JPH06321910A - ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及びその使用方法

Info

Publication number
JPH06321910A
JPH06321910A JP6042750A JP4275094A JPH06321910A JP H06321910 A JPH06321910 A JP H06321910A JP 6042750 A JP6042750 A JP 6042750A JP 4275094 A JP4275094 A JP 4275094A JP H06321910 A JPH06321910 A JP H06321910A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
trifluoromethyl
compound
dihydro
hydroxyphenyl
benzimidazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6042750A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3748901B2 (ja
Inventor
Soren-Peter Olesen
スヨレン−ペーター・オレセン
Leif H Jensen
ライフ・ヘルス・ヤンセン
Peter Moldt
ペーター・モルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch AS filed Critical Neurosearch AS
Publication of JPH06321910A publication Critical patent/JPH06321910A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3748901B2 publication Critical patent/JP3748901B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及
びその使用方法 【構成】 式 【化１】 （式中ＸはＯ又はＳを示し、Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相
互に独立して水素、ハロゲン又はＣＦ3 を示し、Ｒ' は
水素又はＮＯ2 を示す。）の化合物、更に、カリウムチ
ャンネルの開放に応じ及びこれを必要とする、ヒトを含
めた生きている動物体に、上記化合物の有効量を投与す
ることから成る、ヒトを含めた生きている動物体の障害
及び疾患を治療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規ベンズイミダゾー
ル誘導体、これを製造する方法、新規ベンズイミダゾー
ル誘導体で処理する方法及びこれを含有する薬学的組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビアンチ(Bianchi) 等、Eur. J. Med. C
hem. -Chimica Therapentica １６（４），３２１- ３
２６（１９８１）中に、抗潰瘍及び抗分泌活性を有する
ベンズイミダゾリン -２- オン誘導体が開示されてい
る。
【０００３】クラーク(Clark) 等、J. Med. Chem. ２１
（９），９６５- ９７８（１９７８）中に鎮痛活性を有
するイミダゾ〔４，５- ｂ〕ピリジン -２- オン誘導体
が開示されている。
【０００４】ヨーロッパ特許出願公告第４７７８１９号
公報には、ＢＫチャンネルのオープンナーである関連す
る化合物が開示されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
ベンズイミダゾール化合物を提供することであり、これ
はヒトを含めた、生きている動物体の障害又は疾患の治
療に、特にこの様な動物体の細胞膜カリウムチャンネル
を開放することによって治療することができる障害及び
疾患の治療に有用である。
【０００６】本発明の他の目的は、ヒトを含めた生きて
いる動物体の障害又は疾患を治療する方法を提供するこ
とにあり、これはカリウムチャンネルの開放に応じ、こ
れを必要とするヒトを含めた生きている動物体に本発明
の化合物を提供することから成る。
【０００７】本発明の第三の目的は、ヒトを含めた生き
ている動物体の障害又は疾患の治療のための新規薬学的
組成物を提供することであり、これはカリウムチャンネ
ルの開放に応じる。
【０００８】他の目的は当業者にとって明らかである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】一般に、カリウム
（Ｋ +）チャンネルの開放は、細胞の過分極及び弛緩を
導くことはよく知られている。現在知られているＫ +チ
ャンネルオープンナー（たとえばクロマカリウム(croma
kalim)及びピナシジル(pinacidil))は、その作用を第一
にＫ +チャンネルサブタイプＫATP を介して放出す。こ
れらは血管平滑筋細胞に対して高い親和性を有し、ほと
んどが血管拡張剤である。しかし最近の研究は、神経細
胞を過分極するＫ +チャンネルオープンナーが抗けいれ
ん及び抗虚血作用を中枢神経系（ＣＮＳ）中でも有する
と指摘している(Europeon Journal ofPharmacology １
６７，１８１- １８３（１９８９）、Neuroscience Let
ters１１５，１９５- ２００（１９９０）、Neuroscien
ce ３７（１），５５- ６０（１９９０）、The Journa
l of Pharmacology 及び Experimental Therapeutics
２５１（１），９８- １０４（１９８９））。更に、気
道平滑筋（気管平滑筋）細胞に作用するカリウムチャン
ネルオープンナーは、抗ぜん息作用を有する（ウィリア
ムス等、The Lancet ３３６，３３４- ３３６（１９９
０）、） ＫATP 以外のＫ +チャンネルサブタイプが存在し、この
様なサブタイプの１つはＢＫチャンネルで、特大- Ｋチ
ャンネル又は大きい- コンダクタンス及びＣａ2 +依存
Ｋ +チャンネルとも呼ばれる。ＢＫチャンネルは、ほと
んどの中枢及び末梢神経細胞、横紋筋細胞、気道、血
管、胃腸道及び膀胱の平滑筋細胞を含む多くの細胞中
に、膵臓β- 細胞を含む内分泌及び外分泌腺中に及び肝
臓細管中に存在する（Ｒ．ラトレ(Latorre) 等、Annu.
