JPH06321879A - 治療用化合物 - Google Patents
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- JPH06321879A JPH06321879A JP6041574A JP4157494A JPH06321879A JP H06321879 A JPH06321879 A JP H06321879A JP 6041574 A JP6041574 A JP 6041574A JP 4157494 A JP4157494 A JP 4157494A JP H06321879 A JPH06321879 A JP H06321879A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
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- C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
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- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式Ｉ：
【化１】
［式中、環Ｃ、Ａ−Ｂ、Ｒ1、ｎ、Ｒ2、及びＲ3は種々
の基を意味し、例えば、環Ｃはフェニル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルを表し、Ａ−Ｂ
はＮＨＣＯ、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2、ＮＨＣＨ2、トランス
−ビニレン又はエチニレンを表し、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、又は（Ｃ2−Ｃ4）
アルケニルオキシを表し、ｎは１又は２であり、Ｒ2及
びＲ3は独立的に（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す］で示さ
れる化合物類及びこれらの薬剤学的に受容される塩。 【効果】 上記化合物は尿失禁の治療に特に有効であ
る。
の基を意味し、例えば、環Ｃはフェニル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルを表し、Ａ−Ｂ
はＮＨＣＯ、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2、ＮＨＣＨ2、トランス
−ビニレン又はエチニレンを表し、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、又は（Ｃ2−Ｃ4）
アルケニルオキシを表し、ｎは１又は２であり、Ｒ2及
びＲ3は独立的に（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す］で示さ
れる化合物類及びこれらの薬剤学的に受容される塩。 【効果】 上記化合物は尿失禁の治療に特に有効であ
る。
Description
【０００１】本発明は、例えばヒトのような哺乳動物に
おける膀胱不安定症(bladder instability)の治療に有
用である、新規な化合物群に関する。特に詳しくは、本
発明はこの化合物群、哺乳動物（ヒトを含む）における
尿失禁の治療へのそれらの使用、それらの製造方法及び
それらを含む薬剤組成物に関する。
おける膀胱不安定症(bladder instability)の治療に有
用である、新規な化合物群に関する。特に詳しくは、本
発明はこの化合物群、哺乳動物（ヒトを含む）における
尿失禁の治療へのそれらの使用、それらの製造方法及び
それらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】膀胱組織が被刺激性であり、制御されない
又は不安定な膀胱収縮によって尿失禁が生じうることが
知られている。予想外に、膀胱平滑筋を弛緩させること
によって、制御されない又は不安定な膀胱収縮を予防又
は改善することができる化合物群が発見されている。こ
の故に、この化合物類は、例えば、膀胱炎、尿道炎、腫
瘍、結石、憩室炎又は流出閉塞(outflow)に起因する排
尿筋不安定性と；発作、痴呆、パーキンソン病、仙骨上
の脊髄損傷又は仙骨上の脊髄疾患に起因する排尿筋反射
亢進とを含む切迫尿失禁の治療に有用であると考えられ
る。
又は不安定な膀胱収縮によって尿失禁が生じうることが
知られている。予想外に、膀胱平滑筋を弛緩させること
によって、制御されない又は不安定な膀胱収縮を予防又
は改善することができる化合物群が発見されている。こ
の故に、この化合物類は、例えば、膀胱炎、尿道炎、腫
瘍、結石、憩室炎又は流出閉塞(outflow)に起因する排
尿筋不安定性と；発作、痴呆、パーキンソン病、仙骨上
の脊髄損傷又は仙骨上の脊髄疾患に起因する排尿筋反射
亢進とを含む切迫尿失禁の治療に有用であると考えられ
る。
【０００３】本発明は式Ｉ（式はローマ数字によって表
される他の式と共に、実施例後の頁に記載する）［式
中：環Ｃはフェニル又は、ピリジル、ピラジニル、ピリ
ミジニル及びピリダジニルから成る群から選択される炭
素結合ヘテロアリールであり；前記フェニル又はヘテロ
アリールはＡ−Ｂ結合位置に対してメタの位置のいずれ
か若しくは両方の炭素において又はＡ−Ｂ結合位置に対
してパラの位置の炭素において、シアノ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
メチルチオ及びＡｒＹ基から成る群から選択される基に
よって置換され；さらに、前記フェニル又はヘテロアリ
ールは残りのメタ位置又はパラ位置の炭素において水
素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルコ
キシ、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニルオキシ、シアノ、ニト
ロ、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルチオから
成る群から独立的に選択される１個若しくは複数の基に
よって置換され；Ａｒはフェニル、窒素原子１〜２個を
含む炭素結合６員ヘテロアリール環及び、窒素、酸素及
び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子１〜２個を
含む炭素結合５員ヘテロアリール環から成る群から選択
され；前記フェニル又はヘテロアリール環Ａｒは炭素に
おいて、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアル
キル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアル
コキシ、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニルオキシ、シアノ、ニト
ロ、ハロ及びトリフルオロメチルチオから成る群から選
択される置換基０〜４個によって置換されていてもよ
く；Ｙはカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから
成る群から選択され；Ａ−ＢはＮＨＣＯ、ＯＣＨ2、Ｓ
ＣＨ2、ＮＨＣＨ2、トランスービニレン及びエチニレン
から成る群から選択され；Ｒ1はＡ−Ｂ結合位置に対し
てオルトの位置の炭素において環Ｃに結合し、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ
4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルコキシ、（Ｃ2−
Ｃ4）アルケニルオキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、トリ
フルオロメチルチオ及びヒドロキシから成る群から選択
され；ｎは１又は２であり；Ｒ2とＲ3は独立的に、フル
オロとクロロから選択された原子０〜（２ｋ＋１）個に
よって置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、この場
合にＲ2とＲ3が両方ともメチルでないかぎり、ｋは前記
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの炭素原子数であり；又はＲ2と
Ｒ3は、それらが結合する炭素原子と共に、フッ素原子
０〜（２ｍ−２）個によって任意に置換された３−５員
シクロアルキル環を形成し、この場合にｍは前記環の炭
素原子数である］で示される化合物、又は前記式Ｉ化合
物の薬剤学的に受容されるインビボ(in vivo)で加水分
解可能なエステル、又は前記化合物若しくは前記エステ
ルの薬剤学的に受容される塩を提供する（但し、前記化
合物がＮ−（４−ベンゾイルー２，６−ジメチルフェニ
ル）ー３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２
−メチルプロパンアミドである場合を除く）。
される他の式と共に、実施例後の頁に記載する）［式
中：環Ｃはフェニル又は、ピリジル、ピラジニル、ピリ
ミジニル及びピリダジニルから成る群から選択される炭
素結合ヘテロアリールであり；前記フェニル又はヘテロ
アリールはＡ−Ｂ結合位置に対してメタの位置のいずれ
か若しくは両方の炭素において又はＡ−Ｂ結合位置に対
してパラの位置の炭素において、シアノ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
メチルチオ及びＡｒＹ基から成る群から選択される基に
よって置換され；さらに、前記フェニル又はヘテロアリ
ールは残りのメタ位置又はパラ位置の炭素において水
素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルコ
キシ、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニルオキシ、シアノ、ニト
ロ、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルチオから
成る群から独立的に選択される１個若しくは複数の基に
よって置換され；Ａｒはフェニル、窒素原子１〜２個を
含む炭素結合６員ヘテロアリール環及び、窒素、酸素及
び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子１〜２個を
含む炭素結合５員ヘテロアリール環から成る群から選択
され；前記フェニル又はヘテロアリール環Ａｒは炭素に
おいて、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアル
キル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアル
コキシ、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニルオキシ、シアノ、ニト
ロ、ハロ及びトリフルオロメチルチオから成る群から選
択される置換基０〜４個によって置換されていてもよ
く；Ｙはカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから
成る群から選択され；Ａ−ＢはＮＨＣＯ、ＯＣＨ2、Ｓ
ＣＨ2、ＮＨＣＨ2、トランスービニレン及びエチニレン
から成る群から選択され；Ｒ1はＡ−Ｂ結合位置に対し
てオルトの位置の炭素において環Ｃに結合し、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ
4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルコキシ、（Ｃ2−
Ｃ4）アルケニルオキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、トリ
フルオロメチルチオ及びヒドロキシから成る群から選択
され；ｎは１又は２であり；Ｒ2とＲ3は独立的に、フル
オロとクロロから選択された原子０〜（２ｋ＋１）個に
よって置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、この場
合にＲ2とＲ3が両方ともメチルでないかぎり、ｋは前記
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの炭素原子数であり；又はＲ2と
Ｒ3は、それらが結合する炭素原子と共に、フッ素原子
０〜（２ｍ−２）個によって任意に置換された３−５員
シクロアルキル環を形成し、この場合にｍは前記環の炭
素原子数である］で示される化合物、又は前記式Ｉ化合
物の薬剤学的に受容されるインビボ(in vivo)で加水分
解可能なエステル、又は前記化合物若しくは前記エステ
ルの薬剤学的に受容される塩を提供する（但し、前記化
合物がＮ−（４−ベンゾイルー２，６−ジメチルフェニ
ル）ー３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２
−メチルプロパンアミドである場合を除く）。
【０００４】本発明はさらに、尿失禁の治療を必要とす
る哺乳動物（ヒトを含む）に、上記で定義した式Ｉ化合
物又は前記式Ｉ化合物の薬剤学的に受容されるインビボ
で加水分解可能なエステル又は前記化合物若しくは前記
エステルの薬剤学的に受容される塩の有効量を投与する
ことを含む、尿失禁の治療方法を提供する。
る哺乳動物（ヒトを含む）に、上記で定義した式Ｉ化合
物又は前記式Ｉ化合物の薬剤学的に受容されるインビボ
で加水分解可能なエステル又は前記化合物若しくは前記
エステルの薬剤学的に受容される塩の有効量を投与する
ことを含む、尿失禁の治療方法を提供する。
【０００５】本発明はさらに、上記で定義した式Ｉ化合
物又は前記式Ｉ化合物の薬剤学的に受容されるインビボ
で加水分解可能なエステル又は前記化合物若しくは前記
エステルの薬剤学的に受容される塩と、薬剤学的に受容
される希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤組成物を提供
する。
物又は前記式Ｉ化合物の薬剤学的に受容されるインビボ
で加水分解可能なエステル又は前記化合物若しくは前記
エステルの薬剤学的に受容される塩と、薬剤学的に受容
される希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤組成物を提供
する。
【０００６】この明細書において、“アルキル”又は
“アルコキシ”なる用語は直鎖ラジカルと分枝鎖ラジカ
ルの両方を含むが、例えば“プロピル”又は“プロポキ
シ”のような、個々のラジカルへの言及は直鎖（“ノル
マル”）ラジカルのみを意味し、例えば“イソプロピ
ル”又は“イソプロポキシ”のような分枝鎖異性体は固
有の名称で呼ばれる。
“アルコキシ”なる用語は直鎖ラジカルと分枝鎖ラジカ
ルの両方を含むが、例えば“プロピル”又は“プロポキ
シ”のような、個々のラジカルへの言及は直鎖（“ノル
マル”）ラジカルのみを意味し、例えば“イソプロピ
ル”又は“イソプロポキシ”のような分枝鎖異性体は固
有の名称で呼ばれる。
【０００７】“ハロ”なる用語は、他に記載しないかぎ
り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【０００８】式Ｉのある種の化合物が不斉に置換された
炭素及び／又は硫黄原子を含み、従って、光学活性形及
びラセミ形で存在し、単離されうることは、当業者によ
って理解されよう。一部の化合物は多形(polymorphism)
を示す。本発明がラセミ形、光学活性形、多形又は立体
異性形又はこれらの混合物を包含すること及びどの形が
尿失禁の治療に有用な性質を有するかを理解すべきであ
り、光学活性形の製造方法（例えば、再結晶方法による
ラセミ形の分割、光学活性な出発物質からの合成、キラ
ル合成、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー
分離による）と、以下に述べる標準試験による尿失禁の
治療に対する効力の測定方法とは技術上周知である。
炭素及び／又は硫黄原子を含み、従って、光学活性形及
びラセミ形で存在し、単離されうることは、当業者によ
って理解されよう。一部の化合物は多形(polymorphism)
を示す。本発明がラセミ形、光学活性形、多形又は立体
異性形又はこれらの混合物を包含すること及びどの形が
尿失禁の治療に有用な性質を有するかを理解すべきであ
り、光学活性形の製造方法（例えば、再結晶方法による
ラセミ形の分割、光学活性な出発物質からの合成、キラ
ル合成、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー
分離による）と、以下に述べる標準試験による尿失禁の
治療に対する効力の測定方法とは技術上周知である。
【０００９】環Ｃの具体的な基はフェニルである。
【００１０】Ｙの具体的な基はカルボニルとスルホニル
とを含む。
とを含む。
【００１１】Ａｒの具体的な基はフェニルである。
【００１２】窒素原子１〜２個を含む炭素結合６員ヘテ
ロアリール環としてのＡｒの具体的な基は２−、３−及
び４−ピリジル、２−ピラジニル、２−及び４−ピリミ
ジニル、３−及び４−ピリダジニルを含む。
ロアリール環としてのＡｒの具体的な基は２−、３−及
び４−ピリジル、２−ピラジニル、２−及び４−ピリミ
ジニル、３−及び４−ピリダジニルを含む。
【００１３】窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択さ
れるヘテロ原子１〜２個を含む炭素結合５員ヘテロアリ
ール環としてのＡｒの具体的な基は３−、４−及び５−
イソチアゾリル、２−、４−及び５−オキサゾリル、２
−、４−及び５−チアゾリル、２−及び３−フリル、２
−及び３−チエニルを含む。
れるヘテロ原子１〜２個を含む炭素結合５員ヘテロアリ
ール環としてのＡｒの具体的な基は３−、４−及び５−
イソチアゾリル、２−、４−及び５−オキサゾリル、２
−、４−及び５−チアゾリル、２−及び３−フリル、２
−及び３−チエニルを含む。
【００１４】Ａ−Ｂの具体的な基はＮＨＣＯ、ＯＣ
Ｈ2、ＳＣＨ2、ＮＨＣＨ2、トランスービニレン又はエ
チニレンである。
Ｈ2、ＳＣＨ2、ＮＨＣＨ2、トランスービニレン又はエ
チニレンである。
【００１５】Ｒ1の具体的な基はハロとして、フルオロ
とクロロとを含み；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルとして、メチ
ルとエチルとを含み；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシとして、
メトキシとエトキシとを含む。
とクロロとを含み；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルとして、メチ
ルとエチルとを含み；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシとして、
メトキシとエトキシとを含む。
【００１６】Ｒ2とＲ3との特別の意味はフッ素原子０〜
（２ｋ＋１）個によって置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ルを含み、この場合ｋは前記（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの炭
素原子数である。
（２ｋ＋１）個によって置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ルを含み、この場合ｋは前記（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの炭
素原子数である。
【００１７】Ｙのさらに具体的な基はカルボニル又はス
ルホニルである。
ルホニルである。
【００１８】窒素原子１〜２個を含む炭素結合６員ヘテ
ロアリール環としてのＡｒのさらに具体的な基は２−、
３−及び４−ピリジルと、２−及び４−ピリミジニルと
を含む。
ロアリール環としてのＡｒのさらに具体的な基は２−、
３−及び４−ピリジルと、２−及び４−ピリミジニルと
を含む。
【００１９】ヘテロ原子１〜２個を含む炭素結合５員ヘ
テロアリール環としてのＡｒの具体的な基は３−及び４
−イソチアゾリル、２−及び４−オキサゾリル、２−及
び４−チアゾリル、２−及び３−フリル、２−及び３−
チエニルを含む。
テロアリール環としてのＡｒの具体的な基は３−及び４
−イソチアゾリル、２−及び４−オキサゾリル、２−及
び４−チアゾリル、２−及び３−フリル、２−及び３−
チエニルを含む。
【００２０】Ｒ2のさらに具体的な基はフルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、及びペルフルオロエチルを含
む。
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、及びペルフルオロエチルを含
む。
【００２１】Ｒ3のさらに具体的な基はメチル、フルオ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、及びペルフルオロエ
チルを含む。
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、及びペルフルオロエ
チルを含む。
【００２２】特別な式Ｉ化合物は、式Ｉａ［式中、Ｄと
Ｅの一方はＡｒＹであり、ＤとＥの他方は水素、ハロ、
シアノ、メトキシ、ヒドロキシ及びメチルから選択さ
れ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａｒ及びＹは上記で定義した意味
を有する］の化合物である。
Ｅの一方はＡｒＹであり、ＤとＥの他方は水素、ハロ、
シアノ、メトキシ、ヒドロキシ及びメチルから選択さ
れ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａｒ及びＹは上記で定義した意味
を有する］の化合物である。
【００２３】特別な式Ｉ化合物は、式Ｉｂ［式中、Ｒ9
とＲ10の一方は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハ
ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハ
ロアルコキシ、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニルオキシ、シア
ノ、ニトロ、ハロ及びトリフルオロメチルチオから成る
群から選択され、Ｒ9とＲ10の他方は水素、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ
4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルコキシ、（Ｃ2−
Ｃ4）アルケニルオキシ、シアノ、ニトロ、ハロ及びト
リフルオロメチルチオから成る群から選択される；Ｒ11
は水素、ハロ、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ又はメチ
ルであり；Ｒ2、Ｒ3、Ａｒ及びＹは上記で定義した意味
を有する］の化合物である。
とＲ10の一方は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハ
ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハ
ロアルコキシ、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニルオキシ、シア
ノ、ニトロ、ハロ及びトリフルオロメチルチオから成る
群から選択され、Ｒ9とＲ10の他方は水素、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ
4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルコキシ、（Ｃ2−
Ｃ4）アルケニルオキシ、シアノ、ニトロ、ハロ及びト
リフルオロメチルチオから成る群から選択される；Ｒ11
は水素、ハロ、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ又はメチ
ルであり；Ｒ2、Ｒ3、Ａｒ及びＹは上記で定義した意味
を有する］の化合物である。
【００２４】式Ｉの特別な化合物は、式中ｎが１である
化合物である。
化合物である。
【００２５】式Ｉの特別な化合物は、式中Ａ−ＢがＮＨ
ＣＯである化合物である。
ＣＯである化合物である。
【００２６】式Ｉの特別な化合物は、式中Ａ−ＢがＯＣ
Ｈ2、ＳＣＨ2、ＮＨＣＨ2、トランスービニレン又はエ
チニレンである化合物である。
Ｈ2、ＳＣＨ2、ＮＨＣＨ2、トランスービニレン又はエ
チニレンである化合物である。
【００２７】特定の化合物はＮ−（４−ベンゾイルー２
−メチル）フェニルー３，３，３−トリフルオロー２−
ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（４−ベ
ンゾイルー２−フルオロ）フェニルー３，３，３−トリ
フルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミ
ド、又はＮ−（６−クロロー３−フェニルスルホニル）
フェニルー３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシ
ー２−メチルプロパンアミドである。
−メチル）フェニルー３，３，３−トリフルオロー２−
ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（４−ベ
ンゾイルー２−フルオロ）フェニルー３，３，３−トリ
フルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミ
ド、又はＮ−（６−クロロー３−フェニルスルホニル）
フェニルー３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシ
ー２−メチルプロパンアミドである。
【００２８】式Ｉの好ましい化合物群は、式Ｉｂ［式
中、Ａｒはフェニル又は４−ピリジルであり；Ｙはスル
ホニルであり；Ａ−ＢはＮＨＣＯであり；Ｒ9はフルオ
ロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル又はメトキシであ
り；Ｒ10とＲ11は水素である；又は、Ａｒはフェニルで
あり；Ｙはカルボニルであり；Ａ−ＢはＮＨＣＯであ
り；Ｒ9はフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチ
ル、ヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ10とＲ11は水素
である］の化合物である。
中、Ａｒはフェニル又は４−ピリジルであり；Ｙはスル
ホニルであり；Ａ−ＢはＮＨＣＯであり；Ｒ9はフルオ
ロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル又はメトキシであ
り；Ｒ10とＲ11は水素である；又は、Ａｒはフェニルで
あり；Ｙはカルボニルであり；Ａ−ＢはＮＨＣＯであ
り；Ｒ9はフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチ
ル、ヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ10とＲ11は水素
である］の化合物である。
【００２９】実施例１、４及び６の化合物は、以下で述
べるインビボ スクリーンで経口投与するときに、有意
な心血管効果を示さずに、膀胱に対して活性かつ選択的
であるので、これらの化合物は、個々に及び一緒に、本
発明の好ましい実施態様を表す。
べるインビボ スクリーンで経口投与するときに、有意
な心血管効果を示さずに、膀胱に対して活性かつ選択的
であるので、これらの化合物は、個々に及び一緒に、本
発明の好ましい実施態様を表す。
【００３０】式Ｉ化合物は構造的に類似した化合物の製
造のために化学分野で知られた方法を含む方法によって
製造することができる。このような方法は本発明の他の
特徴として提供し、下記操作によって説明する、下記説
明において一般的ラジカルの意味は、他に定義しない限
り、上記した通りである。このような方法は一般に、次
のように実施することができる： （ａ）式ＩＩ［式中、“Ｐｇ”は、例えばベンジル基又
はシリル保護基のような、適当なアルコール保護基であ
る］を有する保護された化合物を脱保護する；式ＩＩ化
合物を脱保護するための適当な試薬の例は、Ｐｇがベン
ジルである場合には、（１）炭素付きパラジウム触媒の
存在下での水素（すなわち、水素化分解）又は（２）臭
化水素若しくはヨウ化水素であり；Ｐｇがシリル保護基
である場合には、（１）フッ化テトラブチルアンモニウ
ム又は（２）フッ化水素酸水溶液である。この反応は例
えばエタノール、メタノール、アセトニトリル又はジメ
チルスルホキシドのような、適当な溶剤中で実施するこ
とができ、便利にはー４０℃〜１００℃の範囲内の温度
において実施することができる。
造のために化学分野で知られた方法を含む方法によって
製造することができる。このような方法は本発明の他の
特徴として提供し、下記操作によって説明する、下記説
明において一般的ラジカルの意味は、他に定義しない限
り、上記した通りである。このような方法は一般に、次
のように実施することができる： （ａ）式ＩＩ［式中、“Ｐｇ”は、例えばベンジル基又
はシリル保護基のような、適当なアルコール保護基であ
る］を有する保護された化合物を脱保護する；式ＩＩ化
合物を脱保護するための適当な試薬の例は、Ｐｇがベン
ジルである場合には、（１）炭素付きパラジウム触媒の
存在下での水素（すなわち、水素化分解）又は（２）臭
化水素若しくはヨウ化水素であり；Ｐｇがシリル保護基
である場合には、（１）フッ化テトラブチルアンモニウ
ム又は（２）フッ化水素酸水溶液である。この反応は例
えばエタノール、メタノール、アセトニトリル又はジメ
チルスルホキシドのような、適当な溶剤中で実施するこ
とができ、便利にはー４０℃〜１００℃の範囲内の温度
において実施することができる。
【００３１】Ｙがカルボニルである場合には： （ｂ）式Ｉ［式中、ＹはＣＨ（ＯＨ）として定義され
る］の対応アルコールを酸化する。例えば臭素及び二ク
ロム酸ピリジニウムのような酸化剤と、例えばメタノー
ル及びジクロロメタンのような溶剤とをそれぞれ用いる
ことができる。例えば、式Ｉａ［式中、ＥはＡｒＹであ
り、Ｄは水素であり、Ｙはカルボニルである］の化合物
を式ＩＩＩの対応化合物の酸化によって製造することが
できる。
る］の対応アルコールを酸化する。例えば臭素及び二ク
ロム酸ピリジニウムのような酸化剤と、例えばメタノー
ル及びジクロロメタンのような溶剤とをそれぞれ用いる
ことができる。例えば、式Ｉａ［式中、ＥはＡｒＹであ
り、Ｄは水素であり、Ｙはカルボニルである］の化合物
を式ＩＩＩの対応化合物の酸化によって製造することが
できる。
【００３２】（ｃ）式Ｉ［式中、Ｙはケタール保護され
たカルボニルである］の対応化合物を脱保護する。蓚酸
又は無機酸（例えば、塩酸若しくは硫酸）のような飽和
酸水溶液が便利に用いられる。この反応は例えば低級ア
ルコール（例えばメタノール又はエタノール）ような溶
剤中で、又は例えば水／ジクロロメタン、水／テトラヒ
ドロフラン及び水／アセトンのような溶剤対の混合物中
で０〜１００℃の範囲内の温度において便利に実施され
る。例えば、式Ｉａ［式中、ＥはＡｒＹであり、Ｄは水
素であり、Ｙはカルボニルである］の化合物は式ＩＶの
対応化合物を脱保護することによって製造される。
たカルボニルである］の対応化合物を脱保護する。蓚酸
又は無機酸（例えば、塩酸若しくは硫酸）のような飽和
酸水溶液が便利に用いられる。この反応は例えば低級ア
ルコール（例えばメタノール又はエタノール）ような溶
剤中で、又は例えば水／ジクロロメタン、水／テトラヒ
ドロフラン及び水／アセトンのような溶剤対の混合物中
で０〜１００℃の範囲内の温度において便利に実施され
る。例えば、式Ｉａ［式中、ＥはＡｒＹであり、Ｄは水
素であり、Ｙはカルボニルである］の化合物は式ＩＶの
対応化合物を脱保護することによって製造される。
【００３３】（ｄ）例えばビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムジクロリドのような、適当な触媒の存在
下で、式Ｉ［式中、ＡｒＹは例えばブロモ又はヨードの
ような脱離基である］の対応化合物を式：Ｓｎ（Ａｒ）
4を有するスズ化合物と一酸化炭素とによって処理し
て、カルボニルカップリングを行う。この反応は０〜１
００℃の範囲内の温度において、例えばテトラヒドロフ
ラン、１，３−ジメチルー３，４，５，６−テトラヒド
ロー２（１Ｈ）−ピリミジノン又はジメチルスルホキシ
ドのような溶剤中で便利に実施することができる。例え
ば、式Ｉａ［式中、ＥはＡｒＹであり、Ｄは水素であ
り、Ｙはカルボニルである］の化合物は、式Ｖ［式中、
Ｇ1は例えばブロモ又はヨードのような脱離基である］
の対応化合物と式：Ｓｎ（Ａｒ）4を有するスズ化合物
とを上記カルボニルカップリング条件にさらすことによ
って製造することができる。
ン）パラジウムジクロリドのような、適当な触媒の存在
下で、式Ｉ［式中、ＡｒＹは例えばブロモ又はヨードの
ような脱離基である］の対応化合物を式：Ｓｎ（Ａｒ）
4を有するスズ化合物と一酸化炭素とによって処理し
て、カルボニルカップリングを行う。この反応は０〜１
００℃の範囲内の温度において、例えばテトラヒドロフ
ラン、１，３−ジメチルー３，４，５，６−テトラヒド
ロー２（１Ｈ）−ピリミジノン又はジメチルスルホキシ
ドのような溶剤中で便利に実施することができる。例え
ば、式Ｉａ［式中、ＥはＡｒＹであり、Ｄは水素であ
り、Ｙはカルボニルである］の化合物は、式Ｖ［式中、
Ｇ1は例えばブロモ又はヨードのような脱離基である］
の対応化合物と式：Ｓｎ（Ａｒ）4を有するスズ化合物
とを上記カルボニルカップリング条件にさらすことによ
って製造することができる。
【００３４】（ｅ）例えばビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムジクロリドのような、適当な触媒の存在
下で、式Ｉ［式中、ＡｒＹは例えばブロモ又はヨードの
ような脱離基として定義される］の対応化合物を式：Ａ
ｌ（Ａｒ）3を有するアルミニウム化合物と一酸化炭素
とによって処理して、カルボニルカップリングを行う。
この反応は０〜１００℃の範囲内の温度において、例え
ばジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、又はテトラ
ヒドロフランのような溶剤中で便利に実施することがで
きる。例えば、式Ｉａ［式中、ＥはＡｒＹであり、Ｄは
水素であり、Ｙはカルボニルである］の化合物は、式Ｖ
［式中、Ｇ1は例えばブロモ又はヨードのような脱離基
である］の対応化合物と式：Ａｌ（Ａｒ）4を有するア
ルミニウム化合物とを上記カルボニルカップリング条件
にさらすことによって製造することができる。
ン）パラジウムジクロリドのような、適当な触媒の存在
下で、式Ｉ［式中、ＡｒＹは例えばブロモ又はヨードの
ような脱離基として定義される］の対応化合物を式：Ａ
ｌ（Ａｒ）3を有するアルミニウム化合物と一酸化炭素
とによって処理して、カルボニルカップリングを行う。
この反応は０〜１００℃の範囲内の温度において、例え
ばジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、又はテトラ
ヒドロフランのような溶剤中で便利に実施することがで
きる。例えば、式Ｉａ［式中、ＥはＡｒＹであり、Ｄは
水素であり、Ｙはカルボニルである］の化合物は、式Ｖ
［式中、Ｇ1は例えばブロモ又はヨードのような脱離基
である］の対応化合物と式：Ａｌ（Ａｒ）4を有するア
ルミニウム化合物とを上記カルボニルカップリング条件
にさらすことによって製造することができる。
【００３５】Ｙがスルホニルである場合には： （ｆ）式Ｉ［式中、ＡｒＹは例えばブロモ又はヨードの
ような脱離基として定義される］の対応化合物を式：Ａ
ｒＳＯ2 -Ｎａ+の化合物によって例えば酸化第一銅のよ
うな触媒の存在下で処理する。この反応は３０〜２００
℃の範囲内の温度において、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、１，３−ジメチルー３，４，５，６−テト
ラヒドロー２（１Ｈ）−ピリミジノン、ジメチルスルホ
キシド又はエチレングリコールのような溶剤中で便利に
実施することができる。例えば、式Ｉａ［式中、ＥはＡ
ｒＹであり、Ｄは水素であり、Ｙはカルボニルである］
の化合物は、式Ｖ［式中、Ｇ1は例えばブロモ又はヨー
ドのような脱離基である］の対応化合物を上述のような
式：ＡｒＳＯ2 -Ｎａ+の化合物によって処理することに
よって製造することができる。
ような脱離基として定義される］の対応化合物を式：Ａ
ｒＳＯ2 -Ｎａ+の化合物によって例えば酸化第一銅のよ
うな触媒の存在下で処理する。この反応は３０〜２００
℃の範囲内の温度において、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、１，３−ジメチルー３，４，５，６−テト
ラヒドロー２（１Ｈ）−ピリミジノン、ジメチルスルホ
キシド又はエチレングリコールのような溶剤中で便利に
実施することができる。例えば、式Ｉａ［式中、ＥはＡ
ｒＹであり、Ｄは水素であり、Ｙはカルボニルである］
の化合物は、式Ｖ［式中、Ｇ1は例えばブロモ又はヨー
ドのような脱離基である］の対応化合物を上述のような
式：ＡｒＳＯ2 -Ｎａ+の化合物によって処理することに
よって製造することができる。
【００３６】Ｙがスルフィニル又はスルホニルであり、
Ａ−Ｂが、ＳＣＨ2又はＮＨＣＨ2以外の、上記で定義し
た意味のいずれかを有する場合には： （ｇ）対応スルフィドを酸化する。適当な酸化剤は過マ
ンガン酸カリウム、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム及
び過酸化水素を含む。この反応は例えばジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、水、酢酸及びこれらの２
種以上の混合物のような、適当な溶剤中で実施すること
ができる。この反応はー４０〜７０℃の範囲内の温度に
おいて便利に実施することができる。
Ａ−Ｂが、ＳＣＨ2又はＮＨＣＨ2以外の、上記で定義し
た意味のいずれかを有する場合には： （ｇ）対応スルフィドを酸化する。適当な酸化剤は過マ
ンガン酸カリウム、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム及
び過酸化水素を含む。この反応は例えばジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、水、酢酸及びこれらの２
種以上の混合物のような、適当な溶剤中で実施すること
ができる。この反応はー４０〜７０℃の範囲内の温度に
おいて便利に実施することができる。
【００３７】Ａ−ＢがＮＨＣＯである場合には： （ｈ）式ＶＩのアニリンを式ＶＩＩ［式中、Ｇはヒドロ
キシ基である］の酸とカップリングさせる。この反応は
適当な溶剤中で、適当なカップリング試薬の存在下にお
いて実施することができる。標準ペプチドカップリング
試薬として技術上一般に知られた、例えば塩化チオニ
ル、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのような、適当なカップリング試薬を例え
ばジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジン
のような触媒の存在下で用いることができる。適当な溶
剤には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドが
ある。このカップリング反応はー４０〜４０℃の範囲内
の温度において便利に実施することができる。
キシ基である］の酸とカップリングさせる。この反応は
適当な溶剤中で、適当なカップリング試薬の存在下にお
いて実施することができる。標準ペプチドカップリング
試薬として技術上一般に知られた、例えば塩化チオニ
ル、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのような、適当なカップリング試薬を例え
ばジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジン
のような触媒の存在下で用いることができる。適当な溶
剤には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドが
ある。このカップリング反応はー４０〜４０℃の範囲内
の温度において便利に実施することができる。
【００３８】（ｉ）式ＶＩＩＩのアミドをアミドジアニ
オンを生ずるほど充分に塩基性である塩基（例えば、リ
チウムジイソプロピルアミドのようなリチウムジアルキ
ルアミド）と反応させた後に、このジアニオンを還元剤
（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で酸素に
よって処理する。この反応系列は例えばテトラヒドロフ
ラン又はジエチルエーテルのような、適当な溶剤中でー
１００〜１２０℃の範囲内の温度、好ましくはー２０〜
５０℃の範囲内の温度において便利に実施することがで
きる。
オンを生ずるほど充分に塩基性である塩基（例えば、リ
チウムジイソプロピルアミドのようなリチウムジアルキ
ルアミド）と反応させた後に、このジアニオンを還元剤
（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で酸素に
よって処理する。この反応系列は例えばテトラヒドロフ
ラン又はジエチルエーテルのような、適当な溶剤中でー
１００〜１２０℃の範囲内の温度、好ましくはー２０〜
５０℃の範囲内の温度において便利に実施することがで
きる。
【００３９】（ｊ）式ＩＸ［式中、Ｈａｌはハロゲン置
換基を意味する］の対応化合物（例えば対応クロリド）
を式Ｘ［式中、Ｍは例えばナトリウム又はカリウムのよ
うなアルカリ金属である］を有する対応アルカリ金属ア
ミドジアニオンによって処理する；この反応はー４０〜
１００℃の範囲内の温度において、例えばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフラ
ンのような、適当な溶剤中で便利に実施することができ
る。
換基を意味する］の対応化合物（例えば対応クロリド）
を式Ｘ［式中、Ｍは例えばナトリウム又はカリウムのよ
うなアルカリ金属である］を有する対応アルカリ金属ア
ミドジアニオンによって処理する；この反応はー４０〜
１００℃の範囲内の温度において、例えばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフラ
ンのような、適当な溶剤中で便利に実施することができ
る。
【００４０】Ｙがスルホニルであり、Ａ−ＢがＮＨＣＨ
2である場合には： （ｋ）式ＸＩ［式中、ＯＲ4は例えばメトキシ又はエト
キシのようなアルコール残基である］の対応化合物を
式：Ｒ2ＭｇＢｒ又はＲ2ＭｇＣｌのグリニヤール化合物
と反応させる；この反応はー１００〜２０℃の範囲内の
温度、好ましくはー２０〜２０℃の範囲内の温度におい
て、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの
ような、適当な溶剤中で便利に実施することができる。
2である場合には： （ｋ）式ＸＩ［式中、ＯＲ4は例えばメトキシ又はエト
キシのようなアルコール残基である］の対応化合物を
式：Ｒ2ＭｇＢｒ又はＲ2ＭｇＣｌのグリニヤール化合物
と反応させる；この反応はー１００〜２０℃の範囲内の
温度、好ましくはー２０〜２０℃の範囲内の温度におい
て、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの
ような、適当な溶剤中で便利に実施することができる。
【００４１】Ａ−Ｂがトランスービニレン又はエチレン
であり、Ｙがスルホニルである場合 には：（ｌ）式ＸＩＩの対応化合物を式：Ｒ2Ｍ［式
中、Ｍはアルカリ金属（例えばリチウム）である］の化
合物又は式：Ｒ2ＭｇＢｒ若しくはＲ2ＭｇＣｌのグリニ
ヤール化合物によって処理する。この反応はー１００〜
０℃の範囲内の温度において、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタンの
ような溶剤中で便利に実施することができる。
であり、Ｙがスルホニルである場合 には：（ｌ）式ＸＩＩの対応化合物を式：Ｒ2Ｍ［式
中、Ｍはアルカリ金属（例えばリチウム）である］の化
合物又は式：Ｒ2ＭｇＢｒ若しくはＲ2ＭｇＣｌのグリニ
ヤール化合物によって処理する。この反応はー１００〜
０℃の範囲内の温度において、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタンの
ような溶剤中で便利に実施することができる。
【００４２】Ａ−Ｂがエチニレンである場合には： （ｍ）例えばヨウ化第一銅とビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムジクロリド又は酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）との組合せのような触媒の存在下で、式ＸＩＩＩ
［式中、Ｌは例えばブロモ、ヨード又はトリフレート(t
riflate)のような脱離基である］の対応化合物に、式Ｘ
ＩＶの対応アセチレンをカップリングさせる。この反応
は例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン若しくはトルエ
ンのような不活性溶剤中で又は例えばジエチルアミン
（ＤＥＡ）若しくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）のよう
な塩基性溶剤中で、−２０〜１１０℃の範囲内の温度に
おいて便利に実施することができる。
ィン）パラジウムジクロリド又は酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）との組合せのような触媒の存在下で、式ＸＩＩＩ
［式中、Ｌは例えばブロモ、ヨード又はトリフレート(t
riflate)のような脱離基である］の対応化合物に、式Ｘ
ＩＶの対応アセチレンをカップリングさせる。この反応
は例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン若しくはトルエ
ンのような不活性溶剤中で又は例えばジエチルアミン
（ＤＥＡ）若しくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）のよう
な塩基性溶剤中で、−２０〜１１０℃の範囲内の温度に
おいて便利に実施することができる。
【００４３】（ｎ）式ＸＶの対応アルキンを例えばリチ
ウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチ
ウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような塩基と反応
させた後に、式：Ｒ3−ＣＯ−Ｒ2のケトンによって処理
する。この反応はー１００〜ー４０℃の範囲内の温度、
好ましくはー７０〜ー４０℃の範囲内の温度において、
例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，
２−ジメトキシエタンのような溶剤中で便利に実施する
ことができる。
ウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチ
ウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような塩基と反応
させた後に、式：Ｒ3−ＣＯ−Ｒ2のケトンによって処理
する。この反応はー１００〜ー４０℃の範囲内の温度、
好ましくはー７０〜ー４０℃の範囲内の温度において、
例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，
２−ジメトキシエタンのような溶剤中で便利に実施する
ことができる。
【００４４】Ａ−Ｂがトランスービニレンである場合に
は： （ｏ）式ＸＶＩの対応アセチレンを例えば水素化アルミ
ニウムリチウムのような、適当な還元剤によって還元す
る。この反応は例えばテトラヒドロフラン又はジエチル
エーテルのような、適当な溶剤中で、０〜５０℃の範囲
内の温度において実施することができる。
は： （ｏ）式ＸＶＩの対応アセチレンを例えば水素化アルミ
ニウムリチウムのような、適当な還元剤によって還元す
る。この反応は例えばテトラヒドロフラン又はジエチル
エーテルのような、適当な溶剤中で、０〜５０℃の範囲
内の温度において実施することができる。
【００４５】（ｐ）かつＲ3がＣＦ3である場合に、式Ｘ
ＶＩＩの対応トランスービニレン化合物を式：Ｒ2Ｌｉ
の有機リチウム化合物によって処理する。この反応はー
１００〜２５℃の範囲内の温度において、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキ
シエタンのような溶剤中で実施することができる。
ＶＩＩの対応トランスービニレン化合物を式：Ｒ2Ｌｉ
の有機リチウム化合物によって処理する。この反応はー
１００〜２５℃の範囲内の温度において、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキ
シエタンのような溶剤中で実施することができる。
【００４６】（ｑ）式ＸＶＩＩＩのジオールを、ニート
の又は例えばトルエン若しくはジクロロメタンのような
溶剤と一緒の酸触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸）
