JPH06321896A - 新規なβ−ラクタム類、タキサン類の新規な製造方法および新規な側鎖結合タキサン類 - Google Patents
新規なβ−ラクタム類、タキサン類の新規な製造方法および新規な側鎖結合タキサン類Info
- Publication number
- JPH06321896A JPH06321896A JP6050253A JP5025394A JPH06321896A JP H06321896 A JPH06321896 A JP H06321896A JP 6050253 A JP6050253 A JP 6050253A JP 5025394 A JP5025394 A JP 5025394A JP H06321896 A JPH06321896 A JP H06321896A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- taxane
- lactam
- side chain
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗癌剤として有用な側鎖結合タキサン類の製
造用中間体である新規なβ−ラクタムおよびそれを用い
るタキサン類の新規な製造方法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）の新規なβ−ラクタム。タキサンに
該β−ラクタムをカップリングさせて側鎖結合タキサン
類を形成する新規な方法、および該方法により形成され
る、式（VII）で示される新規な側鎖結合タキサン。 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は同一のアルキル基、もしくは一緒
になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基または
ヘテロシクロ基を形成し；Ｒ３はアルキル基；Ｒ４はア
リール基；Ｒ５はＨ、アリールカルボニル、アルキルオ
キシカルボニル；Ｔは式（Ｘ）で示されるタキサン；Ｂ
ｚはベンゾイル、Ａｃはアセチル；Ｒ７，Ｒ８は水素、
水酸基の保護基；である〕
造用中間体である新規なβ−ラクタムおよびそれを用い
るタキサン類の新規な製造方法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）の新規なβ−ラクタム。タキサンに
該β−ラクタムをカップリングさせて側鎖結合タキサン
類を形成する新規な方法、および該方法により形成され
る、式（VII）で示される新規な側鎖結合タキサン。 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は同一のアルキル基、もしくは一緒
になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基または
ヘテロシクロ基を形成し；Ｒ３はアルキル基；Ｒ４はア
リール基；Ｒ５はＨ、アリールカルボニル、アルキルオ
キシカルボニル；Ｔは式（Ｘ）で示されるタキサン；Ｂ
ｚはベンゾイル、Ａｃはアセチル；Ｒ７，Ｒ８は水素、
水酸基の保護基；である〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なβ−ラクタムに
関する。本発明のβ−ラクタムはタキソールおよびタキ
ソール誘導体などの側鎖結合タキサンの製造における中
間体として有用である。本発明はまた、該β−ラクタム
をカップリングさせて側鎖結合タキサン類を形成する新
規な方法および該方法により形成される新規な側鎖結合
タキサンに関する。
関する。本発明のβ−ラクタムはタキソールおよびタキ
ソール誘導体などの側鎖結合タキサンの製造における中
間体として有用である。本発明はまた、該β−ラクタム
をカップリングさせて側鎖結合タキサン類を形成する新
規な方法および該方法により形成される新規な側鎖結合
タキサンに関する。
【０００２】
【従来の技術】タキサン類は、医薬分野での有効性が認
められているジテルペン化合物である。たとえば、タキ
ソール(taxol)、すなわち式:
められているジテルペン化合物である。たとえば、タキ
ソール(taxol)、すなわち式:
【化８】 [式中、Ｐｈはフェニル、ＡｃはアセチルおよびＢｚは
ベンゾイルである]で示されるタキサンは、効果的な抗
癌剤であることが知られている。
ベンゾイルである]で示されるタキサンは、効果的な抗
癌剤であることが知られている。
【０００３】タキソールなどのタキサン類は、植物物質
の中に発見されるものであり、該植物物質から単離され
ている。しかしながら、このようなタキサン類は比較的
少量でしか植物物質中に存在しないため、タキソールの
場合にたとえば、タキソール源となる生育の遅いイチイ
の木が多数必要となる。従って、タキソールなどの天然
産生タキサン類を製造するための半合成法などの合成
法、並びにそれらの医薬的に有用な合成類縁体の製造法
の追及が続けられている。
の中に発見されるものであり、該植物物質から単離され
ている。しかしながら、このようなタキサン類は比較的
少量でしか植物物質中に存在しないため、タキソールの
場合にたとえば、タキソール源となる生育の遅いイチイ
の木が多数必要となる。従って、タキソールなどの天然
産生タキサン類を製造するための半合成法などの合成
法、並びにそれらの医薬的に有用な合成類縁体の製造法
の追及が続けられている。
【０００４】
【発明の構成と効果】本発明は、一般式(Ｉ)：
【化９】 [式中、Ｒ1およびＲ2は：(i)共に同じアルキル基；(ii)
一緒になってシクロアルキル基を形成；(iii)一緒にな
ってシクロアルケニル基を形成；または(iv)一緒になっ
てヘテロシクロ基を形成;Ｒ3はアルキル；Ｒ4はアリー
ル；およびＲ5は水素、アリールカルボニルまたはアル
キルオキシカルボニルである]で示される新規なβ−ラ
クタム類またはその塩類を提供する。
一緒になってシクロアルキル基を形成；(iii)一緒にな
ってシクロアルケニル基を形成；または(iv)一緒になっ
てヘテロシクロ基を形成;Ｒ3はアルキル；Ｒ4はアリー
ル；およびＲ5は水素、アリールカルボニルまたはアル
キルオキシカルボニルである]で示される新規なβ−ラ
クタム類またはその塩類を提供する。
【０００５】本発明のβ−ラクタム類はタキソールおよ
びタキソール誘導体などの側鎖結合タキサンの製造にお
ける中間体として有用である。詳しくは、これらのβ−
ラクタム化合物はタキサン部分とカップリングして前述
の側鎖部分を形成することができる。タキサン類の立体
化学は、それらの医薬的活性に影響を与えるので、要求
される立体化学を最終タキサン生成物に対して提供する
β−ラクタム中間体を使用することが望ましい。本発明
のβ−ラクタムにおいて、上記式(Ｉ)中、星印でマーク
された炭素は非不斉炭素原子である。このような炭素中
心が不斉炭素である場合には、ジアステレオマーの混合
物が形成されうる。対応位置に不斉炭素原子を有するβ
−ラクタムの場合、β−ラクタム化合物を製造すると
き、あるいはそれらをタキサンへカップリングさせると
き、その生成物は立体配置の混合物として形成されるの
で、本発明のβ−ラクタムは、それと比べてより優れた
結果を提供する。このような立体異性体の混合物の形成
は、有効な出発物質を使用しないことから生じるもので
あり、分離精製操作を複雑にする。
びタキソール誘導体などの側鎖結合タキサンの製造にお
ける中間体として有用である。詳しくは、これらのβ−
ラクタム化合物はタキサン部分とカップリングして前述
の側鎖部分を形成することができる。タキサン類の立体
化学は、それらの医薬的活性に影響を与えるので、要求
される立体化学を最終タキサン生成物に対して提供する
β−ラクタム中間体を使用することが望ましい。本発明
のβ−ラクタムにおいて、上記式(Ｉ)中、星印でマーク
された炭素は非不斉炭素原子である。このような炭素中
心が不斉炭素である場合には、ジアステレオマーの混合
物が形成されうる。対応位置に不斉炭素原子を有するβ
−ラクタムの場合、β−ラクタム化合物を製造すると
き、あるいはそれらをタキサンへカップリングさせると
き、その生成物は立体配置の混合物として形成されるの
で、本発明のβ−ラクタムは、それと比べてより優れた
結果を提供する。このような立体異性体の混合物の形成
は、有効な出発物質を使用しないことから生じるもので
あり、分離精製操作を複雑にする。
【０００６】さらに、本発明のβ−ラクタム(Ｉ)は最終
タキサン生成物の収量および純度に関しても優れてい
る。詳しくは、本発明のβ−ラクタムは、側鎖結合タキ
サンの製造用中間体として利用する際に、出発物質の変
換を効率よく行い（使用量が少なくてよい）、したがっ
て、分離精製操作が単純である。さらに、本発明は側鎖
結合タキサンの製造におおいて前述のβ−ラクタム(Ｉ)
を用いる新規な方法および製造される新規な側鎖結合タ
キサンをも提供する。
タキサン生成物の収量および純度に関しても優れてい
る。詳しくは、本発明のβ−ラクタムは、側鎖結合タキ
サンの製造用中間体として利用する際に、出発物質の変
換を効率よく行い（使用量が少なくてよい）、したがっ
て、分離精製操作が単純である。さらに、本発明は側鎖
結合タキサンの製造におおいて前述のβ−ラクタム(Ｉ)
を用いる新規な方法および製造される新規な側鎖結合タ
キサンをも提供する。
【０００７】本発明を以下にさらに詳しく説明する。本
明細書中で、それ単独またはその他の基の一部として用
いる「アルキル」または「ａｌｋ」とは、好ましくは、ノル
マル鎖に１〜１０個の炭素を含有し、必要に応じて置換
された直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換
基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−
ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペ
ンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが
挙げられる。置換基の具体例としては、ハロ、アルコキ
シ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシま
たは保護されたヒドロキシ、カルボキシル(−ＣＯＯ
Ｈ)、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、カルバモイル(ＮＨ2−ＣＯ−)、アミノ(−ＮＨ
2)、モノまたはジアルキルアミノまたはチオール(−Ｓ
Ｈ)から選ばれる１個以上の基が包含される。
明細書中で、それ単独またはその他の基の一部として用
いる「アルキル」または「ａｌｋ」とは、好ましくは、ノル
マル鎖に１〜１０個の炭素を含有し、必要に応じて置換
された直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換
基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−
ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペ
ンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが
挙げられる。置換基の具体例としては、ハロ、アルコキ
シ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシま
たは保護されたヒドロキシ、カルボキシル(−ＣＯＯ
Ｈ)、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、カルバモイル(ＮＨ2−ＣＯ−)、アミノ(−ＮＨ
2)、モノまたはジアルキルアミノまたはチオール(−Ｓ
Ｈ)から選ばれる１個以上の基が包含される。
【０００８】「低級ａｌｋ」または「低級アルキル」と
は、ノルマル鎖に１〜４個の炭素原子を有する、必要に
応じて置換された上述のアルキルを意味する。「アルコ
キシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素結合
(−Ｏ−)または硫黄結合(−Ｓ−)を有する上述のアルキ
ル基を意味する。「アルキルオキシカルボニル」とは、
カルボニル基を介して結合するアルコキシ基を意味す
る。「アルキルカルボニルオキシ」とは、交互に酸素結
合を介して結合するカルボニル基を介して結合するアル
キル基を意味する。「モノアルキルアミノ」または「ジ
アルキルアミノ」とは、それぞれ１または２個の上述の
アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
は、ノルマル鎖に１〜４個の炭素原子を有する、必要に
応じて置換された上述のアルキルを意味する。「アルコ
キシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素結合
(−Ｏ−)または硫黄結合(−Ｓ−)を有する上述のアルキ
ル基を意味する。「アルキルオキシカルボニル」とは、
カルボニル基を介して結合するアルコキシ基を意味す
る。「アルキルカルボニルオキシ」とは、交互に酸素結
合を介して結合するカルボニル基を介して結合するアル
キル基を意味する。「モノアルキルアミノ」または「ジ
アルキルアミノ」とは、それぞれ１または２個の上述の
アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【０００９】それ単独またはその他の基の一部として用
いる「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二
重結合を含有する、必要に応じて上記アルキルの場合に
記載した置換基で置換された基を意味する。置換基の具
体例としては、上述の１個以上のアルキル基または上述
の１個以上のアルキルの置換基が挙げられる。それ単独
またはその他の基の一部として用いる「アルキニル」と
は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、
必要に応じて上記アルキルの場合に記載した置換基で置
換された基を意味する。置換基の具体例としては、１個
以上の上述のアルキル基または１個以上の前述のアルキ
ルの置換基として挙げた基が挙げられる。
いる「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二
重結合を含有する、必要に応じて上記アルキルの場合に
記載した置換基で置換された基を意味する。置換基の具
体例としては、上述の１個以上のアルキル基または上述
の１個以上のアルキルの置換基が挙げられる。それ単独
またはその他の基の一部として用いる「アルキニル」と
は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、
必要に応じて上記アルキルの場合に記載した置換基で置
換された基を意味する。置換基の具体例としては、１個
以上の上述のアルキル基または１個以上の前述のアルキ
ルの置換基として挙げた基が挙げられる。
【００１０】それ単独またはその他の基の一部として用
いる「シクロアルキル」とは、好ましくは、１〜３個の環
を含有し、環炭素数３〜７の必要に応じて置換された飽
和環式炭化水素基を意味する。非置換基としては、たと
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチル
などが挙げられる。置換基の具体例としては、１個以上
の上述のアルキル基または１個以上の前述のアルキルの
置換基として挙げた基が挙げられる。それ単独またはそ
の他の基の一部として用いる「シクロアルケニル」とは、
部分的に不飽和な環を形成する、少なくとも１つの炭素
−炭素二重結合を含有する、必要に応じて上記シクロア
ルキルの場合に記載した置換基で置換された基を意味す
る。置換基の具体例としては、１個以上の上述のアルキ
ル基または１個以上の前述のアルキルの置換基として挙
げた基が挙げられる。
いる「シクロアルキル」とは、好ましくは、１〜３個の環
を含有し、環炭素数３〜７の必要に応じて置換された飽
和環式炭化水素基を意味する。非置換基としては、たと
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチル
などが挙げられる。置換基の具体例としては、１個以上
の上述のアルキル基または１個以上の前述のアルキルの
置換基として挙げた基が挙げられる。それ単独またはそ
の他の基の一部として用いる「シクロアルケニル」とは、
部分的に不飽和な環を形成する、少なくとも１つの炭素
−炭素二重結合を含有する、必要に応じて上記シクロア
ルキルの場合に記載した置換基で置換された基を意味す
る。置換基の具体例としては、１個以上の上述のアルキ
ル基または１個以上の前述のアルキルの置換基として挙
げた基が挙げられる。
【００１１】それ単独またはその他の基の一部として用
いる「ａｒ」または「アリール」とは、好ましくは、１〜
２個の環を含有し、環炭素数６〜１２の必要に応じて置
換された炭素環式芳香族基を意味する。非置換基として
は、たとえば、フェニル、ビフェニルおよびナフチルな
どが挙げられる。置換基の具体例としては、１個以上、
好ましくは３個以下のニトロ基、上述のアルキル基また
は前述のアルキルの置換基として挙げた基が挙げられ
る。それ単独またはその他の基の一部として用いる「ア
リールカルボニル」とは、カルボニル基を介して結合す
る上述のアリール基を意味する。
いる「ａｒ」または「アリール」とは、好ましくは、１〜
２個の環を含有し、環炭素数６〜１２の必要に応じて置
換された炭素環式芳香族基を意味する。非置換基として
は、たとえば、フェニル、ビフェニルおよびナフチルな
どが挙げられる。置換基の具体例としては、１個以上、
好ましくは３個以下のニトロ基、上述のアルキル基また
は前述のアルキルの置換基として挙げた基が挙げられ
る。それ単独またはその他の基の一部として用いる「ア
リールカルボニル」とは、カルボニル基を介して結合す
る上述のアリール基を意味する。
【００１２】それ単独またはその他の基の一部として用
いる「ヘテロシクロ」またはとは、少なくとも１つの環に
少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、必要に応じて置
換された完全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族
環式基を意味し、各環に５または６個の原子を有するモ
ノ環式またはジ環式基が好ましい。たとえば、ヘテロシ
クロ基は、環中に１または２個の酸素原子、１または２
個の硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を有
していてもよい。各ヘテロシクロ基は、環系の炭素原子
またはヘテロ原子のいずれかを介して結合する。ヘテロ
シクロ基の具体例としては、チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、アゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノ
リニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキ
サゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリ
ル、ベンゾフラザニルおよび特にテトラヒドロピラニル
(たとえば４−テトラヒドロピラニル)が挙げられる。置
換基の具体例としては、１個以上の上述のアルキル基ま
たは１個以上の前述のアルキルの置換基として挙げた基
が挙げられる。
いる「ヘテロシクロ」またはとは、少なくとも１つの環に
少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、必要に応じて置
換された完全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族
環式基を意味し、各環に５または６個の原子を有するモ
ノ環式またはジ環式基が好ましい。たとえば、ヘテロシ
クロ基は、環中に１または２個の酸素原子、１または２
個の硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を有
していてもよい。各ヘテロシクロ基は、環系の炭素原子
またはヘテロ原子のいずれかを介して結合する。ヘテロ
シクロ基の具体例としては、チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、アゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノ
リニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキ
サゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリ
ル、ベンゾフラザニルおよび特にテトラヒドロピラニル
(たとえば４−テトラヒドロピラニル)が挙げられる。置
換基の具体例としては、１個以上の上述のアルキル基ま
たは１個以上の前述のアルキルの置換基として挙げた基
が挙げられる。
【００１３】それ単独またはその他の基の一部として用
いる「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素
および沃素を意味する。「タキサン部分」とは、式：
いる「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素
および沃素を意味する。「タキサン部分」とは、式：
【化１０】 で示されるコア構造を有する部分であり、このコア構造
は置換されていてもよく、その環系にエチレン系不飽和
結合を有していてもよい。「タキサン」とは、上述のタ
キサン部分を有する化合物を意味する。「側鎖結合タキ
サン」とは、上述のタキサン部分を有し、さらにＣ−１
３で該部分に結合する側鎖を有する化合物を意味する。
は置換されていてもよく、その環系にエチレン系不飽和
結合を有していてもよい。「タキサン」とは、上述のタ
キサン部分を有する化合物を意味する。「側鎖結合タキ
サン」とは、上述のタキサン部分を有し、さらにＣ−１
３で該部分に結合する側鎖を有する化合物を意味する。
【００１４】「水酸基の保護基」とは、遊離の水酸基を保
護することができ、かつ保護のための反応を行った後、
分子の残基を破壊せずに脱離しうる基を意味する。水酸
基の種々の保護基およびその合成は、Ｔ.Ｗ.グリーンの
“有機合成の保護基"、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ,１９８１年、またはフィーザー・アンド・フィー
ザーに記載されている。水酸基の保護基の具体例として
は、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メトキ
シ−１−メチルエチル、ベンジルオキシメチル、(β−
トリメチルシリルエトキシ)メチル、テトラヒドロピラ
ニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、t−
ブチル(ジフェニル)シリル、トリアルキルシリル、トリ
クロロメトキシカルボニルおよび２,２,２−トリクロロ
エトキシメチルが挙げられる。
護することができ、かつ保護のための反応を行った後、
分子の残基を破壊せずに脱離しうる基を意味する。水酸
基の種々の保護基およびその合成は、Ｔ.Ｗ.グリーンの
“有機合成の保護基"、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ,１９８１年、またはフィーザー・アンド・フィー
ザーに記載されている。水酸基の保護基の具体例として
は、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メトキ
シ−１−メチルエチル、ベンジルオキシメチル、(β−
トリメチルシリルエトキシ)メチル、テトラヒドロピラ
ニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、t−
ブチル(ジフェニル)シリル、トリアルキルシリル、トリ
クロロメトキシカルボニルおよび２,２,２−トリクロロ
エトキシメチルが挙げられる。
【００１５】「塩」とは、有機および／または無機の酸
および／または塩基との塩を意味する。「アルカリ金属
シリルアミド塩基」とは、
および／または塩基との塩を意味する。「アルカリ金属
シリルアミド塩基」とは、
【化１１】 [式中、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムなど
のアルカリ金属である]で示される部分を有する塩基を
意味する。
のアルカリ金属である]で示される部分を有する塩基を
意味する。
【００１６】本発明のβ−ラクタムは、通常条件にて、
液体(油状物)よりもむしろ結晶体である化合物が好まし
い。このような結晶体化合物は、液体化合物と比較し
て、より製造が容易であり、純粋な形で得ることがで
き、すなわち、より大きなスケールで得ることができる
という利点があり、したがって、次に続くタキソールお
よびタキソール誘導体などの側鎖結合タキサンの形成の
中間体としての用途が促進される。特に好ましい化合物
(Ｉ)は、Ｒ1およびＲ2が共に非置換低級アルキル基、特
にＲ1およびＲ2が共にメチル、Ｒ3が非置換低級アルキ
ル、特にメチル、Ｒ4がフェニルおよびＲ5が水素、ベン
ゾイルまたはｔ−ブトキシカルボニルである化合物であ
る。
液体(油状物)よりもむしろ結晶体である化合物が好まし
い。このような結晶体化合物は、液体化合物と比較し
て、より製造が容易であり、純粋な形で得ることがで
き、すなわち、より大きなスケールで得ることができる
という利点があり、したがって、次に続くタキソールお
よびタキソール誘導体などの側鎖結合タキサンの形成の
中間体としての用途が促進される。特に好ましい化合物
(Ｉ)は、Ｒ1およびＲ2が共に非置換低級アルキル基、特
にＲ1およびＲ2が共にメチル、Ｒ3が非置換低級アルキ
ル、特にメチル、Ｒ4がフェニルおよびＲ5が水素、ベン
ゾイルまたはｔ−ブトキシカルボニルである化合物であ
る。
【００１７】β−ラクタム(Ｉ)は、次に記載するシスβ
−ラクタム(Ｉ)の製造用反応工程で示される方法で製造
することができる。反応工程
−ラクタム(Ｉ)の製造用反応工程で示される方法で製造
することができる。反応工程
【化１２】
【００１８】出発化合物(ＩＩ)は、ペイテルらの米国特
許出願０７／８２２０１５(１９９２年１月１５日出願)
に記載の方法により製造することができる。立体異性的
(すなわちエナンチオマー的)に純粋なβ−ラクタムの使
用が特に好ましい。
許出願０７／８２２０１５(１９９２年１月１５日出願)
に記載の方法により製造することができる。立体異性的
(すなわちエナンチオマー的)に純粋なβ−ラクタムの使
用が特に好ましい。
【００１９】化合物(ＩＩ)は、前記反応により、酸触媒
の存在下、式(ＩＩＩ)または(ＩＶ)：
の存在下、式(ＩＩＩ)または(ＩＶ)：
【化１３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義であり、Ｒ1a
は(ｉ)Ｒ2がアルキルであるとき、Ｒ1a−ＣＨ2−はＲ2
と同じ基であるかまたは(ｉｉ)Ｒ2およびＲ1aとＲ2が結
合する原子と一緒になって、シクロアルケニル基または
少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するヘテロシ
クロ基を形成する]で示される化合物と反応させること
により、化合物(Ｉ)に変換される。化合物(ＩＩＩ)の具
体例としては、
は(ｉ)Ｒ2がアルキルであるとき、Ｒ1a−ＣＨ2−はＲ2
と同じ基であるかまたは(ｉｉ)Ｒ2およびＲ1aとＲ2が結
合する原子と一緒になって、シクロアルケニル基または
少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するヘテロシ
クロ基を形成する]で示される化合物と反応させること
により、化合物(Ｉ)に変換される。化合物(ＩＩＩ)の具
体例としては、
【化１４】 で示されるジメトキシプロパン系化合物が挙げられる。
化合物(ＩＶ)の具体例としては、
化合物(ＩＶ)の具体例としては、
【化１５】 で示される化合物が挙げられる。
【００２０】Ｒ1およびＲ2が共に同じアルキルである化
合物(Ｉ)を得るための特に好ましい方法は、たとえば、
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(ＰＰＴＳ)、トル
エンスルホン酸またはカンファースルホン酸などの酸触
媒の存在下、化合物(ＩＩ)を化合物(ＩＶ)（式中、Ｒ3
は前記と同意義であり、Ｒ1aは、Ｒ1a−ＣＨ2−とした
ときにＲ2と同一である）と接触させることである。前
述の反応は、温度約−３０℃〜約３０℃、特に約０℃
で、常圧にて行うことが好ましい。たとえば、反応の進
行が約０.５〜約１０時間で完了し、アルゴンなどの不
活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
合物(Ｉ)を得るための特に好ましい方法は、たとえば、
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(ＰＰＴＳ)、トル
エンスルホン酸またはカンファースルホン酸などの酸触
媒の存在下、化合物(ＩＩ)を化合物(ＩＶ)（式中、Ｒ3
は前記と同意義であり、Ｒ1aは、Ｒ1a−ＣＨ2−とした
ときにＲ2と同一である）と接触させることである。前
述の反応は、温度約−３０℃〜約３０℃、特に約０℃
で、常圧にて行うことが好ましい。たとえば、反応の進
行が約０.５〜約１０時間で完了し、アルゴンなどの不
活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００２１】化合物(ＩＩＩ)または(ＩＶ)：化合物(Ｉ
Ｉ)のモル比は、約６：１〜約１：１が好ましい。酸は
該反応を触媒するのに有効な量で使用する。有機溶媒
は、反応に不活性なものを使用するのが好ましい。特に
好ましい溶媒は、アセトン、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルお
よびトルエンである。溶媒の使用量は、化合物(ＩＩ)：
溶媒の比率が、約１：５〜約１：４０(重量：体積)が好
ましい。このようにして得たＲ5が水素であるβ−ラク
タム(Ｉ)を、必要に応じて、その単離前に精製するかま
たは精製せずに、化合物(Ｖ)または(ＶＩ)： Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｘ (Ｖ) または Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ6 (ＶＩ) [ここで、Ｒ6はアリールまたはアルコキシ、Ｘはハロ、
特にクロロである]と接触させることによって、Ｒ5がア
リールカルボニルまたはアルキルオキシカルボニルであ
るβ−ラクタム(Ｉ)に変換してもよい。
Ｉ)のモル比は、約６：１〜約１：１が好ましい。酸は
該反応を触媒するのに有効な量で使用する。有機溶媒
は、反応に不活性なものを使用するのが好ましい。特に
好ましい溶媒は、アセトン、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルお
よびトルエンである。溶媒の使用量は、化合物(ＩＩ)：
溶媒の比率が、約１：５〜約１：４０(重量：体積)が好
ましい。このようにして得たＲ5が水素であるβ−ラク
タム(Ｉ)を、必要に応じて、その単離前に精製するかま
たは精製せずに、化合物(Ｖ)または(ＶＩ)： Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｘ (Ｖ) または Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ6 (ＶＩ) [ここで、Ｒ6はアリールまたはアルコキシ、Ｘはハロ、
特にクロロである]と接触させることによって、Ｒ5がア
リールカルボニルまたはアルキルオキシカルボニルであ
るβ−ラクタム(Ｉ)に変換してもよい。
【００２２】上記反応は、ジイソプロピル(エチル)アミ
ン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジ
ンなどの第３アミンの存在下に行うことが好ましい。化
合物(Ｖ)として、特にタキソールの製造用には、塩化ベ
ンゾイルが好ましい。化合物(ＶＩ)として、特にタキソ
テル（taxotere）の製造用には、ＢＯＣ無水物(Ｒ6がｔ
−ブトキシである化合物(ＶＩ))が好ましい。上記反応
は、温度約−３０℃〜約０℃、特に０℃、周囲圧で行う
ことが好ましい。その反応は、たとえば約２時間〜約１
０時間で完了し、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で
行うことが好ましい。化合物(Ｖ)または(ＶＩ)：Ｒ5が
水素であるβ−ラクタム(Ｉ)のモル比は、約１：１〜約
５：１が好ましい。第３アミン：Ｒ5が水素であるβ−
ラクタムのモル比は、約１：１〜約５：１が好ましい。
ン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジ
ンなどの第３アミンの存在下に行うことが好ましい。化
合物(Ｖ)として、特にタキソールの製造用には、塩化ベ
ンゾイルが好ましい。化合物(ＶＩ)として、特にタキソ
テル（taxotere）の製造用には、ＢＯＣ無水物(Ｒ6がｔ
−ブトキシである化合物(ＶＩ))が好ましい。上記反応
は、温度約−３０℃〜約０℃、特に０℃、周囲圧で行う
ことが好ましい。その反応は、たとえば約２時間〜約１
０時間で完了し、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で
行うことが好ましい。化合物(Ｖ)または(ＶＩ)：Ｒ5が
水素であるβ−ラクタム(Ｉ)のモル比は、約１：１〜約
５：１が好ましい。第３アミン：Ｒ5が水素であるβ−
ラクタムのモル比は、約１：１〜約５：１が好ましい。
【００２３】使用する有機溶媒は、反応に不活性である
ものが好ましい。特に好ましい溶媒は塩化メチレン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ジメチ
ルホルムアミドおよびトルエンである。溶媒使用量は、
溶媒と出発β−ラクタムの合計量に対する出発β−ラク
タムの量が約１５〜約８０重量％が好ましい。次に記載
するカップリング法においては、Ｒ5が水素でないβ−
ラクタムの使用が好ましい。
ものが好ましい。特に好ましい溶媒は塩化メチレン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ジメチ
ルホルムアミドおよびトルエンである。溶媒使用量は、
溶媒と出発β−ラクタムの合計量に対する出発β−ラク
タムの量が約１５〜約８０重量％が好ましい。次に記載
するカップリング法においては、Ｒ5が水素でないβ−
ラクタムの使用が好ましい。
【００２４】タキサンは、前述の：
【化１６】 で示されるようなタキサン部分を有するジテルペン化合
物である。特に興味深いものは、１１,１２位がエチレ
ン結合で結合し、１３位に側鎖を有するタキサン部分を
有するタキサンであり、これらのタキサンはタキソール
呼ばれる。タキソールなどの医薬的に活性なタキサン
は、乳癌,卵巣癌,結腸癌あるいは肺癌などの癌、黒色肉
腫、白血病に罹った患者を治療するための抗腫瘍剤とし
て使用できる。
物である。特に興味深いものは、１１,１２位がエチレ
ン結合で結合し、１３位に側鎖を有するタキサン部分を
有するタキサンであり、これらのタキサンはタキソール
呼ばれる。タキソールなどの医薬的に活性なタキサン
は、乳癌,卵巣癌,結腸癌あるいは肺癌などの癌、黒色肉
腫、白血病に罹った患者を治療するための抗腫瘍剤とし
て使用できる。
【００２５】本発明は、本発明のβ−ラクタムをカップ
リングさせて側鎖を形成することにより、側鎖結合タキ
サンを製造する新規な方法を提供する。さらに詳しく
は、本発明は、一般式(ＶＩＩ)：
リングさせて側鎖を形成することにより、側鎖結合タキ
サンを製造する新規な方法を提供する。さらに詳しく
は、本発明は、一般式(ＶＩＩ)：
【化１７】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義；
およびＴはそのＣ−１３において直接結合するタキサン
部分である]で示される側鎖結合タキサンまたはその塩
の製造方法であって、本発明のβ−ラクタム(Ｉ)または
その塩を、カップリング剤の存在下、式(ＶＩＩＩ)： ＨＯ−Ｔ (ＶＩＩＩ) [式中、Ｔは前記と同意義である]で示されるタキサン化
合物またはその塩と接触させ、次いで、必要に応じて化
合物(ＶＩＩ)の−ＯＣ(Ｒ1)(Ｒ2)(ＯＲ3)基を水酸基に
変換し、それによって、式(ＩＸ)：
およびＴはそのＣ−１３において直接結合するタキサン
部分である]で示される側鎖結合タキサンまたはその塩
の製造方法であって、本発明のβ−ラクタム(Ｉ)または
その塩を、カップリング剤の存在下、式(ＶＩＩＩ)： ＨＯ−Ｔ (ＶＩＩＩ) [式中、Ｔは前記と同意義である]で示されるタキサン化
合物またはその塩と接触させ、次いで、必要に応じて化
合物(ＶＩＩ)の−ＯＣ(Ｒ1)(Ｒ2)(ＯＲ3)基を水酸基に
変換し、それによって、式(ＩＸ)：
【化１８】 [式中、Ｒ4、Ｒ5およびＴは前記と同意義である]で示さ
れる側鎖結合タキサンまたはその塩を形成する工程を特
徴とする製造方法を提供する。
れる側鎖結合タキサンまたはその塩を形成する工程を特
徴とする製造方法を提供する。
【００２６】上記の側鎖の付加によって、実質的および
自然に、タキサン生成物の医薬活性が増強されるかまた
はより望ましい医薬活性が与えられ、あるいは出発物質
よりも増強されるかまたはより望ましい医薬活性を有す
るタキサンへ、より容易に変換されるタキサン生成物を
形成することができる。本発明の側鎖結合タキサンの製
造方法によって製造しうるタキサンの具体例が、欧州特
許公告４００９７１、米国特許４８７６３３９、米国特
許４８５７６５３、米国特許４８１４４７０、米国特許
４９２４０１２および米国特許４９２４０１１に記載さ
れている。次の構造：
自然に、タキサン生成物の医薬活性が増強されるかまた
はより望ましい医薬活性が与えられ、あるいは出発物質
よりも増強されるかまたはより望ましい医薬活性を有す
るタキサンへ、より容易に変換されるタキサン生成物を
形成することができる。本発明の側鎖結合タキサンの製
造方法によって製造しうるタキサンの具体例が、欧州特
許公告４００９７１、米国特許４８７６３３９、米国特
許４８５７６５３、米国特許４８１４４７０、米国特許
４９２４０１２および米国特許４９２４０１１に記載さ
れている。次の構造：
【化１９】 を有するタキソテルの製造が好ましく、化合物(ＩＸ)の
タキソールが最も好ましい。
タキソールが最も好ましい。
【００２７】Ｃ−１３において直接結合するＯＨ基を有
し、本発明の製造方法に使用しうる化合物(ＶＩＩＩ)の
具体例が、前述の文献、特に欧州特許公告４００９７１
に記載されている。最も好ましい化合物(ＶＩＩＩ)は式
(Ｘ)：
し、本発明の製造方法に使用しうる化合物(ＶＩＩＩ)の
具体例が、前述の文献、特に欧州特許公告４００９７１
に記載されている。最も好ましい化合物(ＶＩＩＩ)は式
(Ｘ)：
【化２０】 [式中、Ｒ7は水素、アルキルカルボニルまたは水酸基の
保護基、特にアセチル；およびＲ8は水素または水酸基
の保護基である]で示される化合物であり、すなわち、
７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩまたは７−
Ｏ−トリメチルシリルバッカチンＩＩＩなどの７−Ｏ−
トリアルキルシリルバッカチンＩＩＩである。たとえ
ば、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩは、デ
ニスらの「J. Amer. Chem. Soc.」,１１０,５９１７頁
(１９８８年)に記載の１０−デスアセチルバッカチンＩ
ＩＩから得ることができる。７−Ｏ−トリエチルシリル
バッカチンＩＩＩは、本明細書の実施例に記載の方法で
製造することが好ましい。最後に、たとえばＲ7が水素
であるとき、化合物(Ｘ)は側鎖のカップリング前に通常
条件下でアシル化することができる。
保護基、特にアセチル；およびＲ8は水素または水酸基
の保護基である]で示される化合物であり、すなわち、
７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩまたは７−
Ｏ−トリメチルシリルバッカチンＩＩＩなどの７−Ｏ−
トリアルキルシリルバッカチンＩＩＩである。たとえ
ば、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩは、デ
ニスらの「J. Amer. Chem. Soc.」,１１０,５９１７頁
(１９８８年)に記載の１０−デスアセチルバッカチンＩ
ＩＩから得ることができる。７−Ｏ−トリエチルシリル
バッカチンＩＩＩは、本明細書の実施例に記載の方法で
製造することが好ましい。最後に、たとえばＲ7が水素
であるとき、化合物(Ｘ)は側鎖のカップリング前に通常
条件下でアシル化することができる。
【００２８】本発明の製造方法で使用するカップリング
剤は、カップリング反応をおこし、側鎖結合タキサン
(ＶＩＩ)の形成を促進するものならいずれでもよく、た
とえば、トリエチルアミン、ジイソプロピル(エチル)ア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾールおよび４−ジ
メチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)などの第３アミン、な
らびにリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)、非置換
低級アルキルリチウム化合物またはフェニルリチウムな
どのタキサン(ＶＩＩＩ)のＣ１３位に金属アルコキシド
を形成する金属塩基が挙げられる。
剤は、カップリング反応をおこし、側鎖結合タキサン
(ＶＩＩ)の形成を促進するものならいずれでもよく、た
とえば、トリエチルアミン、ジイソプロピル(エチル)ア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾールおよび４−ジ
メチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)などの第３アミン、な
らびにリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)、非置換
低級アルキルリチウム化合物またはフェニルリチウムな
どのタキサン(ＶＩＩＩ)のＣ１３位に金属アルコキシド
を形成する金属塩基が挙げられる。
【００２９】本発明製造方法に使用するカップリング剤
は、アルカリ金属シリルアミド塩基または立体障害性ア
ルカリ金属アミド塩基が好ましい。このような塩基の具
体例としては、一般式(ＸＩ)：
は、アルカリ金属シリルアミド塩基または立体障害性ア
ルカリ金属アミド塩基が好ましい。このような塩基の具
体例としては、一般式(ＸＩ)：
【化２１】 [式中、Ｒ9およびＲ10はトリアルキルシリル、シクロア
ルキルまたはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
ヘテロシクロ基を形成；およびＭはナトリウム、リチウ
ムまたはカリウムなどのアルカリ金属である]で示され
る構造を有する塩基である。
ルキルまたはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
ヘテロシクロ基を形成；およびＭはナトリウム、リチウ
ムまたはカリウムなどのアルカリ金属である]で示され
る構造を有する塩基である。
【００３０】塩基、詳しくはアルカリ金属シリルアミド
塩基(ＸＩ)は、使用する反応溶媒に溶解するものが好ま
しく、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド(Ｒ9および
Ｒ10がトリメチルシリルおよびＭがリチウム、ナトリウ
ムまたはカリウム)、特にリチウムヘキサメチルジシラ
ジド(ＬＨＭＤＳ)が最も好ましい。「立体障害性アルカ
リ金属アミド塩基」とは、−Ｎ(Ｍ)−基[Ｍは前記と同
意義である]を有し、Ｃ−１３に水酸基を有するタキサ
ン化合物へのβ−ラクタムのカップリングにおいて、リ
チウムヘキサメチルジシラジドと比較して実質的に同じ
かまたはより立体障害のある塩基を意味する。立体障害
性塩基の具体例として、アルカリ金属テトラメチルピペ
リジンおよびアルカリ金属ジシクロヘキシルアミドが挙
げられる。
塩基(ＸＩ)は、使用する反応溶媒に溶解するものが好ま
しく、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド(Ｒ9および
Ｒ10がトリメチルシリルおよびＭがリチウム、ナトリウ
ムまたはカリウム)、特にリチウムヘキサメチルジシラ
ジド(ＬＨＭＤＳ)が最も好ましい。「立体障害性アルカ
リ金属アミド塩基」とは、−Ｎ(Ｍ)−基[Ｍは前記と同
意義である]を有し、Ｃ−１３に水酸基を有するタキサ
ン化合物へのβ−ラクタムのカップリングにおいて、リ
チウムヘキサメチルジシラジドと比較して実質的に同じ
かまたはより立体障害のある塩基を意味する。立体障害
性塩基の具体例として、アルカリ金属テトラメチルピペ
リジンおよびアルカリ金属ジシクロヘキシルアミドが挙
げられる。
【００３１】前述のアルカリ金属塩基、特に本発明に用
いるシリルアミド塩基は、それらの求核性が強くはない
ため、タキサン出発物質(ＶＩＩＩ)の分解が最小限に抑
えられるかまたは阻止されるという利点およびそれらが
高収率(約９０％以上が好ましい)および高純度(約９８
％以上)のタキサン生成物を提供するという利点があ
る。さらに本発明は、タキサン(ＶＩＩＩ)をいずれかの
適当なβ−ラクタム(本発明のβ−ラクタムに限定され
るものではない)とカップリングさせ、カップリング剤
としてアルカリ金属シリルアミド塩基または立体障害性
金属アミド塩基を使用する、該タキサンのＣ−１３に側
鎖を付与する方法を提供する。
いるシリルアミド塩基は、それらの求核性が強くはない
ため、タキサン出発物質(ＶＩＩＩ)の分解が最小限に抑
えられるかまたは阻止されるという利点およびそれらが
高収率(約９０％以上が好ましい)および高純度(約９８
％以上)のタキサン生成物を提供するという利点があ
る。さらに本発明は、タキサン(ＶＩＩＩ)をいずれかの
適当なβ−ラクタム(本発明のβ−ラクタムに限定され
るものではない)とカップリングさせ、カップリング剤
としてアルカリ金属シリルアミド塩基または立体障害性
金属アミド塩基を使用する、該タキサンのＣ−１３に側
鎖を付与する方法を提供する。
【００３２】上記の本発明カップリング方法は、周囲圧
にて、約−７０℃〜約２５℃の温度範囲で行うのが好ま
しく、約−３０℃〜約０℃が特に好ましい。その反応
は、たとえば約１.５時間〜約４時間で完了し、アルゴ
ンなどの不活性雰囲気下で行うのが好ましい。タキサン
出発化合物(ＶＩＩＩ)：β−ラクタムのモル比は、約
１：１.６までが好ましく、約１：１〜約１：１.３、特
に１：１.２が最も好ましい。タキサン出発化合物(ＶＩ
ＩＩ)：シリルアミド塩基などのアルカリ金属塩基のモ
ル比は、約１：１.１〜約１：１.５が好ましく、約１：
１.１が特に好ましい。使用する有機溶媒は、反応に不
活性であるものが好ましい。特に好ましい溶媒はテトラ
ヒドロフラン(ＴＨＦ)、トルエンおよびエーテルであ
る。溶媒の分量は、出発タキサン(ＶＩＩＩ)：溶媒の比
率(重量：体積)が約１：１〜約１：５であることが好ま
しく、１：２.５が特に好ましい。
にて、約−７０℃〜約２５℃の温度範囲で行うのが好ま
しく、約−３０℃〜約０℃が特に好ましい。その反応
は、たとえば約１.５時間〜約４時間で完了し、アルゴ
ンなどの不活性雰囲気下で行うのが好ましい。タキサン
出発化合物(ＶＩＩＩ)：β−ラクタムのモル比は、約
１：１.６までが好ましく、約１：１〜約１：１.３、特
に１：１.２が最も好ましい。タキサン出発化合物(ＶＩ
ＩＩ)：シリルアミド塩基などのアルカリ金属塩基のモ
ル比は、約１：１.１〜約１：１.５が好ましく、約１：
１.１が特に好ましい。使用する有機溶媒は、反応に不
活性であるものが好ましい。特に好ましい溶媒はテトラ
ヒドロフラン(ＴＨＦ)、トルエンおよびエーテルであ
る。溶媒の分量は、出発タキサン(ＶＩＩＩ)：溶媒の比
率(重量：体積)が約１：１〜約１：５であることが好ま
しく、１：２.５が特に好ましい。
【００３３】本発明方法はさらに、側鎖結合タキサン
(ＶＩＩ)の形成反応に続いて、必要に応じて−ＯＣ
(Ｒ1)(Ｒ2)(ＯＲ3)基を水酸基に変換することを特徴と
する。これらの基は必要に応じて、タキサンにおける他
の水酸基の保護基に引き続いてあるいは同時に、ＨＣｌ
またはＨＦなどの無機酸または酢酸などの有機酸と接触
させるなどの適当な方法で水酸基に変換される。脱保護
は、常圧にて、約−３０℃〜約６０℃の温度範囲で行う
のが好ましく、約０℃〜約２５℃が特に好ましい。その
反応は、たとえば約２時間〜約７２時間で完了し、アル
ゴンなどの不活性雰囲気下で行うのが好ましい。脱保護
用酸：タキサンのモル比は、約１：１〜約２０：１(体
積：重量)が好ましい。使用する有機溶媒は、反応に不
活性であるものが好ましい。特に好ましい溶媒はエタノ
ール／テトラヒドロフラン混合物またはアセトニトリ
ル、アセトンおよび水である。溶媒の使用量は、タキサ
ン：タキサン＋溶媒(重量：体積)(特にテトラヒドロフ
ラン／エタノールおよびＨＣｌ／水が好ましい)の比率
が約１：１０〜約１：５０であることが好ましく、１：
３０が特に好ましい。
(ＶＩＩ)の形成反応に続いて、必要に応じて−ＯＣ
(Ｒ1)(Ｒ2)(ＯＲ3)基を水酸基に変換することを特徴と
する。これらの基は必要に応じて、タキサンにおける他
の水酸基の保護基に引き続いてあるいは同時に、ＨＣｌ
またはＨＦなどの無機酸または酢酸などの有機酸と接触
させるなどの適当な方法で水酸基に変換される。脱保護
は、常圧にて、約−３０℃〜約６０℃の温度範囲で行う
のが好ましく、約０℃〜約２５℃が特に好ましい。その
反応は、たとえば約２時間〜約７２時間で完了し、アル
ゴンなどの不活性雰囲気下で行うのが好ましい。脱保護
用酸：タキサンのモル比は、約１：１〜約２０：１(体
積：重量)が好ましい。使用する有機溶媒は、反応に不
活性であるものが好ましい。特に好ましい溶媒はエタノ
ール／テトラヒドロフラン混合物またはアセトニトリ
ル、アセトンおよび水である。溶媒の使用量は、タキサ
ン：タキサン＋溶媒(重量：体積)(特にテトラヒドロフ
ラン／エタノールおよびＨＣｌ／水が好ましい)の比率
が約１：１０〜約１：５０であることが好ましく、１：
３０が特に好ましい。
【００３４】さらに、本発明は本明細書に記載の新規な
側鎖結合タキサン(ＶＩＩ)およびその塩を提供する。タ
キソールは本発明方法によって製造される側鎖結合タキ
サンとして最終的に好ましい化合物である。たとえば、
好ましくはアルカリ金属シリルアミド塩基の存在下、化
合物(ＶＩＩＩ)として７−Ｏ−トリエチルシリルバッカ
チンＩＩＩなどの７−Ｏ−トリアルキルシリルバッカチ
ンＩＩＩを、β−ラクタムとして(３Ｒ−シス)−１−ベ
ンゾイル−３−(１−メトキシ−１−メチルエトキシ)−
４−フェニル−２−アゼチジノンと接触させることによ
って、タキソールを製造することができる。側鎖形成に
続いて、前述の脱保護法によってトリエチルシリルオキ
シ基および１−メトキシ−１−メチルエトキシ基を水酸
基に変換し、タキソールを形成することができる。
側鎖結合タキサン(ＶＩＩ)およびその塩を提供する。タ
キソールは本発明方法によって製造される側鎖結合タキ
サンとして最終的に好ましい化合物である。たとえば、
好ましくはアルカリ金属シリルアミド塩基の存在下、化
合物(ＶＩＩＩ)として７−Ｏ−トリエチルシリルバッカ
チンＩＩＩなどの７−Ｏ−トリアルキルシリルバッカチ
ンＩＩＩを、β−ラクタムとして(３Ｒ−シス)−１−ベ
ンゾイル−３−(１−メトキシ−１−メチルエトキシ)−
４−フェニル−２−アゼチジノンと接触させることによ
って、タキソールを製造することができる。側鎖形成に
続いて、前述の脱保護法によってトリエチルシリルオキ
シ基および１−メトキシ−１−メチルエトキシ基を水酸
基に変換し、タキソールを形成することができる。
【００３５】反応物あるいは生成物の塩または水和物な
どの溶媒和物を、本発明の製造方法のいずれにおいても
適当に使用あるいは製造することができる。本明細書に
記載のβ−ラクタムおよびタキサンには１種以上の立体
異性型が存在することが考えられる。本明細書に記載の
化合物のすべての立体異性体は、単独（すなわち、他の
異性体を実質的に含まない）であるか、あるいは選択さ
れる他者との混合体(たとえば、ラセミ体として)、また
はすべての他の立体異性体の混合体のいずれかであるこ
とが予想される。これらの化合物は実質的に他の異性体
が存在しない、すなわち、エナンチオマー的に純粋であ
ることが好ましい。化合物(Ｉ)の好ましい立体配置は、
−ＯＣ(Ｒ1)(Ｒ2)(ＯＲ3)基とＲ4がシス位、すなわち、
どの溶媒和物を、本発明の製造方法のいずれにおいても
適当に使用あるいは製造することができる。本明細書に
記載のβ−ラクタムおよびタキサンには１種以上の立体
異性型が存在することが考えられる。本明細書に記載の
化合物のすべての立体異性体は、単独（すなわち、他の
異性体を実質的に含まない）であるか、あるいは選択さ
れる他者との混合体(たとえば、ラセミ体として)、また
はすべての他の立体異性体の混合体のいずれかであるこ
とが予想される。これらの化合物は実質的に他の異性体
が存在しない、すなわち、エナンチオマー的に純粋であ
ることが好ましい。化合物(Ｉ)の好ましい立体配置は、
−ＯＣ(Ｒ1)(Ｒ2)(ＯＲ3)基とＲ4がシス位、すなわち、
【化２２】 であり、特に、化合物(Ｉ)は、ここで(３Ｒ−シス)−１
−ベンゾイル−３−(１−メトキシ−１−メチルエトキ
シ)−４−フェニル−２−アゼチジノンと同じ絶対的立
体配置を有している。
−ベンゾイル−３−(１−メトキシ−１−メチルエトキ
シ)−４−フェニル−２−アゼチジノンと同じ絶対的立
体配置を有している。
【００３６】化合物(ＶＩＩ)および(ＩＸ)のＣ−１３側
鎖の好ましい立体配置は、上記シスβ−ラクタムの立体
配置に対応する、すなわち、
鎖の好ましい立体配置は、上記シスβ−ラクタムの立体
配置に対応する、すなわち、
【化２３】 で示され、その側鎖はタキソールの絶対的立体配置と同
じ立体配置を有している。
じ立体配置を有している。
【００３７】
【実施例】次に述べる実施例において本発明をさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実施例１ (３Ｒ−シス)−３−(１−メトキシ−１−メチルエトキ
シ)−４−フェニル−２−アゼチジノンの製造 (ａ)(３Ｒ−シス)−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２
−アゼチジノン
しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実施例１ (３Ｒ−シス)−３−(１−メトキシ−１−メチルエトキ
シ)−４−フェニル−２−アゼチジノンの製造 (ａ)(３Ｒ−シス)−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２
−アゼチジノン
【化２４】 ラセミ体の３−アセチルオキシ−４−フェニル−２−ア
ゼチジノン(ペイテルらの米国特許出願０７／８２２０
１５(１９９２年１月１５日出願)を参照)を酵素的に加
水分解して、(３Ｒ−シス)−３−アセチルオキシ−４−
フェニル−２−アゼチジノンを製造し、次いで塩基を用
いて加水分解し、光学的に活性のある標記化合物を得
る。
ゼチジノン(ペイテルらの米国特許出願０７／８２２０
１５(１９９２年１月１５日出願)を参照)を酵素的に加
水分解して、(３Ｒ−シス)−３−アセチルオキシ−４−
フェニル−２−アゼチジノンを製造し、次いで塩基を用
いて加水分解し、光学的に活性のある標記化合物を得
る。
【００３８】(ｂ)(３Ｒ−シス)−３−(１−メトキシ−
１−メチルエトキシ)−４−フェニル−２−アゼチジノ
ン
１−メチルエトキシ)−４−フェニル−２−アゼチジノ
ン
【化２５】 工程(ａ)の生成物(８.４９g、５２.０ミリモル)を乾燥
した５００mlの３ッ首フラスコ(１２０℃のオーブンで
〜１２時間乾燥し、磁気撹拌棒とデジタル温度計を具備
したもの)に入れ、アルゴンでパージし、アセトン(３０
０ml、開封したてのＨＰＬＣ級のアセトン、重量％Ｈ2
Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＜０.００１)に溶解する。黄色味を帯びた溶
液を０℃(内部温度は１℃)に冷却する。２−メトキシプ
ロペン(１５.０ml、１５６ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.
Ｆ.)＜０.００１)を３０秒間かけて滴下する。２−メト
キシプロペンの添加中に内部温度は〜２℃に上昇する。
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(ＰＰＴＳ)(１.３
g、５.２ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＜０.００１)
の添加前に、得られる溶液を０℃で５分間撹拌する。０
℃で３０分間撹拌後、ＴＬＣ(薄層クロマトグラフィー)
分析により、反応の完了が確認される。(粗生成物のＴ
ＬＣ分析(シリカゲル、溶媒：酢酸エチル、着色剤：ホ
スホモリブデン酸／エタノール)により、生成物(Ｒｆ＝
０.５０)のスポットが存在し、出発物質(Ｒｆ＝０.３
１)がないことが示される。)
した５００mlの３ッ首フラスコ(１２０℃のオーブンで
〜１２時間乾燥し、磁気撹拌棒とデジタル温度計を具備
したもの)に入れ、アルゴンでパージし、アセトン(３０
０ml、開封したてのＨＰＬＣ級のアセトン、重量％Ｈ2
Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＜０.００１)に溶解する。黄色味を帯びた溶
液を０℃(内部温度は１℃)に冷却する。２−メトキシプ
ロペン(１５.０ml、１５６ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.