Rev. Pbysiol. ５１，３８５（１９８９））。
【００１０】ＢＫチャンネルを公平に遮断する、スコル
ピオントキシンペプチド、チャリボトキシンは、これら
の組織中の細胞が高度に活性化し又はけいれんする時、
弛緩する負のフィードバックとして重要な役割を果すこ
とを証明するために特に使用されている（Ｊ．Ｅ．ブレ
イデン(Brayden) 及びＭ．Ｔ．ネルソン(Nelson)、サイ
エンス２５６，５３２（９９２；Ｔ．Ｒ．ジョーンズ(J
ones) 等、J. Phormacol. Exp. Ther. ２５５，６９７
（１９９０）；Ｒ．ロビタイル(Robiteille)及びＭ．
Ｐ．チャールトン(Charlton)、J. Neurosci. １２，２
９７（１９９２）；Ｇ．スアレツークルツ(Suarez-Kurt
z)等、J. Phormacol. Exp. Ther. ２５９，（１９９
１））。
【００１１】本発明は特に次の事項の単独又は組合せか
ら成る：式
【００１２】
【化３】
【００１３】（式中ＸはＯ又はＳを示し、Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6
及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン又はＣＦ3 を
示し、Ｒ' は水素又はＮＯ2 を示す。）の化合物；及び
５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(５-
トリフルオロメチル-２- ヒドロキシフエニル)-１Ｈ -
２- オキソ- ベンズイミダゾールである上記化合物、及
び５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(５
- トリフルオロメチル-２- ヒドロキシフエニル)-１Ｈ
-２- チオ- ベンズイミダゾールである上記化合物、及
び５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒドロ -１-(３
- ニトロ -５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフ
エニル)-１Ｈ -２- オキソ- ベンズイミダゾールである
上記化合物、更にカリウムチャンネルの開放に応じ及び
これを必要とする、ヒトを含めた生きている動物体に、
化合物の有効量を投与することから成る、ヒトを含めた
生きている動物体の障害及び疾患を治療する方法、及び
動脈性高血圧症、冠状動脈けいれん、ぜん息、虚血、過
敏な下痢症候群、けいれん性膀胱、精神病又はけいれん
を治療する上記方法、この化合物を薬学的に容認された
キャリヤー又は希釈剤と一緒に存在する、その薬学的組
成物の形で投与する上記方法、そして更に薬学的に容認
されたキャリヤーと一緒に上記化合物の治療上有効な量
を有する薬学的組成物、式
【００１４】
【化４】
【００１５】（式中Ｒ1,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は上述の
意味を有する。）の化合物とホスゲン、尿素誘導体、又
はチオカルボニルジイミダゾールとの反応工程から成
る、上記化合物の製造方法。 生物学的活性 本発明の化合物はＢＮチャンネルの生物学的活性効力の
あるオープンナーであり、ＢＫチャンネルを開放するた
めの本発明の化合物の能力をいくつかの方法で証明する
ことができる。
【００１６】すべての実験を、パッチ- クランプ技術
（ハミル(Hamill)等、Pfluegers Arch. ３９１，８５-
１００（１９８１）で実施する。内部溶液のイオン組成
は、１ｍＭ中に１４０ＫＣｌ、１ＣａＣｌ2 、１ＭｇＣ
ｌ2 、２ＥＧＴＡ、１０ＨＥＰＥＳであり、外部溶液は
１４０ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、２ＣａＣｌ2 及び１０ＨＥ
ＰＥＳを含有する。 全細胞記録計 子仔大動脈平滑筋細胞の膜電位を、電流クランプモード
（ＨＥＫＡ ＥＰＣ-９パッチクランプ増幅器）を用い
て全細胞記録計で測定する。これらの細胞の高い封鎖抵
抗及び大きいサイズのゆえに、記録された膜電位は、い
くらか分極された値（ -５８- -２２ｍＶ）でも３０−
６０分間安定である。
【００１７】浴にたとえば１-(５- トリフルオロメチル
-２- ヒドロキシフエニル)-５-(トリフルオロメチル -
１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オ
ン（１０μＭ）を投与して、１−３分遅れた後細胞を分
極する。平均過分極は−２０ｍＶ（ＳＤ＝−９ｍＶ、ｎ
＝７）であり、その作用は化合物の投与に先だってほと
んどの分極された細胞中で最も大きい。
【００１８】これらの実験で、Ｋ+ 、Ｃｌ- 及びＮａ+
に対する平衡電位は夫々−９０ｍＶ、０ｍＶ、及び＋９
０ｍＶである（上記イオン組成物参照）。カリウムは残
存する膜電位よりも負の逆電位を有するただ１つのイオ
ンであるので、テスト化合物によって誘発された、観察
される過分極を、増加するカリウムコンダクタンスによ
って説明しなければならない。
【００１９】平滑筋細胞膜による全細胞電流も測定す
る。３−３０μＭの濃度で化合物は特にＢＫ電流を活性
化し、チャリボトキシンによって、１０倍まで表面上の
電流を増加して及び負の膜電位に対して−５０ｍＶより
大きくなるまで活性曲線を変えて遮断することができ
る。
【００２０】ＢＫ電流の選択的活性は、培養された皮質
神経、大脳顆粒細胞及び膵臓β- 細胞中にも見い出され
る。これらの細胞中にも存在するＮａ+ 電流又は電圧-
依存Ｋ+ 電流（Ａタイプ、遅延型整流タイプ）上に作用
は見い出されない。 シングルチャンネル実験 大脳顆粒細胞膜の裏返しの経路中で、シングルＢＫチャ
ンネルをたとえば５-トリフルオロメチル -１-(５- ト
リフルオロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３-
ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン（３μ
Ｍ）によって活性化する。この化合物は、数百パーセン
トでＢＫチャンネルの開放可能性を増加する。経路中に