の存在下で、０〜２００℃の範囲内の温度、好ましくは
２０〜１００℃の範囲内の温度において脱水する。
の又は例えばトルエン若しくはジクロロメタンのような
溶剤と一緒の酸触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸）
の存在下で、０〜２００℃の範囲内の温度、好ましくは
２０〜１００℃の範囲内の温度において脱水する。
【００４７】（ｒ）式ＸＩＸのエポキシドを塩基触媒に
より開環する。この開環は例えばエーテル、アルコール
又はトルエンのような適当な溶剤中で実施することがで
き；例えばテトラヒドロフランのようなエーテルが好ま
しい。適当な塩基には、例えば水酸化ナトリウム、ナト
リウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド又は水素化
ナトリウムがある。塩基水溶液が便利に用いられる。好
ましい塩基は水酸化ナトリウム水溶液である。この開環
はー５０〜１００℃の範囲内の温度、好ましくは０〜５
０℃の範囲内の温度（例えば室温）において実施するこ
とができる。
より開環する。この開環は例えばエーテル、アルコール
又はトルエンのような適当な溶剤中で実施することがで
き；例えばテトラヒドロフランのようなエーテルが好ま
しい。適当な塩基には、例えば水酸化ナトリウム、ナト
リウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド又は水素化
ナトリウムがある。塩基水溶液が便利に用いられる。好
ましい塩基は水酸化ナトリウム水溶液である。この開環
はー５０〜１００℃の範囲内の温度、好ましくは０〜５
０℃の範囲内の温度（例えば室温）において実施するこ
とができる。
【００４８】（ｓ）適当な塩基を用いて式ＸＸのジオー
ルを脱水する。この脱水は例えばエーテル（例えばテト
ラヒドロフラン）のような適当な有機溶剤中で実施する
ことができる。この脱水はー７８〜１００℃の範囲内の
温度、好ましくは０〜５０℃の範囲内の温度（例えば室
温）において実施することができる。
ルを脱水する。この脱水は例えばエーテル（例えばテト
ラヒドロフラン）のような適当な有機溶剤中で実施する
ことができる。この脱水はー７８〜１００℃の範囲内の
温度、好ましくは０〜５０℃の範囲内の温度（例えば室
温）において実施することができる。
【００４９】Ａ−ＢがＮＨＣＨ2である場合には： （ｔ）式Ｉ［式中、Ａ−ＢはＮＨＣＯである］の化合物
を例えば水素化アルミニウムリチウム又はボランのよう
な適当な還元剤を用いて還元する。この反応は例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメ
トキシエタンのような溶剤中で、０℃から還流までの温
度において便利に実施することができる。
を例えば水素化アルミニウムリチウム又はボランのよう
な適当な還元剤を用いて還元する。この反応は例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメ
トキシエタンのような溶剤中で、０℃から還流までの温
度において便利に実施することができる。
【００５０】Ａ−ＢがＯＣＨ2又はＳＣＨ2である場合に
は： （ｕ）例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下
で、式ＸＸＩのエチレンオキシドを式ＸＸＩＩ［式中、
Ｊは対応して酸素又は硫黄である］の対応化合物と反応
させる。この反応は例えば二塩化メチレンのような溶剤
中で還流下で実施することができる。
は： （ｕ）例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下
で、式ＸＸＩのエチレンオキシドを式ＸＸＩＩ［式中、
Ｊは対応して酸素又は硫黄である］の対応化合物と反応
させる。この反応は例えば二塩化メチレンのような溶剤
中で還流下で実施することができる。
【００５１】Ａ−ＢがＯＣＨ2、ＮＨＣＨ2又はＳＣＨ2
である場合には： （ｖ）例えばアルカリ金属水素化物のような塩基の存在
下で、式ＸＸＩＩＩ［式中、Ｒ5は対応してＯＨ，ＮＨ2
又はＳＨである］の対応化合物を例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような溶剤中、２０℃からほぼ還流ま
での範囲内の温度において加熱する。
である場合には： （ｖ）例えばアルカリ金属水素化物のような塩基の存在
下で、式ＸＸＩＩＩ［式中、Ｒ5は対応してＯＨ，ＮＨ2
又はＳＨである］の対応化合物を例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような溶剤中、２０℃からほぼ還流ま
での範囲内の温度において加熱する。
【００５２】Ｙがスルホニルであり、 Ａ−Ｂがビニレ
ン又はエチニレンであり、かつＲ1＝Ｒ2である場合に
は： （ｗ）式ＸＸＶ［式中、ＯＲ6は例えばメトキシ又はエ
トキシのようなアルコール残基である］の対応化合物を
式：Ｒ2Ｍ［式中、Ｍはアルカリ金属（例えば、リチウ
ム）である］の化合物又は式：Ｒ2ＭｇＢｒ若しくはＲ2
ＭｇＣｌのグリニヤール化合物によって処理する。この
反応はー１００〜０℃の範囲内の温度において、例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，２−ジ
メトキシエタンのような溶剤中で便利に実施することが
できる。
ン又はエチニレンであり、かつＲ1＝Ｒ2である場合に
は： （ｗ）式ＸＸＶ［式中、ＯＲ6は例えばメトキシ又はエ
トキシのようなアルコール残基である］の対応化合物を
式：Ｒ2Ｍ［式中、Ｍはアルカリ金属（例えば、リチウ
ム）である］の化合物又は式：Ｒ2ＭｇＢｒ若しくはＲ2
ＭｇＣｌのグリニヤール化合物によって処理する。この
反応はー１００〜０℃の範囲内の温度において、例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，２−ジ
メトキシエタンのような溶剤中で便利に実施することが
できる。
【００５３】（ｘ）アリール又はヘテロアリール基にヒ
ドロキシ置換基を有する式Ｉ化合物に対しては、アリー
ル又はヘテロアリール基に低級アルコキシ又は低級アシ
ルオキシ置換基を有する対応式Ｉ化合物のアルキルエー
テル又はアシルオキシエステルを開裂する。便利な方法
には、例えば、三臭化ホウ素を用いたメトキシ基の開裂
と、トリフルオロ酢酸を用いたｔ−ブトキシ基の開裂と
がある。
ドロキシ置換基を有する式Ｉ化合物に対しては、アリー
ル又はヘテロアリール基に低級アルコキシ又は低級アシ
ルオキシ置換基を有する対応式Ｉ化合物のアルキルエー
テル又はアシルオキシエステルを開裂する。便利な方法
には、例えば、三臭化ホウ素を用いたメトキシ基の開裂
と、トリフルオロ酢酸を用いたｔ−ブトキシ基の開裂と
がある。
【００５４】上記操作のような操作のために必要な出発
物質が、商業的に入手不能な場合には、標準有機化学方
法、構造的に類似した公知化合物の合成方法と同様な方
法、又は上記方法若しくは実施例中で説明する方法と同
様な方法から選択される方法によって製造することがで
きる。以下の考察では、“Ａｒ”は前記で定義したよう
に、非置換又は置換フェニル基若しくはヘテロアリール
基を意味する。
物質が、商業的に入手不能な場合には、標準有機化学方
法、構造的に類似した公知化合物の合成方法と同様な方
法、又は上記方法若しくは実施例中で説明する方法と同
様な方法から選択される方法によって製造することがで
きる。以下の考察では、“Ａｒ”は前記で定義したよう
に、非置換又は置換フェニル基若しくはヘテロアリール
基を意味する。
【００５５】一般に、式ＩＩ化合物は、式ＸＸＩＩ［式
中、Ｊは対応して酸素、硫黄又はＮＨである］の対応化
合物を式ＸＸＩＶ［式中、Ｐｒは例えばシリルのような
保護基であり、Ｘは例えばメシレート(mesylate)又はト
リフレートのような、適当な脱離基である］の対応化合
物によって、例えばアルカリ金属水素化物（例えば、水
素化ナトリウム）のような塩基の存在下で、例えばテト
ラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、又は１，３−ジメチルー
３，４，５，６−テトラヒドロー２（１Ｈ）−ピリミジ
ノンのような溶剤中で、約２０℃からほぼ還流までの温
度において処理することによって製造することができ
る。
中、Ｊは対応して酸素、硫黄又はＮＨである］の対応化
合物を式ＸＸＩＶ［式中、Ｐｒは例えばシリルのような
保護基であり、Ｘは例えばメシレート(mesylate)又はト
リフレートのような、適当な脱離基である］の対応化合
物によって、例えばアルカリ金属水素化物（例えば、水
素化ナトリウム）のような塩基の存在下で、例えばテト
ラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、又は１，３−ジメチルー
３，４，５，６−テトラヒドロー２（１Ｈ）−ピリミジ
ノンのような溶剤中で、約２０℃からほぼ還流までの温
度において処理することによって製造することができ
る。
【００５６】式ＩＩ，ＩＩＩ，ＶＩＩＩ及びＸＩ［式
中、Ａ−ＢはＮＨＣＯである］の化合物は、式ＩＩのア
ミドを製造するための上記（ｈ）操作に述べた方法と同
様な方法で製造することができる；すなわち、対応アニ
リンに対応酸をカップリングすることによって製造する
ことができる。従って、式ＩＩの保護されたアミドを製
造するためには、式ＶＩの対応アニリンに式ＶＩＩ［式
中、Ｇに相当する基はＯＰｇである］の酸をカップリン
グすることができる。保護された酸は通常の操作によっ
て、例えば（i）式ＶＩＩ［式中、Ｇはヒドロキシであ
る］の酸を例えば酸触媒（例えば、硫酸）の存在下での
低級アルコール（例えば、メタノール）との反応のよう
な、通常のエステル化操作を用いてエステル化し；（i
i）このようにして形成されたエステルを、例えば塩化
ベンジル（ベンジル保護基を提供するために）のよう
な、保護基Ｐｇを提供する作用剤又はこのような目的の
ために知られ、用いられている通常のシリル化剤（例え
ば、水酸化ナトリウムのような適当な塩基の存在下での
２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（ＳＥ
Ｍ）又は任意に、例えばＤＭＡＰのような、触媒の存在
下でのトリエチルアミン）と反応させ；（iii）緩和な
アルカリ性条件下で（すなわち、例えば炭酸カリウムの
ような塩基を用いて）エステル基を開裂して、所望の保
護された酸を得ることによって、製造することができ
る。
中、Ａ−ＢはＮＨＣＯである］の化合物は、式ＩＩのア
ミドを製造するための上記（ｈ）操作に述べた方法と同
様な方法で製造することができる；すなわち、対応アニ
リンに対応酸をカップリングすることによって製造する
ことができる。従って、式ＩＩの保護されたアミドを製
造するためには、式ＶＩの対応アニリンに式ＶＩＩ［式
中、Ｇに相当する基はＯＰｇである］の酸をカップリン
グすることができる。保護された酸は通常の操作によっ
て、例えば（i）式ＶＩＩ［式中、Ｇはヒドロキシであ
る］の酸を例えば酸触媒（例えば、硫酸）の存在下での
低級アルコール（例えば、メタノール）との反応のよう
な、通常のエステル化操作を用いてエステル化し；（i
i）このようにして形成されたエステルを、例えば塩化
ベンジル（ベンジル保護基を提供するために）のよう
な、保護基Ｐｇを提供する作用剤又はこのような目的の
ために知られ、用いられている通常のシリル化剤（例え
ば、水酸化ナトリウムのような適当な塩基の存在下での
２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（ＳＥ
Ｍ）又は任意に、例えばＤＭＡＰのような、触媒の存在
下でのトリエチルアミン）と反応させ；（iii）緩和な
アルカリ性条件下で（すなわち、例えば炭酸カリウムの
ような塩基を用いて）エステル基を開裂して、所望の保
護された酸を得ることによって、製造することができ
る。
【００５７】Ａ−ＢがＯＣＨ2、ＳＣＨ2又はＮＨＣＨ2
である式ＩＩ化合物は、合成の本質的に早期段階におい
て製造される対応アルコール、例えば式Ｖ、ＸＩＶ又は
ＸＶＩのアルコールを保護することによって製造するこ
とができる。例えば水素化ナトリウム、ジイソプロピル
エチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在
下で、このアルコールを例えばトリメチルシリルクロリ
ド又はトリメチルシリルトリフレートのような、トリア
ルキルシリル（例えば、トリメチルシリル）基を形成す
るように反応する化合物によって処理することができ
る。好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミンであ
る。或いは、エステル保護基が必要である場合には、ア
ルコールを式：Ｒ5ＣＯＣｌの酸塩化物又は（Ｒ5ＣＯ）
2Ｏの酸無水物［式中、Ｒ5は低級アルキル又はアリール
基である］によって処理することができる。この反応は
例えばＴＥＡ及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
のような塩基の存在下の、例えばジクロロメタンのよう
な溶剤中で、−４０〜約２５℃の温度において実施する
ことができる。
である式ＩＩ化合物は、合成の本質的に早期段階におい
て製造される対応アルコール、例えば式Ｖ、ＸＩＶ又は
ＸＶＩのアルコールを保護することによって製造するこ
とができる。例えば水素化ナトリウム、ジイソプロピル
エチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在
下で、このアルコールを例えばトリメチルシリルクロリ
ド又はトリメチルシリルトリフレートのような、トリア
ルキルシリル（例えば、トリメチルシリル）基を形成す
るように反応する化合物によって処理することができ
る。好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミンであ
る。或いは、エステル保護基が必要である場合には、ア
ルコールを式：Ｒ5ＣＯＣｌの酸塩化物又は（Ｒ5ＣＯ）
2Ｏの酸無水物［式中、Ｒ5は低級アルキル又はアリール
基である］によって処理することができる。この反応は
例えばＴＥＡ及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
のような塩基の存在下の、例えばジクロロメタンのよう
な溶剤中で、−４０〜約２５℃の温度において実施する
ことができる。
【００５８】式ＩＶ［式中、Ａ−Ｂがエチニレンであ
る］の化合物は、式ＸＸＶＩの対応化合物を例えばアル
キルリチウム（例えば、ブチルリチウム）のような塩基
と反応させた後に、式：Ｒ3−ＣＯ−Ｒ2を有するケトン
を添加することによって製造することができる。この反
応は約−１００〜約−４０℃の範囲内の温度において、
例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，
２−ジメトキシエタンのような溶剤中で便利に実施する
ことができる。
る］の化合物は、式ＸＸＶＩの対応化合物を例えばアル
キルリチウム（例えば、ブチルリチウム）のような塩基
と反応させた後に、式：Ｒ3−ＣＯ−Ｒ2を有するケトン
を添加することによって製造することができる。この反
応は約−１００〜約−４０℃の範囲内の温度において、
例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，
２−ジメトキシエタンのような溶剤中で便利に実施する
ことができる。
【００５９】式ＩＶ［式中、Ａ−Ｂがトランスービニレ
ンである］の化合物は、式ＩＶ［式中、Ａ−Ｂはエチニ
レンである］の対応化合物を例えば水素化アルミニウム
リチウム又はナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムのような、適当な還元剤によって、例えば
テトラヒドロフランのような、適当な溶剤中、室温にお
いて還元することによって製造することができる。
ンである］の化合物は、式ＩＶ［式中、Ａ−Ｂはエチニ
レンである］の対応化合物を例えば水素化アルミニウム
リチウム又はナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムのような、適当な還元剤によって、例えば
テトラヒドロフランのような、適当な溶剤中、室温にお
いて還元することによって製造することができる。
【００６０】式ＸＸＶＩの化合物は対応ケトンを１，３
−プロパンジオールによって、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸（ＴｓＯＨ）のような酸触媒の存在下の、例えば
トルエンのような還流溶剤中で処理することによって製
造することができる。
−プロパンジオールによって、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸（ＴｓＯＨ）のような酸触媒の存在下の、例えば
トルエンのような還流溶剤中で処理することによって製
造することができる。
【００６１】式ＸＸＶＩＩ［式中、Ａ−Ｂはエチニレン
である］の化合物は、（１）式ＸＩＩＩ［式中、Ｌはブ
ロモである］の対応化合物を例えばトリメチルシリルア
セチレンのような、保護されたアセチレンによって、例
えばヨウ化第一銅とビス（トリフェニルーホスフィン）
パラジウムジクロリドとの組合せのような触媒の存在下
の、例えばジエチルアミンのような溶剤中で処理して、
式ＸＸＶＩＩＩ［式中、Ａ−Ｂはエチニレンであり、Ｐ
ｓはシリル保護基である］の対応化合物を製造し、その
後に（２）例えばメタノールのような溶剤中で、シリル
保護基を例えばアルカリ金属化合物のような塩基（例え
ば、水酸化ナトリウム）によって除去することによって
製造することができる。
である］の化合物は、（１）式ＸＩＩＩ［式中、Ｌはブ
ロモである］の対応化合物を例えばトリメチルシリルア
セチレンのような、保護されたアセチレンによって、例
えばヨウ化第一銅とビス（トリフェニルーホスフィン）
パラジウムジクロリドとの組合せのような触媒の存在下
の、例えばジエチルアミンのような溶剤中で処理して、
式ＸＸＶＩＩＩ［式中、Ａ−Ｂはエチニレンであり、Ｐ
ｓはシリル保護基である］の対応化合物を製造し、その
後に（２）例えばメタノールのような溶剤中で、シリル
保護基を例えばアルカリ金属化合物のような塩基（例え
ば、水酸化ナトリウム）によって除去することによって
製造することができる。
【００６２】式Ｖ［式中、Ｇ1がハロである］化合物
は、例えば酢酸のような酸水溶液の存在下で（１）式Ｖ
［式中、Ｇ1がニトロである］化合物を例えば塩化スズ
（ＩＩ）のような還元剤によって処理して対応アミンを
得た後に、（２）このアミンを亜硝酸と硫酸との組合せ
によって処理して、ジアゾ化を行い、その後に（３）ジ
アゾ化された化合物を例えば臭化第一銅（ＣｕＢｒ）の
ような銅（Ｉ）ハロゲン化物によって処理することによ
って製造することができる。
は、例えば酢酸のような酸水溶液の存在下で（１）式Ｖ
［式中、Ｇ1がニトロである］化合物を例えば塩化スズ
（ＩＩ）のような還元剤によって処理して対応アミンを
得た後に、（２）このアミンを亜硝酸と硫酸との組合せ
によって処理して、ジアゾ化を行い、その後に（３）ジ
アゾ化された化合物を例えば臭化第一銅（ＣｕＢｒ）の
ような銅（Ｉ）ハロゲン化物によって処理することによ
って製造することができる。
【００６３】式ＸＩＩ［式中、Ａ−Ｂはエチニレンであ
る］の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ［式中、Ｐｓはトリメ
チルシリルである］の対応化合物をフッ化物塩基（例え
ば、ＴＳＡＦ）と式：Ｒ3−ＣＯ−Ｃｌの酸塩化物とに
よって処理して、所望の化合物を得ることによって製造
することができる。
る］の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ［式中、Ｐｓはトリメ
チルシリルである］の対応化合物をフッ化物塩基（例え
ば、ＴＳＡＦ）と式：Ｒ3−ＣＯ−Ｃｌの酸塩化物とに
よって処理して、所望の化合物を得ることによって製造
することができる。
【００６４】式ＸＸＶ［式中、Ａ−Ｂはエチニレンであ
る］の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ［式中、Ａ−Ｂはエチ
ニレンであり、Ｐｓがトリメチルシリルである］の対応
化合物を塩基（例えば、ＴＢＡＦ）と式：（Ｒ6Ｏ）2Ｃ
Ｏのアルキルカーボネート又は式：ＣｌＣＯＯＲ6のア
ルキルクロロホルメートとによって処理して、式ＸＸＶ
［式中、ＯＲ6は例えばメトキシ又はエトキシのような
アルコール残基である］の対応化合物を得ることによっ
て製造することができる。
る］の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ［式中、Ａ−Ｂはエチ
ニレンであり、Ｐｓがトリメチルシリルである］の対応
化合物を塩基（例えば、ＴＢＡＦ）と式：（Ｒ6Ｏ）2Ｃ
Ｏのアルキルカーボネート又は式：ＣｌＣＯＯＲ6のア
ルキルクロロホルメートとによって処理して、式ＸＸＶ
［式中、ＯＲ6は例えばメトキシ又はエトキシのような
アルコール残基である］の対応化合物を得ることによっ
て製造することができる。
【００６５】或いは、式ＸＸＶ［式中、Ａ−Ｂはエチニ
レンである］の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ［式中、Ａ−
Ｂはエチニレンであり、Ｐｓがトリメチルシリルであ
る］の対応化合物をＴＢＡＦと二酸化炭素とによって処
理し、式：Ｒ6ＯＨの低級アルコールによってエステル
化することによって製造することができる。
レンである］の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ［式中、Ａ−
Ｂはエチニレンであり、Ｐｓがトリメチルシリルであ
る］の対応化合物をＴＢＡＦと二酸化炭素とによって処
理し、式：Ｒ6ＯＨの低級アルコールによってエステル
化することによって製造することができる。
【００６６】式ＸＩＩＩ［式中、Ｌはハロである］の化
合物は、式ＸＩＩＩ［式中、Ｌはニトロである］の対応
化合物を鉄ダストと、９５％エタノール中の濃塩酸とに
よって処理して、ニトロ基を還元して対応アミンを形成
することによって製造することができる。次に、このア
ミンを亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸第三ブチル）に
よって処理して、対応ジアゾニウム塩を形成し、このジ
アゾニウム塩を次に銅（Ｉ）塩（例えば、臭化銅（Ｉ）
又は塩化銅（Ｉ））によって処理する。このジアゾ化反
応と置換反応とは例えばアセトニトリルのような溶剤中
で、０〜２５℃の温度において実施する。
合物は、式ＸＩＩＩ［式中、Ｌはニトロである］の対応
化合物を鉄ダストと、９５％エタノール中の濃塩酸とに
よって処理して、ニトロ基を還元して対応アミンを形成
することによって製造することができる。次に、このア
ミンを亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸第三ブチル）に
よって処理して、対応ジアゾニウム塩を形成し、このジ
アゾニウム塩を次に銅（Ｉ）塩（例えば、臭化銅（Ｉ）
又は塩化銅（Ｉ））によって処理する。このジアゾ化反
応と置換反応とは例えばアセトニトリルのような溶剤中
で、０〜２５℃の温度において実施する。
【００６７】式ＸＩＶの化合物は、式：Ｒ2−ＣＯ−Ｒ3
を有する対応ケトンをアルカリ金属アセチリド（例え
ば、リチウムアセチリド）又はアルカリ土類金属アセチ
リド（例えば、マグネシウムアセチリド）と反応させる
ことによって製造することができる。この反応は例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，２−ジ
メトキシエタンのような溶剤中で、約−１００〜約２５
℃の温度において実施することができる。
を有する対応ケトンをアルカリ金属アセチリド（例え
ば、リチウムアセチリド）又はアルカリ土類金属アセチ
リド（例えば、マグネシウムアセチリド）と反応させる
ことによって製造することができる。この反応は例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，２−ジ
メトキシエタンのような溶剤中で、約−１００〜約２５
℃の温度において実施することができる。
【００６８】式ＸＶの化合物は、式ＸＩＩＩ［式中、Ｌ
はハロである］の対応化合物を、ジエチルアミン又はト
リエチルアミン中で例えば、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムジクロリドとヨウ化銅（Ｉ）との組合
せのような触媒の存在下で、トリメチルシリルアセチレ
ンと反応させ、その後に溶媒としての低級アルコール中
で塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム
のようなアルカリ金属水酸化物）によって処理して、ト
