ
し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は以下に示すごとくであ
る。

【０００７】（１） 和漢生薬（当帰、甘草、柴胡ま
たは軟紫根）、またはその原植物、若しくはその他同属
植物を粉砕し、１０倍量程度の水性溶剤にて抽出し、抽
出液を濾過して得た濾液をエタノール沈殿及び透析等の
操作を行うことにより得られる多糖成分（以下、本発明
の有効成分という。）を有効成分として含む医薬品によ
る副作用の軽減剤。 （２） 副作用が白金の投与によって引き起こされ
る、（１）記載の副作用軽減剤。 （３） 白金錯体がシスプラチンである、（２）記載
の副作用軽減剤。 （４） 副作用が腎毒性または血液毒性である、
（１）記載の副作用軽減剤。

【０００８】以下、各和漢生薬の多糖成分を次の通りに
略す。 当帰の多糖成分： ＡＲ−１ 甘草の多糖成分： ＧＲ−１ 柴胡の多糖成分： ＢＲ−１ 軟紫根の多糖成分： ＬＲ−１

【０００９】本発明の有効成分であるＡＲ−１、ＧＲ−
１、ＢＲ−１及びＬＲ−１は、すべて公知の物質であ
り、例えば次の文献に記載されている。 ＡＲ−１： Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ １９８４，
１１７−２０４ ＧＲ−１： ＰＨＹＴＯＴＨＥＲＡＰＹ ＲＥＳＥＡＲ
ＣＨ，ＶＯＬ．５，２０６−２１０（１９９１） ＢＲ−１： ＰＨＹＴＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖｏｌ．
２７，Ｎｏ．１０，ｐｐ．３１６３−３１６８ ＬＲ−１： ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮ
ＡＬ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ
Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．１，ｐｐ．７１−８２

【００１０】ＡＲ−１、ＧＲ−１、ＢＲ−１及びＬＲ−
１は、分子量１００００以上の多糖を含んでおり、その
構成糖としてはアラビノース、ガラクトース、マンノー
ス、グルコース、ラムノース、ガラクツロン酸及びグル
クロン酸を含み、また少量のフコース及びキシロースを
含む。

【００１１】本発明の有効成分は、例えば次のようにし
て得ることができる。

【００１２】和漢生薬（当帰、甘草、柴胡及び軟紫
根）、またはその原植物、若しくはその他同属植物を粉
砕し、１０倍量程度の水性溶剤にて抽出し、抽出液を濾
過して得た濾液をエタノール沈殿及び透析等の操作を行
うことにより、本発明の有効成分を得ることができる。

【００１３】抽出する水性溶剤としては、水、特に精製
水が好ましく、抽出にあたっては熱時抽出が好ましい。
また、透析に際しては、流水または精製水に対し２〜５
日間程度行えばよい。

【００１４】次に、本発明の有効成分の具体例を示し
て、詳細に説明する。

【００１５】［具体例１］上記４種の和漢生薬（当帰、
甘草、柴胡及び紫根：各１００ｇ）を精製水（１ｌ）を
用いて、液量が半量になるまで煎出した後、濾過し、濾
液と残査に分別した。残査について、再び精製水（１
ｌ）を用いて、同様の方法で煎出し、得られた濾液を合
わせて凍結乾燥し、熱水抽出エキスを得た。この熱水抽
出エキスを１ｇ／１０ｍｌの割合で精製水を用いて再溶
解後、不溶物を遠心分離（６０００ｒｐｍ、４°Ｃ、３
０分間）により、除去した。得られた上清に４倍量のエ
タノールを加え、１２時間以上室温で撹拌後、生成した
沈殿を遠心分離（６０００ｒｐｍ、４°Ｃ、３０分間）
により回収した。この沈殿物を約１ｌの精製水に溶解
後、セルロース半透膜（ビスキング社製）を用いて、精
製水に対して４日間透析した。透析内液について遠心分
離（６０００ｒｐｍ、４°Ｃ、３０分間）することによ
り不溶物を除去後、上清を凍結乾燥することにより、本
発明の有効成分を得た。