も存在する遅延整流Ｋ+ チャンネル又はＣｌ- チャンネ
ルに作用は見い出されない。
【００２１】同様にＢＫが顕著なＫ+ チャンネルである
培養されたウシ大動脈平滑筋細胞中でたとえば１，３-
ジヒドロ -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキ
シフエニル)-５- トリフルオロメチル -２Ｈ- ベンズイ
ミダゾール -２- オン（３μＭ）は、著しくＢＫチャン
ネルを活性化する。 ギニア- ブタ回腸実験 化合物、５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオ
ロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３- ジヒドロ
-２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オンを、アセチルコ
リン- 収縮されたギニア- ブタ回腸を弛緩するその能力
について調べる。回腸の平滑筋細胞は、多くのＢＫチャ
ンネルを示し、モデルは胃腸の又は泌尿生殖器の経路で
弛緩作用を予想する。上記化合物は、投薬量- 依存方法
（３−３０μＭ）で回腸を弛緩する。３０μＭ化合物の
作用を、ＢＫチャンネル遮断剤ＴＥＡ＋（１−３ｍＭ）
によって逆にし、弛緩作用をＢＫチャンネルを介して伝
達することを確認する。 方法：ギニアブタからの回腸を単離し、等尺性収縮室中
に取り付ける。これを生理学的クレブス溶液中に９８o
Ｆで浸す。回腸をアセチルコリンの濃度の増加（０．０
１５−５．０μＭ）によって前もって収縮する。収縮を
溶液に化合物を加えることによって元にもどす。 気管実験 化合物、５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオ
ロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３- ジヒドロ
-２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オンを、弛緩が抗ぜ
ん息効力を予想する気管モデルで調べる。上記化合物は
気管を投薬量-依存方法（１０−１００μＭ）で弛緩
し、１０μＭ化合物も１０倍までレマカリムの弛緩作用
を増す。 方法：ギニアブタ気管を、完全な神経と共に単離する。
チューブを両端に挿入し、かたく結紮し、液体で満たさ
れた内腔中の圧力を追跡することができる。神経の電気
刺激は収縮を導き、圧力を増加する。化合物の不在及び
存在に於ける電気的に刺激された圧力増加の差異を測定
する。 コカイン実験 化合物、５- トリフルオロメチル -１-(５- トリフルオ
ロメチル -２- ヒドロキシフエニル)-１，３- ジヒドロ
-２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オンを、コカイン運
動性テストで調べる。コカインはドーパミン再吸収の阻
害のゆえに高い運動性を誘発する。上記化合物（１−１
０ｍｇ／ｋｇ）は、下記テスト処理に従って高い運動性
を誘発させるコカインと有効に拮抗する。５- トリフル
オロメチル -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロ
キシフエニル -１，３- ジヒドロ-２Ｈ- ベンズイミダ
ゾール -２- オン（３０ｍｇ／ｋｇ）はそれ自体弱い高
活性を生じる。 方法：２匹の雌性ＮＭＲＩマウス（２０−２５ｇ）を、
テスト室で夫々テスト箱（普通の透明なプレキシガラス
オリ、幅、長さ、高さ＝２１×３９×１９ｃｍ）中で少
なくとも１６時間、食物及び適宜の水と共に動物にとっ
てその状況に慣れるためにテスト前に入れる。テスト化
合物を投薬量あたり３２匹のマウス（１６箱）に生理食
塩水又は２５ｍｇ／ｋｇコカイン腹腔内投与１５分前に
腹腔内投与する。食物及び水を回収し、運動性を断続赤
外フオトビームの数（５ｃｍ離れかつかごの底から３ｃ
ｍ上に置かれた箱あたり８）として次の１２０分かけて
測定する。得られた結果は、本発明の化合物が新規の見
い出されたメカニズムによって効力のある抗- 精神作用
を示すことを証明する。 薬剤 治療に使用するために、本発明の化合物を粗化学物質と
して投与するのが可能であるが、その際薬剤として有効
成分を存在させるのが好ましい。
【００２２】更に、本発明は、本発明の化合物又は薬学
的に容認されたその塩又はその誘導体を１又は数種の薬
学的に容認されたキャリヤー及び場合により他の治療及
び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キ
ャリヤーは薬剤の他の成分と相容であるという意味で
“容認”されねばならず、その容器に対して有害であっ
てはならない。
【００２３】薬剤は、経口、直腸、鼻腔、局部（頬及び
舌下を含む）、腔又は非経口（筋肉内、皮下及び静脈
内）投与に適するものを又は吸入又は注入による投与に
適する形で包含する。
【００２４】通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共
に化合物を、薬剤及びその単位投薬形とし、この様な形
で固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、た
とえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又は
これによって充填されたカプセル、経口使用するための
すべてのものとして、直腸投与坐剤の形で又は非経口
（皮下も含む）使用用滅菌注射溶液の形で使用する。こ
の様な薬剤及びその単位投薬形は、通常の成分を通常の
割合で、付加的有効化合物又は成分含有又は不含で有
し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を
使用される、計画された一日投薬範囲に比例して含有す
る。錠剤につき有効成分１０ｍｇ又はもっと巾広く、１
〜１００ｍｇを含有する製剤は、適する代表的な単位投
薬形である。
【００２５】本発明の化合物を、種々の経口及び非経口
投薬形態で投与することができる。次の投薬形態は、有