Ｆ.)＜０.００１)を３０秒間かけて滴下する。２−メト
キシプロペンの添加中に内部温度は〜２℃に上昇する。
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(ＰＰＴＳ)(１.３
g、５.２ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＜０.００１)
の添加前に、得られる溶液を０℃で５分間撹拌する。０
℃で３０分間撹拌後、ＴＬＣ(薄層クロマトグラフィー)
分析により、反応の完了が確認される。(粗生成物のＴ
ＬＣ分析(シリカゲル、溶媒：酢酸エチル、着色剤：ホ
スホモリブデン酸／エタノール)により、生成物(Ｒｆ＝
０.５０)のスポットが存在し、出発物質(Ｒｆ＝０.３
１)がないことが示される。)
【００３９】分液ロート中で、粗生成物に酢酸エチル
(２５０ml)、飽和水性ＮａＨＣＯ3(２００ml)およびＨ2
Ｏ(１００ml)を加える。混合物を振盪し、層を分離した
後、水性画分を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。
有機画分を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ(２００ml)で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し
て、灰白色の固体を得る。回転蒸発器での濃縮は、すべ
て浴温３５℃で行う。
(２５０ml)、飽和水性ＮａＨＣＯ3(２００ml)およびＨ2
Ｏ(１００ml)を加える。混合物を振盪し、層を分離した
後、水性画分を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。
有機画分を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ(２００ml)で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し
て、灰白色の固体を得る。回転蒸発器での濃縮は、すべ
て浴温３５℃で行う。
【００４０】粗生成物を酢酸エチル(２００ml)に溶解
し、中性の活性炭(２g)を加える。混合物を緩やかに５
分間沸騰させ、室温に冷却し、セライトパッドで吸引濾
過する。前記回転蒸発器で溶媒を除去し、次いで、高真
空吸引(〜１mmＨg)に付して、灰白色の固体１１.９gを
得る。固体を沸騰酢酸エチル(７５ml)に溶解し、次い
で、沸騰ヘキサン(４００ml)を５０mlずつ加える。得ら
れる濁った溶液を室温まで冷却する。溶液を熱源から移
動した後、〜１分以内で結晶化が始まる。室温で４５分
間静置後、混合物を４℃の冷却室で１５時間冷す。結晶
を濾過し、吸引フィルターを用いて酢酸エチル：ヘキサ
ン(１：１９)(３×１００ml)で洗浄し、高真空にて乾燥
(〜０.１５mmＨgで２０時間)し、標記生成物(９.５５
g、収率７８％)を灰白色の針状晶で得る。
し、中性の活性炭(２g)を加える。混合物を緩やかに５
分間沸騰させ、室温に冷却し、セライトパッドで吸引濾
過する。前記回転蒸発器で溶媒を除去し、次いで、高真
空吸引(〜１mmＨg)に付して、灰白色の固体１１.９gを
得る。固体を沸騰酢酸エチル(７５ml)に溶解し、次い
で、沸騰ヘキサン(４００ml)を５０mlずつ加える。得ら
れる濁った溶液を室温まで冷却する。溶液を熱源から移
動した後、〜１分以内で結晶化が始まる。室温で４５分
間静置後、混合物を４℃の冷却室で１５時間冷す。結晶
を濾過し、吸引フィルターを用いて酢酸エチル：ヘキサ
ン(１：１９)(３×１００ml)で洗浄し、高真空にて乾燥
(〜０.１５mmＨgで２０時間)し、標記生成物(９.５５
g、収率７８％)を灰白色の針状晶で得る。
【００４１】母液を前記回転蒸発器で濃縮し、高真空に
付し(〜１mmＨgで０.５時間)、次いで酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶化して、標記生成物(１.４８g、収率１２
％)を小さな灰白色の結晶で得る。[結晶化は第１生成物
と同様にして行う。固体を沸騰酢酸エチル５mlに溶解
し、次いで、沸騰ヘキサン(〜４０ml)を〜５mlずつ２,
３個の結晶が析出するまで加える。室温まで冷却すると
結晶化が急速に始まる。混合物を室温で１.５時間、次
いで、４℃で１６時間静置する。結晶を濾過し、吸引フ
ィルターにて酢酸エチル／ヘキサン(１：１９)(３×２
５ml)で洗浄し、高真空(〜０.２mmＨgで２４時間)にて
乾燥する。] 元素分析値(％)(Ｃ13Ｈ17ＮＯ3として) 計算値：Ｃ６６.３６；Ｈ７.２８；Ｎ５.９５；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.００； 実測値：Ｃ６６.３０；Ｈ７.４０；Ｎ６.０４；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.００。 m.p.１３６〜１３７℃。 [α]22 D：＋６.７°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； [α]22 365：＋９３.３°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４７(シリカゲル,酢酸エチル)、ホス
ホモリブデン酸／エタノールで可視化。
付し(〜１mmＨgで０.５時間)、次いで酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶化して、標記生成物(１.４８g、収率１２
％)を小さな灰白色の結晶で得る。[結晶化は第１生成物
と同様にして行う。固体を沸騰酢酸エチル５mlに溶解
し、次いで、沸騰ヘキサン(〜４０ml)を〜５mlずつ２,
３個の結晶が析出するまで加える。室温まで冷却すると
結晶化が急速に始まる。混合物を室温で１.５時間、次
いで、４℃で１６時間静置する。結晶を濾過し、吸引フ
ィルターにて酢酸エチル／ヘキサン(１：１９)(３×２
５ml)で洗浄し、高真空(〜０.２mmＨgで２４時間)にて
乾燥する。] 元素分析値(％)(Ｃ13Ｈ17ＮＯ3として) 計算値：Ｃ６６.３６；Ｈ７.２８；Ｎ５.９５；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.００； 実測値：Ｃ６６.３０；Ｈ７.４０；Ｎ６.０４；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.００。 m.p.１３６〜１３７℃。 [α]22 D：＋６.７°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； [α]22 365：＋９３.３°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４７(シリカゲル,酢酸エチル)、ホス
ホモリブデン酸／エタノールで可視化。
【００４２】実施例２ (３Ｒ−シス)−３−(１−メトキシ−１−メチルエトキ
シ)−４−フェニル−２−アゼチジノンの製造 実施例１の工程(ａ)の標記生成物(３０.１g、１８４ミ
リモル、茶褐色)を炎乾燥、アルゴンパージした５００m
lフラスコ(フラスコは１２０℃のオーブンで〜１２時間
乾燥し、磁気撹拌棒およびデジタル温度計を具備したも
の)に入れ、ジメチルホルムアミド(３００ml、重量％Ｈ
2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝０.０５)に溶解する。赤褐色の溶液を０
℃に冷却する。内部温度は２℃である。２−メトキシプ
ロペン(５３.０ml、５５３ミリモル)を２分間かけて滴
下し(２−メトキシプロペンの添加中に内部温度は〜２
℃に上昇する)、次いで、得られる溶液を０℃で５分間
撹拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(Ｐ
ＰＴＳ)(１.３g、５.２ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)
＜０.００１)を添加する。ＰＰＴＳ添加後約５分で、反
応物の温度は最高４.８℃に達する。反応の進行につれ
て、溶液の色は明るくなる。０℃で１時間撹拌後、ＴＬ
Ｃ分析により、反応の完了が確認される。(酢酸エチル
と水に分配されたアリコートのＴＬＣ分析(シリカゲ
ル、溶媒：酢酸エチル、着色剤：ホスホモリブデン酸／
エタノール)により、生成物(Ｒｆ＝０.５１)のスポット
が存在し、出発物質(Ｒｆ＝０.３３)がないことが示さ
れる。)
シ)−４−フェニル−２−アゼチジノンの製造 実施例１の工程(ａ)の標記生成物(３０.１g、１８４ミ
リモル、茶褐色)を炎乾燥、アルゴンパージした５００m
lフラスコ(フラスコは１２０℃のオーブンで〜１２時間
乾燥し、磁気撹拌棒およびデジタル温度計を具備したも
の)に入れ、ジメチルホルムアミド(３００ml、重量％Ｈ
2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝０.０５)に溶解する。赤褐色の溶液を０
℃に冷却する。内部温度は２℃である。２−メトキシプ
ロペン(５３.０ml、５５３ミリモル)を２分間かけて滴
下し(２−メトキシプロペンの添加中に内部温度は〜２
℃に上昇する)、次いで、得られる溶液を０℃で５分間
撹拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(Ｐ
ＰＴＳ)(１.３g、５.２ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)
＜０.００１)を添加する。ＰＰＴＳ添加後約５分で、反
応物の温度は最高４.８℃に達する。反応の進行につれ
て、溶液の色は明るくなる。０℃で１時間撹拌後、ＴＬ
Ｃ分析により、反応の完了が確認される。(酢酸エチル
と水に分配されたアリコートのＴＬＣ分析(シリカゲ
ル、溶媒：酢酸エチル、着色剤：ホスホモリブデン酸／
エタノール)により、生成物(Ｒｆ＝０.５１)のスポット
が存在し、出発物質(Ｒｆ＝０.３３)がないことが示さ
れる。)
【００４３】溶液を酢酸エチル／ヘキサン(３：１)混合
物(６００ml）で希釈し、半飽和水性ＮａＨＣＯ3(５０
０ml)で洗浄する。ＮａＨＣＯ3洗浄中に、大部分の着色
不純物が水性相に抽出される。しかし、有機相には赤褐
色が残る。水性画分を酢酸エチル(２×１５０ml)で抽出
する。有機画分を合わせ、Ｈ2Ｏ(５００ml)(Ｈ2Ｏ洗浄
物のＴＬＣ分析により、水性層への生成物の損失がない
ことが示される)、飽和水性ＮａＣｌ(２００ml)で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し
て、灰白色の固体を得る。回転蒸発器での濃縮は、すべ
て浴温４０℃で行う。固体を沸騰酢酸エチル(１８０ml)
に溶解し、次いで、２,３個の結晶が析出するまで、沸
騰ヘキサン(２５０ml)を〜２０mlずつ加える。得られる
濁った溶液を熱源から移動し、室温まで冷却する。熱源
から移動させた後、〜１分以内で大規模な結晶化が始ま
る。室温で１時間静置後、混合物を４℃の冷却室で１７
時間冷す。結晶を濾過し、吸引フィルターを用いて酢酸
エチル：ヘキサン(１：１９)(３×１５０ml)で洗浄し、
高真空にて乾燥(〜０.５mmＨgで２２時間)し、標記生成
物(３２.６g、収率７５.４％)を羽毛状の白色針状晶で
得る。
物(６００ml）で希釈し、半飽和水性ＮａＨＣＯ3(５０
０ml)で洗浄する。ＮａＨＣＯ3洗浄中に、大部分の着色
不純物が水性相に抽出される。しかし、有機相には赤褐
色が残る。水性画分を酢酸エチル(２×１５０ml)で抽出
する。有機画分を合わせ、Ｈ2Ｏ(５００ml)(Ｈ2Ｏ洗浄
物のＴＬＣ分析により、水性層への生成物の損失がない
ことが示される)、飽和水性ＮａＣｌ(２００ml)で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し
て、灰白色の固体を得る。回転蒸発器での濃縮は、すべ
て浴温４０℃で行う。固体を沸騰酢酸エチル(１８０ml)
に溶解し、次いで、２,３個の結晶が析出するまで、沸
騰ヘキサン(２５０ml)を〜２０mlずつ加える。得られる
濁った溶液を熱源から移動し、室温まで冷却する。熱源
から移動させた後、〜１分以内で大規模な結晶化が始ま
る。室温で１時間静置後、混合物を４℃の冷却室で１７
時間冷す。結晶を濾過し、吸引フィルターを用いて酢酸
エチル：ヘキサン(１：１９)(３×１５０ml)で洗浄し、
高真空にて乾燥(〜０.５mmＨgで２２時間)し、標記生成
物(３２.６g、収率７５.４％)を羽毛状の白色針状晶で
得る。
【００４４】母液を前記回転蒸発器で濃縮し、次いで酢
酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記生成物(６.２
５g、収率１４.４％)を羽毛状の白色結晶で得る。結晶
化は第１生成物と同様にして行う。固体を沸騰酢酸エチ
ル２５mlに溶解し、次いで、沸騰ヘキサン(〜６０ml)を
〜５mlずつ２,３個の結晶が析出するまで加える。室温
まで冷却すると結晶化が急速に始まる。混合物を室温で
１時間、次いで、４℃で１４時間静置する。結晶を濾過
し、吸引フィルターにて酢酸エチル／ヘキサン(１：１
９)(３×１００ml)で洗浄し、高真空(〜０.６mmＨgで１
６時間)にて乾燥する。(収率９０％) 元素分析値(％)(Ｃ13Ｈ17ＮＯ3として) 計算値：Ｃ６６.３６；Ｈ７.２８；Ｎ５.９５；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.００； 実測値：Ｃ６６.４０；Ｈ７.２０；Ｎ５.６８；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.００。 m.p.１４１℃。 [α]22 D：＋６.５°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； [α]22 365：＋９５.０°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４７(シリカゲル,酢酸エチル)、ホス
ホモリブデン酸／エタノールで可視化。
酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記生成物(６.２
５g、収率１４.４％)を羽毛状の白色結晶で得る。結晶
化は第１生成物と同様にして行う。固体を沸騰酢酸エチ
ル２５mlに溶解し、次いで、沸騰ヘキサン(〜６０ml)を
〜５mlずつ２,３個の結晶が析出するまで加える。室温
まで冷却すると結晶化が急速に始まる。混合物を室温で
１時間、次いで、４℃で１４時間静置する。結晶を濾過
し、吸引フィルターにて酢酸エチル／ヘキサン(１：１
９)(３×１００ml)で洗浄し、高真空(〜０.６mmＨgで１
６時間)にて乾燥する。(収率９０％) 元素分析値(％)(Ｃ13Ｈ17ＮＯ3として) 計算値：Ｃ６６.３６；Ｈ７.２８；Ｎ５.９５；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.００； 実測値：Ｃ６６.４０；Ｈ７.２０；Ｎ５.６８；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.００。 m.p.１４１℃。 [α]22 D：＋６.５°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； [α]22 365：＋９５.０°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４７(シリカゲル,酢酸エチル)、ホス
ホモリブデン酸／エタノールで可視化。
【００４５】次の別操作によっても標記生成物が得られ
る。 (１)実施例１の工程(ａ)の標記生成物(７９.７mg、０.
４８８ミリモル)、ジメトキシプロパン(０.３ml、２.４
４ミリモル)、ＰＰＴＳ(約１２mg、０.０４９ミリモル)
およびジメチルホルムアミド(２ml)の混合物をアルゴン
下、約０℃にて３時間撹拌し、次いで、約４℃にて２４
時間撹拌する。得られる生成物を酢酸エチルで抽出し、
後処理(酢酸エチル１０mlで希釈し、０.５飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ3で洗浄；水性画分を酢酸エチル(２×５ml)で抽
出；有機画分を合わせ、水(１×１０ml)、飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ3(１０ml）で洗浄；Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し
て濃縮する)、出発物質と標記化合物の１：１.７混合物
である(ＴＬＣ分析により測定)生成物を定量的収量で得
る。
る。 (１)実施例１の工程(ａ)の標記生成物(７９.７mg、０.
４８８ミリモル)、ジメトキシプロパン(０.３ml、２.４
４ミリモル)、ＰＰＴＳ(約１２mg、０.０４９ミリモル)
およびジメチルホルムアミド(２ml)の混合物をアルゴン
下、約０℃にて３時間撹拌し、次いで、約４℃にて２４
時間撹拌する。得られる生成物を酢酸エチルで抽出し、
後処理(酢酸エチル１０mlで希釈し、０.５飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ3で洗浄；水性画分を酢酸エチル(２×５ml)で抽
出；有機画分を合わせ、水(１×１０ml)、飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ3(１０ml）で洗浄；Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し
て濃縮する)、出発物質と標記化合物の１：１.７混合物
である(ＴＬＣ分析により測定)生成物を定量的収量で得
る。
【００４６】(２)実施例１の工程(ａ)の標記生成物(９
２.５mg)をオーブン乾燥した５mlフラスコに入れ、アル
ゴンでパージし、ジメチルホルムアミド(１.５ml)で希
釈し、０℃に冷却して、標記生成物を得る。ジメトキシ
プロパン(０.１８g)、次いで、ＰＰＴＳ(１４mg)を加え
る。溶液を０℃で５時間撹拌し、上記と同様にして処理
する(収率は、出発物質：標記化合物＝約１：１.１の比
率である)。 (３)実施例１の工程(ａ)の標記生成物(８９.４mg)を炎
乾燥、アルゴンパージフラスコに入れ、アセトン(３.５
ml)に溶解し、０℃に冷却する。ジメトキシプロパン
(０.１７g)、次いで、ＰＰＴＳ(１４mg)を加える。溶液
を０℃で３時間撹拌し、４℃の冷却室に移して２４時間
放置し、後処理して、出発物質：標記生成物：不純物の
比率が約８：２：１で標記生成物を得る。
２.５mg)をオーブン乾燥した５mlフラスコに入れ、アル
ゴンでパージし、ジメチルホルムアミド(１.５ml)で希
釈し、０℃に冷却して、標記生成物を得る。ジメトキシ
プロパン(０.１８g)、次いで、ＰＰＴＳ(１４mg)を加え
る。溶液を０℃で５時間撹拌し、上記と同様にして処理
する(収率は、出発物質：標記化合物＝約１：１.１の比
率である)。 (３)実施例１の工程(ａ)の標記生成物(８９.４mg)を炎
乾燥、アルゴンパージフラスコに入れ、アセトン(３.５
ml)に溶解し、０℃に冷却する。ジメトキシプロパン
(０.１７g)、次いで、ＰＰＴＳ(１４mg)を加える。溶液
を０℃で３時間撹拌し、４℃の冷却室に移して２４時間
放置し、後処理して、出発物質：標記生成物：不純物の
比率が約８：２：１で標記生成物を得る。
【００４７】実施例３ (３Ｒ−シス)−１−ベンゾイル−３−(１−メトキシ−
１−メチルエトキシ)−４−フェニル−２−アゼチジノ
ンの製造
１−メチルエトキシ)−４−フェニル−２−アゼチジノ
ンの製造
【化２６】 実施例１の工程(ｂ)の生成物(８.６９g、３６.９ミリモ
ル)を乾燥した２５０mlの３ッ首フラスコ(１２０℃のオ
ーブンで２４時間乾燥し、磁気撹拌棒とデジタル温度計
を具備したもの)に入れ、アルゴンでパージし、ＣＨ2Ｃ
ｌ2(９０ml)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＜０.０５)に溶解す
る。ジイソプロピル(エチル)アミン(ｉ−Ｐr2ＮＥt、
７.１０ml、４０.６ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝
０.０１６)を３０秒間かけて加え、次いで、４−ジメチ
ルアミノピリジン(０.９０g、７.４ミリモル)(重量％Ｈ
2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＜０.０５)を一度に加える。得られる溶液
を０℃に冷却し(内部温度は１℃と測定される)、次い
で、塩化ベンゾイル(４７０ml、４０.６ミリモル)を７
分間かけて滴下する。添加中、内部温度は８℃に上昇す
る。添加後、わずかに濁った溶液が得られ、これを０℃
で撹拌すると透明な黄色がかった溶液になる。次いで、
溶液を０℃で１.５時間撹拌するが、このときＴＬＣ分
析により、反応が完了していることが示される。(粗生
成物のＴＬＣ分析(シリカゲル、溶媒：酢酸エチル、着
色剤：ホスホモリブデン酸／エタノール)により、生成
物(Ｒｆ＝０.６１)のスポットが存在し、出発物質(Ｒｆ
＝０.４９)がないことが示される。)
ル)を乾燥した２５０mlの３ッ首フラスコ(１２０℃のオ
ーブンで２４時間乾燥し、磁気撹拌棒とデジタル温度計
を具備したもの)に入れ、アルゴンでパージし、ＣＨ2Ｃ
ｌ2(９０ml)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＜０.０５)に溶解す
る。ジイソプロピル(エチル)アミン(ｉ−Ｐr2ＮＥt、
７.１０ml、４０.６ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝
０.０１６)を３０秒間かけて加え、次いで、４−ジメチ
ルアミノピリジン(０.９０g、７.４ミリモル)(重量％Ｈ
2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＜０.０５)を一度に加える。得られる溶液
を０℃に冷却し(内部温度は１℃と測定される)、次い
で、塩化ベンゾイル(４７０ml、４０.６ミリモル)を７
分間かけて滴下する。添加中、内部温度は８℃に上昇す
る。添加後、わずかに濁った溶液が得られ、これを０℃
で撹拌すると透明な黄色がかった溶液になる。次いで、
溶液を０℃で１.５時間撹拌するが、このときＴＬＣ分
析により、反応が完了していることが示される。(粗生
成物のＴＬＣ分析(シリカゲル、溶媒：酢酸エチル、着
色剤：ホスホモリブデン酸／エタノール)により、生成
物(Ｒｆ＝０.６１)のスポットが存在し、出発物質(Ｒｆ
＝０.４９)がないことが示される。)
【００４８】溶液をＣＨ2Ｃｌ2(１５０ml)で希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、２層を分離する。水層をＣＨ2
Ｃｌ2(７５ml)で抽出する。有機層を合わせ、５.７％水
性ＮａＨ2ＰＯ4で洗浄(３００ml；５.７％水性ＮａＨ2
ＰＯ4のｐＨ測定値＝４.２５±０.０５；得られる洗液
のｐＨ測定値＝５.５７±０.０５)し、次いで飽和水性
塩化ナトリウム(１００ml)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、回転蒸発器で濃縮して灰白色の泡状物を得
る。回転蒸発器での濃縮はすべて浴温３５℃で行う。粗
生成物を酢酸エチル(１５０ml)に溶解し、中性の活性炭
(２g)を加える。得られる混合物を緩やかに５分間沸騰
させ、室温に冷却し、セライトパッドで吸引濾過する。
溶液は活性炭処理前よりも、かなり褪色する。前記回転
蒸発器で溶媒を除去し、次いで、得られる泡状物をヘキ
サン(５０ml)でトリチュレートして固体生成物のスラリ
ーを得る。
和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、２層を分離する。水層をＣＨ2
Ｃｌ2(７５ml)で抽出する。有機層を合わせ、５.７％水
性ＮａＨ2ＰＯ4で洗浄(３００ml；５.７％水性ＮａＨ2
ＰＯ4のｐＨ測定値＝４.２５±０.０５；得られる洗液
のｐＨ測定値＝５.５７±０.０５)し、次いで飽和水性
塩化ナトリウム(１００ml)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、回転蒸発器で濃縮して灰白色の泡状物を得
る。回転蒸発器での濃縮はすべて浴温３５℃で行う。粗
生成物を酢酸エチル(１５０ml)に溶解し、中性の活性炭
(２g)を加える。得られる混合物を緩やかに５分間沸騰
させ、室温に冷却し、セライトパッドで吸引濾過する。
溶液は活性炭処理前よりも、かなり褪色する。前記回転
蒸発器で溶媒を除去し、次いで、得られる泡状物をヘキ
サン(５０ml)でトリチュレートして固体生成物のスラリ
ーを得る。
【００４９】スラリーを前記回転蒸発器で濃縮し、次い
で、真空吸引(〜２mmＨgで１５分間)に付して、灰白色
の固体１２.２gを得る。固体を熱酢酸エチル(７ml)に溶
解し、次いで、熱ヘキサン(〜４５ml)を〜２mlずつ加え
る。この結晶化は、生成物が油状物にならないように注
意して行う。得られる濁った溶液を熱源から移動させ
る。２,３分の冷却後、種結晶を加えると１０分以内に
結晶化が始まる。室温で１時間静置後、混合物を４℃の
冷却室で４時間冷す。次いで、結晶を濾過し、吸引フィ
ルターを用いて酢酸エチル：ヘキサン(１：１９)(３×
５０ml)で洗浄し、高真空にて乾燥(〜０.２mmＨgで１６
時間)し、標記生成物(９.２３g、収率７３.７％)を灰白
色の結晶で得る。母液はさらにまだ生成物を含有してい
る(ＴＬＣ分析による)が、第２生成物は結晶化しない。 元素分析値(％)(Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ７０.４１；Ｈ６.２６；Ｎ４.１１；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.５３； 実測値：Ｃ７０.１４；Ｈ６.１０；Ｎ４.１３；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.５５。 m.p.８９〜９４℃。 [α]22 D：＋１７３.１°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５８(シリカゲル,酢酸エチル)、ホス
ホモリブデン酸／エタノールで可視化。
で、真空吸引(〜２mmＨgで１５分間)に付して、灰白色
の固体１２.２gを得る。固体を熱酢酸エチル(７ml)に溶
解し、次いで、熱ヘキサン(〜４５ml)を〜２mlずつ加え
る。この結晶化は、生成物が油状物にならないように注
意して行う。得られる濁った溶液を熱源から移動させ
る。２,３分の冷却後、種結晶を加えると１０分以内に
結晶化が始まる。室温で１時間静置後、混合物を４℃の
冷却室で４時間冷す。次いで、結晶を濾過し、吸引フィ
ルターを用いて酢酸エチル：ヘキサン(１：１９)(３×
５０ml)で洗浄し、高真空にて乾燥(〜０.２mmＨgで１６
時間)し、標記生成物(９.２３g、収率７３.７％)を灰白
色の結晶で得る。母液はさらにまだ生成物を含有してい
る(ＴＬＣ分析による)が、第２生成物は結晶化しない。 元素分析値(％)(Ｃ20Ｈ21ＮＯ4・Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ７０.４１；Ｈ６.２６；Ｎ４.１１；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.５３； 実測値：Ｃ７０.１４；Ｈ６.１０；Ｎ４.１３；Ｈ2Ｏ
(ＫＦ)０.５５。 m.p.８９〜９４℃。 [α]22 D：＋１７３.１°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５８(シリカゲル,酢酸エチル)、ホス
ホモリブデン酸／エタノールで可視化。
【００５０】実施例４ [２ａＲ−[２ａα,４β,４ａβ,６β,９α(αＲ＊,βＳ
＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα]]−β−(ベンゾ
イルアミノ)−α−(１−メトキシ−１−メチルエトキ
シ)ヒドロキシベンゼンプロピオン酸,６,１２ｂ−ビス
(アセチルオキシ)−１２−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,
３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−
ドデカヒドロ−４−トリエチルシリルオキシ−１１−ヒ
ドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−オ
キソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,４]ベン
ズ[１,２−ｂ]オキセト−９−イル−エステルの製造 (ａ)７−ＴＥＳバッカチンＩＩＩ
＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα]]−β−(ベンゾ
イルアミノ)−α−(１−メトキシ−１−メチルエトキ
シ)ヒドロキシベンゼンプロピオン酸,６,１２ｂ−ビス
(アセチルオキシ)−１２−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,
３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−
ドデカヒドロ−４−トリエチルシリルオキシ−１１−ヒ
ドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−オ
キソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,４]ベン
ズ[１,２−ｂ]オキセト−９−イル−エステルの製造 (ａ)７−ＴＥＳバッカチンＩＩＩ
【化２７】 式中、Ａｃはアセチル、ＢｚはベンゾイルおよびＴＥＳ
はトリエチルシリルを意味する。
はトリエチルシリルを意味する。
【００５１】(ｉ)[２ａＲ−(２ａα,４β,６β,９α,１
１β,１２α,１２ａα,１２ｂα)]安息香酸,１２ｂ−ア
セチルオキシ−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,
１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−６,９,１１−トリ
ヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−
オキソ−４−[(トリエチルシリル)オキシ]−７,１１−
メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,４]ベンズ[１,２−ｂ]オ
キセト−１２−イル−エステル(７−Ｏ−ＴＥＳ−１０
−デスアセチルバッカチンＩＩＩ)
１β,１２α,１２ａα,１２ｂα)]安息香酸,１２ｂ−ア
セチルオキシ−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,
１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−６,９,１１−トリ
ヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−
オキソ−４−[(トリエチルシリル)オキシ]−７,１１−
メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,４]ベンズ[１,２−ｂ]オ
キセト−１２−イル−エステル(７−Ｏ−ＴＥＳ−１０
−デスアセチルバッカチンＩＩＩ)
【化２８】 １０−デスアセチルバッカチンＩＩＩ(２７.４g、５０.
３ミリモル)[重量は測定される不純物(カッコ内は２回
目)、すなわちＨ2Ｏ：１.０％(１.５７％),ＣＨ3ＯＨ：
１.４９％(１.６％),酢酸エチル：０.１％(０.０９％),
ヘキサン(０.０３％)に対する補正なし]および４−ジメ
チルアミノピリジン(２.６２g、２１.４ミリモル)(重量
％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝０.０９)を炎乾燥アルゴンパージし
た１リットル容３ツ首フラスコ(機械的撹拌棒とデジタ
ル温度計を具備したもの)に入れ、無水ジメチルホルム
アミド(１２２ml)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝＜０.０１)に
溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(２５６ml)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)
＝＜０.０１)を加え、得られる均質な溶液を−５０℃に
冷却する(ＣＨ2Ｃｌ2添加中に、反応溶液の温度は２３
℃から２５℃に上昇する）。トリエチルアミン(ＮＥ
ｔ3、１６ml、１２０ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝
０.０８)を３分間かけて加え、得られる溶液を−５０℃
で５分間撹拌した後、希釈しない塩化トリエチルシリル
(Ｅｔ3ＳｉＣｌ、１８.６ml、１１１ミリモル)を滴下す
る。Ｅｔ3ＳｉＣｌの添加は１０分間で行い、反応物の
温度は−５０℃以上にあげない。Ｅｔ3ＳｉＣｌの添加
中に、反応物は濁り始める。得られる混合物を〜−５０
℃で１時間撹拌し、次いで、−４８℃の冷凍庫で２２時
間静置する。次いで混合物を冷凍庫から出し、〜−１０
℃まで暖める(混合物のＴＬＣ分析(溶媒：酢酸エチル、
着色剤：ホスホモリブデン酸／エタノール)により、出
発物質の消滅が示され、生成物(Ｒｆ＝０.６０)のシン
グルスポットが現れる)。冷混合物をＥｔＯＡｃ(１リッ
トル)と合わせ、Ｈ2Ｏ(８９０ml)で洗浄する。得られる
水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ(２５０ml)で抽出する。有
機層を合わせ、５.７％水性ＮａＨ2ＰＯ4(２×２５０m
l)で洗浄(５.７％水性ＮａＨ2ＰＯ4のｐＨ測定値＝４.
３０±０.０５；合わせたＮａＨ2ＰＯ4洗液のｐＨ測定
値＝５.７５±０.０５)し、次いで、半飽和水性塩化ナ
トリウム(２５０ml)、飽和水性塩化ナトリウム(２５０m
l)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器
で濃縮する(回転蒸発器での濃縮はすべて浴温３５℃で
行う)。得られる半固体をさらに真空下に置き(〜１mmＨ
ｇで２０分間)、白色固体(４１.５g)を得る。粗生成物
をＣＨ2Ｃｌ2(４００ml)に溶解し(固体を溶解するため
に、３５℃の水浴での加熱が必要である)、得られる溶
液の体積を回転蒸発器で〜１５０mlに減少させる。すぐ
に結晶化が始まり、混合物を室温で１時間静置する。ヘ
キサン(１００ml)を加え、混合物を穏やかに渦をまくよ
うに撹拌する。混合物を４℃の冷却室に１６.５時間静
置する。固体を濾過し、吸引フィルターを用い、ＣＨ2
Ｃｌ2：ヘキサン(１：９)(３×２５０ml)で洗浄し、高
真空にて乾燥(〜０.２mmＨgで４２時間)し、標記生成物
(２６.１g、収率７９％)を白色粉末で得る。母液を回転
蒸発器で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2から結晶化させ、標
記生成物(４.５g、収率１４％)を白色結晶で得る。第１
生成物と同様にして再結晶を行う：固体をＣＨ2Ｃｌ
2(１００ml)に加熱せずに溶解し、得られる溶液の体積
を回転蒸発器で〜７mlに減少させる。５分以内に結晶化
が始まる。混合物を室温で１時間、次いで、４℃の冷却
室で４２時間静置する。結晶を濾過し、吸引フィルター
を用い、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン(１：９)(３×５０ml)で
洗浄し、高真空にて乾燥(〜０.２mmＨgで１８時間)す
る。この生成物の1ＨＮＭＲは第１生成物の1ＨＮＭＲと
同じである。２つの生成物の合計収率は９３％である
(補正なし)。 元素分析値(％)(Ｃ35Ｈ50Ｏ10Ｓｉとして) 計算値：Ｃ６３.８０；Ｈ７.６５；ＫＦ(Ｈ2Ｏ)０.０
０； 実測値：Ｃ６３.４３；Ｈ７.６６；ＫＦ(Ｈ2Ｏ)０.０
０。 m.p.２３９〜２４２℃(分解)。 [α]22 D：−５３.６°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６０(シリカゲル,酢酸エチル)、ホス
ホモリブデン酸／エタノールで可視化。
３ミリモル)[重量は測定される不純物(カッコ内は２回
目)、すなわちＨ2Ｏ：１.０％(１.５７％),ＣＨ3ＯＨ：
１.４９％(１.６％),酢酸エチル：０.１％(０.０９％),
ヘキサン(０.０３％)に対する補正なし]および４−ジメ
チルアミノピリジン(２.６２g、２１.４ミリモル)(重量
％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝０.０９)を炎乾燥アルゴンパージし
た１リットル容３ツ首フラスコ(機械的撹拌棒とデジタ
ル温度計を具備したもの)に入れ、無水ジメチルホルム
アミド(１２２ml)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝＜０.０１)に
溶解する。ＣＨ2Ｃｌ2(２５６ml)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)
＝＜０.０１)を加え、得られる均質な溶液を−５０℃に
冷却する(ＣＨ2Ｃｌ2添加中に、反応溶液の温度は２３
℃から２５℃に上昇する）。トリエチルアミン(ＮＥ
ｔ3、１６ml、１２０ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝
０.０８)を３分間かけて加え、得られる溶液を−５０℃
で５分間撹拌した後、希釈しない塩化トリエチルシリル
(Ｅｔ3ＳｉＣｌ、１８.６ml、１１１ミリモル)を滴下す
る。Ｅｔ3ＳｉＣｌの添加は１０分間で行い、反応物の
温度は−５０℃以上にあげない。Ｅｔ3ＳｉＣｌの添加
中に、反応物は濁り始める。得られる混合物を〜−５０
℃で１時間撹拌し、次いで、−４８℃の冷凍庫で２２時
間静置する。次いで混合物を冷凍庫から出し、〜−１０
℃まで暖める(混合物のＴＬＣ分析(溶媒：酢酸エチル、
着色剤：ホスホモリブデン酸／エタノール)により、出
発物質の消滅が示され、生成物(Ｒｆ＝０.６０)のシン
グルスポットが現れる)。冷混合物をＥｔＯＡｃ(１リッ
トル)と合わせ、Ｈ2Ｏ(８９０ml)で洗浄する。得られる
水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ(２５０ml)で抽出する。有
機層を合わせ、５.７％水性ＮａＨ2ＰＯ4(２×２５０m
l)で洗浄(５.７％水性ＮａＨ2ＰＯ4のｐＨ測定値＝４.
３０±０.０５；合わせたＮａＨ2ＰＯ4洗液のｐＨ測定
値＝５.７５±０.０５)し、次いで、半飽和水性塩化ナ
トリウム(２５０ml)、飽和水性塩化ナトリウム(２５０m
l)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器
で濃縮する(回転蒸発器での濃縮はすべて浴温３５℃で
行う)。得られる半固体をさらに真空下に置き(〜１mmＨ
ｇで２０分間)、白色固体(４１.５g)を得る。粗生成物
をＣＨ2Ｃｌ2(４００ml)に溶解し(固体を溶解するため
に、３５℃の水浴での加熱が必要である)、得られる溶
液の体積を回転蒸発器で〜１５０mlに減少させる。すぐ
に結晶化が始まり、混合物を室温で１時間静置する。ヘ
キサン(１００ml)を加え、混合物を穏やかに渦をまくよ
うに撹拌する。混合物を４℃の冷却室に１６.５時間静
置する。固体を濾過し、吸引フィルターを用い、ＣＨ2
Ｃｌ2：ヘキサン(１：９)(３×２５０ml)で洗浄し、高
真空にて乾燥(〜０.２mmＨgで４２時間)し、標記生成物
(２６.１g、収率７９％)を白色粉末で得る。母液を回転
蒸発器で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2から結晶化させ、標
記生成物(４.５g、収率１４％)を白色結晶で得る。第１
生成物と同様にして再結晶を行う：固体をＣＨ2Ｃｌ
2(１００ml)に加熱せずに溶解し、得られる溶液の体積
を回転蒸発器で〜７mlに減少させる。５分以内に結晶化
が始まる。混合物を室温で１時間、次いで、４℃の冷却
室で４２時間静置する。結晶を濾過し、吸引フィルター
を用い、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン(１：９)(３×５０ml)で
洗浄し、高真空にて乾燥(〜０.２mmＨgで１８時間)す
る。この生成物の1ＨＮＭＲは第１生成物の1ＨＮＭＲと
同じである。２つの生成物の合計収率は９３％である
(補正なし)。 元素分析値(％)(Ｃ35Ｈ50Ｏ10Ｓｉとして) 計算値：Ｃ６３.８０；Ｈ７.６５；ＫＦ(Ｈ2Ｏ)０.０
０； 実測値：Ｃ６３.４３；Ｈ７.６６；ＫＦ(Ｈ2Ｏ)０.０
０。 m.p.２３９〜２４２℃(分解)。 [α]22 D：−５３.６°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６０(シリカゲル,酢酸エチル)、ホス
ホモリブデン酸／エタノールで可視化。
【００５２】別法として、次の操作を行う。アルゴン導
入口を具備した炎乾燥２５０ml３ツ首フラスコに、１０
ーデスアセチルバッカチンＩＩＩ(５.４４g、１０ミリ
モル、水分含量１.５６重量％、メタノール含量１.６重
量％)、４−ジメチルアミノピリジン(０.４９g、４ミリ
モル)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２４ml、４
オングストロームのモレキュラーシーブスで乾燥)を入
れる。混合物を室温で均質になるまで撹拌する。ジクロ
ロメタン(５０ml、ＨＰＬＣ級、精製ぜずに使用)を加
え、温度を−５０℃以下にする。トリエチルアミン(２.
９ml、２１ミリモル)を５分間で、次いで、塩化トリエ
チルシリル(３.４ml、２０ミリモル)を１０分間で滴下
する。混合物を−４８℃で２１時間静置し、酢酸エチル
２００mおよび水１７５mlで希釈する。(溶離剤としてＥ
ｔＯＡｃを用いるＴＬＣで反応物をモニターする：出発
物質のＲｆ＝０.５６、生成物のＲｆ＝０.８３；ＵＶお
よびＰＭＡで可視化。)水性層を分離して、酢酸エチル
(１×５０ml)で抽出する。有機層を合わせ、５％水性１
塩基性リン酸カリウム(２×５０ml)(５％ＫＨ2ＰＯ4／
Ｈ2ＯのｐＨは４.３である)、半飽和塩化ナトリウム(１
×５０ml)、食塩水(１×５０ml)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗標記生成物(７.４５g)
を得る。粗物質を熱ジクロロメタン７５mlに溶解し、加
熱して総体積を３０mlまで減少させると結晶化が始ま
る。室温で２時間、４℃で１６時間静置する。結晶をブ
フナーロートで濾過し、冷１０％ジクロロメタン／ヘキ
サン(２５ml)で洗浄し、減圧乾燥して、標記生成物(５.
３８g)を得る。母液および洗液を減圧濃縮し、固体残渣
をジクロロメタン８mlに溶解して結晶化させる。上記結
晶化操作により、生成物０.７２gを第２生成物として得
る。m.p.２３８〜２４０℃の白色固体として得られる標
記生成物７−ＴＥＳ−１０−デスアセチルバッカチンＩ
ＩＩの合計収量は６.１０g、収率９３％である。 元素分析値(％)(Ｃ35Ｈ50Ｏ10Ｓｉとして) 計算値：Ｃ６３.８０；Ｈ７.６５； 実測値：Ｃ６３.７６；Ｈ７.６６。 m.p.２３９〜２４２℃。 [α]22 D：−５３.７°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５３(シリカゲル,５０％酢酸エチル
／ヘキサン)、ＵＶおよびＰＭＡで可視化。ＨＩ＝９８.
９％。
入口を具備した炎乾燥２５０ml３ツ首フラスコに、１０
ーデスアセチルバッカチンＩＩＩ(５.４４g、１０ミリ
モル、水分含量１.５６重量％、メタノール含量１.６重
量％)、４−ジメチルアミノピリジン(０.４９g、４ミリ
モル)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２４ml、４
オングストロームのモレキュラーシーブスで乾燥)を入
れる。混合物を室温で均質になるまで撹拌する。ジクロ
ロメタン(５０ml、ＨＰＬＣ級、精製ぜずに使用)を加
え、温度を−５０℃以下にする。トリエチルアミン(２.
９ml、２１ミリモル)を５分間で、次いで、塩化トリエ
チルシリル(３.４ml、２０ミリモル)を１０分間で滴下
する。混合物を−４８℃で２１時間静置し、酢酸エチル
２００mおよび水１７５mlで希釈する。(溶離剤としてＥ
ｔＯＡｃを用いるＴＬＣで反応物をモニターする：出発
物質のＲｆ＝０.５６、生成物のＲｆ＝０.８３；ＵＶお
よびＰＭＡで可視化。)水性層を分離して、酢酸エチル
(１×５０ml)で抽出する。有機層を合わせ、５％水性１
塩基性リン酸カリウム(２×５０ml)(５％ＫＨ2ＰＯ4／
Ｈ2ＯのｐＨは４.３である)、半飽和塩化ナトリウム(１
×５０ml)、食塩水(１×５０ml)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗標記生成物(７.４５g)
を得る。粗物質を熱ジクロロメタン７５mlに溶解し、加
熱して総体積を３０mlまで減少させると結晶化が始ま
る。室温で２時間、４℃で１６時間静置する。結晶をブ
フナーロートで濾過し、冷１０％ジクロロメタン／ヘキ
サン(２５ml)で洗浄し、減圧乾燥して、標記生成物(５.
３８g)を得る。母液および洗液を減圧濃縮し、固体残渣
をジクロロメタン８mlに溶解して結晶化させる。上記結
晶化操作により、生成物０.７２gを第２生成物として得
る。m.p.２３８〜２４０℃の白色固体として得られる標
記生成物７−ＴＥＳ−１０−デスアセチルバッカチンＩ
ＩＩの合計収量は６.１０g、収率９３％である。 元素分析値(％)(Ｃ35Ｈ50Ｏ10Ｓｉとして) 計算値：Ｃ６３.８０；Ｈ７.６５； 実測値：Ｃ６３.７６；Ｈ７.６６。 m.p.２３９〜２４２℃。 [α]22 D：−５３.７°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５３(シリカゲル,５０％酢酸エチル
／ヘキサン)、ＵＶおよびＰＭＡで可視化。ＨＩ＝９８.
９％。
【００５３】(ｉｉ)[２ａＲ−(２ａα,４β,４ａβ,６
β,９α,１１β,１２α,１２ａα,１２ｂα)]−６,１２
ｂ−ビス(アセチルオキシ)−１２−(ベンゾイルオキシ)
−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,
１２ｂ−ドデカヒドロ−９,１１−ジヒドロキシ−４ａ,
８,１３,１３−テトラメチル−４−[(トリエチルシリ
ル)オキシ]−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,
４]ベンズ[１,２−ｂ]オキセト−５−オン(７−Ｏ−Ｔ
ＥＳ−１０−バッカチンＩＩＩ)
β,９α,１１β,１２α,１２ａα,１２ｂα)]−６,１２
ｂ−ビス(アセチルオキシ)−１２−(ベンゾイルオキシ)
−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,
１２ｂ−ドデカヒドロ−９,１１−ジヒドロキシ−４ａ,
８,１３,１３−テトラメチル−４−[(トリエチルシリ
ル)オキシ]−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,
４]ベンズ[１,２−ｂ]オキセト−５−オン(７−Ｏ−Ｔ
ＥＳ−１０−バッカチンＩＩＩ)
【化２９】 炎乾燥アルゴンパージした１リットル３ツ首フラスコ
(機械的撹拌棒およびデジタル温度計を具備したもの)
に、上記工程(ｉ)で調製した７−ＴＥＳ−１０−デスア
セチルバッカチンＩＩＩ(２１.４g、３２.４ミリモル)
を入れ、ＴＨＦ(３５０ml、ナトリウム／ベンゾフェノ
ンから新たに蒸留したもの)に溶解する。得られる溶液
を−７０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムの溶液(ｎ
−ＢｕＬｉ、２.５６Ｍヘキサン溶液を１４.６ml、３
７.３ミリモル、ＴＨＦ中０℃にてジフェニル酢酸３回
で滴定)を２３分間で滴下する。添加中、反応物の温度
は−６８℃以上にはならない。ｎ−ＢｕＬｉの添加によ
って、固体が形成され、−７０℃では溶解すると思われ
ない。得られる混合物を−７０℃で２０分間撹拌し、次
いで、−４８℃に暖める(−４８℃まで暖めると、透明
で均質な溶液が得られる)。−４８℃で０.５時間撹拌
後、無水酢酸(４.６ml、４９ミリモル、使用前にアルゴ
ン雰囲気下で蒸留(１３７〜１３８℃、１気圧))を７分
間で滴下する。添加中、反応物の温度は−４５℃以上に
はならない。得られる溶液を−４８℃で２０分間、次い
で、０℃で１時間撹拌する。溶液を酢酸エチル(３５０m
l)で希釈し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ(２５０ml)で洗浄し、
層を分離する。水性層を酢酸エチル(２００ml)で抽出す
る。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮する(回転蒸発
器での濃縮はすべて水浴温３５℃で行う)。半固体を高
真空(〜１.５mmＨｇ、０.５時間)下に置き、白色固体２
４.７gを得る。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３００ml)に溶解
し、得られる溶液の体積を回転蒸発器で〜７０mlに減少
させる。１分以内に結晶化が始まる。混合物を室温で４
５分間、次いで、４℃の冷却室にて１８時間静置する。
結晶を濾過し、吸引フィルターを用い、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘ
キサン(１：９)(３×１００ml)で洗浄し、高真空にて乾
燥(〜０.２mmＨgで１９時間)し、標記生成物(２０.９
g、収率９２.０％)を微細な白色針状晶で得る。母液を
回転蒸発器で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2から結晶化さ
せ、標記生成物(０.８２g、収率３.６％)を小さな白色
結晶で得る。結晶化は次のようにして行う：残渣をＣＨ
2Ｃｌ2(１０ml)に溶解し、得られる溶液の体積を回転蒸
発器で〜５mlに減少させる。室温で０.５時間静置後、
結晶は形成されない。ヘキサン(５ml)を１mlずつ加え、
溶液を渦巻きにかきまぜる。この時点で、２,３個の結
晶が存在する。混合物を室温で０.５時間(さらに結晶が
形成する)、次いで、４℃の冷却室で１８時間静置す
る。結晶を濾過し、吸引フィルターを用い、ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ヘキサン(１：９)で洗浄し、高真空にて乾燥(〜
０.１５mmＨgで２１時間)する。２つのクロップの合計
収率は９５.６％である。 m.p.２１８〜２１９℃(分解)。 [α]22 D：−７８.４°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３７(シリカゲル,１：９＝アセトン
／ＣＨ2Ｃｌ2)、ホスホモリブデン酸／エタノールで可
視化。
(機械的撹拌棒およびデジタル温度計を具備したもの)
に、上記工程(ｉ)で調製した７−ＴＥＳ−１０−デスア
セチルバッカチンＩＩＩ(２１.４g、３２.４ミリモル)
を入れ、ＴＨＦ(３５０ml、ナトリウム／ベンゾフェノ
ンから新たに蒸留したもの)に溶解する。得られる溶液
を−７０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムの溶液(ｎ
−ＢｕＬｉ、２.５６Ｍヘキサン溶液を１４.６ml、３
７.３ミリモル、ＴＨＦ中０℃にてジフェニル酢酸３回
で滴定)を２３分間で滴下する。添加中、反応物の温度
は−６８℃以上にはならない。ｎ−ＢｕＬｉの添加によ
って、固体が形成され、−７０℃では溶解すると思われ
ない。得られる混合物を−７０℃で２０分間撹拌し、次
いで、−４８℃に暖める(−４８℃まで暖めると、透明
で均質な溶液が得られる)。−４８℃で０.５時間撹拌
後、無水酢酸(４.６ml、４９ミリモル、使用前にアルゴ
ン雰囲気下で蒸留(１３７〜１３８℃、１気圧))を７分
間で滴下する。添加中、反応物の温度は−４５℃以上に
はならない。得られる溶液を−４８℃で２０分間、次い
で、０℃で１時間撹拌する。溶液を酢酸エチル(３５０m
l)で希釈し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ(２５０ml)で洗浄し、
層を分離する。水性層を酢酸エチル(２００ml)で抽出す
る。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮する(回転蒸発
器での濃縮はすべて水浴温３５℃で行う)。半固体を高
真空(〜１.５mmＨｇ、０.５時間)下に置き、白色固体２
４.７gを得る。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３００ml)に溶解
し、得られる溶液の体積を回転蒸発器で〜７０mlに減少
させる。１分以内に結晶化が始まる。混合物を室温で４
５分間、次いで、４℃の冷却室にて１８時間静置する。
結晶を濾過し、吸引フィルターを用い、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘ
キサン(１：９)(３×１００ml)で洗浄し、高真空にて乾
燥(〜０.２mmＨgで１９時間)し、標記生成物(２０.９
g、収率９２.０％)を微細な白色針状晶で得る。母液を
回転蒸発器で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2から結晶化さ
せ、標記生成物(０.８２g、収率３.６％)を小さな白色
結晶で得る。結晶化は次のようにして行う：残渣をＣＨ
2Ｃｌ2(１０ml)に溶解し、得られる溶液の体積を回転蒸
発器で〜５mlに減少させる。室温で０.５時間静置後、
結晶は形成されない。ヘキサン(５ml)を１mlずつ加え、
溶液を渦巻きにかきまぜる。この時点で、２,３個の結
晶が存在する。混合物を室温で０.５時間(さらに結晶が
形成する)、次いで、４℃の冷却室で１８時間静置す
る。結晶を濾過し、吸引フィルターを用い、ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ヘキサン(１：９)で洗浄し、高真空にて乾燥(〜
０.１５mmＨgで２１時間)する。２つのクロップの合計
収率は９５.６％である。 m.p.２１８〜２１９℃(分解)。 [α]22 D：−７８.４°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３７(シリカゲル,１：９＝アセトン
／ＣＨ2Ｃｌ2)、ホスホモリブデン酸／エタノールで可
視化。
【００５４】(ｂ)[２ａＲ−[２ａα,４β,４ａβ,６β,
９α(αＲ＊,βＳ＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂ
α]]−β−(ベンゾイルアミノ)−α−(１−メトキシ−
１−メチルエトキシ)ヒドロキシベンゼンプロピオン酸,
６,１２ｂ−ビス(アセチルオキシ)−１２−(ベンゾイル
オキシ)−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,
１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−４−トリエチルシリル
オキシ−１１−ヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テト
ラメチル−５−オキソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シク
ロデカ[３,４]ベンズ[１,２−ｂ]オキセト−９−イル−
エステル
９α(αＲ＊,βＳ＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂ
α]]−β−(ベンゾイルアミノ)−α−(１−メトキシ−
１−メチルエトキシ)ヒドロキシベンゼンプロピオン酸,
６,１２ｂ−ビス(アセチルオキシ)−１２−(ベンゾイル
オキシ)−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,
１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−４−トリエチルシリル
オキシ−１１−ヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テト
ラメチル−５−オキソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シク
ロデカ[３,４]ベンズ[１,２−ｂ]オキセト−９−イル−
エステル
【化３０】 [ここで、Ｐｈはフェニル、ＭＯＰは１−メトキシ−１
−メチルエチルおよびＴＨＦはテトラヒドロフランであ
る] ＴＨＦ(ナトリウムおよびベンゾフェノンから新たに蒸
留、１２５ml)中の上記工程(ａ)で製造される化合物(５
０.００g、７１.３３ミリモル)の溶液に、−５０℃にて
(化合物がＴＨＦに完全に溶解した後に冷却する)、リチ
ウムヘキサメチルジシラジド(ＬＨＭＤＳ、５５.１ml、
１.３６ＭＴＨＦ溶液、７４.９０ミリモル；該試薬は
１，３−ジフェニルアセトンｐ−トシルヒドラゾンで滴
定)を激しく撹拌しながら、内部温度が−４８℃を越え
ないようにするために、２０分間かけて滴下する。添加
終了後、反応混合物を−３５℃まで暖め、その温度で５
分間撹拌する。
−メチルエチルおよびＴＨＦはテトラヒドロフランであ
る] ＴＨＦ(ナトリウムおよびベンゾフェノンから新たに蒸
留、１２５ml)中の上記工程(ａ)で製造される化合物(５
０.００g、７１.３３ミリモル)の溶液に、−５０℃にて
(化合物がＴＨＦに完全に溶解した後に冷却する)、リチ
ウムヘキサメチルジシラジド(ＬＨＭＤＳ、５５.１ml、
１.３６ＭＴＨＦ溶液、７４.９０ミリモル；該試薬は
１，３−ジフェニルアセトンｐ−トシルヒドラゾンで滴
定)を激しく撹拌しながら、内部温度が−４８℃を越え
ないようにするために、２０分間かけて滴下する。添加
終了後、反応混合物を−３５℃まで暖め、その温度で５
分間撹拌する。
【００５５】新たに調製した、ＴＨＦ(３５ml)中の実施
例３の標記生成物(化合物３)(２７.８５g、８２.０３ミ
リモル)の溶液を、上記反応混合物に７分間で滴下す
る。激しい発熱は認められない。化合物３の入ったフラ
スコはＴＨＦ５mlで洗浄し、洗液を反応混合物に加え
る。氷水の入ったドライアイス浴に置くことによって、
得られる溶液を０℃にし、さらに９０分間撹拌する。ア
セトニトリル／水(７０／３０)で溶離する逆相シリカゲ
ル(ＥＭサイエンスＲＰ−１８ＷＦ254ｓ)のＴＬＣによ
って、反応をモニターする。標記生成物のＲｆは０.３
１、７−ＴＥＳ−タキソール(すなわち、７位の水酸基
がＴＥＳ−Ｏ−タキソールで置換されたタキソールの構
造)は０.４１、７−ＴＥＳ−バッカチンＩＩＩは０.４
７、化合物３は０.６３である。
例３の標記生成物(化合物３)(２７.８５g、８２.０３ミ
リモル)の溶液を、上記反応混合物に７分間で滴下す
る。激しい発熱は認められない。化合物３の入ったフラ
スコはＴＨＦ５mlで洗浄し、洗液を反応混合物に加え
る。氷水の入ったドライアイス浴に置くことによって、
得られる溶液を０℃にし、さらに９０分間撹拌する。ア
セトニトリル／水(７０／３０)で溶離する逆相シリカゲ
ル(ＥＭサイエンスＲＰ−１８ＷＦ254ｓ)のＴＬＣによ
って、反応をモニターする。標記生成物のＲｆは０.３
１、７−ＴＥＳ−タキソール(すなわち、７位の水酸基
がＴＥＳ−Ｏ−タキソールで置換されたタキソールの構
造)は０.４１、７−ＴＥＳ−バッカチンＩＩＩは０.４
７、化合物３は０.６３である。
【００５６】ｐＨ７のリン酸緩衝液(５０ml)、続いて、
素早く飽和ＮａＨＣＯ3(１５０ml)を加えて反応を停止
する。酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ、６００ml)で希釈し、層
を分離する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮して、粗標記生成物(８２.３g)を淡黄色固
体で得る。固体を熱ＥｔＯＡｃ(２００ml)に溶解し、ヘ
キサン(１１０ml)を還流温度で滴下する。結晶化する混
合物を室温で２時間静置し(冷却により沈殿が急速に起
こる)、次いで、冷却室で７時間静置する。固体を濾過
し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５／１(２×８０ml)の冷混
合物で洗浄する。得られる白色結晶を吸引フィルターで
１時間乾燥し、次いで、一夜減圧乾燥(〜０.６mmＨｇ)
して、標記生成物(６７.３７g)(７−ＴＥＳ−バッカチ
ンＩＩＩの９１％；1ＨＮＭＲにより０.４モルのＥｔＯ
Ａｃの存在が示され、補正収率は８７％である)を、効
果的均質性インデックス(ＨＩ)９９.２５％(標記生成物
９５.７３％および７−ＴＥＳ−タキソール３.５２％)
にて得る。
素早く飽和ＮａＨＣＯ3(１５０ml)を加えて反応を停止
する。酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ、６００ml)で希釈し、層
を分離する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮して、粗標記生成物(８２.３g)を淡黄色固
体で得る。固体を熱ＥｔＯＡｃ(２００ml)に溶解し、ヘ
キサン(１１０ml)を還流温度で滴下する。結晶化する混
合物を室温で２時間静置し(冷却により沈殿が急速に起
こる)、次いで、冷却室で７時間静置する。固体を濾過
し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５／１(２×８０ml)の冷混
合物で洗浄する。得られる白色結晶を吸引フィルターで
１時間乾燥し、次いで、一夜減圧乾燥(〜０.６mmＨｇ)
して、標記生成物(６７.３７g)(７−ＴＥＳ−バッカチ
ンＩＩＩの９１％；1ＨＮＭＲにより０.４モルのＥｔＯ
Ａｃの存在が示され、補正収率は８７％である)を、効
果的均質性インデックス(ＨＩ)９９.２５％(標記生成物
９５.７３％および７−ＴＥＳ−タキソール３.５２％)
にて得る。
【００５７】母液と洗液を合わせ、蒸発乾固する。残渣
を熱ＥｔＯＡｃ(２５ml)に溶解し、ヘキサン(４０ml)を
還流温度で滴下する。室温まで冷却後、混合物を室温で
１時間静置し、次いで、冷却室で７時間静置する。濾過
して固体を集め、吸引フィルターで乾燥し、次いで、一
夜減圧乾燥(０.７mmＨｇ)して、標記生成物(６.０６
ｇ、収率８％）を効果的ＨＩ９６.６％(標記生成物９
２.６％および７−ＴＥＳ−タキソール４.０％)で得
る。 元素分析値(％)(Ｃ57Ｈ73ＮＯ15Ｓｉ・０.４ＥｔＯＡｃ
として) 計算値：Ｃ６５.４４；Ｈ７.１４；Ｎ１.３０； 実測値：Ｃ６５.４９；Ｈ７.４４；Ｎ１.４７。 m.p.１５３〜１５５℃。 [α]D：−５９.６°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１(逆相ＨＰＴＬＣ，アセトニトリ
ル／水、７０：３０)、ＵＶで可視化。
を熱ＥｔＯＡｃ(２５ml)に溶解し、ヘキサン(４０ml)を
還流温度で滴下する。室温まで冷却後、混合物を室温で
１時間静置し、次いで、冷却室で７時間静置する。濾過
して固体を集め、吸引フィルターで乾燥し、次いで、一
夜減圧乾燥(０.７mmＨｇ)して、標記生成物(６.０６
ｇ、収率８％）を効果的ＨＩ９６.６％(標記生成物９
２.６％および７−ＴＥＳ−タキソール４.０％)で得
る。 元素分析値(％)(Ｃ57Ｈ73ＮＯ15Ｓｉ・０.４ＥｔＯＡｃ
として) 計算値：Ｃ６５.４４；Ｈ７.１４；Ｎ１.３０； 実測値：Ｃ６５.４９；Ｈ７.４４；Ｎ１.４７。 m.p.１５３〜１５５℃。 [α]D：−５９.６°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１(逆相ＨＰＴＬＣ，アセトニトリ
ル／水、７０：３０)、ＵＶで可視化。
【００５８】２'−ＭＯＰ−７−トリエチルシリルタキ
ソールの別製法を、その場で調製した７−Ｏ−ＴＥＳバ
ッカチンＩＩＩのカップリングを用いて次のようにして
行う。７−Ｏ−ＴＥＳ−１０−デスアセチルバッカチン
ＩＩＩ(１.５１７７ミリモル)を無水テトラヒドロフラ
ン(３.５ml)に溶解し、−６５〜−７０℃に冷却する。
リチウムヘキサメチルジシラジド(ＬＨＭＤＳ)(０.５当
量)を滴下し、混合物を２０分間撹拌する。次いで、酢
酸無水物(０.５当量)を加え、同じ時間撹拌を継続す
る。脱保護／アシル化操作を３回繰り返す(合計１.５当
量のＬＨＭＤＳおよび２.０当量の酢酸無水物)。アニオ
ン形成中に沈殿が生じ(反応混合物は濃厚となる)、次い
で、その混合物を５分間０℃に暖める。−５０℃に冷却
し、さらにＬＨＤＭＳを滴下処理し、化合物３とのカッ
プリングを直接行う(上記工程(ｂ)の操作による)。７−
Ｏ−ＴＥＳ−１０−バッカチンＩＩＩからの収量８５１
mg(収率５５％)。
ソールの別製法を、その場で調製した７−Ｏ−ＴＥＳバ
ッカチンＩＩＩのカップリングを用いて次のようにして
行う。７−Ｏ−ＴＥＳ−１０−デスアセチルバッカチン
ＩＩＩ(１.５１７７ミリモル)を無水テトラヒドロフラ
ン(３.５ml)に溶解し、−６５〜−７０℃に冷却する。
リチウムヘキサメチルジシラジド(ＬＨＭＤＳ)(０.５当
量)を滴下し、混合物を２０分間撹拌する。次いで、酢
酸無水物(０.５当量)を加え、同じ時間撹拌を継続す
る。脱保護／アシル化操作を３回繰り返す(合計１.５当
量のＬＨＭＤＳおよび２.０当量の酢酸無水物)。アニオ
ン形成中に沈殿が生じ(反応混合物は濃厚となる)、次い
で、その混合物を５分間０℃に暖める。−５０℃に冷却
し、さらにＬＨＤＭＳを滴下処理し、化合物３とのカッ
プリングを直接行う(上記工程(ｂ)の操作による)。７−
Ｏ−ＴＥＳ−１０−バッカチンＩＩＩからの収量８５１
mg(収率５５％)。
【００５９】実施例５ [２ａＲ−[２ａα,４β,４ａβ,６β,９α(αＲ＊,βＳ
＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα]]−β−(ベンゾ
イルアミノ)−α−(１−メトキシ−１−メチルエトキ
シ)ヒドロキシベンゼンプロピオン酸,６,１２ｂ−ビス
(アセチルオキシ)−１２−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,
３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−
ドデカヒドロ−４−トリエチルシリルオキシ−１１−ヒ
ドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−オ
キソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,４]ベン
ズ[１,２−ｂ]オキセト−９−イル−エステル(２'−Ｍ
ＯＰ−７−トリエチルシリル−タキソール)の製造
＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα]]−β−(ベンゾ
イルアミノ)−α−(１−メトキシ−１−メチルエトキ
シ)ヒドロキシベンゼンプロピオン酸,６,１２ｂ−ビス
(アセチルオキシ)−１２−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,
３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−
ドデカヒドロ−４−トリエチルシリルオキシ−１１−ヒ
ドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−オ
キソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,４]ベン
ズ[１,２−ｂ]オキセト−９−イル−エステル(２'−Ｍ
ＯＰ−７−トリエチルシリル−タキソール)の製造
【化３１】 ＴＨＦ(ナトリウムおよびベンゾフェノンから新たに蒸
留、１２.５ml)中の７−ＴＥＳ−バッカチンＩＩＩ(５.
００g、７.１３ミリモル)の溶液に、−５０℃にて(化合
物がＴＨＦに完全に溶解した後に冷却する)、ＬＨＭＤ
Ｓ(７.８５ml、１.０ＭＴＨＦ溶液、７.８５ミリモル)
を激しく撹拌しながら、内部温度が−４８℃を越えない
ようにするために、約１７分間かけて滴下する。添加終
了後、沈殿が形成され、撹拌が困難となる。撹拌可能に
するために、さらに１.５mlのＴＨＦを加える。次い
で、反応混合物を−３５℃まで暖め、その温度で１０分
間撹拌する。−３５℃にて得られる濁った溶液を−４２
℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ(２.５ml)中のアゼチジノ
ン化合物３(３.０３g、８.９２ミリモル)の溶液にカニ
ューレで滴下する。７分間を要する添加中、温度を−１
９℃〜−１０℃に保つ。フラスコおよびカニューレはＴ
ＨＦ(０.５ml)で洗浄し、洗液を反応物に加える。添加
の最後に、氷水の入ったドライアイス浴に置くことによ
って、得られる溶液を０℃にし、さらに７５分間撹拌す
る。アセトニトリル／水(７０／３０)で溶離する逆相シ
リカゲル(ＥＭサイエンスＲＰ−１８ＷＦ254ｓ)のＴＬ
Ｃによって、反応をモニターする。標記生成物のＲｆは
０.３１、７−ＴＥＳ−タキソールは０.４１、７−ＴＥ
Ｓ−バッカチンＩＩＩは０.４７である。
留、１２.５ml)中の７−ＴＥＳ−バッカチンＩＩＩ(５.
００g、７.１３ミリモル)の溶液に、−５０℃にて(化合
物がＴＨＦに完全に溶解した後に冷却する)、ＬＨＭＤ
Ｓ(７.８５ml、１.０ＭＴＨＦ溶液、７.８５ミリモル)
を激しく撹拌しながら、内部温度が−４８℃を越えない
ようにするために、約１７分間かけて滴下する。添加終
了後、沈殿が形成され、撹拌が困難となる。撹拌可能に
するために、さらに１.５mlのＴＨＦを加える。次い
で、反応混合物を−３５℃まで暖め、その温度で１０分
間撹拌する。−３５℃にて得られる濁った溶液を−４２
℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ(２.５ml)中のアゼチジノ
ン化合物３(３.０３g、８.９２ミリモル)の溶液にカニ
ューレで滴下する。７分間を要する添加中、温度を−１
９℃〜−１０℃に保つ。フラスコおよびカニューレはＴ
ＨＦ(０.５ml)で洗浄し、洗液を反応物に加える。添加
の最後に、氷水の入ったドライアイス浴に置くことによ
って、得られる溶液を０℃にし、さらに７５分間撹拌す
る。アセトニトリル／水(７０／３０)で溶離する逆相シ
リカゲル(ＥＭサイエンスＲＰ−１８ＷＦ254ｓ)のＴＬ
Ｃによって、反応をモニターする。標記生成物のＲｆは
０.３１、７−ＴＥＳ−タキソールは０.４１、７−ＴＥ
Ｓ−バッカチンＩＩＩは０.４７である。
【００６０】ｐＨ７のリン酸緩衝液(１２ml)、続いて、
素早く飽和ＮａＨＣＯ3(３０ml)を加えて反応を停止す
る。酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ、１００ml)で希釈し、層を
分離し、次いで水性層をＥｔＯＡｃ(１０ml)で抽出す
る。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮して、粗標記生成物(９.１３g)を黄褐色固
体で得る。固体を熱ＥｔＯＡｃ(２０ml)に溶解し、ヘキ
サン(１３ml)を還流温度で滴下する。溶液を室温で３６
時間静置し、次いで、冷却室で２時間静置する。固体を
濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５／１(２×１０ml)の
冷混合物で洗浄する。(母液(１.５２g、効果的ＨＩ５
２.４)および洗液(０.３２g、効果的ＨＩ５３.４)を別
々に集め、静置する。)得られる白色結晶を吸引フィル
ターで２０分間乾燥し、次いで、一夜減圧乾燥(〜０.５
mmＨｇ)して、標記生成物(６.５９g)(７−ＴＥＳ−バッ
カチンＩＩＩの８９％)を、効果的ＨＩ９９.３％(標記
生成物９６.０％および７−ＴＥＳ−タキソール３.３
％)にて得る。 元素分析値(％)(Ｃ57Ｈ73ＮＯ15Ｓｉとして) 計算値：Ｃ６５.８１；Ｈ７.０７；Ｎ１.３５； 実測値：Ｃ６５.４７；Ｈ７.１２；Ｎ１.６４。 m.p.１５３〜１５５℃。 [α]D：−５９.６°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１(逆相ＨＰＴＬＣ，アセトニトリ
ル／水、７０：３０)、ＵＶで可視化。
素早く飽和ＮａＨＣＯ3(３０ml)を加えて反応を停止す
る。酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ、１００ml)で希釈し、層を
分離し、次いで水性層をＥｔＯＡｃ(１０ml)で抽出す
る。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮して、粗標記生成物(９.１３g)を黄褐色固
体で得る。固体を熱ＥｔＯＡｃ(２０ml)に溶解し、ヘキ
サン(１３ml)を還流温度で滴下する。溶液を室温で３６
時間静置し、次いで、冷却室で２時間静置する。固体を
濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５／１(２×１０ml)の
冷混合物で洗浄する。(母液(１.５２g、効果的ＨＩ５
２.４)および洗液(０.３２g、効果的ＨＩ５３.４)を別
々に集め、静置する。)得られる白色結晶を吸引フィル
ターで２０分間乾燥し、次いで、一夜減圧乾燥(〜０.５
mmＨｇ)して、標記生成物(６.５９g)(７−ＴＥＳ−バッ
カチンＩＩＩの８９％)を、効果的ＨＩ９９.３％(標記
生成物９６.０％および７−ＴＥＳ−タキソール３.３
％)にて得る。 元素分析値(％)(Ｃ57Ｈ73ＮＯ15Ｓｉとして) 計算値：Ｃ６５.８１；Ｈ７.０７；Ｎ１.３５； 実測値：Ｃ６５.４７；Ｈ７.１２；Ｎ１.６４。 m.p.１５３〜１５５℃。 [α]D：−５９.６°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１(逆相ＨＰＴＬＣ，アセトニトリ
ル／水、７０：３０)、ＵＶで可視化。
【００６１】実施例６ タキソール、[２ａＲ−[２ａα,４β,４ａβ,６β,９α
(αＲ＊,βＳ＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα]]
−β−(ベンゾイルアミノ)−α−ヒドロキシ−ベンゼン
プロピオン酸,６,１２ｂ−ビス(アセチルオキシ)−１２
−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１
０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−４，１１
−ジヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−
５−オキソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,
４]ベンズ[１,２−ｂ]オキセト−９−イル−エステルの
製造
(αＲ＊,βＳ＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα]]
−β−(ベンゾイルアミノ)−α−ヒドロキシ−ベンゼン
プロピオン酸,６,１２ｂ−ビス(アセチルオキシ)−１２
−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１
０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−４，１１
−ジヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−
５−オキソ−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,
４]ベンズ[１,２−ｂ]オキセト−９−イル−エステルの
製造
【化３２】 エタノール(ＥｔＯＨ、１００ml)およびＴＨＦ(８０ml)
中の実施例５の標記生成物(化合物５、５.０g、４.８１
ミリモル；ＨＩ９９.３％は化合物５のＨＩ９６.０およ
び７−ＴＥＳ−タキソールのＨＩ３.３を含む)の溶液
に、０℃にて(化合物５は氷浴を用いて０℃に冷却する
前に溶解させる)予冷(〜−５℃)した１.５ＮＨＣｌ水溶
液を、激しく撹拌しながら１２分間で滴下する。１.５
ＮＨＣｌ添加中に生じた濁りはすぐに消える。得られる
透明溶液を０℃で１５分間撹拌し、４℃で１９.５時間
静置する。アリコートのＨＰＬＣ分析(３μフェニルＢ
Ｄカラム；３５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏの直線勾配で
２６分間；１００％ＣＨ3ＣＮの直線勾配で７分間；３
５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏイソクラティックで７分
間)から、この時点でタキソール(９８.６％)、７−ＴＥ
Ｓ−タキソール(０.６％)および極性不純物(０.３％)お
よびその他の少量の不純物の存在がわかる。反応混合物
を酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ、２００ml)で希釈し、冷(約
５℃)ＮａＨＣＯ3(５００mlおよび２×２００ml)で洗浄
する。水性洗液のｐＨが〜８.５になるまで洗浄を続け
る。
中の実施例５の標記生成物(化合物５、５.０g、４.８１
ミリモル；ＨＩ９９.３％は化合物５のＨＩ９６.０およ
び７−ＴＥＳ−タキソールのＨＩ３.３を含む)の溶液
に、０℃にて(化合物５は氷浴を用いて０℃に冷却する
前に溶解させる)予冷(〜−５℃)した１.５ＮＨＣｌ水溶
液を、激しく撹拌しながら１２分間で滴下する。１.５
ＮＨＣｌ添加中に生じた濁りはすぐに消える。得られる
透明溶液を０℃で１５分間撹拌し、４℃で１９.５時間
静置する。アリコートのＨＰＬＣ分析(３μフェニルＢ
Ｄカラム；３５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏの直線勾配で
２６分間；１００％ＣＨ3ＣＮの直線勾配で７分間；３
５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏイソクラティックで７分
間)から、この時点でタキソール(９８.６％)、７−ＴＥ
Ｓ−タキソール(０.６％)および極性不純物(０.３％)お
よびその他の少量の不純物の存在がわかる。反応混合物
を酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ、２００ml)で希釈し、冷(約
５℃)ＮａＨＣＯ3(５００mlおよび２×２００ml)で洗浄
する。水性洗液のｐＨが〜８.５になるまで洗浄を続け
る。
【００６２】合わせた水性層をＥｔＯＡｃ(２×１００m
l)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(３００ml)で洗
浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4、１００g)、濾過および濃縮し
て、粗タキソール(４.４４g；ＨＰＬＣ ＨＩ９７.７
％)を白色固体で得る。該固体をメタノール(ＭｅＯＨ)
／イソプロパノール(ＩＰＡ)(１：５.８)に溶解し、緩
やかに暖めながら(水浴で〜４０から４５℃に暖める)、
Ｈ2Ｏ(１.４ml)で希釈する。得られる溶液を室温で１６
時間ヘキサン雰囲気下に置く(閉鎖系、室温にて、Ｍｅ
ＯＨ／ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ中の粗タキソールの溶液を入れた
容器をヘキサン(２０ml)を入れた別のもっと大きな容器
内に置く)。白色結晶体(顕微鏡で視覚的検査)固体を濾
過し、冷(５℃)ヘキサン(２５ml)で洗浄し、減圧乾燥し
て、ＨＰＬＣによるＨＩ９９.０％のタキソール(３.８
g、収率９３.０％)を得る。母液および洗液を減圧濃縮
して、仄かに黄色の固体(０.２８g、収率７.０％)(ＨＰ
ＬＣによるＨＩ８０.６％)を得、これをその後さらに進
行させるために静置する。 元素分析値(％)(Ｃ47Ｈ51ＮＯ14・１.０Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ６４.７４；Ｈ６.１３；Ｎ１.６１；ＫＦ(Ｈ
2Ｏ)２.０７； 実測値：Ｃ６４.７１；Ｈ６.４８；Ｎ１.５７；ＫＦ(Ｈ
2Ｏ)１.９０。 m.p.２１１〜２１３℃。 [α]D：−５１.５°(ｃ１,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２；ＭｅＯＨ：ＡｃＯＥｔ：ヘキ
サン(０.６：４.０：５.４)、ＵＶおよびＰＭＡで可視
化。
l)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(３００ml)で洗
浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4、１００g)、濾過および濃縮し
て、粗タキソール(４.４４g；ＨＰＬＣ ＨＩ９７.７
％)を白色固体で得る。該固体をメタノール(ＭｅＯＨ)
／イソプロパノール(ＩＰＡ)(１：５.８)に溶解し、緩
やかに暖めながら(水浴で〜４０から４５℃に暖める)、
Ｈ2Ｏ(１.４ml)で希釈する。得られる溶液を室温で１６
時間ヘキサン雰囲気下に置く(閉鎖系、室温にて、Ｍｅ
ＯＨ／ＩＰＡ／Ｈ2Ｏ中の粗タキソールの溶液を入れた
容器をヘキサン(２０ml)を入れた別のもっと大きな容器
内に置く)。白色結晶体(顕微鏡で視覚的検査)固体を濾
過し、冷(５℃)ヘキサン(２５ml)で洗浄し、減圧乾燥し
て、ＨＰＬＣによるＨＩ９９.０％のタキソール(３.８
g、収率９３.０％)を得る。母液および洗液を減圧濃縮
して、仄かに黄色の固体(０.２８g、収率７.０％)(ＨＰ
ＬＣによるＨＩ８０.６％)を得、これをその後さらに進
行させるために静置する。 元素分析値(％)(Ｃ47Ｈ51ＮＯ14・１.０Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ６４.７４；Ｈ６.１３；Ｎ１.６１；ＫＦ(Ｈ
2Ｏ)２.０７； 実測値：Ｃ６４.７１；Ｈ６.４８；Ｎ１.５７；ＫＦ(Ｈ
2Ｏ)１.９０。 m.p.２１１〜２１３℃。 [α]D：−５１.５°(ｃ１,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２；ＭｅＯＨ：ＡｃＯＥｔ：ヘキ
サン(０.６：４.０：５.４)、ＵＶおよびＰＭＡで可視
化。
【００６３】実施例７ タキソールの製造 アセトニトリル(８００ml)およびピリジン(４８ml)中の
化合物５(２'−ＭＯＰ−７−トリエチルシリル−タキソ
ール、２０g、１９.１ミリモル)の溶液の入った２リッ
トルのポリエチレンボトルに、０℃にて水性フッ化水素
酸(ＨＦ)(１０４ml)を６０分間で滴下する。添加中、内
部温度は５℃を越えない。透明溶液を撹拌せずに２４時
間４℃に保つ。反応物をＨＰＬＣ(ウォーターズ、ノバ
−パクフェニル、３.９×１５０mmカラム；吸収：２２
７nm；流速：２ml／分)でモニターする。クロマトグラ
フィー条件：３５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏから１００
％ＣＨ3ＣＮの直線勾配で０〜２６分；１００％ＣＨ3Ｃ
Ｎから３５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏの直線勾配で２６
〜２８分；３５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏイソクラティ
ックで２８〜３５分。７−ＴＥＳ−タキソールのＲｔ：
１３.７３、タキソールのＲｔ：６.６５、１０−デスア
セチル−タキソールのＲｔ：４.９６。
化合物５(２'−ＭＯＰ−７−トリエチルシリル−タキソ
ール、２０g、１９.１ミリモル)の溶液の入った２リッ
トルのポリエチレンボトルに、０℃にて水性フッ化水素
酸(ＨＦ)(１０４ml)を６０分間で滴下する。添加中、内
部温度は５℃を越えない。透明溶液を撹拌せずに２４時
間４℃に保つ。反応物をＨＰＬＣ(ウォーターズ、ノバ
−パクフェニル、３.９×１５０mmカラム；吸収：２２
７nm；流速：２ml／分)でモニターする。クロマトグラ
フィー条件：３５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏから１００
％ＣＨ3ＣＮの直線勾配で０〜２６分；１００％ＣＨ3Ｃ
Ｎから３５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏの直線勾配で２６
〜２８分；３５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏイソクラティ
ックで２８〜３５分。７−ＴＥＳ−タキソールのＲｔ：
１３.７３、タキソールのＲｔ：６.６５、１０−デスア
セチル−タキソールのＲｔ：４.９６。
【００６４】１９時間の反応後、０.３６％の７−ＴＥ
Ｓ−タキソールがこの混合物中に残留している。２４時
間後、７−ＴＥＳ−タキソールおよび１０−デスアセチ
ル−タキソールは反応混合物中には存在しない(不純物
指標ＩＩ＜０.０４％)。次いで、溶液を酢酸エチル(１
リットル)で希釈し、１ＮＨＣｌ(２×８００ml)で洗浄
する。水性層を合わせ、酢酸エチル(１×４００ml)で抽
出する。有機層を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム
(５×８００ml)、食塩水(１×３００ml)で洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過、濃縮して、粗タキソール
(１７.４６g、収率〜１００％)を白色固体で得る。この
ようにして得た粗タキソールのＨＰＬＣのＨＩは９８.
７％である。収率は不正確である。 元素分析値(％)(Ｃ47Ｈ51ＮＯ14・１.３Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ６４.３４；Ｈ６.１６；Ｎ１.６０；ＫＦ(Ｈ
2Ｏ)２.６７； 実測値：Ｃ６４.３２；Ｈ５.９９；Ｎ２.００；ＫＦ(Ｈ
2Ｏ)２.００。 m.p.２０７.５〜２１２℃(ｗ／分解)。 [α]D：−５２.５°(ｃ１,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２；シリカゲル；ＭｅＯＨ：Ａｃ
ＯＥｔ：ヘキサン(０.６：４.０：５.４)、ＵＶおよび
ＰＭＡで可視化。
Ｓ−タキソールがこの混合物中に残留している。２４時
間後、７−ＴＥＳ−タキソールおよび１０−デスアセチ
ル−タキソールは反応混合物中には存在しない(不純物
指標ＩＩ＜０.０４％)。次いで、溶液を酢酸エチル(１
リットル)で希釈し、１ＮＨＣｌ(２×８００ml)で洗浄
する。水性層を合わせ、酢酸エチル(１×４００ml)で抽
出する。有機層を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム
(５×８００ml)、食塩水(１×３００ml)で洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、濾過、濃縮して、粗タキソール
(１７.４６g、収率〜１００％)を白色固体で得る。この
ようにして得た粗タキソールのＨＰＬＣのＨＩは９８.
７％である。収率は不正確である。 元素分析値(％)(Ｃ47Ｈ51ＮＯ14・１.３Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ６４.３４；Ｈ６.１６；Ｎ１.６０；ＫＦ(Ｈ
2Ｏ)２.６７； 実測値：Ｃ６４.３２；Ｈ５.９９；Ｎ２.００；ＫＦ(Ｈ
2Ｏ)２.００。 m.p.２０７.５〜２１２℃(ｗ／分解)。 [α]D：−５２.５°(ｃ１,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２；シリカゲル；ＭｅＯＨ：Ａｃ
ＯＥｔ：ヘキサン(０.６：４.０：５.４)、ＵＶおよび
ＰＭＡで可視化。
【００６５】実施例８ タキソールの製造 エタノール(ＥｔＯＨ、５０ml)およびＴＨＦ(４０ml)中
の２'−ＭＯＰ−７−ＴＥＳ−タキソール(化合物５、
５.０g、４.８１ミリモル、ＨＩ９９.２％(２'−ＭＯＰ
−７−ＴＥＳ−タキソールのＨＩ９５.７を含む))の溶
液に、０℃にて(氷浴、２'−ＭＯＰ−７−ＴＥＳ−タキ
ソールは０℃に冷却する前にＥｔＯＨ／ＴＨＦに溶解さ
せる)予冷(〜−５℃)した１.５ＮＨＣｌ水溶液(５０ml)
を、激しく撹拌しながら４０分間で滴下する。１.５Ｎ
ＨＣｌ添加中に生じた濁りは、すぐに消える。得られる
透明溶液を−２℃で１時間撹拌し、４℃で１９.５時間
静置する。白色固体約１００〜２００mg(タキソール)が
この時点で沈殿する(２０時間後のアリコートのＨＰＬ
Ｃ分析(３μフェニルＢＤカラム)；３５％ＣＨ3ＣＮ／
６５％Ｈ2Ｏの直線勾配で２６分間；１００％ＣＨ3ＣＮ
の直線勾配で７分間；３５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏイ
ソクラティックで７分間)から、この時点でタキソール
(９７.２％)、７−ＴＥＳ−タキソール(０.２％)、１０
−デスアセチルタキソール(０.７％)およびその他の少
量の不純物の存在がわかる)。反応混合物を酢酸エチル
(ＥｔＯＡｃ、２００ml)で希釈し、冷(〜５℃)ＮａＨＣ
Ｏ3(４００mlおよび２×２００ml)で洗浄する(水性洗液
のｐＨが〜８.５になるのが好ましい(水性洗液のｐＨが
８.５になるまで洗浄を続ける)。
の２'−ＭＯＰ−７−ＴＥＳ−タキソール(化合物５、
５.０g、４.８１ミリモル、ＨＩ９９.２％(２'−ＭＯＰ
−７−ＴＥＳ−タキソールのＨＩ９５.７を含む))の溶
液に、０℃にて(氷浴、２'−ＭＯＰ−７−ＴＥＳ−タキ
ソールは０℃に冷却する前にＥｔＯＨ／ＴＨＦに溶解さ
せる)予冷(〜−５℃)した１.５ＮＨＣｌ水溶液(５０ml)
を、激しく撹拌しながら４０分間で滴下する。１.５Ｎ
ＨＣｌ添加中に生じた濁りは、すぐに消える。得られる
透明溶液を−２℃で１時間撹拌し、４℃で１９.５時間
静置する。白色固体約１００〜２００mg(タキソール)が
この時点で沈殿する(２０時間後のアリコートのＨＰＬ
Ｃ分析(３μフェニルＢＤカラム)；３５％ＣＨ3ＣＮ／
６５％Ｈ2Ｏの直線勾配で２６分間；１００％ＣＨ3ＣＮ
の直線勾配で７分間；３５％ＣＨ3ＣＮ／６５％Ｈ2Ｏイ
ソクラティックで７分間)から、この時点でタキソール
(９７.２％)、７−ＴＥＳ−タキソール(０.２％)、１０
−デスアセチルタキソール(０.７％)およびその他の少
量の不純物の存在がわかる)。反応混合物を酢酸エチル
(ＥｔＯＡｃ、２００ml)で希釈し、冷(〜５℃)ＮａＨＣ
Ｏ3(４００mlおよび２×２００ml)で洗浄する(水性洗液
のｐＨが〜８.５になるのが好ましい(水性洗液のｐＨが
８.５になるまで洗浄を続ける)。
【００６６】合わせた水性層をＥｔＯＡｃ(２×８０ml)
で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(２００ml)で洗浄
し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4、１００g)、濾過および濃縮し
て、粗タキソール(４.２g；ＨＩ９７.９％)を白色固体
で得る。該固体をエタノール／ヘプタン(６：４)に溶解
し、緩やかに暖めながら(水浴で〜３０〜３５℃に暖め
る)、Ｈ2Ｏ(０.１５ml)で希釈する。得られる均質で透
明な溶液を４℃で２０時間静置する。白色結晶体(顕微
鏡で視覚的検査)固体を濾過し、冷(５℃)ヘプタン(２０
ml)で洗浄し、減圧乾燥して、ＨＩ９８.６％のタキソー
ル(３.７２g、収率９０.６％)を得る。母液および洗液
を減圧濃縮して、粗タキソール(０.４５g)を得、これを
結晶化(ＥｔＯＨ／ヘプタン(０.５：０.３、４.６ml)お
よびＨ2Ｏ(２０μｌ)に溶解し、４℃で２０時間静置)
し、第２生成物の白色結晶(顕微鏡で観察)固体(０.１８
g、収率４.０％、ＨＩ９２.０％)を得る。 元素分析値(％)(Ｃ47Ｈ51ＮＯ14・２.５５Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ６２.７３；Ｈ６.２８；Ｎ１.５６；Ｈ2Ｏ
５.１１； 実測値：Ｃ６２.３５；Ｈ６.４３；Ｎ１.９４；Ｈ2Ｏ
４.９１。 m.p.２０７〜２０８℃。 旋光度[α]D：−５２.３°(ｃ１,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２；シリカゲル；ＭｅＯＨ：Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン(０.６：４.０：５.４)、ＵＶおよび
ＰＭＡで可視化。 ＨＰＬＣ：ＨＩ＝９８.６％。
で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(２００ml)で洗浄
し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4、１００g)、濾過および濃縮し
て、粗タキソール(４.２g；ＨＩ９７.９％)を白色固体
で得る。該固体をエタノール／ヘプタン(６：４)に溶解
し、緩やかに暖めながら(水浴で〜３０〜３５℃に暖め
る)、Ｈ2Ｏ(０.１５ml)で希釈する。得られる均質で透
明な溶液を４℃で２０時間静置する。白色結晶体(顕微
鏡で視覚的検査)固体を濾過し、冷(５℃)ヘプタン(２０
ml)で洗浄し、減圧乾燥して、ＨＩ９８.６％のタキソー
ル(３.７２g、収率９０.６％)を得る。母液および洗液
を減圧濃縮して、粗タキソール(０.４５g)を得、これを
結晶化(ＥｔＯＨ／ヘプタン(０.５：０.３、４.６ml)お
よびＨ2Ｏ(２０μｌ)に溶解し、４℃で２０時間静置)
し、第２生成物の白色結晶(顕微鏡で観察)固体(０.１８
g、収率４.０％、ＨＩ９２.０％)を得る。 元素分析値(％)(Ｃ47Ｈ51ＮＯ14・２.５５Ｈ2Ｏとして) 計算値：Ｃ６２.７３；Ｈ６.２８；Ｎ１.５６；Ｈ2Ｏ
５.１１； 実測値：Ｃ６２.３５；Ｈ６.４３；Ｎ１.９４；Ｈ2Ｏ
４.９１。 m.p.２０７〜２０８℃。 旋光度[α]D：−５２.３°(ｃ１,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２；シリカゲル；ＭｅＯＨ：Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン(０.６：４.０：５.４)、ＵＶおよび
ＰＭＡで可視化。 ＨＰＬＣ：ＨＩ＝９８.６％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イワン・ディ・トリフノビッチ アメリカ合衆国ニュージャージー州ベル・ ミード、リビア・ロード39番 (72)発明者 デイビッド・ジェイ・クセラ アメリカ合衆国ニュージャージー州ウォー レン、ドッグウッド・ヒル８番 (72)発明者 ウェン−セン・リー アメリカ合衆国ニュージャージー州リンク ロフト、ノーマ・アベニュー41番
Claims (23)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｒ1およびＲ2は：(i)共に同じアルキル基；(ii)
一緒になってシクロアルキル基を形成；(iii)一緒にな
ってシクロアルケニル基を形成；または(iv)一緒になっ
てヘテロシクロ基を形成;Ｒ3はアルキル；Ｒ4はアリー
ル；およびＲ5は水素、アリールカルボニルまたはアル
キルオキシカルボニルである]で示されるβ−ラクタム
またはその塩。 - 【請求項２】 通常条件下で結晶体である請求項１に記
載のβ−ラクタム。 - 【請求項３】 実質上、他の異性体が存在せず、−ＯＣ
(Ｒ1)(Ｒ2)(ＯＲ3)とＲ4が相互にシス位である請求項１
に記載のβ−ラクタム。 - 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2が共に同じ非置換低級アル
キル基、Ｒ3が非置換低級アルキル、Ｒ4がフェニルおよ
びＲ5が水素、ベンゾイルまたはｔ−ブトキシカルボニ
ルである請求項１に記載のβ−ラクタム。 - 【請求項５】 (３Ｒ−シス)−３−(１−メトキシ−１
−メチルエトキシ)−４−フェニル−２−アゼチジノン
である請求項３に記載のβ−ラクタム。 - 【請求項６】 (３Ｒ−シス)−１−ベンゾイル−３−
(１−メトキシ−１−メチルエトキシ)−４−フェニル−
２−アゼチジノンである請求項３に記載のβ−ラクタ
ム。 - 【請求項７】 (３Ｒ−シス)−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−(１−メトキシ−１−メチルエトキシ)−４−
フェニル−２−アゼチジノンである請求項３に記載のβ
−ラクタム。 - 【請求項８】 一般式(ＶＩＩ)： 【化２】 [式中、Ｒ1およびＲ2は：(i)共に同じアルキル基；(ii)
一緒になってシクロアルキル基を形成；(iii)一緒にな
ってシクロアルケニル基を形成；または(iv)一緒になっ
てヘテロシクロ基を形成;Ｒ3はアルキル；Ｒ4はアリー
ル；Ｒ5は水素、アリールカルボニルまたはアルキルオ
キシカルボニル；およびＴはそのＣ−１３において直接
結合するタキサン部分である]で示される側鎖結合タキ
サンまたはその塩の製造方法であって、一般式(Ｉ)： 【化３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義で
ある]で示されるβ−ラクタムを、カップリング剤の存
在下、式(ＶＩＩＩ)： ＨＯ−Ｔ (ＶＩＩＩ) [式中、Ｔは前記と同意義である]で示されるタキサン化
合物またはその塩と接触させ、次いで、必要に応じて化
合物(ＶＩＩ)の−ＯＣ(Ｒ1)(Ｒ2)(ＯＲ3)基を水酸基に
変換し、それによって、式(ＩＸ)： 【化４】 [式中、Ｒ4、Ｒ5およびＴは前記と同意義である]で示さ
れる側鎖結合タキサンまたはその塩を形成する工程を特
徴とする化合物(ＶＩＩ)の製造方法。 - 【請求項９】 タキサン(ＶＩＩＩ)が一般式(Ｘ)： 【化５】 [式中、Ｂｚはベンゾイル；Ａｃはアセチル；Ｒ7は水
素、アルキルカルボニルまたは水酸基の保護基；および
Ｒ8は水素または水酸基の保護基である]で示されるタキ
サンである請求項８に記載の製造方法。 - 【請求項１０】 タキサン(Ｘ)が７−Ｏ−トリアルキル
シリルバッカチンＩＩＩである請求項９に記載の製造方
法。 - 【請求項１１】 カップリング剤がアルカリ金属シリル
アミド塩基または立体障害性アルカリ金属アミド塩基で
ある請求項８に記載の製造方法。 - 【請求項１２】 カップリング剤が一般式(ＸＩ)： 【化６】 [式中、Ｒ9およびＲ10はトリアルキルシリル、シクロア
ルキルまたはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
ヘテロシクロ基を形成；およびＭはアルカリ金属であ
る]で示される請求項１１に記載の製造方法。 - 【請求項１３】 カップリング剤がアルカリ金属ヘキサ
メチルジシラジドである請求項１２に記載の製造方法。 - 【請求項１４】 アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド
がリチウムヘキサメチルジシラジドである請求項１３に
記載の製造方法。 - 【請求項１５】 さらに、形成される側鎖結合タキサン
のタキサン部分の１個以上の水酸基を脱保護することを
特徴とする請求項９に記載の製造方法。 - 【請求項１６】 酸を脱保護に使用する請求項１５に記
載の製造方法。 - 【請求項１７】 Ｒ1およびＲ2が共に同じ非置換低級ア
ルキル基、Ｒ3が非置換低級アルキル、Ｒ4がフェニルお
よびＲ5が水素、ベンゾイルまたはｔ−ブトキシカルボ
ニルである請求項１０に記載の製造方法。 - 【請求項１８】 タキソールを製造する請求項１７に記
載の製造方法。 - 【請求項１９】 タキソテルを製造する請求項１７に記
載の製造方法。 - 【請求項２０】 一般式(ＶＩＩ)： 【化７】 [式中、Ｒ1およびＲ2は：(i)共に同じアルキル基；(ii)
一緒になってシクロアルキル基を形成；(iii)一緒にな
ってシクロアルケニル基を形成；または(iv)一緒になっ
てヘテロシクロ基を形成;Ｒ3はアルキル；Ｒ4はアリー
ル；Ｒ5は水素、アリールカルボニルまたはアルキルオ
キシカルボニル；およびＴはそのＣ−１３において直接
結合するタキサンである]で示される側鎖結合タキサン
またはその塩。 - 【請求項２１】 Ｒ1およびＲ2が共に同じ非置換低級ア
ルキル基、Ｒ3が非置換低級アルキル、Ｒ4がフェニルお
よびＲ5がベンゾイルまたはｔ−ブトキシカルボニルで
ある請求項２０に記載の化合物。 - 【請求項２２】 ２'−ＭＯＰ−７−トリエチルシリル
タキソールである請求項２０に記載の化合物。 - 【請求項２３】 Ｃ−１３において水酸基を結合するタ
キサンを、アルカリ金属シリルアミド塩基または立体障
害性アルカリ金属アミド塩基の存在下、側鎖形成可能な
β−ラクタムと接触させる工程を特徴とするＣ−１３に
おいて側鎖を結合するタキサンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3359893A | 1993-03-19 | 1993-03-19 | |
| US033598 | 1993-03-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321896A true JPH06321896A (ja) | 1994-11-22 |
Family
ID=21871323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6050253A Pending JPH06321896A (ja) | 1993-03-19 | 1994-03-22 | 新規なβ−ラクタム類、タキサン類の新規な製造方法および新規な側鎖結合タキサン類 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6350887B1 (ja) |
| EP (2) | EP0617018B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06321896A (ja) |
| KR (1) | KR100309973B1 (ja) |
| CN (2) | CN1080256C (ja) |
| AT (1) | ATE251134T1 (ja) |
| CA (1) | CA2116093A1 (ja) |
| CY (1) | CY2405B1 (ja) |
| DE (1) | DE69433188T2 (ja) |
| DK (1) | DK0617018T3 (ja) |
| ES (1) | ES2208649T3 (ja) |
| FI (1) | FI941286L (ja) |
| HU (1) | HUT69733A (ja) |
| IL (3) | IL123063A (ja) |
| PT (1) | PT617018E (ja) |
| SG (1) | SG50463A1 (ja) |
| TW (1) | TW467896B (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2163837C (en) † | 1994-12-13 | 1999-07-20 | Robert K. Perrone | Crystalline paclitaxel hydrates |
| MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
| DE19703549C1 (de) * | 1997-01-31 | 1999-03-04 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Diacylimiden |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| US6346543B1 (en) | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| US6403634B1 (en) | 1999-01-13 | 2002-06-11 | Aventis Pharma S.A. | Use of taxoid derivatives |
| HK1042302B (en) | 1999-05-17 | 2004-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues |
| US6916942B2 (en) * | 2000-02-03 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes |
| US6956123B2 (en) * | 2003-03-17 | 2005-10-18 | Natural Pharmaccuticals, Inc. | Purification of taxanes and taxane mixtures using polyethyleneimine-bonded resins |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| US7202370B2 (en) | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| CN1942459A (zh) * | 2004-05-14 | 2007-04-04 | 免疫基因公司 | 浆果赤霉素ⅲ化合物的简易合成方法 |
| WO2008033466A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| CA2723654A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Ivax Research, Llc | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| AU2009282413B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-07-17 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| US8697892B2 (en) | 2010-06-30 | 2014-04-15 | Gfv, Llc | Taxane compounds, compositions and methods |
| US8785669B2 (en) | 2010-06-30 | 2014-07-22 | Gfv, Llc | Taxane compounds, compositions and methods |
| US20130338216A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-19 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3175042D1 (en) | 1980-11-06 | 1986-09-04 | Hoechst Uk Ltd | 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)hept-2-ene derivatives |
| US4680391A (en) | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4876399A (en) | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| FR2629818B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| CA2023645C (fr) | 1989-08-23 | 2002-03-26 | Jean-Noel Denis | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| US5059699A (en) | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| FR2671799B1 (fr) * | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | La b-phenylisoserine-(2r, 3s), ses sels, sa preparation et son emploi. |
| US5243045A (en) | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE258171T1 (de) * | 1991-09-23 | 2004-02-15 | Univ Florida State | Metallalkoxide |
| US5274124A (en) | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5250683A (en) | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5284865A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5227400A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| JPH069600A (ja) * | 1992-05-06 | 1994-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | タクソールのベンゾエート誘導体 |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
-
1994
- 1994-02-17 TW TW083101294A patent/TW467896B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-02-21 CA CA002116093A patent/CA2116093A1/en not_active Abandoned
- 1994-02-24 IL IL12306394A patent/IL123063A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-02-24 IL IL10876394A patent/IL108763A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 DK DK94301809T patent/DK0617018T3/da active
- 1994-03-14 EP EP94301809A patent/EP0617018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 ES ES94301809T patent/ES2208649T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 PT PT94301809T patent/PT617018E/pt unknown
- 1994-03-14 EP EP03008433A patent/EP1361222A1/en not_active Ceased
- 1994-03-14 DE DE69433188T patent/DE69433188T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 SG SG1996002085A patent/SG50463A1/en unknown
- 1994-03-14 AT AT94301809T patent/ATE251134T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 KR KR1019940005415A patent/KR100309973B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-18 HU HU9400803A patent/HUT69733A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-03-18 FI FI941286A patent/FI941286L/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-03-19 CN CN94102895A patent/CN1080256C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-22 JP JP6050253A patent/JPH06321896A/ja active Pending
-
1995
- 1995-05-12 US US08/440,291 patent/US6350887B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-12 US US08/439,920 patent/US6350886B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-26 IL IL12306398A patent/IL123063A0/xx unknown
-
1999
- 1999-06-11 US US09/330,452 patent/US6310201B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-10 CN CN00104016A patent/CN1271729A/zh active Pending
-
2001
- 2001-12-05 US US10/006,599 patent/US20020137927A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-12 CY CY0400006A patent/CY2405B1/xx unknown
- 2004-10-20 US US10/969,693 patent/US7176326B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06321896A (ja) | 新規なβ−ラクタム類、タキサン類の新規な製造方法および新規な側鎖結合タキサン類 | |
| DE69333905T2 (de) | Seitenkette tragende Taxane und deren Zwischenprodukte | |
| DE69331892T2 (de) | Desoxy-Taxol-Derivate | |
| JP2014196345A (ja) | ９，１０−α，α−ＯＨ−タキサンアナログおよびその生成のための方法 | |
| AU688916B2 (en) | 7-0-ethers of taxane derivatives | |
| JPH08291119A (ja) | オキサゾリジン中間体を用いるタキサン類の新規な製造方法 | |
| CA2583366C (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii | |
| JP2009521435A (ja) | タキサンを形成するための新規化合物および方法ならびにその使用 | |
| US4772683A (en) | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| IL187855A (en) | Dustaxel preparation processes | |
| US20100228038A1 (en) | Processes for the production of polycyclic fused ring compounds | |
| US6136999A (en) | C-2 hydroxyl protected-n-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine substituted phenyl activated esters and method for production thereof | |
| HK1056733A (en) | Sidechain-bearing taxanes | |
| HK1002005B (en) | Beta-lactams, methods for the preparation of taxanes, and sidechain-bearing taxanes | |
| HUT72646A (en) | Novel beta-lactams, methods for the preparation of taxanes, and sidechain-bearing taxanes | |
| KR910003612B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| Sánchez et al. | An unexpected bicyclic pyrrolidinedione formed by rearrangement of the β-lactam ring under basic conditions. | |
| HK1014712A (en) | Methods for the preparation of taxanes using oxazolidine intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20031127 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20031202 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040302 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040330 |