【００１６】次に本発明の有効成分が医薬品の効果を低
下させることなく、副作用を軽減させることについて、
実験例を挙げて説明する。

【００１７】［実験例１］ 動物 Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、７週齢）

【００１８】ヒツジ赤血球懸濁液の調製法 健康な緬羊から採血を行い、得られた血液をＡｌｓｅｖ
ｅｒ溶液中で保存した。この保存血について、遠心分離
（２０００ｒｐｍ、４°Ｃ、１０分間）を行い、上清を
除去することにより赤血球を得た。この赤血球を過剰の
生理食塩水を用いて懸濁後、遠心分離（２０００ｒｐ
ｍ、４°Ｃ、１０分間）を行う操作を３回繰り返すこと
により、緬羊赤血球を洗浄した。本赤血球に赤血球の終
濃度が３０％（Ｖ／Ｖ）になるように生理食塩水を加え
て懸濁後、本懸濁液を生理食塩水を用いて１２倍に希釈
することによりヒツジ赤血球懸濁液（本懸濁液２００μ
ｌ当り約１×１０⁸個のヒツジ赤血球を含む）を調製し
た。

【００１９】 Ｂａｌｂ／ｃマウスへの本発明の有効
成分、シスプラチン及びヒツジ赤血球懸濁液の投与 ヒツジ赤血球懸濁液の投与（０日目）の７日前より、１
２日後までの連日、各本発明の有効成分水溶液（各４０
０μｌ、本溶液４００μｌ中本発明の有効成分が３００
ｍｇ／ｋｇの割合で含まれている）を経口ゾンデにて強
制的に経口投与した。また、シスプラチンの生理食塩水
溶液（５００μｌ、本溶液５００μｌ中シスプラチンが
５ｍｇ／ｋｇの割合で含まれている。）をヒツジ赤血球
懸濁液投与の３日前から０日目まで４日間連日腹腔内投
与した。ヒツジ赤血球懸濁液は２００μｌ（１×１０⁸
個ヒツジ赤血球）を０日目にＢａｌｂ／ｃマウスの尾静
脈注射した。

【００２０】血漿中の抗ヒツジ赤血球抗体及び尿素窒
素の測定 血漿中の抗ヒツジ赤血球抗体（ＩｇＭ）は酵素免疫測定
法（ＥＬＩＳＡ法）により測定した。血漿中の尿素窒素
（ＢＵＮ）は市販の測定キットを用いて測定した。結果
を表１〜４に示す。

【００２１】表１

【００２２】表１に示すように、シスプラチン（５ｍｇ
／ｋｇ／回）の４回連続投与後の１２日目までに非投与
群のマウス（非投与群、６匹）のうち、４匹がシスプラ
チンの毒性により死亡した。これに対しＢＲ−１投与群
では全マウス（５匹）が１２日以上生存し、有意な生存
率の上昇が認められ、また、ＡＲ−１、ＧＲ−１及びＬ
Ｒ−１の投与によってもシスプラチンの毒性によるマウ
スの死亡率の低下傾向が認められた。

【００２３】表２

【００２４】表２に示すように、シスプラチン投与した
マウスの血漿中の抗ヒツジ赤血球抗体価（ＩｇＭクラ
ス）に対し、非投与群に比較して本発明の有効成分投与
群は有意に血漿中の抗ヒツジ赤血球抗体価を上昇し、こ
れらの多糖成分の投与がシスプラチン投与マウスにおけ
るヒツジ赤血球に対する、抗体産生を増強することが明
らかになった。

【００２５】表３

【００２６】表３に示すように非投与群のマウス血漿に
はシスプラチンの腎毒性により血中尿素窒素（ＢＵＮ）
が高く蓄積したのに対し、ＧＲ−１、ＢＲ−１及びＬＲ
−１の投与によりＢＵＮは、正常マウスと同レベルしか
検出されず、またＡＲ−１の投与においても、非投与群
のＢＵＮに比べて著しく、低いレベルのＢＵＮの蓄積し
か起こっていないことが示唆された。