効成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学
的に妥当な塩のどちらかを含有する。
【００２６】本発明による化合物から薬学的組成物を製
造するために、薬学的に妥当なキャリヤーは、固体又は
液体のどちらかであることができる。固体形態調製物
は、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシエー、坐剤及び
分散可能な顆粒を包含する。固体キャリヤーは、希釈
剤、風味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存
剤、錠剤崩壊剤又は被のう剤として作用する物質１又は
数種であることができる。
【００２７】粉末中、キャリヤーは微分散された有効成
分との混合物の形である微分散された固体である。錠剤
中で、有効成分を適する割合で必要な結合容量を有する
キャリヤーと混合し、所望された形及びサイズで圧縮す
る。
【００２８】粉末及び錠剤は有効化合物を５又は１０〜
約７０％含有するのが好ましい。適するキャリヤーは、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、
ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、低沸点ロウ、ココアバ
ター、等々である。“調製物”なる言葉は、有効物質と
キャリヤーとして内包する材料との形態を含めることを
意味し、これは有効成分をキャリヤー含有又は不含でこ
れと関連するキャリヤーによってとり囲まれたカプセル
を提供する。同様にカシエー及びロゼンジが挙げられ
る。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシエー及びロゼン
ジを、経口投与に適する固形形態として使用することが
できる。
【００２９】坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たと
えば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を先ず
融解し、有効物質をたとえば撹拌してそこに均一に分散
する。次いで融解された均一混合物を通常の大きさに作
られた型に注ぎ、冷やし、それによって固化する。
【００３０】腔投与に適する製剤は、有効成分に加えて
従来適切である様なキャリヤーを含有するペッサリー、
タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレー
として存在することができる。
【００３１】液状調製物としては、溶液、懸濁器及びエ
マルジョン、たとえば水又は水- ポリプロピレングリコ
ール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射用液状調製
物を、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液で形成
することができる。
【００３２】本発明による化合物を、非経口投与（たと
えば注射、たとえばボーラス注射又は連続注入）のため
に形成する、及び単位投薬形でアンプル、前もって充填
された注射器、小容量注入中に又は添加された保存剤を
有する多量- 投薬容器中に存在させることができる。製
剤は油性又は水性賦形剤中で懸濁液、溶液又はエマルジ
ョンの様な形態を取ることができ、形成剤、たとえば懸
濁剤、安定化剤及び（又は）分散剤を含有する。ほかに
有効成分は粉末形であることができ、滅菌固体の無菌単
離又は使用前に適する賦形剤、たとえば滅菌発熱性物質
不含水との構成に対して溶液から凍結乾燥して得られ
る。
【００３３】経口使用に適する水性溶液を水中に有効成
分を溶解し、所望により適する着色料、風味剤、安定剤
及増粘剤を添加して製造することができる。経口使用に
適する水性懸濁液を、微分散された有効成分を水中に粘
性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び
他の公知の懸濁剤と共に分散して製造することができ
る。
【００３４】使用前に速やかに経口投与用液状調製物に
変えられる固形調製物も挙げられる。この様な液状形と
しては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。
これらの調製物は、有効成分に加えて、着色料、風味
剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増
粘剤、溶解剤等々が挙げられる。
【００３５】上皮に局所投与するために、本発明による
化合物を軟膏、クリーム又はローションとして、又は経
皮膏薬として形成することができる。軟膏及びクリーム
を、たとえば適する増粘剤及び／又はゲル化剤の添加と
共に水性又は油状ベースを用いて形成する。ローション
を水性又は油状ベースを用いて形成し、一般に１又は数
種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は
着色剤も含有する。
【００３６】口中での局所投与に適する製剤は、風味さ
れたベース、一般にショ糖及びアカシア又はトラガント
中に有効成分を含有するロゼジン；不活性ベース、たと
えばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中
に有効成分を含有するパスチル；及び適する液体キャリ
ヤー中に有効成分を含有する口中洗浄剤が挙げられる。
【００３７】溶液又は懸濁液を、鼻腔に慣用手段で、た
とえば点滴器、ピペット又はスプレーを用いて直接的に
適用する。製剤は単- 又は多- 投薬形で提供される。点
滴器又はピペットの後者の場合、これは患者に懸濁溶液
の適切な、前もって決められた量を投与して達成され
る。スプレーの場合、これはたとえば計量噴霧するスプ
レーポンプによって達成される。
【００３８】呼吸器経路への投与もエアゾール製剤によ
って達成できる。この製剤中で有効成分を適する噴射
剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たと
えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ
タン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素
又は他の適するガスと共に気密構造充填で提供する。エ
アゾールは通常界面活性剤、たとえばレシチンを含有す
る。薬剤の投薬量を計量バルブの供給によってコントロ
ールする。
【００３９】他に、有効成分を、乾燥粉末の形で、たと
えば適する粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でん
ぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中に化合物を
有する粉末混合物の形で提供する。通常、粉末キャリヤ
ーは鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は単位投薬形
で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ又は
粉末を吸入器によって投与する発泡パック形で存在する
ことができる。
【００４０】鼻内製剤を含めて、呼吸器経路に投与する
目的の製剤に於て、化合物は一般にたとえば５ミクロン
又はそれ以下の大きさの小粒子サイズを有する。この様
な粒子サイズは、従来公知の方法で、たとえば微粉化に
よって得られる。
【００４１】所望の場合、有効成分の持続遊離を与える
のに適する製剤形を使用する。薬学的調製物は、単一投
薬形であるのが好ましい。この様な形で、調製物を有効
成分の適切な量を含有する単一投薬量に再分割する。単
一投薬形は、包装された調製物であることができ、この
パッケージは調製物の個別的な量を含有する。たとえば
包装された錠剤、カプセル及び小ビン又はアンプルの粉
末である。単一投薬形は１個のカプセル、錠剤、カシエ
ー又はロゼンジそれ自体であることができ、あるいは包
装された形でこれらのうちのいくつかの適当な数である
ことができる。
【００４２】経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投
与用液体は、好ましくは組成物である。 治療法 本発明の化合物は、その効力のあるカリウムチャンネル
活性化性質のゆえに、ヒトを含めた生きている動物体の
障害の治療に極めて有効である。これらの性質は、本発
明の化合物を、カリウムチャンネル依存けいれん、カリ
ウムチャンネル依存ぜん息、カリウムチャンネル依存動
脈性高血圧、カリウムチャンネル依存冠状動脈けいれ
ん、カリウムチャンネル依存下痢、カリウムチャンネル
依存けいれん性膀胱、カリウムチャンネル依存虚血及び
活性を活性化するカリウムチャンネルに敏感な他の障害
の治療に極めて有用にする。
【００４３】適する薬用量の範囲は０．１−１０００ｍ
ｇ／日、１０−５００ｍｇ／日、特に３０−１００ｍｇ
／日である。これは通常投与の正確な形式、投与される
形、投与を指示するための症状、患者及び患者の体重、
並びに主治医又は獣医の好み及び経験に基づく。
【００４４】
〔例１〕
２- メトキシ -５- トリフルオロメチル- アニリン エタノール中に懸濁された２- メトキシ -５- トリフル
オロメチル- ニトロベンゼン（２８３ｍｍｏｌ、６２．
６７ｇ）を、パラジウムを介して炭素５％（１．７ｇ）
上で水素化し、反応混合物をセライトで濾過する。濾液
を減圧で濃縮し、目的化合物を淡灰色結晶、融点６１℃
として生じる。 〔例２〕 Ｎ-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-
４- トリフルオロメチル-２- ニトロアニリン 乾燥ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に２- メトキシ
-５- トリフルオロメチルアニリン（３１１ｍｍｏｌ、
５９．４ｇ）を有する氷冷溶液に、水素化ナトリウム
（４３８ｍｍｏｌ、１７．５ｇ６０％）を加え、次いで
２- クロロ -５-トリフルオロメチル- ニトロゼンベン
（３１１ｍｍｏｌ、４７．４ｍｌ）を徐々に添加し、混
合物を６０時間撹拌する。更に水素化ナトリウム（１０
ｇ、６０％）を加え、更に２時間撹拌後、２- クロロ -
５- トリフルオロメチル- ニトロベンゼン（５ｍｌ）及
び水素化ナトリウム（２ｇ、６０％）のもう一つの割当
量を加える。終了時に反応混合物を水に注加し、黒色の
沈殿が生じる。粗生成物を濾過し、１ＭＨＣｌ及び石油
エーテルで洗滌し、灰色結晶（融点８６−８８℃）とし
て目的化合物を生じる。 〔例３〕 Ｎ-(２- アミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２
- メトキシ -５- トリフルオロメチルアニリン、ハイド
ロクロライド エタノール（９００ｍｌ）中に溶解されたＮ-(２- メト
キシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-４- トリフル
オロメチル -２- ニトロアニリン（３０２ｍｍｏｌ、１
１５ｇ）を、炭素５％（１．５ｇ）上でパラジウムを介
して水素化し、反応混合物を、エタノール（１００ｍ
ｌ）中の濃塩酸（３０ｍｌ）へセライトを通して濾過す
る。濾液を減圧濃縮し、目的化合物を灰色結晶、融点１
８６℃として生じる。 〔例４〕 Ｎ-(２- エトキシカルボニルアミノ -４- トリフルオロ
メチルフエニル)-２- メトキシ -５- トリフルオロメチ
ルアニリン 無水メチレンクロライド６００ｍｌ中にＮ-(２- アミノ
-４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -５
- トリフルオロメチルアニリン、ハイドロクロライド
（３００ｍｍｏｌ、１１６ｇ）を有する氷冷された懸濁
液に、トリエチルアミン（９００ｍｍｏｌ、１２５ｍ
ｌ）、次いでエチルクロロホルミアート（６００ｍｍｏ
ｌ、６３ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で１８時間
撹拌し、減圧で濃縮する。残留物を水と共に粉砕し、粗
生成物をジエチルエーテルの少量で洗滌する。濾過は、
目的化合物を白色結晶として生じ、これは更なる精製な
しに使用される。 〔例５〕 １-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-