リメチルシリル基を除去することによって製造すること
ができる。
はハロである］の対応化合物を、ジエチルアミン又はト
リエチルアミン中で例えば、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムジクロリドとヨウ化銅（Ｉ）との組合
せのような触媒の存在下で、トリメチルシリルアセチレ
ンと反応させ、その後に溶媒としての低級アルコール中
で塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム
のようなアルカリ金属水酸化物）によって処理して、ト
リメチルシリル基を除去することによって製造すること
ができる。
【００６９】式ＸＶＩＩの化合物はモリス(Morris)等，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，４４７−４５５（１９
９１）に述べられている方法と同様な方法を用いて製造
することができる。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，４４７−４５５（１９
９１）に述べられている方法と同様な方法を用いて製造
することができる。
【００７０】式ＸＸＩの化合物は、式：Ｒ2−ＣＯ−Ｒ3
を有する対応ケトンを、トリメチルスルホニウム塩（例
えば、ヨウ化トリメチルスルホニウム）と塩基（例え
ば、アルカリ金属水酸化物）との反応から生ずるイリド
によって処理することによって製造することができる。
この反応は例えばジクロロメタンのような溶剤を用いて
ワンポットプロセス(one-pot process)で実施すること
ができる。
を有する対応ケトンを、トリメチルスルホニウム塩（例
えば、ヨウ化トリメチルスルホニウム）と塩基（例え
ば、アルカリ金属水酸化物）との反応から生ずるイリド
によって処理することによって製造することができる。
この反応は例えばジクロロメタンのような溶剤を用いて
ワンポットプロセス(one-pot process)で実施すること
ができる。
【００７１】式ＸＸＩＩ［式中、Ｊはオキシである］の
化合物は、式ＸＩＩＩ［式中、Ｌはアミノである］を上
述したようにジアゾ化し、希硫酸中で加熱して、対応フ
ェノールを形成することによって製造することができ
る。対応チオフェノールは過剰なメタンチオフェノール
を水素化ナトリウムの存在下で式ＸＩＩＩ［式中、Ｌは
例えばクロロのような脱離基である］の対応化合物と反
応させることによって形成することができる。
化合物は、式ＸＩＩＩ［式中、Ｌはアミノである］を上
述したようにジアゾ化し、希硫酸中で加熱して、対応フ
ェノールを形成することによって製造することができ
る。対応チオフェノールは過剰なメタンチオフェノール
を水素化ナトリウムの存在下で式ＸＩＩＩ［式中、Ｌは
例えばクロロのような脱離基である］の対応化合物と反
応させることによって形成することができる。
【００７２】式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩ［式
中、Ｌはハロ基である］の対応化合物を式ＸＸＩＶ［式
中、Ｘはヒドロキシ、チオヒドロキシ又はアミノであ
り、Ｐｇは水素である］の対応化合物によって処理する
ことによって製造することができる。この反応は例えば
銅ブロンズ(copper bronze)のような触媒と、例えばア
ルカリ金属水素化物のような塩基との存在下で便利に実
施することができる。この反応は例えばテトラヒドロフ
ランのような溶剤中で還流下で実施することができる。
中、Ｌはハロ基である］の対応化合物を式ＸＸＩＶ［式
中、Ｘはヒドロキシ、チオヒドロキシ又はアミノであ
り、Ｐｇは水素である］の対応化合物によって処理する
ことによって製造することができる。この反応は例えば
銅ブロンズ(copper bronze)のような触媒と、例えばア
ルカリ金属水素化物のような塩基との存在下で便利に実
施することができる。この反応は例えばテトラヒドロフ
ランのような溶剤中で還流下で実施することができる。
【００７３】式ＸＸＩＶ［式中、Ｘはメシレートであ
る］の化合物は、（１）式ＶＩＩ［式中、Ｇはヒドロキ
シである］の酸をエステル化し；（２）例えばジクロロ
メタンのような溶剤中で、約−７８℃〜約２５℃の温度
において、アルコールＧを例えばトリメチルシリルクロ
リドによる処理によって保護し；（３）このようにして
得られた、保護された化合物を例えばジエチルエーテル
又はテトラヒドロフランのような溶剤中で、約０〜約２
５℃の温度において、例えば水素化アルミニウムリチウ
ムのような還元剤によって処理して、カルボニル基をメ
チレンに還元した後に；（４）還元された生成物を例え
ばトリエチルアミンのような塩基の存在下の、例えばジ
クロロメタンのような溶剤中で、約−７８℃〜約２５℃
の温度においてトリフオロメチルスルホン酸無水物によ
って処理することによって製造することができる。
る］の化合物は、（１）式ＶＩＩ［式中、Ｇはヒドロキ
シである］の酸をエステル化し；（２）例えばジクロロ
メタンのような溶剤中で、約−７８℃〜約２５℃の温度
において、アルコールＧを例えばトリメチルシリルクロ
リドによる処理によって保護し；（３）このようにして
得られた、保護された化合物を例えばジエチルエーテル
又はテトラヒドロフランのような溶剤中で、約０〜約２
５℃の温度において、例えば水素化アルミニウムリチウ
ムのような還元剤によって処理して、カルボニル基をメ
チレンに還元した後に；（４）還元された生成物を例え
ばトリエチルアミンのような塩基の存在下の、例えばジ
クロロメタンのような溶剤中で、約−７８℃〜約２５℃
の温度においてトリフオロメチルスルホン酸無水物によ
って処理することによって製造することができる。
【００７４】式ＸＩＸのエポキシドは式ＸＸのジオール
から適当な脱水剤（例えば、ビス［α，α−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゼンメタノラト］ジフェニル硫
黄）を用いて製造することができる。
から適当な脱水剤（例えば、ビス［α，α−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゼンメタノラト］ジフェニル硫
黄）を用いて製造することができる。
【００７５】式ＸＸのジオールは式Ｉ［式中、Ａ−Ｂは
ＣＨＣＯである］の化合物から還元によって製造するこ
とができる。この還元は適当な還元剤（例えば、水素化
ホウ素ナトリウムのような水素化物）を用いて実施する
ことができる。
ＣＨＣＯである］の化合物から還元によって製造するこ
とができる。この還元は適当な還元剤（例えば、水素化
ホウ素ナトリウムのような水素化物）を用いて実施する
ことができる。
【００７６】式Ｉ［式中、Ａ−ＢはＣＨＣＯである］の
化合物は、式ＸＩＩＩ［式中、Ｌはメチルである］の化
合物から脱プロトン化(deprotonation)と、式ＸＸＩＸ
［式中、Ｒ7とＲ8はそれぞれ独立的に低級アルコールで
ある、又はＲ7とＲ8はそれらが結合する原子と一緒にな
って５−７員環を形成する］のアミドによる処理とによ
って製造することができる。トルエンの脱プロトン化は
例えばリチウムジイソプロピルアミドのような、適当な
塩基によって実施することができる。この反応は例えば
エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような、適
当な有機溶剤中で実施することができる。この反応は例
えば−７８〜１００℃の範囲内の温度のような、適当な
温度において実施することができる。
化合物は、式ＸＩＩＩ［式中、Ｌはメチルである］の化
合物から脱プロトン化(deprotonation)と、式ＸＸＩＸ
［式中、Ｒ7とＲ8はそれぞれ独立的に低級アルコールで
ある、又はＲ7とＲ8はそれらが結合する原子と一緒にな
って５−７員環を形成する］のアミドによる処理とによ
って製造することができる。トルエンの脱プロトン化は
例えばリチウムジイソプロピルアミドのような、適当な
塩基によって実施することができる。この反応は例えば
エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような、適
当な有機溶剤中で実施することができる。この反応は例
えば−７８〜１００℃の範囲内の温度のような、適当な
温度において実施することができる。
【００７７】式ＸＸＩＸのアミドは、式ＶＩＩ［式中、
Ｇはヒドロキシである］の酸又はその反応性誘導体か
ら、対応アミンとの反応によって製造することができ
る。
Ｇはヒドロキシである］の酸又はその反応性誘導体か
ら、対応アミンとの反応によって製造することができ
る。
【００７８】式ＸＶＩＩＩのジオールは、（ａ）例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，２−ジ
メトキシエタンのような溶剤中で、式ＸＩＩＩ［式中、
Ｌはアセチルである］のケトンを例えばＬＤＡ、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）又はテトラメ
チルピペラジドのような塩基によって処理した後に、
式：Ｒ2−ＣＯ−Ｒ3を有するケトンを約−１００〜約２
５℃の温度において添加し（アルドール縮合）、その後
（ｂ）例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミ
ニウムリチウムのような還元剤によって、約０〜約２５
℃の温度においてカルボニル基をアルコールに還元する
ことによって製造することができる。
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，２−ジ
メトキシエタンのような溶剤中で、式ＸＩＩＩ［式中、
Ｌはアセチルである］のケトンを例えばＬＤＡ、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）又はテトラメ
チルピペラジドのような塩基によって処理した後に、
式：Ｒ2−ＣＯ−Ｒ3を有するケトンを約−１００〜約２
５℃の温度において添加し（アルドール縮合）、その後
（ｂ）例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミ
ニウムリチウムのような還元剤によって、約０〜約２５
℃の温度においてカルボニル基をアルコールに還元する
ことによって製造することができる。
【００７９】上記合成方法の出発物質の多くは商業的に
入手可能である及び／又は科学文献に広く報告されてい
る。
入手可能である及び／又は科学文献に広く報告されてい
る。
【００８０】式Ｉ化合物が安定な酸塩又は塩基塩を形成
するほど充分に塩基性又は酸性である場合には、塩とし
ての化合物の投与が適当であり、薬剤学的に受容される
塩は下記に述べるような、通常の方法によって製造する
ことができる。適当な薬剤学的に受容される塩の例は、
例えばトシレート(tosylate)、メタンスルホン酸塩、酢
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、
アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グ
リセロリン酸塩のような、生理的に受容されるアニオン
を形成する酸によって形成される有機酸付加塩である。
例えば、硫酸塩、硝酸塩及び塩酸塩のような、適当な無
機塩を形成することもできる。
するほど充分に塩基性又は酸性である場合には、塩とし
ての化合物の投与が適当であり、薬剤学的に受容される
塩は下記に述べるような、通常の方法によって製造する
ことができる。適当な薬剤学的に受容される塩の例は、
例えばトシレート(tosylate)、メタンスルホン酸塩、酢
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、
アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グ
リセロリン酸塩のような、生理的に受容されるアニオン
を形成する酸によって形成される有機酸付加塩である。
例えば、硫酸塩、硝酸塩及び塩酸塩のような、適当な無
機塩を形成することもできる。
【００８１】薬剤学的に受容される塩は技術上周知の標
準方法を用いて、例えば、式Ｉの充分に塩基性の化合物
（又はそのエステル）を生理的に受容されるアニオンを
形成する適当な酸と反応させることによって得ることが
できる。本発明の大抵の化合物に関して、式Ｉ化合物
（場合によっては、エステル）を水性媒質中で１当量の
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアル
コキシド（例えば、エトキシド又はメトキシド）によっ
て処理した後に、通常の精製方法を実施することによっ
て、対応するアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリ
ウム又はリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えば、
カルシウム）塩を製造することももできる。
準方法を用いて、例えば、式Ｉの充分に塩基性の化合物
（又はそのエステル）を生理的に受容されるアニオンを
形成する適当な酸と反応させることによって得ることが
できる。本発明の大抵の化合物に関して、式Ｉ化合物
（場合によっては、エステル）を水性媒質中で１当量の
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアル
コキシド（例えば、エトキシド又はメトキシド）によっ
て処理した後に、通常の精製方法を実施することによっ
て、対応するアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリ
ウム又はリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えば、
カルシウム）塩を製造することももできる。
【００８２】本発明の化合物のインビボで加水分解可能
なエステルは、薬剤学的に受容されるカルボン酸又はそ
の活性化誘導体とのカップリングによって製造すること
ができる。例えば、このカップリングは、例えばトリエ
チルアミンのような、適当な塩基の存在下で、式Ｉ化合
物を適当な酸塩化物（例えば、塩化アセチル、塩化プロ
ピオニル又は塩化ベンゾイル）又は酸無水物（例えば、
無水酢酸、無水プロピオン酸又は無水安息香酸）によっ
て処理することによって実施することができる。インビ
ボで加水分解可能なエステルの形成に適した、他のカル
ボン酸（それらの活性化誘導体）が技術上公知であり、
これらも本発明の範囲内に含まれるように意図されるこ
とを、当業者は理解するであろう。例えば４−ジメチル
アミノピリジンのような触媒も有益に使用可能である。
なエステルは、薬剤学的に受容されるカルボン酸又はそ
の活性化誘導体とのカップリングによって製造すること
ができる。例えば、このカップリングは、例えばトリエ
チルアミンのような、適当な塩基の存在下で、式Ｉ化合
物を適当な酸塩化物（例えば、塩化アセチル、塩化プロ
ピオニル又は塩化ベンゾイル）又は酸無水物（例えば、
無水酢酸、無水プロピオン酸又は無水安息香酸）によっ
て処理することによって実施することができる。インビ
ボで加水分解可能なエステルの形成に適した、他のカル
ボン酸（それらの活性化誘導体）が技術上公知であり、
これらも本発明の範囲内に含まれるように意図されるこ
とを、当業者は理解するであろう。例えば４−ジメチル
アミノピリジンのような触媒も有益に使用可能である。
【００８３】尿失禁の治療に用いる場合に、式Ｉ化合物
は一般に、前記で定義した式Ｉ化合物を薬剤学的に受容
される希釈剤又はキャリヤーと共に含む、適当な薬剤組
成物として投与され、この組成物は選択された特定の投
与経路に適合する。このような組成物は本発明の他の特
徴として提供する。
は一般に、前記で定義した式Ｉ化合物を薬剤学的に受容
される希釈剤又はキャリヤーと共に含む、適当な薬剤組
成物として投与され、この組成物は選択された特定の投
与経路に適合する。このような組成物は本発明の他の特
徴として提供する。
【００８４】組成物は通常の操作と、賦形剤と結合剤と
を用いて得ることができ、種々な投与形であることがで
きる。例えば、これらは経口投与のためには錠剤、カプ
セル剤、溶液若しくは懸濁液の形状であることができ；
直腸投与のためには座薬の形状であることができ；静脈
内、膀胱内(intravesicular)、皮下又は筋肉内注射又は
注入による投与のためには無菌溶液又は懸濁液の形状で
あることができ；経皮投与のためにはパッチの形状であ
ることができる。
を用いて得ることができ、種々な投与形であることがで
きる。例えば、これらは経口投与のためには錠剤、カプ
セル剤、溶液若しくは懸濁液の形状であることができ；
直腸投与のためには座薬の形状であることができ；静脈
内、膀胱内(intravesicular)、皮下又は筋肉内注射又は
注入による投与のためには無菌溶液又は懸濁液の形状で
あることができ；経皮投与のためにはパッチの形状であ
ることができる。
【００８５】本発明による化合物を用いる処置は、患者
における尿失禁の開始又は発現後に化合物を投与するこ
とによるので治療的(remedial)又は療法的である。例え
ば、過去に失禁に罹患した患者の場合のように、尿失禁
の発現を予想して化合物を投与することによって、処置
は予防的又は見込み的にもなる。
における尿失禁の開始又は発現後に化合物を投与するこ
とによるので治療的(remedial)又は療法的である。例え
ば、過去に失禁に罹患した患者の場合のように、尿失禁
の発現を予想して化合物を投与することによって、処置
は予防的又は見込み的にもなる。
【００８６】本発明は、他の態様として、尿失禁の治療
用薬物の製造への上記で定義した式Ｉ化合物の使用を提
供する。
用薬物の製造への上記で定義した式Ｉ化合物の使用を提
供する。
【００８７】本発明による化合物がカリウムチャンネル
オープナー(potassium channel opener)であることも、
意外にも、判明した。カリウムチャンネルを開放する化
合物が、カリウムチャンネルを開放するように機能する
ことによって、平滑筋を弛緩させるように機能しうるこ
とが知られている。
オープナー(potassium channel opener)であることも、
意外にも、判明した。カリウムチャンネルを開放する化
合物が、カリウムチャンネルを開放するように機能する
ことによって、平滑筋を弛緩させるように機能しうるこ
とが知られている。
【００８８】本発明による化合物は細胞のカリウムチャ
ンネルを開放するように機能するので、カリウムチャン
ネルを開放する治療剤の作用が必要である、又は寛解を
生ずることが知られている、他の症状又は疾患の治療に
おける治療剤としても有用である。このような症状又は
疾患には、高血圧、喘息、末梢血管疾患、右心不全、う
っ血性心不全、アンギーナ、虚血性心疾患、脳血管疾
患、腎コリック、腎結石に関連する障害、腸過敏症状、
男性型禿頭症、早期分娩及び消化性潰瘍がある。
ンネルを開放するように機能するので、カリウムチャン
ネルを開放する治療剤の作用が必要である、又は寛解を
生ずることが知られている、他の症状又は疾患の治療に
おける治療剤としても有用である。このような症状又は
疾患には、高血圧、喘息、末梢血管疾患、右心不全、う
っ血性心不全、アンギーナ、虚血性心疾患、脳血管疾
患、腎コリック、腎結石に関連する障害、腸過敏症状、
男性型禿頭症、早期分娩及び消化性潰瘍がある。
【００８９】式Ｉ化合物の投与量は、投与経路、失禁症
状の重症度、及び患者の大きさと年齢を考慮して、技術
上周知の原則に従って、必然的に変化する。一般に、式
Ｉ化合物は温血動物（ヒトを含む）に、一般的に０．０
０５ｍｇ／体重ｋｇを越える、例えば約０．０１〜約１
０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内の一日量である有効量が摂取
されるように投与される。
状の重症度、及び患者の大きさと年齢を考慮して、技術
上周知の原則に従って、必然的に変化する。一般に、式
Ｉ化合物は温血動物（ヒトを含む）に、一般的に０．０
０５ｍｇ／体重ｋｇを越える、例えば約０．０１〜約１
０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内の一日量である有効量が摂取
されるように投与される。
【００９０】式Ｉ化合物が、それらと医療的に非相容性
ではない、他の治療剤又は予防剤及び／又は薬物と同時
投与されうることは、当業者に明らかであろう。本発明
の範囲内の化合物は最小有効量の数倍において実験室の
実験動物に厄介な副作用の徴候を示さないことが判明し
ている。
ではない、他の治療剤又は予防剤及び／又は薬物と同時
投与されうることは、当業者に明らかであろう。本発明
の範囲内の化合物は最小有効量の数倍において実験室の
実験動物に厄介な副作用の徴候を示さないことが判明し
ている。
【００９１】尿失禁の治療のための治療剤としての式Ｉ
化合物の作用は、例えば以下に述べる試験のような、適
当に設計されたインビトロ(in vitro)試験を用いて実証
することができる。
化合物の作用は、例えば以下に述べる試験のような、適
当に設計されたインビトロ(in vitro)試験を用いて実証
することができる。
【００９２】雄のアルビノハートレイ(male albbino Ha
rtley)モルモット（４５０〜５００ｇ）を頚部脱臼によ
って殺す。下部腹腔を開き、膀胱の位置を確認する。位
置を確認したならば、膀胱の周囲の結合組織と脂肪組織
とを除去する。膀胱の腹側表面上の２つの骨盤神経を切
断し、膀胱体を尿管の入口上に取り出す。この膀胱をク
レブスーヘンスレイト(Krebs-Henseleit)緩衝液［組成
（ｍＭ）：ＮａＣｌ１１８．０、ＫＣｌ ４．７、Ｍｇ
ＳＯ4 １．２、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、ＣａＣｌ2 ２．
５、ＮａＨＣＯ3 ２５及びＤ−グルコース １１．
１］中で洗浄してから、ペトリ皿中の緩衝液浸漬ガーゼ
上に置く。膀胱の円頂(dome)を切断して、捨てる。メス
で腹側中央を縦に切開して、膀胱をガーゼ上に平らに置
く。円頂の縁と底部の縁からストリップを切り取り、捨
てる。残りの排尿筋を中央切断して、約２．０ｍｍ幅を
有する、横方向（水平）ストリップ２個を形成する。こ
れらの２ストリップを背側中央で半分に切断して、同じ
サイズのストリップ４個を形成する。従って、各ストリ
ップは膀胱の腹側部分と背側部分の両方を含む。
rtley)モルモット（４５０〜５００ｇ）を頚部脱臼によ
って殺す。下部腹腔を開き、膀胱の位置を確認する。位
置を確認したならば、膀胱の周囲の結合組織と脂肪組織
とを除去する。膀胱の腹側表面上の２つの骨盤神経を切
断し、膀胱体を尿管の入口上に取り出す。この膀胱をク
レブスーヘンスレイト(Krebs-Henseleit)緩衝液［組成
（ｍＭ）：ＮａＣｌ１１８．０、ＫＣｌ ４．７、Ｍｇ
ＳＯ4 １．２、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、ＣａＣｌ2 ２．
５、ＮａＨＣＯ3 ２５及びＤ−グルコース １１．
１］中で洗浄してから、ペトリ皿中の緩衝液浸漬ガーゼ
上に置く。膀胱の円頂(dome)を切断して、捨てる。メス
で腹側中央を縦に切開して、膀胱をガーゼ上に平らに置
く。円頂の縁と底部の縁からストリップを切り取り、捨
てる。残りの排尿筋を中央切断して、約２．０ｍｍ幅を
有する、横方向（水平）ストリップ２個を形成する。こ
れらの２ストリップを背側中央で半分に切断して、同じ
サイズのストリップ４個を形成する。従って、各ストリ
ップは膀胱の腹側部分と背側部分の両方を含む。
【００９３】個々の各ストリップを一端においてガラス
支持棒に直接結び付け、他端にはある長さの４−０黒の
編んだ絹糸を結び付ける。ガラス棒を２０ｍｌ組織浴中
に固定し、糸を変力(forceーdisplacement)変換器［グラ
スモデル(Grass model)ＦＴ０３］に取り付ける。
支持棒に直接結び付け、他端にはある長さの４−０黒の
編んだ絹糸を結び付ける。ガラス棒を２０ｍｌ組織浴中
に固定し、糸を変力(forceーdisplacement)変換器［グラ
スモデル(Grass model)ＦＴ０３］に取り付ける。
【００９４】組織をクレブスーヘンスレイト緩衝液中に
入れる。浴の溶液を３７℃に加温し、５％ＣＯ2と９５
％Ｏ2とで激しくバブルさせながら処理する。この溶液
は７．４に密接したｐＨ値を有する。
入れる。浴の溶液を３７℃に加温し、５％ＣＯ2と９５
％Ｏ2とで激しくバブルさせながら処理する。この溶液
は７．４に密接したｐＨ値を有する。
【００９５】変換器をポリグラフ（グラスモデル７Ｅ）
に結合させ、モジュラー・インストルメント・マイクロ
(Modular Instrument Micro)５０００シグナル処理系と
バイオウインドー・データ・アクイジッション・ソフト
ウエア（Biowindow Data Acquisition Software)とによ
ってインターフェースする（ＩＢＭ適合ＰＣによりマイ
クロソフト(Microsoft)ＯＳ／２で処理）。
に結合させ、モジュラー・インストルメント・マイクロ
(Modular Instrument Micro)５０００シグナル処理系と
バイオウインドー・データ・アクイジッション・ソフト
ウエア（Biowindow Data Acquisition Software)とによ
ってインターフェースする（ＩＢＭ適合ＰＣによりマイ
クロソフト(Microsoft)ＯＳ／２で処理）。
【００９６】ポリグラフを５ｍＶ／ｃｍでキャリブレー
トし、キャリブレーションを５ｇと０．５ｇの重りによ
って直線性に関して検査する。
トし、キャリブレーションを５ｇと０．５ｇの重りによ
って直線性に関して検査する。
【００９７】プレロード(preload)張力を加えずに、組
織を緩衝液中で１５分間インキュベートし、次に張力を
加えて３０分間インキュベートする。加えたプレロード
張力は２ｇであり、これは約１ｇに弛緩する。組織を１
５分間隔で洗浄し、洗浄の直前に張力を２ｇに調節す
る。この４５分間の平衡期間後に、１５ｍＭ ＫＣｌ
（浴中の総濃度）のプライミング(priming)投与量を加
える。１０分間後に組織を洗浄し、１５分間隔でさらに
２回洗浄し、各洗浄の直前に張力を２ｇに調節する。
織を緩衝液中で１５分間インキュベートし、次に張力を
加えて３０分間インキュベートする。加えたプレロード
張力は２ｇであり、これは約１ｇに弛緩する。組織を１
５分間隔で洗浄し、洗浄の直前に張力を２ｇに調節す
る。この４５分間の平衡期間後に、１５ｍＭ ＫＣｌ
（浴中の総濃度）のプライミング(priming)投与量を加
える。１０分間後に組織を洗浄し、１５分間隔でさらに
２回洗浄し、各洗浄の直前に張力を２ｇに調節する。
【００９８】最終洗浄後に組織が定常状態に弛緩したと
きに、１５ｍＭ ＫＣｌを再び加える。組織が定常状態
に達したならば、バイオウインドー・データ・アクイジ
ッション・システムに基底ラインデータが得られる。こ
れは３２Ｈｚにおいてサンプリングし、５分間のデータ
を平均することによって実施する。基底ラインが得られ
たならば、実験化合物を半対数単位の増分で累積式に投
与する。各投与量の接触時間は１０分間であり、最後の
５分間は用量−反応データを得る期間である。３０μＭ
の試験化合物が排尿筋の機械的活性を破壊しない場合に
は、３０μＭのクロムアカリム(cromakalim)を投与し
て、最大反応を得る。この化合物の効果はアゴニスト誘
導張力の最大弛緩の％として表現する。
きに、１５ｍＭ ＫＣｌを再び加える。組織が定常状態
に達したならば、バイオウインドー・データ・アクイジ
ッション・システムに基底ラインデータが得られる。こ
れは３２Ｈｚにおいてサンプリングし、５分間のデータ
を平均することによって実施する。基底ラインが得られ
たならば、実験化合物を半対数単位の増分で累積式に投
与する。各投与量の接触時間は１０分間であり、最後の
５分間は用量−反応データを得る期間である。３０μＭ
の試験化合物が排尿筋の機械的活性を破壊しない場合に
は、３０μＭのクロムアカリム(cromakalim)を投与し
て、最大反応を得る。この化合物の効果はアゴニスト誘
導張力の最大弛緩の％として表現する。
【００９９】一般に、本発明の化合物は上記試験におい
て３０μＭ以下の濃度において有意な活性を示す。好ま
しい化合物はこの試験において典型的に３０μＭ以下の
オーダーのＩＣ50を示す。例えば、実施例２の化合物は
上記試験において１１．３８のＩＣ50を有する。ＩＣ50
はよく知られた用語であり、上記試験で説明した膀胱組
織のインビトロ収縮の５０％低下を生ずる試験化合物の
濃度を意味する。
て３０μＭ以下の濃度において有意な活性を示す。好ま
しい化合物はこの試験において典型的に３０μＭ以下の
オーダーのＩＣ50を示す。例えば、実施例２の化合物は
上記試験において１１．３８のＩＣ50を有する。ＩＣ50
はよく知られた用語であり、上記試験で説明した膀胱組
織のインビトロ収縮の５０％低下を生ずる試験化合物の
濃度を意味する。
【０１００】次には、上記試験に対して相補的であるイ
ンビボ(in vivo)試験を説明する、この試験を用いて、
試験化合物が活性であるかどうか、さらに、試験化合物
が経口投与した場合に有意な心血管効果を示さずに膀胱
に対して選択性を示すかどうかを確認することができ
る。
ンビボ(in vivo)試験を説明する、この試験を用いて、
試験化合物が活性であるかどうか、さらに、試験化合物
が経口投与した場合に有意な心血管効果を示さずに膀胱
に対して選択性を示すかどうかを確認することができ
る。
【０１０１】雄のウイスタール(Wistal)ラット（４００
〜５００ｇ）をネンブタール(Nembutal)５０ｍｇ／ｋｇ
腹腔内投与によって麻酔した。各ラットの腹部と頚部の
前後との毛を剃り、ポビドンーヨウ素(povidone-iodin
e)を皮膚に塗布した。頚動脈にカテーテル挿入のため
に、左頚動脈を腹−頚小切開によって露出させた。露出
部分に２％リンドカインＨＣｌ溶液をフラッシュして、
この血管を弛緩させた。０．９％生理食塩水を充填した
カテーテルを、その先端が大動脈弓中に達するように、
この動脈中に約２．４ｃｍ挿入した。このカテーテルの
末端(distal end)は頚部の首筋から体外に出し、ヘパリ
ン（１０００単位／ｍｌ）を充填して、熱シールした。
膀胱にカテーテルを挿入するために、膀胱を腹部中線切
開によって露出させた。この切開の上端から約１ｃｍの
腹筋にトロカールを通し、皮下を通して進め、頚部の後
ろの皮膚から出した。生理食塩水充填カテーテルをトロ
カールに通した。Ａｃｃｕ−Ｔｅｍｐ焼灼器によって膀
胱の円頂に小さい開口を形成した。カテーテルを膀胱に
挿入し、４−０絹結紮によって固定した。カテーテルを
食塩水によってフラッシュし、開通性を注意した。尿の
漏出を防止するために、カテーテルの外部端部を熱シー
ルした。腹筋と皮膚とを縫合した。両カテーテルをステ
ンレス鋼アンカーボタン［インステッチ（Instech)］に
通して、このアンカーボタンを体外に出る点において皮
下筋肉に縫合した。このボタン上で皮膚を縫合して閉じ
た。動物を麻酔から回復させた。
〜５００ｇ）をネンブタール(Nembutal)５０ｍｇ／ｋｇ
腹腔内投与によって麻酔した。各ラットの腹部と頚部の
前後との毛を剃り、ポビドンーヨウ素(povidone-iodin
e)を皮膚に塗布した。頚動脈にカテーテル挿入のため
に、左頚動脈を腹−頚小切開によって露出させた。露出
部分に２％リンドカインＨＣｌ溶液をフラッシュして、
この血管を弛緩させた。０．９％生理食塩水を充填した
カテーテルを、その先端が大動脈弓中に達するように、
この動脈中に約２．４ｃｍ挿入した。このカテーテルの
末端(distal end)は頚部の首筋から体外に出し、ヘパリ
ン（１０００単位／ｍｌ）を充填して、熱シールした。
膀胱にカテーテルを挿入するために、膀胱を腹部中線切
開によって露出させた。この切開の上端から約１ｃｍの
腹筋にトロカールを通し、皮下を通して進め、頚部の後
ろの皮膚から出した。生理食塩水充填カテーテルをトロ
カールに通した。Ａｃｃｕ−Ｔｅｍｐ焼灼器によって膀
胱の円頂に小さい開口を形成した。カテーテルを膀胱に
挿入し、４−０絹結紮によって固定した。カテーテルを
食塩水によってフラッシュし、開通性を注意した。尿の
漏出を防止するために、カテーテルの外部端部を熱シー
ルした。腹筋と皮膚とを縫合した。両カテーテルをステ
ンレス鋼アンカーボタン［インステッチ（Instech)］に
通して、このアンカーボタンを体外に出る点において皮
下筋肉に縫合した。このボタン上で皮膚を縫合して閉じ
た。動物を麻酔から回復させた。
【０１０２】手術の２４〜４８時間後に、各ラットを代
謝ケージに入れ、アンカーボタンを介してインステッチ
・スプリングテーサー(spring tether)と回り継手系に
結合させ、カテーテルを損傷から保護し、動物をケージ
内で自由に運動させた。頚動脈カテーテルを血圧測定の
ためにゴールド(Gould)Ｐ２３ＸＬ変圧器に結合させ
た。膀胱カテーテルは生理食塩水注入のためにポンプに
結合させ、ＰＥ５０管と四方向ストップコックとを用い
て変圧器に結合させた。尿排出量の測定のために、ケー
ジの下方に回収カップ付きトップロード(topload)秤を
置いた。
謝ケージに入れ、アンカーボタンを介してインステッチ
・スプリングテーサー(spring tether)と回り継手系に
結合させ、カテーテルを損傷から保護し、動物をケージ
内で自由に運動させた。頚動脈カテーテルを血圧測定の
ためにゴールド(Gould)Ｐ２３ＸＬ変圧器に結合させ
た。膀胱カテーテルは生理食塩水注入のためにポンプに
結合させ、ＰＥ５０管と四方向ストップコックとを用い
て変圧器に結合させた。尿排出量の測定のために、ケー
ジの下方に回収カップ付きトップロード(topload)秤を
置いた。
【０１０３】ラットを計量し、経口的に疑似投与し（投
与針を導入するが、流体を放出しない）、経膀胱(trans
vesical)生理食塩水注入（０．１８ｍｌ／分）を開始
し、実験を通して続けた。血圧、心拍数、膀胱内(intra
vesical)圧力及び尿排出量の変化をグラス ポリグラフ
又はゴールドＴＡ４０００記録系に記録した。排尿パタ
ーンが一定になるまで（約４５〜９０分間）動物を平衡
させた。この時点において、各実験パラメーターの基底
レベルを記録し、ラットに経口胃管栄養によって適当な
量の化合物（７５％ＰＥＧ４００−生理食塩水ビヒクル
中で）を量が１ｍｌ／体重ｋｇになるような濃度で投与
した。投与後５時間にわたって、実験パラメーターに対
する化合物の効果を追跡した。
与針を導入するが、流体を放出しない）、経膀胱(trans
vesical)生理食塩水注入（０．１８ｍｌ／分）を開始
し、実験を通して続けた。血圧、心拍数、膀胱内(intra
vesical)圧力及び尿排出量の変化をグラス ポリグラフ
又はゴールドＴＡ４０００記録系に記録した。排尿パタ
ーンが一定になるまで（約４５〜９０分間）動物を平衡
させた。この時点において、各実験パラメーターの基底
レベルを記録し、ラットに経口胃管栄養によって適当な
量の化合物（７５％ＰＥＧ４００−生理食塩水ビヒクル
中で）を量が１ｍｌ／体重ｋｇになるような濃度で投与
した。投与後５時間にわたって、実験パラメーターに対
する化合物の効果を追跡した。
【０１０４】収縮間隔と心拍数との両方の実験結果は基
底レベルからの変化％、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（測定の
標準誤差）として表現し、各動物をそれ自身の対照とし
て用いた。ＭＡＰは基底レベルからの変化ｍｍＨｇ、平
均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表現する。
底レベルからの変化％、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（測定の
標準誤差）として表現し、各動物をそれ自身の対照とし
て用いた。ＭＡＰは基底レベルからの変化ｍｍＨｇ、平
均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表現する。
【０１０５】本発明による化合物は上記試験の１つ以上
において活性である。例えば、実施例１、４、６の化合
物は、上記インビボ試験において３ｍｇ／ｋｇで経口投
与した場合に、有意な心血管効果を示さずに膀胱に対し
て活性であり、選択性を示す。
において活性である。例えば、実施例１、４、６の化合
物は、上記インビボ試験において３ｍｇ／ｋｇで経口投
与した場合に、有意な心血管効果を示さずに膀胱に対し
て活性であり、選択性を示す。
【０１０６】次に、本発明を下記の非限定的実施例によ
って説明する、実施例において、別の記載がない限り： （i）温度は摂氏度（℃）で記載し；操作は室温又は周
囲温度において、すなわち１８〜２５℃の範囲内の温度
において実施した； （ii）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た；溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて、減圧（６００〜
４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で、６０
℃までの浴温度によって実施した； （iii）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施した； （iv）一般に、反応経過はＴＬＣによって追跡し、反応
時間は説明のためにのみ記載する； （v）融点は補正されていず、（ｄｅｃ）は分解を意味
する；記載する融点は上述したように製造した物質で得
られた融点である；一部の製造では、多形が融点の異な
る物質の単離を生ずる； （vi）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトルを有した； （vii）収率は説明のためにのみ記載するものであり、
必ずしも、入念なプロセス展開によって得ることができ
る収率ではない；さらに多くの物質が必要である場合に
は、製造を繰り返した； （viii）記載する場合のＮＭＲデータは、溶媒としてペ
ルジュウテリオジメチルスルホキシド（ジメチルスルホ
キシドーｄ6）を用いて、３００ＭＨｚにおいて測定し
た、内部基準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に
比較してｐｐｍで記載した、主要な診断プロトンのデル
タ値としてである；カップリング定数（Ｊ）はＨｚで記
載する；Ａｒはこのような指定(assignment)を行う場合
に芳香族プロトンを意味する； （ix）化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単
位と記号を用いる； （x）減圧は絶対圧（パスカル）（Ｐａ）として記載
し；昇圧はゲージ圧（ｂａｒ）として記載する； （xi）溶剤比は容量：容量（ｖ／ｖ）として記載する； （xii）質量スペクトル（ＭＳ）は直接暴露プローブを
用いて、化学イオン化（ＣＩ）モードで７０電子ボルト
の電子エネルギーによって測定し；この場合、前記イオ
ン化は電子衝撃（ＥＩ）又は迅速原子衝突（ＦＡＢ）に
よって実施した；ｍ／ｚの値を記載する；一般に、親質
量(parent mass)を示すイオンのみを報告する。
って説明する、実施例において、別の記載がない限り： （i）温度は摂氏度（℃）で記載し；操作は室温又は周
囲温度において、すなわち１８〜２５℃の範囲内の温度
において実施した； （ii）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た；溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて、減圧（６００〜
４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で、６０
℃までの浴温度によって実施した； （iii）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施した； （iv）一般に、反応経過はＴＬＣによって追跡し、反応
時間は説明のためにのみ記載する； （v）融点は補正されていず、（ｄｅｃ）は分解を意味
する；記載する融点は上述したように製造した物質で得
られた融点である；一部の製造では、多形が融点の異な
る物質の単離を生ずる； （vi）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトルを有した； （vii）収率は説明のためにのみ記載するものであり、
必ずしも、入念なプロセス展開によって得ることができ
る収率ではない；さらに多くの物質が必要である場合に
は、製造を繰り返した； （viii）記載する場合のＮＭＲデータは、溶媒としてペ
ルジュウテリオジメチルスルホキシド（ジメチルスルホ
キシドーｄ6）を用いて、３００ＭＨｚにおいて測定し
た、内部基準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に
比較してｐｐｍで記載した、主要な診断プロトンのデル
タ値としてである；カップリング定数（Ｊ）はＨｚで記
載する；Ａｒはこのような指定(assignment)を行う場合
に芳香族プロトンを意味する； （ix）化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単
位と記号を用いる； （x）減圧は絶対圧（パスカル）（Ｐａ）として記載
し；昇圧はゲージ圧（ｂａｒ）として記載する； （xi）溶剤比は容量：容量（ｖ／ｖ）として記載する； （xii）質量スペクトル（ＭＳ）は直接暴露プローブを
用いて、化学イオン化（ＣＩ）モードで７０電子ボルト
の電子エネルギーによって測定し；この場合、前記イオ
ン化は電子衝撃（ＥＩ）又は迅速原子衝突（ＦＡＢ）に
よって実施した；ｍ／ｚの値を記載する；一般に、親質
量(parent mass)を示すイオンのみを報告する。
【０１０７】実施例１ Ｎ−（４−ベンゾイルー２−メ
チルフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒド
ロキシー２−メチルプロパンアミド ー２０℃のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）
中の３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−
メチルプロパン酸（１．１１ｇ）の溶液に、塩化チオニ
ル（０．８４ｇ）を加え、混合物をー１０〜−１５℃に
おいて１時間撹拌した。４−アミノー３−メチルベンゾ
フェノン（１．００ｇ）を一度に加え、反応混合物を室
温において一晩撹拌した。混合物を水中に注入し、生じ
たゴム状固体を濾過によって回収した。この固体を塩化
メチレンに溶解し、乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物
を得た。溶離剤としてジエチルエーテル：ジクロロメタ
ン（２：９８）を用いたクロマトグラフィーは白色泡状
物を生じ、これをヘキサンと共に２時間撹拌した。標題
化合物が濾過によって白色固体（１．０４ｇ）として回
収された；ｍｐ．１２３〜１２４℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
５２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：１．６１（ｓ，３），２．２
８（ｓ，３），７．５４−７．６１（ｍ，３），７．６
６−７．７４（ｍ．６），９．７３（ｓ，１）。分析：
Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯ3としての計算値：Ｃ，６１．５４；
Ｈ，４．５９；Ｎ，３．９９；実測値：Ｃ，６１．５
３；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．０１。
チルフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒド
ロキシー２−メチルプロパンアミド ー２０℃のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）
中の３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−
メチルプロパン酸（１．１１ｇ）の溶液に、塩化チオニ
ル（０．８４ｇ）を加え、混合物をー１０〜−１５℃に
おいて１時間撹拌した。４−アミノー３−メチルベンゾ
フェノン（１．００ｇ）を一度に加え、反応混合物を室
温において一晩撹拌した。混合物を水中に注入し、生じ
たゴム状固体を濾過によって回収した。この固体を塩化
メチレンに溶解し、乾燥させ、蒸発させて、褐色油状物
を得た。溶離剤としてジエチルエーテル：ジクロロメタ
ン（２：９８）を用いたクロマトグラフィーは白色泡状
物を生じ、これをヘキサンと共に２時間撹拌した。標題
化合物が濾過によって白色固体（１．０４ｇ）として回
収された；ｍｐ．１２３〜１２４℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
５２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：１．６１（ｓ，３），２．２
８（ｓ，３），７．５４−７．６１（ｍ，３），７．６
６−７．７４（ｍ．６），９．７３（ｓ，１）。分析：
Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯ3としての計算値：Ｃ，６１．５４；
Ｈ，４．５９；Ｎ，３．９９；実測値：Ｃ，６１．５
３；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．０１。
【０１０８】実施例２ Ｎ−（４−ベンゾイルー２−フ
ルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒ
ドロキシー２−メチルプロパンアミド −２０℃のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）
中の３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−
メチルプロパン酸（４．５１ｇ）の溶液に、塩化チオニ
ル（３．３９ｇ）を加え、混合物をー１０〜−１５℃に
おいて１時間撹拌した。４−アミノー３−メチルベンゾ
フェノン（４．００ｇ）を一度に加え、反応混合物を室
温において一晩撹拌した。混合物を水中に注入し、水溶
液をデカントした。残留する油状沈殿をジクロロメタン
ンに溶解し、乾燥させ、蒸発させて、黄褐色固体を得
た。ジクロロメタンとヘキサンとからの再結晶は、標題
化合物を白色固体（５．４３ｇ）として生じた；ｍｐ．
１３８〜１３９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋１）；
ＮＭＲ：１．６２（ｓ，３），７．５６−７．６４
（ｍ，４），７．７０（ｄ，１，Ｊ＝６．５），７．７
５（ｄ，２，Ｊ＝８．０），７．８２（ｓ，１），８．
０１（ｔ，１，Ｊ＝７．９），９．３９（ｓ，１）。分
析：Ｃ17Ｈ13Ｆ4ＮＯ3としての計算値：Ｃ，５７．４
７；Ｈ，３．６９；Ｎ，３．９４；実測値：Ｃ，５７．
５１；Ｈ，３．６０；Ｎ，３．９３。
ルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒ
ドロキシー２−メチルプロパンアミド −２０℃のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）
中の３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−
メチルプロパン酸（４．５１ｇ）の溶液に、塩化チオニ
ル（３．３９ｇ）を加え、混合物をー１０〜−１５℃に
おいて１時間撹拌した。４−アミノー３−メチルベンゾ
フェノン（４．００ｇ）を一度に加え、反応混合物を室
温において一晩撹拌した。混合物を水中に注入し、水溶
液をデカントした。残留する油状沈殿をジクロロメタン
ンに溶解し、乾燥させ、蒸発させて、黄褐色固体を得
た。ジクロロメタンとヘキサンとからの再結晶は、標題
化合物を白色固体（５．４３ｇ）として生じた；ｍｐ．
１３８〜１３９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋１）；
ＮＭＲ：１．６２（ｓ，３），７．５６−７．６４
（ｍ，４），７．７０（ｄ，１，Ｊ＝６．５），７．７
５（ｄ，２，Ｊ＝８．０），７．８２（ｓ，１），８．
０１（ｔ，１，Ｊ＝７．９），９．３９（ｓ，１）。分
析：Ｃ17Ｈ13Ｆ4ＮＯ3としての計算値：Ｃ，５７．４
７；Ｈ，３．６９；Ｎ，３．９４；実測値：Ｃ，５７．
５１；Ｈ，３．６０；Ｎ，３．９３。
【０１０９】中間体４−アミノー３−フルオロベンゾフ
ェノンは次のように製造した。
ェノンは次のように製造した。
【０１１０】９０℃の撹拌ポリリン酸（１２５ｇ）に、
安息香酸（１８．３２ｇ）と２−フルオロアニリン
（８．３３ｇ）とを加え、浴温度を１時間かけて２００
゜に上昇させた。加熱浴を除去し、撹拌混合物を水（６
０ｍｌ）によって細心に処理した。混合物を１４０〜１
６０゜において１時間撹拌し、加熱浴を除去し、塩酸を
加えた（３Ｎ，５０ｍｌ）。混合物を水（７５０ｍｌ）
中に注入し、ケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタ
ンによって洗浄した。濾液を１５％水酸化ナトリウムに
よって塩基性にし、混合物を再びケイソウ土に通して濾
過し、ジクロロメタンによって洗浄した。一緒にしたジ
クロロメタン抽出物を洗浄し（飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液）、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離剤とし
てジエチルエーテル：ヘキサン（傾斜，１０：９０から
５０：５０まで）を用いたクロマトグラフィーと、その
後のヘキサンからの再結晶は淡黄色固体（７．４８ｇ）
として上記中間体を生じた；ｍｐ．８３〜８５℃；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ）：６．２７（幅広ｓ，２），６．８０（ｔ，１，Ｊ
＝８．６），７．３６（ｑ，１，Ｊ＝８．４，１．
９），７．４１（ｑ，１，Ｊ＝１２．４，１．９），
７．４９−７．５１（ｍ，２），７．６０−７．６３
（ｍ，３）。分析：Ｃ13Ｈ10ＦＮＯとしての計算値：
Ｃ，７２．５５；Ｈ，４．６８；Ｎ，６．５１；実測
値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，４．８２；Ｎ，６．４２。
安息香酸（１８．３２ｇ）と２−フルオロアニリン
（８．３３ｇ）とを加え、浴温度を１時間かけて２００
゜に上昇させた。加熱浴を除去し、撹拌混合物を水（６
０ｍｌ）によって細心に処理した。混合物を１４０〜１
６０゜において１時間撹拌し、加熱浴を除去し、塩酸を
加えた（３Ｎ，５０ｍｌ）。混合物を水（７５０ｍｌ）
中に注入し、ケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタ
ンによって洗浄した。濾液を１５％水酸化ナトリウムに
よって塩基性にし、混合物を再びケイソウ土に通して濾
過し、ジクロロメタンによって洗浄した。一緒にしたジ
クロロメタン抽出物を洗浄し（飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液）、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離剤とし
てジエチルエーテル：ヘキサン（傾斜，１０：９０から
５０：５０まで）を用いたクロマトグラフィーと、その
後のヘキサンからの再結晶は淡黄色固体（７．４８ｇ）
として上記中間体を生じた；ｍｐ．８３〜８５℃；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ）：６．２７（幅広ｓ，２），６．８０（ｔ，１，Ｊ
＝８．６），７．３６（ｑ，１，Ｊ＝８．４，１．
９），７．４１（ｑ，１，Ｊ＝１２．４，１．９），
７．４９−７．５１（ｍ，２），７．６０−７．６３
（ｍ，３）。分析：Ｃ13Ｈ10ＦＮＯとしての計算値：
Ｃ，７２．５５；Ｈ，４．６８；Ｎ，６．５１；実測
値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，４．８２；Ｎ，６．４２。
【０１１１】実施例３ ３，３，３−トリフルオロー２
−ヒドロキシー２−メチルーＮ−（３−フェニルスルホ
ニルー６−クロロフェニル）プロパンアミド −２０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４
０ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキ
シー２−メチルプロパン酸（２．００ｇ）の溶液に、塩
化チオニル（１．５０ｇ）を加え、混合物を１．０時間
撹拌した。６−クロロー３−フェニルスルホニルアニリ
ン（２．４２ｇ）を一度に加え、混合物を室温において
４８時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶
液（１．０Ｎ，２５０ｍｌ）中に注入し、酢酸エチルに
よって抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を洗浄し
（水酸化ナトリウム水溶液、ブライン）、蒸発させた。
溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（４：１，次に２：
１）を用いたクロマトグラフィーは、標題化合物を白色
固体（１．２５ｇ）として生じた；ｍｐ．７９〜８０
℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：１．６１（ｓ，３），
７．６９（ｍ，３），７．８２（ｍ，２），７．９４
（ｄ，１，Ｊ＝９），７．９８（ｍ，２），８．５２
（ｓ，１），９．９３（ｓ，１）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０
８（Ｍ＋１）。分析：Ｃ16Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ4Ｓとしての
計算値：Ｃ，４７．１１；Ｈ，３．１９；Ｎ，３．４
４；実測値：Ｃ，４７．１０；Ｈ，３．２８；Ｎ，３．
３８。
−ヒドロキシー２−メチルーＮ−（３−フェニルスルホ
ニルー６−クロロフェニル）プロパンアミド −２０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４
０ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキ
シー２−メチルプロパン酸（２．００ｇ）の溶液に、塩
化チオニル（１．５０ｇ）を加え、混合物を１．０時間
撹拌した。６−クロロー３−フェニルスルホニルアニリ
ン（２．４２ｇ）を一度に加え、混合物を室温において
４８時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶
液（１．０Ｎ，２５０ｍｌ）中に注入し、酢酸エチルに
よって抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を洗浄し
（水酸化ナトリウム水溶液、ブライン）、蒸発させた。
溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（４：１，次に２：
１）を用いたクロマトグラフィーは、標題化合物を白色
固体（１．２５ｇ）として生じた；ｍｐ．７９〜８０
℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：１．６１（ｓ，３），
７．６９（ｍ，３），７．８２（ｍ，２），７．９４
（ｄ，１，Ｊ＝９），７．９８（ｍ，２），８．５２
（ｓ，１），９．９３（ｓ，１）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０
８（Ｍ＋１）。分析：Ｃ16Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ4Ｓとしての
計算値：Ｃ，４７．１１；Ｈ，３．１９；Ｎ，３．４
４；実測値：Ｃ，４７．１０；Ｈ，３．２８；Ｎ，３．
３８。
【０１１２】中間体の６−クロロー３−（フェニルスル
ホニル）アニリンは次のように製造した。
ホニル）アニリンは次のように製造した。
【０１１３】ａ．２−ニトロー４−（フェニルスルホニ
ル）クロロベンゼン：亜硝酸ナトリウム（２．７３ｇ）
を濃硫酸（５０ｍｌ）に１０分間にわたって滴加し、混
合物を７０℃に加熱して、均質な溶液を得、これを室温
に冷却した。氷酢酸（７５ｍｌ）中に２−ニトロー４−
（フェニルスルホニル）アニリン（１０ｇ）を含む懸濁
液を、亜硝酸ナトリウム溶液に内部温度を４０℃未満に
維持しながら加えた。反応温度を４０℃に１時間維持し
た。この溶液を塩化第一銅（７．４８ｇ）と濃塩酸（７
５ｍｌ）とを含む溶液に注入し、８０℃に１．０時間加
熱した。水（５００ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却
し、１．０時間撹拌した。生じた淡黄色固体を真空濾過
によって回収し、水（３ｘ５０ｍｌ）によって洗浄し
た。黄色固体をジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）によ
って洗浄し、一緒にしたジクロロメタン洗液を乾燥さ
せ、蒸発させて、クロロ化合物を淡橙−黄色固体（１０
ｇ）として得た；ｍｐ．１１８〜１２０℃；ＮＭＲ（２
５０ＭＨｚ）：７．７１（ｍ，３），７．７６（ｄ，
１，Ｊ＝８），８．０４（ｍ，３），８．２６（ｄｄ，
１，Ｊ＝８，Ｊ＝２），８．６７（ｄ，１，Ｊ＝２）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）。
ル）クロロベンゼン：亜硝酸ナトリウム（２．７３ｇ）
を濃硫酸（５０ｍｌ）に１０分間にわたって滴加し、混
合物を７０℃に加熱して、均質な溶液を得、これを室温
に冷却した。氷酢酸（７５ｍｌ）中に２−ニトロー４−
（フェニルスルホニル）アニリン（１０ｇ）を含む懸濁
液を、亜硝酸ナトリウム溶液に内部温度を４０℃未満に
維持しながら加えた。反応温度を４０℃に１時間維持し
た。この溶液を塩化第一銅（７．４８ｇ）と濃塩酸（７
５ｍｌ）とを含む溶液に注入し、８０℃に１．０時間加
熱した。水（５００ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却
し、１．０時間撹拌した。生じた淡黄色固体を真空濾過
によって回収し、水（３ｘ５０ｍｌ）によって洗浄し
た。黄色固体をジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）によ
って洗浄し、一緒にしたジクロロメタン洗液を乾燥さ
せ、蒸発させて、クロロ化合物を淡橙−黄色固体（１０
ｇ）として得た；ｍｐ．１１８〜１２０℃；ＮＭＲ（２
５０ＭＨｚ）：７．７１（ｍ，３），７．７６（ｄ，
１，Ｊ＝８），８．０４（ｍ，３），８．２６（ｄｄ，
１，Ｊ＝８，Ｊ＝２），８．６７（ｄ，１，Ｊ＝２）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）。
【０１１４】ｂ．６−クロロー３−（フェニルスルホニ
ル）アニリン：２−ニトロー４−（フェニルスルホニ
ル）クロロベンゼン（９．８ｇ）と塩化第一スズ２水和
物（３３．５ｇ）とを無水エタノール（２００ｍｌ）中
に懸濁させ、７５℃に４０分間加熱した。この溶液を蒸
発させ、生じた物質を０℃に冷却した。水（１００ｍ
ｌ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨを
８．０に調節した。生じた固体を濾別し、水性濾液を酢
酸エチルによって抽出した。一緒にした酢酸エチル溶液
を蒸発させて、褐色固体を得た。溶離剤としてジクロロ
メタンを用いるクロマトグラフィーハ橙色固体（７．３
ｇ）としてアニリンを生じた；ｍｐ．１０５〜１０７
℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：５．９６（ｓ，２），
７．０２（ｄｄ，１，Ｊ＝８．２），７．３４（ｄ，
１，Ｊ＝２），７．４１（ｄ，１，Ｊ＝８），７．６１
（ｍ，３），７．８８（ｄ，２，Ｊ＝７）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝２６８（Ｍ＋１）。
ル）アニリン：２−ニトロー４−（フェニルスルホニ
ル）クロロベンゼン（９．８ｇ）と塩化第一スズ２水和
物（３３．５ｇ）とを無水エタノール（２００ｍｌ）中
に懸濁させ、７５℃に４０分間加熱した。この溶液を蒸
発させ、生じた物質を０℃に冷却した。水（１００ｍ
ｌ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨを
８．０に調節した。生じた固体を濾別し、水性濾液を酢
酸エチルによって抽出した。一緒にした酢酸エチル溶液
を蒸発させて、褐色固体を得た。溶離剤としてジクロロ
メタンを用いるクロマトグラフィーハ橙色固体（７．３
ｇ）としてアニリンを生じた；ｍｐ．１０５〜１０７
℃；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：５．９６（ｓ，２），
７．０２（ｄｄ，１，Ｊ＝８．２），７．３４（ｄ，
１，Ｊ＝２），７．４１（ｄ，１，Ｊ＝８），７．６１
（ｍ，３），７．８８（ｄ，２，Ｊ＝７）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝２６８（Ｍ＋１）。
【０１１５】実施例４ ３，３，３−トリフルオロー２
−ヒドロキシーＮ−［２−メトキシー４−（４−ピリジ
ルスルホニル）フェニル］プロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の３，
３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプ
ロパン酸（１．３５ｇ）の撹拌した冷却（−２０℃）溶
液に、塩化チオニル（１．０１ｇ）を迅速に加え、混合
物（数分後に沈殿形成）をー１５〜−５℃において１．
０時間撹拌した。次に、２−メトキシー４−（４−ピリ
ジルスルホニル）アニリン（１．５０ｇ）を一度に加
え、混合物を室温において一晩撹拌した。この溶液を氷
水（２００ｍｌ）中に注入し、生じた黄褐色固体を回収
し、無水エタノールから再結晶して、標題化合物を白色
固体（１．５８ｇ）として得た；ｍｐ．２２０〜２２２
℃；ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ）：１．５３（ｓ，３），４．０２（ｓ，３），７．
６２（ｄ，１，Ｊ＝１．９），７．６８（ｄｄ，１，Ｊ
＝１．９，Ｊ＝８．５），７．９２−７．９５（ｍ，
２），８．０２（ｓ，３），８．４６（ｄ，１，Ｊ＝１
０），８．８０−８．８９（ｍ，２），９．９０（ｓ，
１）。分析：Ｃ16Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓとしての計算値：
Ｃ，４７．５３；Ｈ，３．７４；Ｎ，６．９３；実測
値：Ｃ，４７．５６；Ｈ，３．７７；Ｎ，６．７６。
−ヒドロキシーＮ−［２−メトキシー４−（４−ピリジ
ルスルホニル）フェニル］プロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中の３，
３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプ
ロパン酸（１．３５ｇ）の撹拌した冷却（−２０℃）溶
液に、塩化チオニル（１．０１ｇ）を迅速に加え、混合
物（数分後に沈殿形成）をー１５〜−５℃において１．
０時間撹拌した。次に、２−メトキシー４−（４−ピリ
ジルスルホニル）アニリン（１．５０ｇ）を一度に加
え、混合物を室温において一晩撹拌した。この溶液を氷
水（２００ｍｌ）中に注入し、生じた黄褐色固体を回収
し、無水エタノールから再結晶して、標題化合物を白色
固体（１．５８ｇ）として得た；ｍｐ．２２０〜２２２
℃；ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ）：１．５３（ｓ，３），４．０２（ｓ，３），７．
６２（ｄ，１，Ｊ＝１．９），７．６８（ｄｄ，１，Ｊ
＝１．９，Ｊ＝８．５），７．９２−７．９５（ｍ，
２），８．０２（ｓ，３），８．４６（ｄ，１，Ｊ＝１
０），８．８０−８．８９（ｍ，２），９．９０（ｓ，
１）。分析：Ｃ16Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓとしての計算値：
Ｃ，４７．５３；Ｈ，３．７４；Ｎ，６．９３；実測
値：Ｃ，４７．５６；Ｈ，３．７７；Ｎ，６．７６。
【０１１６】出発物質の２−メトキシー４−（４−ピリ
ジルスルホニル）アニリンは次のように製造した： ａ．６−ニトロー３−（４−ピリジルチオ）アニソー
ル：６−ニトロー３−クロロアニソール（９．３８ｇ）
を４−メルカプトピリジンカリウム塩［メタノール（３
０ｍｌ）中の水酸化カリウム（３．３７ｇ）の溶液に４
−メルカプトピリジン（６．６７ｇ）を加え、メタノー
ルを蒸発させることによって製造］とＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４０ｍｌ）との溶液に加えた。１時間撹
拌した後に、混合物を１１０℃に４時間加熱し、一晩放
置した。反応混合物を氷水（１リットル）中に注入し、
１５分間撹拌し、黄色固体を濾別した。この固体を３Ｎ
ＨＣｌ（８００ｍｌ）と共に１時間撹拌し、濾過し、
フィルターケーキを３Ｎ ＨＣｌによって、次に水によ
って洗浄した。濾液を氷浴中で冷却し、２８％ＮＨ4Ｏ
Ｈ水溶液によって塩基性にして、硫化物約２ｇを得た。
フィルターケーキを水（１００ｍｌ）中に撹拌しながら
懸濁させ、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムによって塩
基性にし、酢酸エチルによって抽出した。有機相を一緒
にし、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得
て、これにヘキサンを加えて磨砕し、濾過して、さらに
硫化物を得た（総収量６．４９ｇ）；ｍｐ．９７〜１０
０℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：３．
９４（ｓ，３），７．１７（ｄｄ，１，Ｊ＝１．８，
８．４），７．２７−７．２９（ｍ，２），７．５１
（ｄ，１，Ｊ＝１．８），７．９７（ｄ，１，Ｊ＝８．
４），８．４８−８．５０（ｍ，２）。
ジルスルホニル）アニリンは次のように製造した： ａ．６−ニトロー３−（４−ピリジルチオ）アニソー
ル：６−ニトロー３−クロロアニソール（９．３８ｇ）
を４−メルカプトピリジンカリウム塩［メタノール（３
０ｍｌ）中の水酸化カリウム（３．３７ｇ）の溶液に４
−メルカプトピリジン（６．６７ｇ）を加え、メタノー
ルを蒸発させることによって製造］とＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４０ｍｌ）との溶液に加えた。１時間撹
拌した後に、混合物を１１０℃に４時間加熱し、一晩放
置した。反応混合物を氷水（１リットル）中に注入し、
１５分間撹拌し、黄色固体を濾別した。この固体を３Ｎ
ＨＣｌ（８００ｍｌ）と共に１時間撹拌し、濾過し、
フィルターケーキを３Ｎ ＨＣｌによって、次に水によ
って洗浄した。濾液を氷浴中で冷却し、２８％ＮＨ4Ｏ
Ｈ水溶液によって塩基性にして、硫化物約２ｇを得た。
フィルターケーキを水（１００ｍｌ）中に撹拌しながら
懸濁させ、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムによって塩
基性にし、酢酸エチルによって抽出した。有機相を一緒
にし、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得
て、これにヘキサンを加えて磨砕し、濾過して、さらに
硫化物を得た（総収量６．４９ｇ）；ｍｐ．９７〜１０
０℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：３．
９４（ｓ，３），７．１７（ｄｄ，１，Ｊ＝１．８，
８．４），７．２７−７．２９（ｍ，２），７．５１
（ｄ，１，Ｊ＝１．８），７．９７（ｄ，１，Ｊ＝８．
４），８．４８−８．５０（ｍ，２）。
【０１１７】ｂ．６−ニトロー３−（４−ピリジルスル
ホニル）アニソール：６−ニトロー３−（４−ピリジル
チオ）アニソール（６．４９ｇ）と酢酸（２００ｍｌ）
との撹拌溶液に、水（１００ｍｌ）中の過マンガン酸カ
リウム（４．６９ｇ）の溶液を迅速に加えた。１時間撹
拌した後に、固体亜硫酸ナトリウムを加えて、混合物を
清澄化させ、水で１リットル量になるように希釈し、生
じた固体を回収した。無水エタノール（３００ｍｌ）か
らの再結晶はスルホン（３．４３ｇ）を生じた；；ｍ
ｐ．１２３〜１２４℃；ＮＭＲ：４．０７（ｓ，３），
７．７５（ｄｄ，１，Ｊ＝１．７，８．４），７．９０
（ｄ，１，Ｊ＝１．７），８．０２−８．０４（ｍ，
２），８．１２（ｄ，１，Ｊ＝８．４），８．９２−
８．９４（ｍ，２）。分析：Ｃ12Ｈ10Ｎ2Ｏ5Ｓとしての
計算値：Ｃ，４８．９８；Ｈ，３．４２；Ｎ，９．５
２；実測値：Ｃ，４８．８１；Ｈ，３．４５；Ｎ，１
０．０２。
ホニル）アニソール：６−ニトロー３−（４−ピリジル
チオ）アニソール（６．４９ｇ）と酢酸（２００ｍｌ）
との撹拌溶液に、水（１００ｍｌ）中の過マンガン酸カ
リウム（４．６９ｇ）の溶液を迅速に加えた。１時間撹
拌した後に、固体亜硫酸ナトリウムを加えて、混合物を
清澄化させ、水で１リットル量になるように希釈し、生
じた固体を回収した。無水エタノール（３００ｍｌ）か
らの再結晶はスルホン（３．４３ｇ）を生じた；；ｍ
ｐ．１２３〜１２４℃；ＮＭＲ：４．０７（ｓ，３），
７．７５（ｄｄ，１，Ｊ＝１．７，８．４），７．９０
（ｄ，１，Ｊ＝１．７），８．０２−８．０４（ｍ，
２），８．１２（ｄ，１，Ｊ＝８．４），８．９２−
８．９４（ｍ，２）。分析：Ｃ12Ｈ10Ｎ2Ｏ5Ｓとしての
計算値：Ｃ，４８．９８；Ｈ，３．４２；Ｎ，９．５
２；実測値：Ｃ，４８．８１；Ｈ，３．４５；Ｎ，１
０．０２。
【０１１８】ｃ．２−メトキシー４−（４−ピリジルス
ルホニル）アニリン：６−ニトロー３−（４−フェニル
スルホニル）アニソール（３．４０ｇ）と無水エタノー
ル（３０ｍｌ）との撹拌スラリーに、塩化第一スズ２水
和物（１３．０ｇ）を一度に加えた。混合物を５０分間
還流加熱し、氷水（２００ｍｌ）上に注入し、１５％Ｎ
ａＯＨ水溶液によって塩基性にした。混合物を酢酸エチ
ルによって抽出し、有機相を蒸発させて、白色固体を得
て、これを沸騰無水エタノールから再結晶した。冷却後
に、固体を濾過して、標題アニリンを白色固体（２．４
２ｇ）として得た；ｍｐ．１６３〜１６５℃；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：３．８５（ｓ，
３），６．０１（ｓ，２），６．７３（ｄ，１，Ｊ＝
８．４），７．２３（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．３４
（ｄｄ，１，Ｊ＝２．０，８．４），７．８１−７．８
３（ｍ，２），８．８０−８．８２（ｍ，２）。分析：
Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓとしての計算値：Ｃ，５４．５３；
Ｈ，４．５８；Ｎ，１０．６０；実測値：Ｃ，５４．４
５；Ｈ，４．５４；Ｎ，１０．５８。
ルホニル）アニリン：６−ニトロー３−（４−フェニル
スルホニル）アニソール（３．４０ｇ）と無水エタノー
ル（３０ｍｌ）との撹拌スラリーに、塩化第一スズ２水
和物（１３．０ｇ）を一度に加えた。混合物を５０分間
還流加熱し、氷水（２００ｍｌ）上に注入し、１５％Ｎ
ａＯＨ水溶液によって塩基性にした。混合物を酢酸エチ
ルによって抽出し、有機相を蒸発させて、白色固体を得
て、これを沸騰無水エタノールから再結晶した。冷却後
に、固体を濾過して、標題アニリンを白色固体（２．４
２ｇ）として得た；ｍｐ．１６３〜１６５℃；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：３．８５（ｓ，
３），６．０１（ｓ，２），６．７３（ｄ，１，Ｊ＝
８．４），７．２３（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．３４
（ｄｄ，１，Ｊ＝２．０，８．４），７．８１−７．８
３（ｍ，２），８．８０−８．８２（ｍ，２）。分析：
Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓとしての計算値：Ｃ，５４．５３；
Ｈ，４．５８；Ｎ，１０．６０；実測値：Ｃ，５４．４
５；Ｈ，４．５４；Ｎ，１０．５８。
【０１１９】実施例５ ３，３，３−トリフルオロー２
−ヒドロキシー２−メチルーＮ−［２−ニトロー４−
（フェニルスルホニル）フェニル］プロパンアミド ３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチ
ルプロパン酸（１．００ｇ）と、１，１’−カルボニル
ジイミダゾール（１．０３ｇ）と、無水テトラヒドロフ
ラン（２５ｍｌ）との混合物をＮ2下、超音波浴中で４
５℃において０．５時間加熱した。２−ニトロー４−
（フェニルスルホニル）アニリン（１．７５ｇ）を加
え、混合物を４５℃において１８時間加熱し、水（３５
０ｍｌ）上に注入し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。一緒にした
抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、
橙色固体（３．０１ｇ）を得て、これをクロマトグラフ
ィー（溶離剤としてクロロホルムを用いる）によって精
製し、標題化合物を淡黄色固体（０．４６ｇ）として得
た；ｍｐ．１９１〜１９２．５℃；ＭＳ：４１９（Ｍ＋
１）；ＮＭＲ：１．５８（ｓ，３），７．６３−７．７
６（ｍ，３），８．０２−８．０７（ｄ，３），８．３
４（ｄｄ，１，Ｊ＝２．２，Ｊ＝８．６），８．５９
（ｓ，１），８．６１（ｄ，１，Ｊ＝２．３）。分析：
Ｃ16Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算値：Ｃ，４５．９
４；Ｈ，３．１３；Ｎ，６．７０；実測値：Ｃ，４５．
９５；Ｈ，３．１９；Ｎ，６．５３。
−ヒドロキシー２−メチルーＮ−［２−ニトロー４−
（フェニルスルホニル）フェニル］プロパンアミド ３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチ
ルプロパン酸（１．００ｇ）と、１，１’−カルボニル
ジイミダゾール（１．０３ｇ）と、無水テトラヒドロフ
ラン（２５ｍｌ）との混合物をＮ2下、超音波浴中で４
５℃において０．５時間加熱した。２−ニトロー４−
（フェニルスルホニル）アニリン（１．７５ｇ）を加
え、混合物を４５℃において１８時間加熱し、水（３５
０ｍｌ）上に注入し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。一緒にした
抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、
橙色固体（３．０１ｇ）を得て、これをクロマトグラフ
ィー（溶離剤としてクロロホルムを用いる）によって精
製し、標題化合物を淡黄色固体（０．４６ｇ）として得
た；ｍｐ．１９１〜１９２．５℃；ＭＳ：４１９（Ｍ＋
１）；ＮＭＲ：１．５８（ｓ，３），７．６３−７．７
６（ｍ，３），８．０２−８．０７（ｄ，３），８．３
４（ｄｄ，１，Ｊ＝２．２，Ｊ＝８．６），８．５９
（ｓ，１），８．６１（ｄ，１，Ｊ＝２．３）。分析：
Ｃ16Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとしての計算値：Ｃ，４５．９
４；Ｈ，３．１３；Ｎ，６．７０；実測値：Ｃ，４５．
９５；Ｈ，３．１９；Ｎ，６．５３。
【０１２０】実施例６ Ｓ−（−）−Ｎ−（４−ベンゾ
イルー２−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオ
ロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中のＳ−
（−）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー
２−メチルプロパン酸（０．７６ｇ）の撹拌した冷却
（−２０℃）溶液に、塩化チオニル（０．５７ｇ）を加
え、混合物をー１０〜−２０℃において１時間撹拌し
た。４−アミノー３−メチルベンゾフェノン（０．６８
ｇ）を一度に加え、反応混合物を室温において一晩撹拌
した。この混合物を水中に注入し、沈殿した油状物から
水溶液をデカントした。油状物をジクロロメタンに溶解
し、生じた溶液を乾燥させ、蒸発させ、溶離剤としてジ
クロロメタンを用い、次にはジエチルエーテル：ジクロ
ロメタン（５：９５）を用いて、クロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物を白色固体（０．４０ｇ）
として得た；ｍｐ．６０〜６２℃；ＮＭＲ：１．６２
（ｓ，３），２．２８（ｓ，３），７．５４−７．７４
（ｍ，９），９．７３（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５
２（Ｍ＋１）；分析：Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯ3・０．２５Ｈ2
Ｏとしての計算値：Ｃ，６０．７６；Ｈ，４．６７；
Ｎ，３．９３；実測値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，４．４
６；Ｎ，３．８９。
イルー２−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオ
ロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中のＳ−
（−）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー
２−メチルプロパン酸（０．７６ｇ）の撹拌した冷却
（−２０℃）溶液に、塩化チオニル（０．５７ｇ）を加
え、混合物をー１０〜−２０℃において１時間撹拌し
た。４−アミノー３−メチルベンゾフェノン（０．６８
ｇ）を一度に加え、反応混合物を室温において一晩撹拌
した。この混合物を水中に注入し、沈殿した油状物から
水溶液をデカントした。油状物をジクロロメタンに溶解
し、生じた溶液を乾燥させ、蒸発させ、溶離剤としてジ
クロロメタンを用い、次にはジエチルエーテル：ジクロ
ロメタン（５：９５）を用いて、クロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物を白色固体（０．４０ｇ）
として得た；ｍｐ．６０〜６２℃；ＮＭＲ：１．６２
（ｓ，３），２．２８（ｓ，３），７．５４−７．７４
（ｍ，９），９．７３（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５
２（Ｍ＋１）；分析：Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯ3・０．２５Ｈ2
Ｏとしての計算値：Ｃ，６０．７６；Ｈ，４．６７；
Ｎ，３．９３；実測値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，４．４
６；Ｎ，３．８９。
【０１２１】実施例７ Ｎ−（４−ベンゾイルー２−ク
ロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒド
ロキシー２−メチルプロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の３，３，
３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパ
ン酸（０．４６ｇ）の撹拌した冷却（−２０℃）溶液
に、塩化チオニル（０．３５ｇ）を迅速に加え、混合物
をー１５〜−２０℃において１時間撹拌した。次に、３
−クロロー４−アミノベンゾフェノン（０．４５ｇ）を
一度に加え、混合物を室温において一晩撹拌した。この
溶液を氷水（２００ｍｌ）中に注入し、ケイソウ土に通
して濾過した。ケイソウ土を塩化メチレンによって洗浄
し、有機溶液を乾燥させ、溶媒を除去した。クロマトグ
ラフィー（溶離剤 塩化メチレン、次に塩化メチレン中
５％酢酸エチル）は白色固体として標題化合物（０．３
１ｇ）を生じた；ｍｐ．１４２〜１４４℃；分析：Ｃ17
Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ3としての計算値：Ｃ，５４．９２；
Ｈ，３．５３；Ｎ，３．７７；実測値：Ｃ，５４．８
９；Ｈ，３．６３；Ｎ，３．６８。
ロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒド
ロキシー２−メチルプロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中の３，３，
３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパ
ン酸（０．４６ｇ）の撹拌した冷却（−２０℃）溶液
に、塩化チオニル（０．３５ｇ）を迅速に加え、混合物
をー１５〜−２０℃において１時間撹拌した。次に、３
−クロロー４−アミノベンゾフェノン（０．４５ｇ）を
一度に加え、混合物を室温において一晩撹拌した。この
溶液を氷水（２００ｍｌ）中に注入し、ケイソウ土に通
して濾過した。ケイソウ土を塩化メチレンによって洗浄
し、有機溶液を乾燥させ、溶媒を除去した。クロマトグ
ラフィー（溶離剤 塩化メチレン、次に塩化メチレン中
５％酢酸エチル）は白色固体として標題化合物（０．３
１ｇ）を生じた；ｍｐ．１４２〜１４４℃；分析：Ｃ17
Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ3としての計算値：Ｃ，５４．９２；
Ｈ，３．５３；Ｎ，３．７７；実測値：Ｃ，５４．８
９；Ｈ，３．６３；Ｎ，３．６８。
【０１２２】実施例８ Ｎ−（４−ベンゾイルー２−ブ
ロモフェニル）−２−（ジフルオロメチル）ー３，３−
ジフルオロー２−ヒドロキシプロパンアミド 実施例１に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチ
ルプロパン酸の代わりに３，３−ジフルオロー２−ジフ
ルオロメチルー２−ヒドロキシプロパン酸を用い、４−
アミノー３−メチルベンゾフェノンの代わりに４−アミ
ノー２−ブロモベンゾフェノンを用いて、標題化合物を
製造した；ｍｐ．１２８〜１３２℃；分析：Ｃ17Ｈ12Ｂ
ｒＦ4ＮＯ3としての計算値：Ｃ，４７．１３；Ｈ，２．
７９；Ｎ，３．２３；実測値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，
２．９５；Ｎ，３．１４。
ロモフェニル）−２−（ジフルオロメチル）ー３，３−
ジフルオロー２−ヒドロキシプロパンアミド 実施例１に述べた操作と同様な操作を用いて、但し、
３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチ
ルプロパン酸の代わりに３，３−ジフルオロー２−ジフ
ルオロメチルー２−ヒドロキシプロパン酸を用い、４−
アミノー３−メチルベンゾフェノンの代わりに４−アミ
ノー２−ブロモベンゾフェノンを用いて、標題化合物を
製造した；ｍｐ．１２８〜１３２℃；分析：Ｃ17Ｈ12Ｂ
ｒＦ4ＮＯ3としての計算値：Ｃ，４７．１３；Ｈ，２．
７９；Ｎ，３．２３；実測値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，
２．９５；Ｎ，３．１４。
【０１２３】出発物質の４−アミノー３−メチルベンゾ
フェノンは次のように製造した。
フェノンは次のように製造した。
【０１２４】安息香酸（１３．２６ｇ）と２−ブロモア
ニリン（９．３５ｇ）とを９０℃のポリリン酸（９１
ｇ）に加えた。反応を１８０〜１８５℃に１時間加熱
し、熱いうちに、水で処理した。混合物を１５５℃にお
いて１時間撹拌し、加熱を中断し、３Ｍ ＨＣｌをこの
熱い溶液に加えた。混合物を水中に注入し、ケイソウ土
に通して濾過した。濾液を１５％水酸化ナトリウムによ
って塩基性にして、ケイソウ土に通して濾過し、蒸発さ
せ、クロマトグラフィー（ジクロロメタンによって溶
離）は白色固体として４−アミノー２−ブロモベンゾフ
ェノン（０．７６ｇ）を生じた；ｍｐ．１５７〜１６０
℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：６．３
７（ｓ，２），６．８４（ｄ，１），７．５２（ｍ，
３），７．６２（ｍ，３），７．７７（ｍ，１）。分
析：Ｃ13Ｈ10ＢｒＮＯとしての計算値：Ｃ，５６．７
３；Ｈ，３．６６；Ｎ，５．０９；実測値：Ｃ，５６．
２１；Ｈ，３．５０；Ｎ，５．００。
ニリン（９．３５ｇ）とを９０℃のポリリン酸（９１
ｇ）に加えた。反応を１８０〜１８５℃に１時間加熱
し、熱いうちに、水で処理した。混合物を１５５℃にお
いて１時間撹拌し、加熱を中断し、３Ｍ ＨＣｌをこの
熱い溶液に加えた。混合物を水中に注入し、ケイソウ土
に通して濾過した。濾液を１５％水酸化ナトリウムによ
って塩基性にして、ケイソウ土に通して濾過し、蒸発さ
せ、クロマトグラフィー（ジクロロメタンによって溶
離）は白色固体として４−アミノー２−ブロモベンゾフ
ェノン（０．７６ｇ）を生じた；ｍｐ．１５７〜１６０
℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：６．３
７（ｓ，２），６．８４（ｄ，１），７．５２（ｍ，
３），７．６２（ｍ，３），７．７７（ｍ，１）。分
析：Ｃ13Ｈ10ＢｒＮＯとしての計算値：Ｃ，５６．７
３；Ｈ，３．６６；Ｎ，５．０９；実測値：Ｃ，５６．
２１；Ｈ，３．５０；Ｎ，５．００。
【０１２５】実施例９ Ｎ−（４−ベンゾイルー２−ブ
ロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒド
ロキシー２−メチルプロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の３，
３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプ
ロパン酸（０．７５ｇ）の撹拌した冷却（−２０℃）溶
液に、塩化チオニル（０．５６ｇ）を迅速に加え、混合
物をー１５〜−２０℃において１時間撹拌した。次に、
３−ブロモー４−アミノベンゾフェノン（０．７５ｇ）
を一度に加え、混合物を室温において一晩撹拌した。こ
の溶液を氷水（２００ｍｌ）中に注入し、生じた油状固
体から水相をデカントした。クロマトグラフィー（溶離
剤 塩化メチレン）は白色固体として標題化合物（０．
４３ｇ）を生じた；ｍｐ．１３８〜１４０℃；分析：Ｃ
17Ｈ13ＢｒＦ3ＮＯ3としての計算値：Ｃ，４９．０６；
Ｈ，３．１５；Ｎ，３．３７；実測値：Ｃ，４９．０
６；Ｈ，３．１０；Ｎ，３．３５。
ロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒド
ロキシー２−メチルプロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の３，
３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプ
ロパン酸（０．７５ｇ）の撹拌した冷却（−２０℃）溶
液に、塩化チオニル（０．５６ｇ）を迅速に加え、混合
物をー１５〜−２０℃において１時間撹拌した。次に、
３−ブロモー４−アミノベンゾフェノン（０．７５ｇ）
を一度に加え、混合物を室温において一晩撹拌した。こ
の溶液を氷水（２００ｍｌ）中に注入し、生じた油状固
体から水相をデカントした。クロマトグラフィー（溶離
剤 塩化メチレン）は白色固体として標題化合物（０．
４３ｇ）を生じた；ｍｐ．１３８〜１４０℃；分析：Ｃ
17Ｈ13ＢｒＦ3ＮＯ3としての計算値：Ｃ，４９．０６；
Ｈ，３．１５；Ｎ，３．３７；実測値：Ｃ，４９．０
６；Ｈ，３．１０；Ｎ，３．３５。
【０１２６】実施例１０ Ｎ−（４−ベンゾイルー２−
シアノフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒ
ドロキシー２−メチルプロパンアミド 塩化メチレン（１０ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオ
ロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパン酸（０．１５
ｇ）の撹拌した冷却溶液に、塩化チオニル（０．１２
ｇ）を加え、混合物を還流下で３時間撹拌した。混合物
を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．１１ｇ）を加
え、混合物を０．５時間還流下で撹拌した。混合物を再
び室温に冷却し、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中
３−シアノー４−アミノベンゾフェノン（０．１９ｇ）
を加え、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとに分配した。有
機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、淡黄色油状
物を得た。クロマトグラフィー（溶離剤 塩化メチレ
ン、次に塩化メチレン中２％エチルエーテル）は白色固
体として標題化合物（０．１１ｇ）を生じた；ｍｐ．２
０２〜２０４℃；分析：Ｃ18Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ3・０．５Ｈ2
Ｏとしての計算値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，３．８０；
Ｎ，７．５４；実測値：Ｃ，５８．０３；Ｈ，３．５
７；Ｎ，７．２６。
シアノフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒ
ドロキシー２−メチルプロパンアミド 塩化メチレン（１０ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオ
ロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパン酸（０．１５
ｇ）の撹拌した冷却溶液に、塩化チオニル（０．１２
ｇ）を加え、混合物を還流下で３時間撹拌した。混合物
を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．１１ｇ）を加
え、混合物を０．５時間還流下で撹拌した。混合物を再
び室温に冷却し、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中
３−シアノー４−アミノベンゾフェノン（０．１９ｇ）
を加え、混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルと３Ｎ ＨＣｌとに分配した。有
機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、淡黄色油状
物を得た。クロマトグラフィー（溶離剤 塩化メチレ
ン、次に塩化メチレン中２％エチルエーテル）は白色固
体として標題化合物（０．１１ｇ）を生じた；ｍｐ．２
０２〜２０４℃；分析：Ｃ18Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ3・０．５Ｈ2
Ｏとしての計算値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，３．８０；
Ｎ，７．５４；実測値：Ｃ，５８．０３；Ｈ，３．５
７；Ｎ，７．２６。
【０１２７】出発物質の３−シアノー４−アミノベンゾ
フェノンは次のように製造した。
フェノンは次のように製造した。
【０１２８】ａ．３−シアノー４−ニトロベンゾフェノ
ン：ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の３−クロロ
ー４−ニトロベンゾフェノン（５．００ｇ）とシアン化
銅（Ｉ）（２．５７ｇ）との撹拌混合物を還流下で１６
時間加熱した。熱い反応混合物を塩化第二鉄（１５．３
０ｇ）と、濃ＨＣｌ（５ｍｌ）と、水（２００ｍｌ）と
の撹拌溶液中に注入した。混合物を６５〜７０℃におい
て３０分間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（２５０
ｍｌ）によって処理し、５分間激しく撹拌した。有機相
を分離し、水層を新たな酢酸エチル２５０ｍｌ量で抽出
した。一緒にした有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ
て、褐色油状物を得た。クロマトグラフィー（溶離剤
トルエン）は３−シアノー４−ニトロベンゾフェノン
（２．７７ｇ）を黄色固体として生じた；ｍｐ．１１７
〜１１９℃；分析：Ｃ14Ｈ8Ｎ2Ｏ3としての計算値：
Ｃ，６６．６７；Ｈ，３．２０；Ｎ，１１．１１；実測
値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，２．９９；Ｎ，１１．１２。
ン：ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の３−クロロ
ー４−ニトロベンゾフェノン（５．００ｇ）とシアン化
銅（Ｉ）（２．５７ｇ）との撹拌混合物を還流下で１６
時間加熱した。熱い反応混合物を塩化第二鉄（１５．３
０ｇ）と、濃ＨＣｌ（５ｍｌ）と、水（２００ｍｌ）と
の撹拌溶液中に注入した。混合物を６５〜７０℃におい
て３０分間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（２５０
ｍｌ）によって処理し、５分間激しく撹拌した。有機相
を分離し、水層を新たな酢酸エチル２５０ｍｌ量で抽出
した。一緒にした有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ
て、褐色油状物を得た。クロマトグラフィー（溶離剤
トルエン）は３−シアノー４−ニトロベンゾフェノン
（２．７７ｇ）を黄色固体として生じた；ｍｐ．１１７
〜１１９℃；分析：Ｃ14Ｈ8Ｎ2Ｏ3としての計算値：
Ｃ，６６．６７；Ｈ，３．２０；Ｎ，１１．１１；実測
値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，２．９９；Ｎ，１１．１２。
【０１２９】ｂ．３−シアノー４−アミノーベンゾフェ
ノン：エタノール（５０ｍｌ）中の３−シアノー４−ニ
トロベンゾフェノン（１．５０ｇ）と鉄粉（３．６４
ｇ）との撹拌した還流混合物に、エタノール（１４ｍ
ｌ）中の濃塩酸（０．３５ｍｌ）の溶液を滴加し、還流
を一晩維持した。熱い混合物をケイソウ土に通して濾過
し、反応フラスコとケイソウ土とをエタノール５０ｍｌ
量で３回洗浄した。一緒にした濾液を蒸発させて、黄褐
色固体を得た。クロマトグラフィー（溶離剤 塩化メチ
レン中酢酸エチル１０％〜４０％傾斜）は３−シアノー
４−アミノベンゾフェノン（０．２１ｇ）を黄褐色固体
として生じた；ｍｐ．１５８〜１６０℃；分析：Ｃ14Ｈ
10Ｎ2Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７４．３
５；Ｈ，４．３３；Ｎ，１２．３２；実測値：Ｃ，７
４．１６；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．３５。
ノン：エタノール（５０ｍｌ）中の３−シアノー４−ニ
トロベンゾフェノン（１．５０ｇ）と鉄粉（３．６４
ｇ）との撹拌した還流混合物に、エタノール（１４ｍ
ｌ）中の濃塩酸（０．３５ｍｌ）の溶液を滴加し、還流
を一晩維持した。熱い混合物をケイソウ土に通して濾過
し、反応フラスコとケイソウ土とをエタノール５０ｍｌ
量で３回洗浄した。一緒にした濾液を蒸発させて、黄褐
色固体を得た。クロマトグラフィー（溶離剤 塩化メチ
レン中酢酸エチル１０％〜４０％傾斜）は３−シアノー
４−アミノベンゾフェノン（０．２１ｇ）を黄褐色固体
として生じた；ｍｐ．１５８〜１６０℃；分析：Ｃ14Ｈ
10Ｎ2Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７４．３
５；Ｈ，４．３３；Ｎ，１２．３２；実測値：Ｃ，７
４．１６；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．３５。
【０１３０】実施例１１ Ｎ−（４−ベンゾイルー２−
メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−
ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中の３，３，
３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパ
ン酸（０．５２ｇ）の撹拌した冷却（−２０℃）溶液
に、塩化チオニル（０．３９ｇ）を迅速に加え、混合物
をー１０〜−２０℃において１時間撹拌した。次に、３
−メトキシー４−アミノベンゾフェノン（０．５０ｇ）
を一度に加え、混合物を室温において一晩撹拌した。こ
の溶液を水中に注入し、生じた油状固体から水相をデカ
ントした。クロマトグラフィー（溶離剤 塩化メチレ
ン、次に塩化メチレン中２％エチルエーテル）は乳白色
固体として標題化合物（０．３７ｇ）を生じた；ｍｐ．
１２６〜１２８℃；分析：Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯ4・０．２５
Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，５８．１４；Ｈ，４．４
７；Ｎ，３．７７；実測値：Ｃ，５８．２９；Ｈ，４．
４８；Ｎ，３．７８。
メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−
ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中の３，３，
３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパ
ン酸（０．５２ｇ）の撹拌した冷却（−２０℃）溶液
に、塩化チオニル（０．３９ｇ）を迅速に加え、混合物
をー１０〜−２０℃において１時間撹拌した。次に、３
−メトキシー４−アミノベンゾフェノン（０．５０ｇ）
を一度に加え、混合物を室温において一晩撹拌した。こ
の溶液を水中に注入し、生じた油状固体から水相をデカ
ントした。クロマトグラフィー（溶離剤 塩化メチレ
ン、次に塩化メチレン中２％エチルエーテル）は乳白色
固体として標題化合物（０．３７ｇ）を生じた；ｍｐ．
１２６〜１２８℃；分析：Ｃ18Ｈ16Ｆ3ＮＯ4・０．２５
Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，５８．１４；Ｈ，４．４
７；Ｎ，３．７７；実測値：Ｃ，５８．２９；Ｈ，４．
４８；Ｎ，３．７８。
【０１３１】実施例１０ Ｎ−（４−ベンゾイルー２−
ヒドロキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２
−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中の３，
３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプ
ロパン酸（１．１１ｇ）の撹拌した冷却（−２０℃）溶
液に、塩化チオニル（０．８４ｇ）を迅速に加え、混合
物をー１０〜−２０℃において１時間撹拌した。次に、
３−ヒドロキシー４−アミノベンゾフェノン（１．００
ｇ）を一度に加え、混合物を室温において一晩撹拌し
た。この溶液を氷水中に注入し、生じた油状沈殿から水
相をデカントした。クロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン中メタノール２％〜５％傾斜）は白色泡状物を
生じ、これを少量の塩化メチレンに溶解し、撹拌ヘキサ
ン（１００ｍｌ）に滴加して、標題化合物（０．８６
ｇ）を白色固体として得た；ｍｐ．１１９〜１２１℃；
分析：Ｃ17Ｈ14Ｆ3ＮＯ4としての計算値：Ｃ，５７．７
９；Ｈ，３．９９；Ｎ，３．９６；実測値：Ｃ，５７．
８５；Ｈ，４．３９；Ｎ，３．７２。
ヒドロキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２
−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中の３，
３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプ
ロパン酸（１．１１ｇ）の撹拌した冷却（−２０℃）溶
液に、塩化チオニル（０．８４ｇ）を迅速に加え、混合
物をー１０〜−２０℃において１時間撹拌した。次に、
３−ヒドロキシー４−アミノベンゾフェノン（１．００
ｇ）を一度に加え、混合物を室温において一晩撹拌し
た。この溶液を氷水中に注入し、生じた油状沈殿から水
相をデカントした。クロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン中メタノール２％〜５％傾斜）は白色泡状物を
生じ、これを少量の塩化メチレンに溶解し、撹拌ヘキサ
ン（１００ｍｌ）に滴加して、標題化合物（０．８６
ｇ）を白色固体として得た；ｍｐ．１１９〜１２１℃；
分析：Ｃ17Ｈ14Ｆ3ＮＯ4としての計算値：Ｃ，５７．７
９；Ｈ，３．９９；Ｎ，３．９６；実測値：Ｃ，５７．
８５；Ｈ，４．３９；Ｎ，３．７２。
【０１３２】実施例１３ Ｎ−［２−ヒドロキシー４−
（４−ピリジルスルホニル）フェニル］−３，３，３−
トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパンア
ミド Ｎ−［２−メトキシー４−（４−ピリジルスルホニル）
フェニル］−３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキ
シー２−メチルプロパンアミド（１．３０ｇ）とシーブ
乾燥した(sieve dried)塩化メチレン（５０ｍｌ）との
撹拌懸濁液に、三臭化ホウ素（塩化チオニル中１．０Ｍ
溶液 １．６ｍｌ）を加え、混合物（物質と溶媒とのガ
ム状ボール）を還流下で２時間撹拌し、次に室温におい
て一晩撹拌した。反応混合物を水中に注入し、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液によって塩基性にし、塩化メチレン
（２ｘ２５０ｍｌ；捨てる）によって抽出し、次に酢酸
エチル（１００ｍｌ）によって抽出した。酢酸エチル溶
液を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色油状物を得
て、クロマトグラフィーによって２回精製し（溶離剤：
酢酸エチルと、溶離剤：塩化メチレンー酢酸エチル
（１：４））、標題化合物（０．１５ｇ）を得た；ｍ
ｐ．２１８−２２０℃．分析：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓと
しての計算値：Ｃ，４６．１６；Ｈ，３．３６；Ｎ，
７．１８；実測値：Ｃ，４５．８７；Ｈ，３．４７；
Ｎ，６．９１。
（４−ピリジルスルホニル）フェニル］−３，３，３−
トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパンア
ミド Ｎ−［２−メトキシー４−（４−ピリジルスルホニル）
フェニル］−３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキ
シー２−メチルプロパンアミド（１．３０ｇ）とシーブ
乾燥した(sieve dried)塩化メチレン（５０ｍｌ）との
撹拌懸濁液に、三臭化ホウ素（塩化チオニル中１．０Ｍ
溶液 １．６ｍｌ）を加え、混合物（物質と溶媒とのガ
ム状ボール）を還流下で２時間撹拌し、次に室温におい
て一晩撹拌した。反応混合物を水中に注入し、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液によって塩基性にし、塩化メチレン
（２ｘ２５０ｍｌ；捨てる）によって抽出し、次に酢酸
エチル（１００ｍｌ）によって抽出した。酢酸エチル溶
液を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色油状物を得
て、クロマトグラフィーによって２回精製し（溶離剤：
酢酸エチルと、溶離剤：塩化メチレンー酢酸エチル
（１：４））、標題化合物（０．１５ｇ）を得た；ｍ
ｐ．２１８−２２０℃．分析：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓと
しての計算値：Ｃ，４６．１６；Ｈ，３．３６；Ｎ，
７．１８；実測値：Ｃ，４５．８７；Ｈ，３．４７；
Ｎ，６．９１。
【０１３３】化 学 式
【化６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 317/40 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/71 237/14 237/18 237/20 239/34 8615−4Ｃ 239/38 8615−4Ｃ 239/42 Ｚ 8615−4Ｃ 241/18 241/20 (72)発明者 サイラス・ジョン・オンマック アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク・アン ド・ニュー・マーフィー・ロード（番地な し），ゼネカ・インコーポレーテッド内 (72)発明者 キース・ラッセル アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク・アン ド・ニュー・マーフィー・ロード（番地な し），ゼネカ・インコーポレーテッド内 (72)発明者 ダイアン・アミー・トレイナー アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク・アン ド・ニュー・マーフィー・ロード（番地な し），ゼネカ・インコーポレーテッド内 (72)発明者 ポール・ジェイ・ウォーリック アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク・アン ド・ニュー・マーフィー・ロード（番地な し），ゼネカ・インコーポレーテッド内
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、環Ｃはフェニル又は、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル及びピリダジニルから成る群から選択され
る炭素結合ヘテロアリールであり；前記フェニル又はヘ
テロアリールはＡ−Ｂ結合位置に対してメタの位置のい
ずれか若しくは両方の炭素において又はＡ−Ｂ結合位置
に対してパラの位置の炭素において、シアノ、トリフル
オロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフル
オロメチルチオ及びＡｒＹ基から成る群から選択される
基によって置換され；さらに、前記フェニル又はヘテロ
アリールは残りのメタ位置又はパラ位置の炭素において
水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルコ
キシ、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニルオキシ、シアノ、ニト
ロ、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルチオから
成る群から独立的に選択される１個若しくは複数の基に
よって置換され；Ａｒはフェニル、窒素原子１〜２個を
含む炭素結合６員ヘテロアリール環及び、窒素、酸素及
び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子１〜２個を
含む炭素結合５員ヘテロアリール環から成る群から選択
され；前記フェニル又はヘテロアリール環Ａｒは炭素に
おいて、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアル
キル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアル
コキシ、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニルオキシ、シアノ、ニト
ロ、ハロ及びトリフルオロメチルチオから成る群から選
択される置換基０〜４個によって置換されていてもよ
く；Ｙはカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから
成る群から選択され；Ａ−ＢはＮＨＣＯ、ＯＣＨ2、Ｓ
ＣＨ2、ＮＨＣＨ2、トランスービニレン及びエチニレン
から成る群から選択され；Ｒ1はＡ−Ｂ結合位置に対し
てオルトの位置の炭素において環Ｃに結合し、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ
4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルコキシ、（Ｃ2−
Ｃ4）アルケニルオキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、トリ
フルオロメチルチオ及びヒドロキシから成る群から選択
され；ｎは１又は２であり；Ｒ2とＲ3は独立的に、フル
オロとクロロから選択された原子０〜（２ｋ＋１）個に
よって置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、この場
合にＲ2とＲ3が両方ともメチルでないかぎり、ｋは前記
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの炭素原子数であり；又はＲ2と
Ｒ3は、それらが結合する炭素原子と共に、フッ素原子
０〜（２ｍ−２）個によって任意に置換された３−５員
シクロアルキル環を形成し、この場合にｍは前記環の炭
素原子数である］で示される化合物、又は前記式Ｉ化合
物の薬剤学的に受容されるインビボで加水分解可能なエ
ステル、又は前記化合物若しくは前記エステルの薬剤学
的に受容される塩（但し、前記化合物がＮ−（４−ベン
ゾイル−２，６−ジメチルフェニル）−３，３，３−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミ
ドである場合を除く）。 - 【請求項２】 式Ｉｂ： 【化２】 ［式中、Ｒ9は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハ
ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ハ
ロアルコキシ、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニルオキシ、シア
ノ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチルチオ及びヒドロ
キシから成る群から選択され；Ｒ10は水素であり；Ｒ11
は水素、ハロ、シアノ、メトキシ、ヒドロキシ又はメチ
ルであり；Ｒ2、Ｒ3、Ａｒ及びＹは請求項１と同様に定
義される］で示される化合物である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｙがカルボニル又はスルホニルであり；
Ａｒがフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−イ
ソチアゾイル、４−イソチアゾイル、２−オキサゾイ
ル、４−オキサゾリル、２−チアゾイル、４−チアゾリ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル又は３−チ
エニルであり；Ｒ2がフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル又はペルフルオロエチルであり；Ｒ3がメチル、フ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル又はペルフルオロ
エチルである請求項１又は２に記載の化合物。 - 【請求項４】 式Ｉｂ： 【化３】 ［式中、Ａｒがフェニル又は４−ピリジルであり；Ｙが
スルホニルであり；Ａ−ＢがＮＨＣＯであり；Ｒ9がフ
ルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル又はメトキシ
であり；Ｒ10とＲ11が水素である］で示される化合物で
ある請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｎ−（４−ベンゾイルー２−メチルフェ
ニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー
２−メチルプロパンアミド；Ｎ−（４−ベンゾイルー２
−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２
−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド；３，３，３
−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルーＮ−
（３−フェニルスルホニルー６−クロロフェニル）プロ
パンアミド；３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキ
シーＮ−［２−メトキシー４−（４−ピリジルスルホニ
ル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；３，３，
３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルーＮ−
［２−ニトロー４−（フェニルースルホニル）フェニ
ル］プロパンアミド；Ｓ−（−）−Ｎ−（４−ベンゾイ
ルー２−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ
ー２−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド；Ｎ−
（４−ベンゾイルー２−クロロフェニル）−３，３，３
−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパン
アミド；Ｎ−（４−ベンゾイルー２−ブロモフェニル）
−２−（ジフルオロメチル）−３，３−ジフルオロー２
−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド；Ｎ−（４−
ベンゾイルー２−ブロモフェニル）−３，３，３−トリ
フルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミ
ド；Ｎ−（４−ベンゾイルー２−シアノフェニル）−
３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチ
ルプロパンアミド；Ｎ−（４−ベンゾイルー２ーメトキ
シフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロ
キシー２−メチルプロパンアミド；Ｎ−（４−ベンゾイ
ルー２ーヒドロキシフェニル）−３，３，３−トリフル
オロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド；又
はＮ−［２−ヒドロキシー４−（４−ピリジルスルホニ
ル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロー２−ヒド
ロキシー２−メチルプロパンアミドである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項６】 Ｎ−（４−ベンゾイルー２−メチルフェ
ニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー
２−メチルプロパンアミド；Ｎ−（４−ベンゾイルー２
−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロー２
−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミド；３，３，３
−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルーＮ−
（３−フェニルスルホニルー６−クロロフェニル）プロ
パンアミド；３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキ
シーＮ−［２−メトキシー４−（４−ピリジルスルホニ
ル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；３，３，
３−トリフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルーＮ−
［２−ニトロー４−（フェニルースルホニル）フェニ
ル］プロパンアミド；又はＳ−（−）−Ｎ−（４−ベン
ゾイルー２−メチルフェニル）−３，３，３−トリフル
オロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミドであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 ３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロ
キシーＮ−［２−メトキシー４−（４−ピリジルスルホ
ニル）フェニル］−２−メチルプロパンアミドである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｎ−（４−ベンゾイルー２−メチルフェ
ニル）−３，３，３−トリフルオロー２−ヒドロキシー
２−メチルプロパンアミド；又はＳ−（−）−Ｎ−（４
−ベンゾイルー２−メチルフェニル）−３，３，３−ト
リフルオロー２−ヒドロキシー２−メチルプロパンアミ
ドである請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに記載の、式
Ｉ： 【化４】 で示される化合物、又は前記式Ｉ化合物の薬剤学的に受
容されるインビボで加水分解可能なエステル、又は前記
化合物若しくは前記エステルの薬剤学的に受容される塩
と、薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーを含む
薬剤組成物。 - 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉ
化合物の製造方法において、 （ａ）式ＩＩ［式中“Ｐｇ”は適当なアルコール保護基
である］で示される、保護された化合物を脱保護するこ
と； （ｂ）Ｙがカルボニルである場合には、式Ｉ［式中、Ｙ
はＣＨ（ＯＨ）として定義される］の対応アルコールを
酸化すること； （ｃ）Ｙがカルボニルである場合には、式Ｉ［式中、Ｙ
はケタール保護されたカルボニルである］の対応化合物
を脱保護すること； （ｄ）Ｙがカルボニルである場合には、適当な触媒の存
在下で、式Ｉ［式中、ＡｒＹは例えばブロモ又はヨード
のような脱離基として定義される］の対応化合物を式：
Ｓｎ（Ａｒ）4で示されるスズ化合物と一酸化炭素とに
よって処理して、カルボニルカップリングを行うこと； （ｅ）Ｙがカルボニルである場合には、適当な触媒の存
在下で、式Ｉ［式中、ＡｒＹは脱離基として定義され
る］の対応化合物を式：Ａｌ（Ａｒ）4で示されるアル
ミニウム化合物と一酸化炭素とによって処理して、カル
ボニルカップリングを行うこと； （ｆ）Ｙがスルホニルである場合には、適当な触媒の存
在下で、式Ｉ［式中、ＡｒＹは脱離基として定義され
る］の対応化合物を式：ＡｒＳＯ2 -Ｎａ+で示される化
合物によって処理すること； （ｇ）Ｙがスルフィニル又はスルホニルであり、Ａ−Ｂ
がＳＣＨ2又はＮＨＣＨ2以外の上記で定義した、いずれ
かの基である場合には、対応スルフィドを酸化するこ
と； （ｈ）Ａ−ＢがＮＨＣＯである場合には、式ＩＶのアニ
リンに式ＶＩＩ［式中、Ｇはヒドロキシ基である］の酸
をカップリングさせること； （ｉ）Ａ−ＢがＮＨＣＯである場合には、式ＶＩＩＩの
アミドをアミドジアニオンを生ずるほど充分に塩基性で
ある塩基と反応させた後に、このジアニオンを還元剤の
存在下で酸素によって処理すること； （ｊ）Ａ−ＢがＮＨＣＯである場合には、式ＩＸ［式
中、Ｈａｌはハロゲン置換基を意味する］の対応化合物
を式Ｘ［式中、Ｍはアルカリ金属である］を有する対応
アルカリ金属アミドジアニオンによって処理すること； （ｋ）Ｙがスルホニルであり、Ａ−ＢがＮＨＣＨ2であ
る場合には、式ＸＩ［式中、ＯＲ4はアルコール残基で
ある］の対応化合物を式：Ｒ2ＭｇＢｒ又はＲ2ＭｇＣｌ
のグリニヤール化合物と反応させること； （ｌ）Ａ−Ｂがトランスービニレン又はエチレンであ
り、Ｙがスルホニルである場合には、式ＸＩＩの対応化
合物を式：Ｒ2Ｍ［式中、Ｍはアルカリ金属である］の
化合物又は式：Ｒ2ＭｇＢｒ又はＲ2ＭｇＣｌのグリニヤ
ール化合物によって処理すること； （ｍ）Ａ−Ｂがエチニレンである場合には、触媒の存在
下で、式ＸＩＩＩ［式中、Ｌは脱離基である］の対応化
合物に式ＸＩＶの対応アセチレンをカップリングさせる
こと； （ｎ）Ａ−Ｂがエチニレンである場合には、式ＸＶの対
応アルキンを塩基と反応させた後に、式：Ｒ3−ＣＯ−
Ｒ2のケトンによって処理すること； （ｏ）Ａ−Ｂがトランスービニレンである場合には、式
ＸＶＩの対応アセチレンを適当な還元剤によって還元す
ること； （ｐ）Ａ−Ｂがトランスービニレンである場合には、式
ＸＶＩＩの対応トランスービニレン化合物を式：Ｒ2Ｌ
ｉの有機リチウム化合物によって処理すること； （ｑ）Ａ−Ｂがトランスービニレンである場合には、式
ＸＶＩＩＩのジオールを酸触媒の存在下で脱水するこ
と； （ｒ）Ａ−Ｂがトランスービニレンである場合には、式
ＸＩＸのエポキシドを塩基触媒により開環すること； （ｓ）Ａ−Ｂがトランスービニレンである場合には、式
ＸＸのジオールを適当な塩基を用いて脱水すること； （ｔ）Ａ−ＢがＮＨＣＨ2である場合には、式Ｉ［式
中、Ａ−ＢはＮＨＣＯである］の化合物を還元するこ
と； （ｕ）Ａ−ＢがＯＣＨ2又はＳＣＨ2である場合には、式
ＸＸＩのエチレンオキシドを式ＸＸＩＩ［式中、Ｊは対
応して酸素又は硫黄である］の対応化合物と塩基の存在
下で反応させること； （ｖ）Ａ−ＢがＯＣＨ2、ＮＨＣＨ2又はＳＣＨ2である
場合には、式ＸＸＩＩＩ［式中、Ｒ5は対応してＯＨ，
ＳＨ又はＮＨ2である］の対応化合物を塩基の存在下で
加熱すること； （ｗ）Ｙがスルホニルであり、 Ａ−Ｂがビニレン又は
エチニレンであり、かつＲ1＝Ｒ2である場合には、式Ｘ
ＸＶ［式中、ＯＲ6はアルコール残基である］の対応化
合物を式：Ｒ2Ｍ［式中、Ｍはアルカリ金属である］の
化合物又は式：Ｒ2ＭｇＢｒ又はＲ2ＭｇＣｌのグリニヤ
ール化合物によって処理すること； （ｘ）アリール又はヘテロアリール基にヒドロキシ置換
基を有する式Ｉ化合物に対しては、アリール又はヘテロ
アリール基に低級アルコキシ又は低級アシルオキシ置換
基を有する対応式Ｉ化合物のアルキルエーテル又はアシ
ルオキシエステルを開裂することを特徴とし（式Ｉ、Ｉ
Ｉ、ＶＩ−ＸＸＩＩＩ及びＸＸＶは以下に記載してあ
り、式中環Ｃ、Ａ−Ｂ、Ｒ1、ｎ、Ｒ2及びＲ3は請求項
１〜８のいずれかに記載の意味を有する）；その後に、
インビボで加水分解可能なエステルが必要な場合には、
前記式Ｉ化合物に薬剤学的に受容されるカルボン酸若し
くはその活性化誘導体をカップリングさせ；その後に、
薬剤学的に受容される塩が必要な場合には、前記式Ｉ化
合物又は前記インビボで加水分解可能なエステルを適当
な酸又は塩と通常のやり方で反応させることを特徴とす
る、前記方法。 【化５】
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