【００２７】表４

【００２８】表４に示したように、いずれの本発明の有
効成分投与群においても、非投与群と比べて有意にＢＵ
Ｎの蓄積が低下していることが明らかとなり、シスプラ
チン投与による腎毒性の発現が本発明の有効成分の投与
により軽減されていることが明かとなった。

【００２９】上記の結果から、本発明の有効成分である
ＡＲ−１、ＧＲ−１、ＢＲ−１及びＬＲ−１は、医薬品
による副作用の軽減剤として有用であることが確認され
た。

【００３０】次に、本発明の有効成分の投与量および製
剤化について説明する。

【００３１】本発明の有効成分はそのまま、あるいは慣
用の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。

【００３２】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、例
えば医薬品の投与１時間前に、通常成人で本発明の有効
成分の重量として５００ｍｇ〜１０ｇを、１日数回に分
けての服用が適当と思われる。

【００３３】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００３４】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００３５】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００３６】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００３７】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００３８】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００３９】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００４０】また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有してもよい。

【００４１】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の有効成分の重量として１日０．１ｍ
ｇ〜１ｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が
適当と思われる。

【００４２】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。

【００４３】必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を
加えてもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、
バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により
水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製
することもできる。

【００４４】さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安
定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００４５】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００４６】次に本発明の実施例を挙げて説明する。

【００４７】［実施例１］ コーンスターチ ４４ｇ 結晶セルロース ４０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 具体例１で得られたＡＲ−１ １０ｇ 計 １００ｇ

【００４８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得
た。この錠剤一錠には、ＡＲ−１ ２０ｍｇが含有され
ており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用す
る。

【００４９】［実施例２］ 結晶セルロース ８４．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 具体例１で得られたＧＲ−１ １０ｇ 計 １００ｇ

【００５０】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２
００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠には、ＧＲ−１
２０ｍｇが含有されており、成人１日１０〜２５錠を数
回にわけて服用する。

【００５１】［実施例３］ 結晶セルロース ７９．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 具体例１で得られたＢＲ−１ １０ｇ 計 １４５ｇ

【００５２】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この
錠剤一錠には、ＢＲ−１ ２０ｍｇが含有されており、
成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用する。

【００５３】［実施例４］ コーンスターチ ８４ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ 具体例１で得られたＬＲ−１ １０ｇ 計 １００ｇ

【００５４】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、ＬＲ−１
１００ｍｇが含有されており、成人１日２〜５ｇを数
回にわけて服用する。

【００５５】［実施例５］ 結晶セルロース ８６．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ３５ｇ 具体例１で得られたＡＲ−１ １０ｇ 計 １３１．５ｇ

【００５６】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、ＡＲ
−１ １００ｍｇが含有されており、成人１日２〜５ｇ
を数回にわけて服用する。

【００５７】［実施例６］ コーンスターチ ８９．５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ 具体例１で得られたＧＲ−１ １０ｇ 計 １００ｇ

【００５８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、２００ｍｇを２号カプセルに充填した。このカプセ
ル剤１カプセルには、ＧＲ−１ ２０ｍｇが含有されて
おり、成人１日１０〜２５カプセルを数回にわけて服用
する。

【００５９】［実施例７］ 注射用蒸留水 ８９．５ｇ 大豆油 ５ｇ 大豆リン脂質 ２．５ｇ グリセリン ２ｇ 具体例１で得られたＢＲ−１ １ｇ 全量 １００ｇ

【００６０】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 司 東京都港区白金５丁目９番１号 社団法人 北里研究所附属 東洋医学総合研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 和漢生薬（当帰、甘草、柴胡または軟紫
   根）、またはその原植物、若しくはその他同属植物を粉
   砕し、１０倍量程度の水性溶剤にて抽出し、抽出液を濾
   過して得た濾液をエタノール沈殿及び透析等の操作を行
   うことにより得られる多糖成分を有効成分として含む医
   薬品による副作用の軽減剤。
2. 【請求項２】 副作用が白金の投与によって引き起こさ
   れる、請求項１記載の副作用軽減剤。
3. 【請求項３】 白金錯体がシスプラチンである、請求項
   ２記載の副作用軽減剤。
4. 【請求項４】 副作用が腎毒性または血液毒性である、
   請求項１記載の副作用軽減剤。