５- トリフルオロメチル-１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベ
ンズイミダゾール -２- オン 無水エタノール２００ｍｌ中にＮ-(２- エトキシカルボ
ニルアミノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メ
トキシ -５- トリフルオロメチルアニリン（１４０ｍｍ
ｏｌ、５９ｇ）を有する氷冷された懸濁液にナトリウム
（１７４ｍｍｏｌ、４ｇ）を加え、混合物を７０℃で４
時間撹拌する。反応の終了した時、反応混合物を酸性化
された水に注加し、目的化合物を濾過して白色結晶、融
点２２６℃として集める。 １-(２- メトキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-
５- トリフルオロメチル-１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベ
ンズイミダゾール -２- チオン 乾燥メチレンクロライド（２０ｍｌ）中にＮ-(２- アミ
ノ -４- トリフルオロメチルフエニル)-２- メトキシ -
５- トリフルオロメチルアニリン、ハイドロクロライド
（３ｍｍｏｌ、１．２ｇ）を有する氷冷された懸濁液
に、トリエチルアミン（９ｍｍｏｌ、０．７３ｍｌ）及
びチオホスゲン（３ｍｍｏｌ、０．２３ｍｌ）を加え
る。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水中に注加する。
混合物をメチレンクロライドで抽出し、有機相を乾燥
し、減圧で濃縮する。粗生成物を、溶離剤として石油エ
ーテル＋酢酸エチル（４＋１）を用いてカラムクロマト
グラフィーに付す。生成物を含有する分画を、減圧で濃
縮し、石油エーテルでの処理で固化する黄色油を生じ、
目的生成物をオフホワイト色結晶として生じる。これは
更に精製することなく使用される。 〔例６〕 １-(２- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチルフエニ
ル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ
- ベンズイミダゾール -２- オン 無水メチレンクロライド中に１-(２- メトキシ -５- ト
リフルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -
１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール-２- オ
ン（７０ｍｍｏｌ、２６．３ｇ）を有する懸濁液に三フ
ッ化ホウ素（８４ｍｍｏｌ、７．９４ｍｌ）を加える。
４時間室温で撹拌後、反応混合物を水中に注ぎ、目的化
合物を白色結晶、融点２２８−２３１℃として濾過によ
って集める。
【００４５】次の化合物を同様な方法で製造する。１-
(２- ヒドロキシ -５- トリフルオロメチルフエニル)-
５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒドロ -２Ｈ- ベ
ンズイミダゾール -２- チオン、融点１６０℃で分解。 〔例７〕 １-(２- ヒドロキシ -３- ニトロ -５- トリフルオロメ
チルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，３- ジヒ
ドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン 濃硫酸（６ｍｌ）中に１-(２- ヒドロキシ -５- トリフ
ルオロメチルフエニル)-５- トリフルオロメチル -１，
３- ジヒドロ -２Ｈ- ベンズイミダゾール -２- オン
（１．３８ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を有する氷冷された
溶液に、濃硫酸（８ｍｌ）中に硝酸カリウム（１．３８
ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）を有する氷冷された溶液を加え
る。反応混合物は室温に達し、氷中に注加する。粗生成
物を濾過によって集め、溶離剤としてメチレンクロライ
ド＋メタノール（９＋１）を用いてカラムクロマトグラ
フィーに付す。生成物を含有する分画を減圧で濃縮し、
僅かに黄色結晶、融点＞３６０℃として目的化合物を生
じる。
【００４６】
【発明の効果】本発明の新規ベンズイミダゾール誘導体
は、生きている動物体（ヒトを含む）の細胞膜カリウム
チャンネルを開放することによって治療できる障害及び
疾患の治療に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＪ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 235/28 Ｂ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中ＸはＯ又はＳを示し、 Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は相互に独立して水素、ハロゲン
    又はＣＦ3 を示し、 Ｒ' は水素又はＮＯ2 を示す。）の化合物。
  2. 【請求項２】 ５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒ
    ドロ -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフ
    エニル)-１Ｈ- ２- オキソ- ベンズイミダゾールである
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒ
    ドロ -１-(５- トリフルオロメチル -２- ヒドロキシフ
    エニル)-１Ｈ -２- チオ- ベンズイミダゾールである請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ５- トリフルオロメチル -２，３- ジヒ
    ドロ -１-(３- ニトロ -５- トリフルオロメチル -２-
    ヒドロキシフエニル)-１Ｈ -２- オキソ- ベンズイミダ
    ゾールである請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 カリウムチャンネルの開放に応じ及びこ
    れを必要とする、ヒトを含めた生きている動物体に、請
    求項１記載の化合物の有効量を投与することから成る、
    ヒトを含めた生きている動物体の障害及び疾患を治療す
    る方法。
  6. 【請求項６】 動脈性高血圧症、冠状動脈けいれん、ぜ
    ん息、虚血、過敏な下痢症候群、けいれん性膀胱、精神
    病又はけいれんを治療する、請求の範囲５記載の方法。
  7. 【請求項７】 化合物を薬学的に容認されたキヤリヤー
    又は希釈剤と一緒に存在する、その薬学的組成物の形で
    投与する、請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 薬学的に容認されたキヤリヤーと一緒
    に、請求項１記載の化合物の治療上有効な量を有する薬
    学的組成物。
  9. 【請求項９】 式 【化２】 （式中Ｒ1,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＲ7 は請求項１記載の意味
    を有する。）の化合物とホスゲン、尿素誘導体、又はチ
    オカルボニルジイミダゾールとの反応工程から成る、請
    求項１記載の化合物の製造方法。
JP04275094A 1993-03-15 1994-03-14 ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及びその使用方法 Expired - Fee Related JP3748901B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK93288A DK28893D0 (da) 1993-03-15 1993-03-15 Benzimidazole derivater, deres fremstilling og anvendelse
DK0288/93 1993-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06321910A true JPH06321910A (ja) 1994-11-22
JP3748901B2 JP3748901B2 (ja) 2006-02-22

Family

ID=8091872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP04275094A Expired - Fee Related JP3748901B2 (ja) 1993-03-15 1994-03-14 ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及びその使用方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5475015A (ja)
EP (1) EP0617023B1 (ja)
JP (1) JP3748901B2 (ja)
KR (1) KR100300800B1 (ja)
AT (1) ATE172453T1 (ja)
AU (1) AU679023B2 (ja)
CA (1) CA2118997C (ja)
DE (1) DE69414017T2 (ja)
DK (2) DK28893D0 (ja)
ES (1) ES2123741T3 (ja)
FI (1) FI941214A7 (ja)
NO (1) NO304518B1 (ja)
NZ (1) NZ260049A (ja)
ZA (1) ZA941816B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506355A (ja) * 1999-08-03 2003-02-18 アボット・ラボラトリーズ カリウムチャンネル開放剤
WO2005035498A1 (ja) * 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW467902B (en) * 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
DE10209520A1 (de) * 2002-03-04 2003-09-25 4Sc Ag Neue Modulatoren von Kaliumkanälen
JP2005533814A (ja) 2002-06-26 2005-11-10 ポセイドン・ファーマスーティカルス・アクティーゼルスカブ 新規ベンズイミダゾール−２−オン誘導体及びその使用方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5200422A (en) * 1990-09-24 1993-04-06 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives, their preparation and use
NZ239540A (en) * 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506355A (ja) * 1999-08-03 2003-02-18 アボット・ラボラトリーズ カリウムチャンネル開放剤
WO2005035498A1 (ja) * 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途

Also Published As

Publication number Publication date
NZ260049A (en) 1996-03-26
AU679023B2 (en) 1997-06-19
KR100300800B1 (ko) 2001-11-22
CA2118997C (en) 2002-05-28
FI941214L (fi) 1994-09-16
EP0617023A1 (en) 1994-09-28
NO940908L (no) 1994-09-16
AU5649294A (en) 1994-09-22
US5475015A (en) 1995-12-12
EP0617023B1 (en) 1998-10-21
JP3748901B2 (ja) 2006-02-22
ATE172453T1 (de) 1998-11-15
KR940021534A (ko) 1994-10-19
DK0617023T3 (da) 1999-06-28
DE69414017T2 (de) 1999-04-08
CA2118997A1 (en) 1994-09-16
ES2123741T3 (es) 1999-01-16
DE69414017D1 (de) 1998-11-26
NO304518B1 (no) 1999-01-04
DK28893D0 (da) 1993-03-15
FI941214A7 (fi) 1994-09-16
ZA941816B (en) 1995-10-13
FI941214A0 (fi) 1994-03-15
NO940908D0 (no) 1994-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2488486B1 (en) Hematopoietic growth factor mimetic small molecule compounds and their uses
ES2871027T3 (es) Inhibidores potentes de la epóxido hidrolasa soluble
JP7657792B2 (ja) メラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用
EP1194410B1 (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
US7807704B2 (en) Bicyclic, nitrogen-containing compounds modulating CXCR4 and/or CCXCKR2
EP1487821B1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
JP5231215B2 (ja) Ｖｌａ−４アンタゴニストとしてのイミダゾロンフェニルアラニン誘導体
US7671069B2 (en) Tricyclic, heteroaromatic compounds modulating CXCR4 and/ or CXCR7
US20090270372A1 (en) Novel derivatives of benzimidazole and imidazo-pyridine and their use as medicaments
US20170327512A1 (en) Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
KR900003490B1 (ko) 쯔비터이온성 비사이클릭 화합물 및 이의 염, 용매화물, 수화물 및 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP2108648A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20090143392A1 (en) Methods of Treating Obesity and Metabolic Disorders
EP2877463B1 (en) A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
US20120316201A1 (en) Novel benzimidazole and imidazopyridine derivatives and use thereof as a medicament
JP4897683B2 (ja) チエノピリジノン化合物及び治療方法
EP1737864A1 (de) Ausgewaehlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP2233140A1 (en) Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
DE19816983A1 (de) Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP3748901B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及びその使用方法
EP3915978A1 (en) N-benzyl-n-arylsulfonamide derivative and preparation and use thereof
ES2299596T3 (es) Derivados de imidazol utiles como ligandos del receptor h3 de la histamina.
JPH0532635A (ja) ヒスタミン誘導体の治療への応用と、新規なヒスタミン誘導体と、この誘導体の医薬としての使用
JPS63253072A (ja) 置換ヒダントイン化合物
US20060009470A1 (en) Method for specifically potentiating N-type Ca2+ channel activity

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040330

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20051004

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051006

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20051122

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20051130

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees