JPH06321950A

JPH06321950A - 水溶性ランカシジン誘導体

Info

Publication number: JPH06321950A
Application number: JP5113211A
Authority: JP
Inventors: Setsuo Harada; 節夫原田; Mikio Shirasaki; 幹雄白崎
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-05-14
Filing date: 1993-05-14
Publication date: 1994-11-22

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】感染症治療剤として有用なランカシジン群抗生
物質に属する化合物を提供する。【構成】次式で表される化合物またはその塩、および当
該化合物またはその塩を含有する抗菌剤。〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ水酸基，低級アルカ
ノイルオキシ基またはアミノ酸由来のアシルオキシ基
を、Ｒ₃は水酸基，低級アルカノイルオキシ基またはア
ミノ酸由来のアシルオキシ基でＲ₃'は水素であるか、Ｒ
₃とＲ₃'とでオキソ基を示し、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃の少な
くともひとつは光学活性アミノ酸由来のアシルオキシ基
である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は病原微生物による感染症
の治療剤として有用な新規化合物に関する。さらに詳し
くは、本発明は感染症治療剤として有用なランカシジン
（Lankacidin）群抗生物質に属する新規化合物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ランカシジン群抗生物質は微生物たとえ
ば Streptomyces rochei var. volubilis に代表される
特開昭５８−１７９４９６公報記載の菌により生産され
るか、該菌の生産物から微生物学的〔特開昭５９−１８
３６９５および６３−２４５６８３公報〕または化学的
手法で変換されることによって製造される下記一般式
〔II〕および〔III〕で表される１７員環抗生物質およ
び特開昭５８−５２２８５公報に記載された化合物の総
称で、抗生物質Ｔ−２６３６とも称される。これらの抗
生物質およびエステル誘導体の製造法，物性，構造式，
生体内運命，生物活性などについてはケミカルファー
マシューティカルブレタン（Chem. Pharm.Bull.），
第２２巻，９９−１０８頁（１９７４年）およびザジ
ャーナルオブアンティビオティックス（J. Antibio
tics），第２６巻，６４７−６５７頁および６５８−６
６８頁（１９７３年）などに記載されている。

【０００３】

【化２】

【０００４】

【化３】また、その後の研究により、式〔IV〕および式〔V〕で
示される化合物については特開昭５８−５２２８５号公
報，特願平０３−２９３４７５および０４−１８８４７
４号特許出願明細書およびケミカルファーマシューテ
ィカルブレタン（Chem. Pharm. Bull.），第２３巻，
２２０１−２２１０頁（１９７５年）などにそれらの化
学的性状などが記載されている。

【０００５】

【化４】

【０００６】

【化５】さらにＵＳＰ４,９１４,２０６公報にはランカシジン
抗生物質のエステル誘導体について化学的性状が記載さ
れている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】細菌によって惹起され
る疾病は抗生物質投与による治療法の発達によってかな
り克服されている。しかし、従来の抗生物質を長期ある
いは大量に投与することによる起因菌の変化（菌交代現
象）あるいは耐性菌の出現（耐性化現象）は現在の感染
症医療分野で大きな問題となっている。特に、院内感染
の起因菌としてのＭＲＳＡ（Methicillin-resistant St
aphylococcus aureus）菌には有効な抗生物質が少な
く、社会的問題となっている。これらの問題を克服する
ために、当分野では常に新しいタイプの感染症治療剤が
求められている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる現
状に鑑みて、新たな観点から研究を重ねた結果、以下に
述べるような知見を得た。すなわち、ランカシジン群抗
生物質は１７個の炭素で環を形成しているユニークな構
造を有しており、黄色ブドウ球菌の臨床分離耐性株にも
交差耐性を示さず、in vivo test でも有効であること
が認められていた。しかし、これらの抗生物質は脂溶性
であり、経口抗菌剤としての開発の試みのみが検討され
た。そこで、本発明者らはこの系統の抗生物質の中では
最も強い活性を示すランカシジンＣの水溶性誘導体を抗
ＭＲＳＡ用注射剤として開発することを考えるに至っ
た。種々の誘導体について水溶性，安定性，抗菌性，毒
性などを調べたところ、水溶性エステル誘導体、特にラ
ンカシジンＣまたはランカシジノールなどにアミノ酸を
縮合させた化合物がもっとも有益であることが判明し
た。

【０００９】本発明者らは、これらの知見に基づいてさ
らに研究を重ね、本発明を完成するに至った。すなわち
本発明は、一般式

【化６】〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ水酸基，低級アルカ
ノイルオキシ基またはアミノ酸由来のアシルオキシ基
を、Ｒ₃は水酸基，低級アルカノイルオキシ基またはア
ミノ酸由来のアシルオキシ基でＲ₃'は水素であるか、Ｒ
₃とＲ₃'とでオキソ基を示し、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃の少な
くともひとつは光学活性アミノ酸由来のアシルオキシ基
である〕で表される化合物またはその塩および化合物
〔I〕を含有する抗菌剤を提供するものである。

【００１０】式中、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃で表される低級
アルカノイルオキシ基のアルカノイル基として例えばホ
ルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチ
リル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノ
イルなどが挙げられ、特に、Ｃ_1-3アルカノイルオキシ
が好ましい。アミノ酸由来のアシルオキシ基とは、アミ
ノ酸のカルボン酸が水酸基と縮合している状態を意味す
る。なお、本明細書において、アミノ酸等に関し、略号
で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢコミッション・
オン・バイオケミカル・ノーメンクレーチャー（Commis
sion on Biochemical Nomenclature）による略号あるい
は当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、
アミノ酸に光学異性体があり得る場合特に明示しなけれ
ばＬ体を示すものとする。上記一般式〔I〕に関し、ア
ミノ酸残基のアミノ酸とは、小竹無二雄監修；大有機化
学第２１巻，天然高分子化合物III，朝倉書店，１９
６０年およびJ.S.Davies編；アミノ酸とペプチド（Amin
o acids and peptides），Chapman and Hall，１９８５
年などに記載されているように、置換基を有していても
良い分子内にアミノ基と酸性基を有する化合物を意味
し、蛋白質を構成する通常のアミノ酸、例えば、脂肪族
モノアミノモノカルボン酸；グリシン（Gly），アラニ
ン（Ala），バリン（Val），ロイシン（Leu），イソロ
イシン（Ile），脂肪族オキシアミノ酸；セリン（Se
r），スレオニン（Thr），酸性アミノ酸および酸性アミ
ノ酸アミド；アスパラギン酸（Asp），アスパラギン（A
sn），グルタミン酸（Glu），グルタミン（Gln），芳香
族アミノ酸；フェニルアラニン（Phe），チロシン（Ty
r），トリプトファン（Try），イミノカルボン酸；プロ
リン（Pro），オキシプロリン，塩基性アミノ酸；アル
ギニン（Arg），リジン（Lys），ヒスチジン（His），
含硫アミノ酸；メチオニン（Met），シスチン（Cys），
システインなどが挙げられる。

【００１１】微生物代謝産物あるいは動植物成分として
天然界から得られる異常アミノ酸、例えば、脂肪族モノ
アミノモノカルボン酸；Ｌ−α−アミノ酪酸，γ−アミ
ノ酪酸，β−アミノイソ酪酸，β−アラニン，ホモセリ
ン，α−メチル−Ｄ−セリン，０−カルバミル−Ｄ−セ
リン，δ−ハイドロキシ−γ−オキソ−nor−バリン
（ＨＯＮ），モノアミノジカルボン酸；Ｌ−α−アミノ
アジピン酸，Ｌ−テアニン，Ｌ−γ−メチレングルタミ
ン酸，Ｌ−γ−メチルグルタミン酸，３−アミノアジピ
ン酸，アジリジン２，３−ジカルボン酸（ＡＤＡ），ジ
アミノモノカルボン酸；Ｌ−オルニチン，β−リジン，
α，β−ジアミノプロピオン酸，Ｌ−α，γ−ジアミノ
酪酸，ジアミノジカルボン酸；ジアミノピメリン酸，酸
性アミノ酸；システイン酸，タウリン，芳香族アミノ
酸；キヌレニン，３，４−ジオキシフェニル−Ｌ−アラ
ニン，複素環アミノ酸；〔Ｓ〕−２−アミノ−３−（イ
ソキサゾリン−５−オン−４−イル）−プロピオン酸，
アンチカプシン，塩基性アミノ酸；Ｌ−４−オキサリジ
ン，Ｌ−４−オキソリジン，〔３Ｒ，５Ｒ〕−３，６−
ジアミノ−５−ハイドロキシヘキサン酸，含硫アミノ
酸；ランチオニン，Ｓ−メチル−Ｌ−システイン，環状
アミノ酸；ピペコリン酸，アゼチジン−２−カルボン
酸，〔１Ｒ，２Ｓ〕−２−アミノシクロペンタン−１−
カルボン酸（ＡＣＰＣ），特殊官能基置換アミノ酸；シ
トルリン，アラノシン，Ｌ−アザセリンまたは有機合成
法によって得られる各種置換基を有するアミノ酸などが
挙げられる。これらアミノ酸残基が光学異性体があり得
る場合、Ｌ−およびＤ−いずれの配置もとり得る。

【００１２】上記アミノ酸由来のアシルオキシ基を構成
するアミノ酸として、リジン，アラニン，ロイシン，プ
ロリン，アジリジン，２，３−ジカルボン酸，２−アミ
ノシクロペンタン−１−カルボン酸であることが好まし
く、とりわけ光学活性のＤ−アラニン，〔１Ｒ，２Ｓ〕
−２−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸であるこ
とが好ましい。また、化合物〔I〕としてＲ₁が上記光学
活性アミノ酸のアシルオキシ基で、Ｒ₂が水酸基、Ｒ₃と
Ｒ₃'でオキソ基であるものが好ましい。さらに化合物
〔I〕は水に対する溶解度が３０mg／ml以上である水溶
性のものが好ましく、ｐＨ４〜５の水溶液中で安定な化
合物であることが好ましい。

【００１３】次に、上記化合物〔I〕の製造法について
述べる。一般式〔I〕またはその塩の製造に用いられる
原料化合物である縮合体は、反応性カルボキシル基を有
する試薬と、他方の反応性水酸基を有するランカシジン
抗生物質とをエステル合成の常套手段を用いて縮合させ
ることにより製造し得る。原料のカルボキシル基の活性
化された化合物としては、例えば活性エステル〔例、ア
ルコール（例、ペンタクロロフェノール，２，４，５−
トリクロロフェノール，２，４−ジニトロフェノール，
シアノメチルアルコール，ｐ−ニトロフェノール，Ｎ，
Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ），
Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド，Ｎ−ハイド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ド，Ｎ−ハイドロキシスクシイミド，Ｎ−ハイドロキシ
フタルイミド，１−ヒドロキシベンズトリアゾール（Ｈ
ＯＢｔ），塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）とのエステルな
ど〕などが挙げられる。縮合反応は溶媒の存在下に行う
ことができる。溶媒としては、エステル縮合反応に使用
しうることが知られているものから適宜選択されうる。
例えば無水ホルムアミド，ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ），Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、ジメチル
スルホキサイド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、ピ
リジン，トリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミン類、
クロロホルム，ジクロロメタン（ＤＣＭ）などのハロゲ
ン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジオ
キサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリ
ル類、酢酸エチル（ＡcＯＥt），ギ酸エチルなどのエス
テル類、あるいはこれらの適宜の割合の混合物などが挙
げられる。反応温度は、エステル結合形成反応に使用さ
れうることが知られている範囲から適宜選択される。具
体的には、例えば通常約−２０℃〜８０℃の範囲から適
宜選択される。反応時間は、エステル結合形成反応に要
することが知られている範囲から適宜選択される。具体
的には、例えば数分から４８時間程度反応させる。

【００１４】上記縮合反応に用いられるアミノ酸の水溶
性官能基は保護されていることが望ましい。この場合の
保護基としては、ペプチド合成においてアミノ基，カル
ボキシル基またはヒドロキシル基の保護のため公知のも
ので、例えば加水分解、加水素分解，還元、アミノリシ
スまたはヒドラジノリシスなどによって脱離される保護
基である。アミノ基の保護基としては、炭酸から誘導さ
れる基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ），ｔ
−ブチルオキシカルボニル（Ｂoc），ｔ−アミルオキシ
カルボニル，イソボルニルオキシカルボニル，４−メト
キシベンジルオキシカルボニル，２−クロルベンジルオ
キシカルボニル，アダマンチルオキシカルボニル，トリ
フルオロアセチル，ホルミル，９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル（Ｆmoc）など、ニトロ化アリールス
ルフェニル基（例、２−ニトロフェニルスルフェニルな
ど）、アリールフォスフィノチオニル基（例、ジフェニ
ルフォスフィノチオニルなど）フタリルなどが挙げられ
る。これらの中で炭酸から誘導される基が特に好まし
い。

【００１５】上記保護基の脱保護反応は自体公知の方
法、例えばペプチド化学に常用の方法により行う。アシ
ルオキシ基の脱アシルは、適当な溶媒中、ハロ酢酸、例
えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など、ハロゲン化水
素酸、例えば、塩化水素酸，臭化水素酸などの酸で加水
分解することにより行うことができる。オキシカルボニ
ル基は有機塩基例えば、ジエチルアミン，ピペリジン
（ＰＩＰ），モルフォリン，ｐ−ジメチルアミノピリジ
ン，ジシクロヘキシルアミンなどを用いて容易に加水素
分解される。ランカシジン群抗生物質は酸性水溶液中で
分解しやすいので、有機塩基を用い、有機溶媒中で行わ
れる反応が有利である。また、１４−位アシル基および
８−位アシル基は酵素反応によって、脱離することが出
来る。すなわち、前者は Streptomyces rochei var. vo
lubilis 〔原田ら；ジャーナル・オブ・アンチビオチク
ス（Journal of Antibiotics），２６巻，６４７−６５
７頁（１９７３年）〕，後者は Bacillus megaterium
ＩＦＯ１２１０８〔中浜ら；ジャーナル・オブ・アン
チビオチクス（Journal of Antibiotics），２８巻，３
９０−３９４頁（１９７５年）〕の発酵液中に含まれる
エステラーゼIおよびエステラーゼIIによって加水分解
される。これらの選択的酵素反応と脱保護反応を適宜組
み合わせることにより、ランカシジン系抗生物質の水溶
性エステル誘導体が容易に調製可能である。反応液から
目的とするランカシジン誘導体を採取する一般的方法を
以下に述べる。該化合物が中性で脂溶性を示す場合は、
この性質を利用する一般的手段を用いればよい。得られ
た反応液に水と混和しない有機溶媒たとえばクロロホル
ム、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンあるいはイソ
ブタノールなどを加え、ランカシジン誘導体を抽出す
る。抽出液を重曹水および水で洗浄後、有機溶媒層を濃
縮すると粗物質が得られる。

【００１６】この粗物質をさらに精製し、純粋な化合物
を得るには種々のクロマトグラフィー法が有利に用いら
れる。担体としてはシリカゲル、結晶セルロース、セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製、スウエーデ
ン）などが用いられ、これらは通常カラムクロマトグラ
フィー法で行われる。カラムから活性物質を溶出するに
は適当な有機溶媒たとえばｎ−ヘキサン、クロロホル
ム、トルエン、酢酸エチル、ジクロロエタン、アセト
ン、メタノールなどの単独あるいは混合溶媒が用いられ
る。粗結晶をさらに精製し、純粋な目的物を得るには再
結晶法が有利に用いられる。再結晶溶媒としては、例え
ば、ジエチルエーテル，酢酸エチル，アセトン，メタノ
ールあるいはエタノールなどが有利に用いられる。ま
た、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に
よっても精製することができる。担体としてはオクタデ
シルシラン（ＯＤＳ）系およびシリカゲル系のものが有
利に用いられる。例えばＯＤＳの場合、移動相としては
メタノールあるいはアセトニトリルと塩類含有水溶液の
混合溶液が有利に用いられる。目的物を含む溶出液を水
と混和しない適当な有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮、
残渣を上述の適当な有機溶媒などから結晶化あるいは粉
末化して目的物を得る。誘導体が水溶性の場合、特にア
ミノ酸エステルの場合は塩の状態でその水溶液を吸着性
樹脂、たとえばアンバーライトＸＡＤ−IおよびII（ロ
ームアンドハース社製，米国），ダイヤイオンＨＰ−
２０およびＳＰ−２０７（三菱化成社製）などを担体と
して、クロマトグラフィーを行うのが有利である。溶出
溶媒としてはメタノールあるいはアセトニトリルと水又
は酸あるいは塩類含有水溶液との混合溶液が有利に用い
られる。さらに、上述の精製法などを適宜加え、目的物
を得る。本発明の化合物〔I〕は自体公知の方法によ
り、酸付加塩、とりわけ薬理学的に許容される酸付加塩
として得ることができ、たとえば、無機酸（例、塩酸，
硫酸，リン酸）あるいは有機酸（例、酢酸，プロピオン
酸，クエン酸，酒石酸，リンゴ酸，蓚酸，メタンスルホ
ン酸）などの塩があげられる。

【００１７】以下に化合物〔I〕の物理化学的性状（水
溶液中での溶解度および安定性）について記載する。

【表１】

【表２】＊数値は、化合物の残存率をパーセントで示した。安定性試験条件；濃度１mg／ml(２０％ブドウ糖溶液)に
化合物を溶解、温度２４℃および３７℃での残存率をＨ
ＰＬＣで定量した。溶解度試験条件；１００mg／mlまたは５０mg／ml（２０
％ブドウ糖溶液）に化合物を溶解、懸濁した後、０．２
２μmのフィルターでろ過、希釈後ＨＰＬＣで定量し
た。測定法；ＨＰＬＣピーク面積より換算測定条件カラム; ＯＤＳＹＭＣ Pack Ａ−３１２移動相；６０％ＭeＯＨ／０.０２Ｍ phosphate buffe
r ｐＨ７.５流速；１.０ml／min 検出法；２３０nm（ＵＶ）次に、これら抗生物質の生物活性について述べる。〔表
３〕にランカシジンＣ８−ＡＣＰＣ（化合物５）および
ランカシジンＣ８−Ｄ−Ａla（化合物２０）の各種病
原細菌に対する抗菌力を示す。

【００１８】

【表３】 *1 バクト・アンティビオティック・メディウム３（デ
ィフコ・ラボラトリーズ，米国）１７．５ｇ，バクト・
イースト・エキストラクト（ディフコ・ラボラトリー
ズ，米国）５．０ｇ，蒸留水１０００ml（ｐＨ無調製）
からなる培地を用い、接種菌液として約１０⁶ＣＦＵ／m
lを用い、寒天希釈法によって測定した。また、〔表
２〕にランカシジンＣ８−ＡＣＰＣ（化合物５）およ
びランカシジンＣ８−Ｄ−Ａla（化合物２０）のＭＲ
ＳＡに対する抗菌力を示す。

【００１９】

【表４】 *1 寒天希釈法による最小生育阻止濃度（１０⁴ＣＦＵ
／spot） *2 ＭＨ；ミューラー・ヒントン培地，Ｓ−ＭＨ；血清
入りミューラー・ヒントン培地ランカシジンＣ８−ＡＣＰＣ（化合物５）をＭＲＳＡ
（Ｎ１３３Ａ株）感染マウス（ｎ＝５）に静脈投与した
ところ、ＥＤ₅₀値は１．４mg／kgで、強力な治療効果を
示した。同一化合物をマウスに静脈注射し、急性毒性試
験に付したところ、１００mg／kgの投与量でも全く死亡
例が認められなかった。これらのデータから明らかなよ
うに、式〔I〕で示されるランカシジン誘導体は多剤耐
性菌を含む S. aureus を初め、多くのグラム陽性菌な
どに対して抗菌性を示し、ほ乳動物に対する毒性が極め
て弱い。従って、該抗生物質はほ乳類の病原微生物によ
る感染症の治療などに広く用いることができる。

【００２０】本発明の化合物を有効成分とする抗菌剤
は、ほ乳類の病原微生物による感染症の予防および治療
薬として有用であり、該化合物を薬理学的に許容される
担体と混合することにより得られる。本剤は、非経口剤
として、たとえば、注射剤，点滴剤，液剤，懸濁液剤お
よび座剤，経口剤としてたとえば、カプセル剤，錠剤，
シロップ剤，散剤および顆粒剤またはそのほかの医薬と
して適切な剤型で提供出来る。非経口剤、例えば注射剤
を製造する際には等張化剤（例、グルコース，ソルビト
ール，マンニトール，塩化ナトリウムなど），保存剤
（例、ベンジルアルコール，クロロブタノール，パラヒ
ドロキシ安息香酸メチルなど），抗凝固剤（例、デキス
トラン硫酸，ヘパリンなど），溶解補助剤（例、シクロ
デキストリン類，ツイーンなど），安定化剤（例、ポリ
エチレングリコール，ポリ乳酸など）などが含まれてい
てもよい。投与に当たっては、これら抗生物質を慣用の
水性希釈剤中に溶解し、液剤として用いる。希釈剤とし
てはぶどう糖水溶液，生理食塩水，リンゲル液，栄養補
給剤液などが含まれる。また、経口剤には添加剤、たと
えば、賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色剤，矯味
剤，安定化剤などが含まれていても良い。これらの製剤
は経口的あるいは非経口的に投与され、人に用いる場合
の投与量は対象疾病の種類，程度，患者の年齢などで変
動し得るが、通常、抗生物質含量として、１日成人１人
当たり約０．１ｇ〜５ｇ，とりわけ０．２ｇ〜２ｇが疾
患の治療に用いられる事が好ましい。

【００２１】

【実施例】以下実施例によって本発明の内容をさらに具
体的に説明するが、これによって本発明が限定されるも
のではない。なお、参考例および実施例においては以下
の略号を使用した。ＡＣＰＣ：〔１Ｒ，２Ｓ〕−２−アミノシクロペンタン
−１−カルボン酸ＡＤＡ：アジリジン２，３−ジカルボン酸Ｆmoc ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニルＴＥＡ：トリエチルアミンＤＣＭ：ジクロロメタンＡcＯＥt：酢酸エチルＰＩＰ：ピペリジンＷＳＣ：塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミドＨＯＢt：１−ヒドロキシベンズトリアゾールＨＯＳu：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド

【００２２】参考例１アミノ酸，ＡＣＰＣ（３．０ｇ）をジオキサン（６０m
l），水（６０ml）の混合液に溶解し、ＴＥＡ（４．７m
l），９−フルオレニルメチルスクシンイミジル炭酸塩
（Ｆmoc−ＯＳu，９．０ｇ）を加え、室温にて３時間撹
拌した。反応液に２％炭酸水素ナトリウム水（３００m
l）を加えた後、ジエチルエーテル（５０ml×２）で洗
浄、３Ｎ塩酸でｐＨ３．０に調整し、ＡcＯＥt（２００
ml×３）で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮しＮ−Ｆmoc−ＡＣＰＣ（１０．８
ｇ）を無色油状物として得た。次にＮ−Ｆmoc−ＡＣＰ
Ｃ（１０．８ｇ）をＤＣＭ（２７０ml）に溶解し、ＷＳ
Ｃ^R（７．７ｇ），無水ＨＯＢt（５．４ｇ）を加え室温
にて３．５時間撹拌した。反応液にヘキサン（２５０m
l），ＡcＯＥt（２５０ml）を加え、飽和食塩水（１０
０×２）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮すると、Ｎ−Ｆmoc−ＡＣＰＣ−ＯＢu活性エ
ステル（１２ｇ）が白色粉末として得られた。

【００２３】実施例１ランカシジンＣ８−〔１Ｒ，
２Ｓ〕−２−アミノシクロペンタンカルボキシレート
（５）ランカシジンＡ（１，７．５ｇ）をＤＣＭ（３５０ml）
に溶解し、Ｎ−Ｆmoc−ＡＣＰＣ−ＯＢu活性エステル
（１１ｇ），ＴＥＡ（３．７ml）を加え、室温にて６４
時間撹拌した。反応液にヘキサン（３５０ml），ＡcＯ
Ｅt（３５０ml）を加え、１０％塩化アンモニウム水
（２５０ml），２％炭酸水素ナトリウム水（２００ml×
２），水（２００ml）にてそれぞれ洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し、粗物質（１
８．２ｇ）を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（５００ml，キーゼルゲル６０，７０−２３０メッ
シュ，エー・メルク社製，独）に付し、トルエン中アセ
トンを順次添加した溶出液で展開し、１０％アセトン溶
出画分よりランカシジンＡ８−Ｎ−Ｆmoc−ＡＣＰＣ
を白色粉末（４，８．７ｇ）として得た。 Anal. Calcd. for C₄₈H₅₄N₂O₁₁・0.25H₂O, C; 68.68, H; 6.54, N; 3.33 Found C; 68.69, H; 6.55, N; 3.34 UV λmax nm(ε); 207(75,500), 220(52,100), 226(58,
800), 250(35,100),262(25,900), 287(7,000), 298(7,8
00) (MeOH) IR νmax(cm^-1); 1730, 1710, 1690, 1240(KBr) 化合物４（２．０ｇ，２．４mmol）をＤＣＭ（９０ml）
に溶解し、０℃に冷却した。これにＰＩＰ（１０ml）を
加え０℃にて４時間撹拌した。以後、濃縮操作以外はす
べて低温室（４℃）にて行った。反応液にＡcＯＥt（５
００ml）を加え、１Ｎ塩酸水（９８ml）を５００mlに希
釈した溶液にて洗浄後、１Ｎ塩酸水（２．４ml）を２０
０mlに希釈した溶液にて２回抽出し、水層は直ちにｐＨ
５．０に調整した。水層はジエチルエーテル，ヘキサン
混合液（１：１）にて数回洗浄後、再びｐＨ５．０に調
整し、真空ポンプを用いたエバポレーターにて有機溶媒
を留去した（３４０ml）。これにエステラーゼI（７０
０mg）を加え、４℃にて１６時間撹拌した。反応液にア
セトン（１．４リットル）を加え、遠心分離（８,００
０rpm，１３分）し、上清を真空エバポレーターで濃縮
後、ｐＨ４．０に調整した。次に、アンバーライトＸＡ
Ｄ−II（１００ml）に付し、水洗（４００ml）後、２０
％アセトニトリル水（５００ml）にて溶出した。溶出液
を濃縮後、凍結乾燥し、ランカシジンＣ８−ＡＣＰＣ
塩酸塩（５，８２０mg）を白色粉末として得た。〔α〕_D −１９０°（ｃ０.９９，Ｈ₂Ｏ，２８℃） Anal. Calcd. for C₃₁H₄₂N₂O₈・HCl・2.5H₂O C; 57.09, H; 7.42, N; 4.30, Cl; 5.44 Found C; 57.32, H; 7.34, N; 4.50, Cl; 5.29 UV λmax nm(ε); 226(49,700)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 3400, 1710, 1680, 1510, 1380, 136
0, 1270, 1220, 1000,970(KBr)¹³ C NMR δ ppm; 75MHz, DMSO-d₆ 210.1(s), 196.4(s), 171.1(s), 170.2(s), 159.6(s),
137.1(s), 136.7(s),135.5(d), 135.5(d), 131.0(d), 1
26.1(d), 125.7(d), 125.4(d), 76.3(d),75.0(d), 67.8
(d), 56.0(s), 52.1(d), 51.2(d), 45.8(d), 45.7(d),
37.2(t),33.0(t), 29.8(t), 26.6(t), 24.4(q), 21.0
(t), 20.2(q), 12.3(q), 12.2(q),9.1(q)

【００２４】実施例２ランカシジンＡ８−〔１Ｒ，
２Ｓ〕−２−アミノシクロペンタンカルボキシレート
（６）実施例１で得られた化合物４（１．８０ｇ）をＤＣＭ
（２７ml）に溶解し、０℃に氷冷した。ＰＩＰ（３．０
ml）を加え、０℃で４時間撹拌した。エーテル（１５０
ml）を加えた後、水（１００ml×２），０．０１５Ｎ塩
酸水（１００ml）で洗浄後、０．１５Ｎ塩酸水（１００
ml）で目的物を抽出後、直ちに水層をｐＨ５．５に調整
した。ここで３回分を合わせた後、ヘキサン（５０ml×
３）で洗浄後、食塩を加えながらＡcＯＥt（１５０ml×
３）で抽出した。ＡcＯＥt層は０．２５Ｎ塩酸水（１３
０ml×５）で抽出し、直ちにｐＨ３．０に調整した後、
ＡcＯＥtをエバポレーターで留去後、アンバーライトＸ
ＡＤ−II（６５ml）に付し、水洗（１９５ml）後、２０
％メタノール水（３００ml）および５０％メタノール水
（３００ml），８０％メタノール水（３００ml），メタ
ノール（３００ml）で溶出した。溶出液を濃縮後、凍結
乾燥し、ランカシジンＡ８−ＡＣＰＣ塩酸塩（６，５
２６mg）を白色粉末として得た。〔α〕_D −１２０°（ｃ０.５１，Ｈ₂Ｏ，２１℃） Anal. Calcd. for C₃₃H₄₄N₂O₉・HCl・2H₂O C; 57.85, H; 7.21, N; 4.09, Cl; 5.17 Found C; 57.93, H; 7.08, N; 4.17, Cl; 5.11 UV λmax nm(ε); 226(41,600)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 3410, 1730, 1710, 1690, 1510, 1250
(KBr)¹³ C NMR δ ｐｐｍ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２１０．４（ｓ），１９６．４（ｓ），１７１．０
（ｓ），１７０．１（ｓ），１６９．４（ｓ），
１５９．６（ｓ），１４０．２（ｄ），１３７．２
（ｓ），１３６．１（ｓ），１３５．４（ｄ），
１２８．０（ｄ），１２６．２（ｄ），１２５．６
（ｄ），１２４．６（ｄ），７６．１（ｄ），７
４．４（ｄ），７１．２（ｄ），５６．０（ｓ），
５２．１（ｄ），５１．３（ｄ），４５．８
（ｄ），４５．７（ｄ），３３．７（ｔ），３３．
１（ｔ），２９．８（ｔ），２６．５（ｔ），２
４．４（ｑ），２１．０（ｑ），２１．０（ｔ），
２０．３（ｑ），１２．２（ｑ），１２．０
（ｑ），８．９（ｑ）

【００２５】実施例３ランカシジンＣ８，１４−ジ
〔１Ｒ，２Ｓ〕−２−アミノシクロペンタンカルボキシ
レート（７）ランカシジンＣ（２，３．３７ｇ）をＤＣＭ（２３０ｍ
ｌ）に溶解し、参考例１で得られたＮ−Ｆmoc−ＡＣＰ
Ｃ−ＯＢt活性エステル（６．９０ｇ），ＴＥＡ（２．
４５ml）を加え、室温にて７２時間撹拌した。さらにＮ
−Ｆmoc−ＡＣＰＣ−ＯＢt活性エステル（７．００
ｇ），ＴＥＡ（２．４５ml）を加え、室温にて８８時間
撹拌した。ヘキサン（２００ml），ＡcＯＥt（２００m
l）を加え、１０％塩化アンモニウム水（２００ml），
炭酸水素ナトリウム水（２００ml×２），水（２００m
l）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、
粗物質（１３．１ｇ）を得た。これをシリカゲルのクロ
マトグラフィー（５００ml）に付し、トルエン中にアセ
トンを順次添加した溶出液で展開し、１０％アセトン溶
出画分よりランカシジンＣ８，１４−ジ−Ｎ−Ｆmoc
−ＡＣＰＣ（７，５．１４ｇ）を白色粉末として得た。 Anal. Calcd. for C₆₇H₇₁N₃O₁₃・0.5C₇H₈ C; 72.22, H; 6.45, N; 3.58 Found C; 72.23, H; 6.56, N; 3.62 UV λmax nm(ε); 207(173,000), 220(173,000), 226(1
44,000), 254(110,000),262(102,000), 228(24,800), 2
98(28,200)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 1720, 1690, 1510(KBr) 化合物７（１．０ｇ）をＤＣＭ（４５ml）に溶解し、０
℃に氷冷後、ＰＩＰ（５．０ml）を加え、０℃で４時間
撹拌した。ＡcＯＥt（２００ml）を加え、水（２００ml
×２），０．０１３Ｎ塩酸水（２００ml）で洗浄後、
０．１３Ｎ塩酸水（２００ml）で抽出した。これを直ち
にｐＨ４．０に調整後、酢酸エチル（１００ml）で洗浄
後、真空ポンプを用いたエバポレーターにて有機溶媒を
留去した。これをダイアイオンＨＰ−２０（５０ml）の
クロマトグラフィーに付し、水洗（２００ml）後、２０
％メタノール水（２００ml），５０％メタノール水（２
００ml）で溶出し、濃縮後、凍結乾燥し、ランカシジン
Ｃ８，１４−ジ−ＡＣＰＣ２塩酸塩（８，３７０mg）
を白色粉末として得た。〔α〕_D −１０８°（ｃ０.
５０，Ｈ₂Ｏ，２１℃） Anal. Calcd. for C₃₇H₅₁N₃O₉・2HCl・3H₂O C; 54.95, H; 7.35, N; 5.20, Cl; 8.77 Found C; 55.02, H; 7.32, N; 5.29, Cl; 8.47 UV λmax nm(ε); 226(46,100)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 3400, 1710, 1630, 1510, 1460, 1220
(KBr)¹³ C NMR δ ppm(75MHz, DMSO-d₆) 210.6(s), 196.4(s), 171.0(s), 170.8(s), 170.1(s),
159.6(s), 140.3(d),137.1(s), 136.2(s), 135.3(d), 1
28.1(d), 126.2(d), 125.7(d), 124.5(d),76.1(d), 74.
6(d), 72.2(d), 56.0(s), 52.1(d), 52.1(d), 51.3(d),
45.8(d),45.7(d), 45.7(d), 33.5(t), 33.1(t), 29.8
(t), 29.7(t), 26.5(t), 26.4(t),24.4(q), 21.0(t), 2
1.0(t), 20.3(q), 12.2(q), 12.0(q), 9.0(q)

【００２６】実施例４ランカシジノール２'，８−
〔１Ｒ，２Ｓ〕−２−アミノシクロペンタンカルボキシ
レート（９）ランカシジノールＡ（３，３．６９ｇ）をＤＣＭ（２３
０ml）に溶解し、この溶液中に参考例１で調製したＮ−
Ｆmoc−ＡＣＰＣ−ＯＢt活性エステル（７．０ｇ），Ｔ
ＥＡ（２．４５ml）を加え、室温で８４時間撹拌した。
さらにＮ−Ｆmoc−ＡＣＰＣ−ＯＢt活性エステル（６．
３ｇ），ＴＥＡ（２．２ml）を加え、室温で４８時間撹
拌した。反応液中にヘキサン（３００ml），ＡcＯＥt
（３００ml）を加え、１０％塩化アンモニウム水（３０
０ml），２％炭酸水素ナトリウム水（３００ml×２），
水（３００ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水，
有機溶媒層を濃縮乾固し、粗物質（１３．５ｇ）を得
た。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（８００m
l）に付し、トルエン中アセトンを順次添加した溶出液
で展開し、１０％アセトン溶出画分よりランカシジノー
ルＡ２'，８−ジ−Ｆmoc−ＡＣＰＣ（９，４．７３
ｇ）を白色粉末として得た。 Anal. Calcd. for C₆₉H₇₅N₃O₁₄・0.5H₂O C; 70.27, H; 6.50, N; 3.56 Found C; 70.05, H; 6.54, N; 3.65 UV λmax nm(ε); 208(81,500), 220(42,100), 226(35,
100), 252(25,700),262(23,900), 288(5,900), 298(7,0
00)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 1730, 1710, 1510, 1240(KBr) 化合物９（２．０ｇ）をＤＣＭ（４５ml）に溶解し、０
℃に氷冷した。ＰＩＰ（５．０ml）を加え、０℃で４時
間撹拌した。ＡcＯＥt（２００ml）を加えた後、水（２
００ml×２），０．０１３Ｎ塩酸水（２００ml）で洗
浄、０．１３Ｎ塩酸水（２００ml）で目的物を抽出、直
ちに水層をｐＨ５．０に調整した。ここで２回分を合わ
せ、ヘキサン（１００ml×３）で洗浄後、水層を濃縮
し、有機溶媒を留去した。これにエステラーゼI（１．
２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌後、イソブチルアルコ
ール（２００ml×１０）で抽出した。次に、０．０１Ｎ
塩酸水（５００ml×２）で再抽出し、ｐＨ５．０に調整
後、濃縮し、有機溶媒を留去した。これをＨＰ−２０の
クロマトグラフィー（１００ml）に付し、水（３００m
l）で洗浄後、２０％メタノール水（４００ml），５０
％メタノール水（４００ml）で溶出した。溶出液を濃
縮、凍結乾燥し、ランカシジノール２'，８−ジ−Ａ
ＣＰＣ２塩酸塩（１０，５１２mg）を白色粉末として得
た。〔α〕_D −１０６°（ｃ０.５２，Ｈ₂Ｏ，２１℃） Anal. Calcd. for C₃₇H₅₃N₃O₉・2HCl・3H₂O C; 54.81, H; 7.58, N; 5.18, Cl; 8.75 Found C; 54.57, H; 7.65, N; 5.17, Cl; 8.61 UV λmax nm(ε); 226(40,500)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 3410, 1730, 1710, 1660, 1520, 138
0, 1270, 1210(KBr)¹³ C NMR δ ppm; 75MHz, DMSO-d₆ 209.9(s), 171.1(s), 171.1(s), 170.6(s), 170.0(s),
136.7(s), 136.5(s),135.6(d), 135.6(d), 131.0(d), 1
26.1(d), 126.0(d), 125.4(d), 76.3(d),74.9(d), 70.5
(d), 67.9(d), 56.8(s), 52.4(d), 52.1(d), 50.5(d),
45.7(d),45.7(d), 45.6(d), 37.2(t), 33.0(t), 29.7
(t), 29.6(t), 26.5(t), 26.5(t),21.1(t), 21.0(t), 2
0.0(q), 17.3(q), 12.2(q), 12.2(q), 9.2(q)

【００２７】実施例５ランカシジンＣ１４−〔１
Ｒ，２Ｓ〕−２−アミノシクロペンタンカルボキシレー
ト（１２）ランカシジンＣ８−ブチレート（４．９０ｇ）をＤＣ
Ｍ（１５０ml）に溶解し、参考例１で得られたＮ−Ｆmo
c−ＡＣＰＣ−ＯＢt活性エステル（５．５１ｇ），ＴＥ
Ａ（１．９６ml）を加え、室温で８４時間撹拌した。ヘ
キサン（１５０ml），酢酸エチル（１５０ml）を加え、
１０％塩化アンモニウム水（１５０ml），２％炭酸水素
ナトリウム水（２００ml×２），水（２００ml）でそれ
ぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗
物質（１０．３ｇ）を得た。これをシリカゲルのクロマ
トグラフィー（５００ml）に付し、トルエン中にアセト
ンを順次添加した溶出液で展開し、５％から１０％アセ
トン溶出画分よりランカシジンＣ８−ブチリル−１４
−Ｎ−Ｆmoc−ＡＣＰＣ（１１，５．４６ｇ）を白色粉
末として得た。 Anal. Calcd. for C₅₀H₅₈N₂O₁₁ C; 69.59, H; 6.77, N; 3.25 Found C; 69.39, H; 6.75, N; 3.49 UV λmax nm(ε); 208(68,700), 220(58,700), 226(54,
900), 250(31,900),262(24,200), 288(5,500), 298(6,0
00)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 1730, 1710, 1690, 1510, 1260(KBr) 化合物１１（４．０ｇ）を２回に分けて、メタノール
（１．０リットル）に溶解後、０．１Ｍリン緩衝液
（９．０リットル，ｐＨ８．０）を加え、エステラーゼ
IIを含む湿菌体（２５０ｇ）を加えた後、３７℃で４８
時間撹拌した。酢酸エチル（４．０リットル）を加えた
後、さらに１時間撹拌し、これをハイフロスーパーセル
（商品名）（ジョーンズ・アンド・マンビル社製、米
国）でろ過後、酢酸エチル層は、水（１．０リットル）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗物
質（６．６ｇ）を得た。これをシリカゲルのクロマトグ
ラフィー（３００ml）に付し、ヘキサン中に酢酸エチル
を順次添加した溶出液で展開し、６０％酢酸エチル溶出
画分からランカシジンＣ１４−Ｎ−Ｆmoc−ＡＣＰＣ
（２．３１ｇ）を白色粉末として得た。このうち一部
（８００mg）をＤＣＭ（３６ml）に溶解し、０℃に冷却
した。ＰＩＰ（４．０ml）を加え、０℃で４時間撹拌し
た。酢酸エチル（２００ml）を加えた後、０．１Ｎ塩酸
水（３９２ml）で洗浄し、０．０１Ｎ塩酸水（１００ml
×２）で抽出した。水層は直ちにｐＨ５．０に調整後、
ヘキサン−エーテル混合液（５０ml×５）で洗浄した
後、濃縮し、有機溶媒を留去した。これをｐＨ４．０に
調整後、アンバーライトＸＡＤ−II（４０ml）に付し、
水（２００ml）で洗浄後、２０％アセトニトリル水（２
００ml）で溶出した。これを濃縮後、凍結乾燥し、ラン
カシジンＣ１４−ＡＣＰＣ塩酸塩（１２，４４０mg）
を白色粉末として得た。〔α〕_D −１１４°（ｃ０.５４，Ｈ₂Ｏ，２１℃） Anal. Calcd. for C₃₁H₄₂N₂O₈・HCl・2.5H₂O C; 57.09, H; 7.42, N; 4.30, Cl; 5.44 Found C; 57.25, H; 7.49, N; 4.45, Cl; 5.85 UV λmax nm(ε); 226(43,800)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 3400, 1710, 1680, 1510, 1360, 1260
(KBr)¹³ C NMR δ ppm(75MHz, DMSO-d₆) 210.6(s), 196.5(s), 170.9(s), 170.1(s), 159.5(s),
140.7(s), 137.6(s),134.6(d), 132.5(d), 132.3(d), 1
30.3(d), 124.0(d), 123.8(d), 74.5(d),72.7(d), 72.4
(d), 56.2(s), 52.0(d), 51.2(d), 45.8(d), 45.6(d),
37.3(t),33.6(t), 29.9(t), 26.6(t), 24.4(q), 21.0
(t), 20.3(q), 12.3(q), 11.9(q),9.0(q)

【００２８】実施例６ランカシジンＣ８−（４−オ
キサ）−Ｌ−リジンエステル（１４）４−オキサ−Ｌ−Ｌys（９．２１ｇ）を水（１００ml）
に溶解し、ジオキサン（１００ml）、ＴＥＡ（２７．７
ml）を加え、Ｆmoc−ＯＳu（３３．７ｇ）を加え、室温
で３時間撹拌した。１０％エーテル／ヘキサン液（１０
０ml×２）で洗浄した後、水層を濃縮し、ジオキサンを
留去した。これに塩酸でｐＨ１．０に調整した後、酢酸
エチル（２００ml×２）で抽出した。酢酸エチル層は水
（１００ml×３），飽和食塩水（８０ml）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、エーテル−ヘ
キサンから粉末化し、Ｎα，Ｎε−ジ−Ｆmoc−４−オ
キサ−Ｌ−Ｌys（１８．１ｇ）を白色粉末として得た。
この粉末（１５．４ｇ）をＤＣＭ（５００ml）に溶解
し、ＷＳＣ（５．５ｇ），ＨＯＢt（３．９ｇ）を加え
室温にて３時間撹拌した。次に、ランカシジンＡ（１３
ｇ），ＴＥＡ（４．０ml）を加え、室温で４８時間撹拌
した。反応液にヘキサン（５００ml），酢酸エチル（５
００ml）を加えた後、１０％塩化アンモニウム水溶液
（４００ml），２％炭酸水素ナトリウム水（４００ml×
２），水（４００ml）でそれぞれ洗浄した。有機層は無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルのクロ
マトグラフィー（６００ml）に付し、トルエン中アセト
ンを順次添加した溶出液で展開し、５％から１０％アセ
トン溶出画分を濃縮し、エーテル−ヘキサンから粉末化
し、ランカシジンＡ８−Ｎα，Ｎε−ジ−Ｆmoc−４
−オキサ−Ｌ−Ｌys（１３，１２．８ｇ）を白色粉末と
して得た。 Anal. Calcd. for C₆₂H₆₅N₃O₁₄・0.5H₂O C; 68.62, H; 6.13, N; 3.87 Found C; 68.78, H; 6.28, N; 3.78 UV λmax nm(ε); 208(96,300), 220(65,600), 226(5
6,300), 250(39,000),262(34,400), 288(8,600), 298
(9,700)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 1730, 1710, 1510, 1250(KBr) 化合物１３（６．０ｇ）をＤＣＭ（２７０ml）に溶解
し、０℃に冷却し、ＰＩＰ（３０ml）を加え、０℃で４
時間撹拌した。酢酸エチル（１．２リットル）を加え、
０．５９Ｎ塩酸水（５００ml），０．２２Ｎ塩酸水（５
００ml×２）で抽出後、ｐＨ６．０に調整し、酢酸エチ
ル（２００ml×３）で洗浄後、ｐＨ５．０に調整後、濃
縮し、有機溶媒を留去した（４００ml）。これに、メタ
ノール（２０ml），エステラーゼI（１．０ｇ）を加
え、室温で２時間撹拌した。反応液にアセトン（１．６
リットル）を加え、遠心分離し、上清を濃縮後、ｐＨ
４．０に調整した。次に、ＨＰ−２０（６０ml）のクロ
マトグラフィーに付し、水（２４０ml）で溶出した。再
びＨＰ−２０（６０ml）に付し、水洗（２４０ml）後、
２０％アセトニトリル水（２４０ml）で溶出し、濃縮
後、凍結乾燥し、ランカシジンＣ８−（４−オキサ）
−Ｌ−Ｌys ２塩酸塩（１４，６２０mg）を白色粉末と
して得た。〔α〕_D −１４３°（ｃ０.５２，Ｈ₂Ｏ，２１℃） Anal. Calcd. for C₃₀H₄₃N₃O₉・2HCl・2H₂O C; 51.58, H; 7.07, N; 6.01, Cl; 10.15 Found C; 51.48, H; 7.23, N; 6.01, Cl; 10.31 UV λmax nm(ε); 226(47,500)(MeOH) IR νmax(cm^-1);3430, 1740, 1700, 1680, 1630, 1510,
1260(KBr)¹³ C NMR δ ppm (75MHz, DMSO-d₆) 211.0(s), 196.5(s), 170.3(s), 166.5(s), 159.7(s),
137.0(s), 136.9(s),136.0(d), 135.5(d), 131.3(d), 1
26.2(d), 125.3(d), 125.0(d), 77.5(d),75.0(d), 67.9
(d), 67.6(t), 66.8(t), 56.1(s), 52.4(d), 51.2(d),
45.9(d),38.5(t), 37.2(t), 33.0(t), 24.5(q), 20.3
(q), 12.3(q), 12.2(q), 9.2(q)

【００２９】実施例７ランカシジンＣ８−Ｌ−リジ
ンエステル（１６）Ｌ−Ｌys塩酸塩（５．０ｇ）を実施例と同様の方法で処
理し、Ｎα，Ｎε−ジ−Ｆmoc−Ｌ−Ｌys（１４．７
ｇ）を白色粉末として得た。これをＤＣＭ（４９０ml）
に溶解し、ＷＳＣ（５．７３ｇ），ＨＯＢt（４．０４
ｇ）を加え室温で３時間撹拌した。次に、ランカシジン
Ａ（１２．５ｇ），ＴＥＡ（４．１４ml）を加え、室温
で６２時間撹拌した。反応液にヘキサン（５００ml），
酢酸エチル（５００ml）を加えた後、１０％塩化アンモ
ニウム水溶液（３００ml），２％炭酸水素ナトリウム水
（２５０ml×２），水（２５０ml）でそれぞれ洗浄し
た。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シ
リカゲルのクロマトグラフィー（１．０リットル）に付
し、トルエン中アセトンを順次添加した溶出液で展開
し、１０％から２０％アセトン溶出画分を濃縮し、エー
テル−ヘキサンから粉末化し、ランカシジンＡ８−Ｎ
α，Ｎε−ジ−Ｆmoc−Ｌ−Ｌys体（１５，１３．７
ｇ）を白色粉末として得た。 Anal. Calcd. for C₆₃H₆₇N₃O₁₃ C; 70.44, H; 6.29, N; 3.91 Found C; 70.67, H; 6.69, N; 3.75 UV λmax nm(ε); 208(75,200), 220(49,400), 226(41,
900), 252(30,100),262(27,400), 288(6,400), 298(6,4
00), 298(7,500)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 1730, 1710, 1510, 1240(KBr) 化合物１５（６．０ｇ）を実施例６と同様の方法で脱保
護し、ランカシジンＣ８−Ｌ−Ｌys ２塩酸塩（１６，
３８０mg）を白色粉末として得た。〔α〕_D −１４８°（ｃ０.５４，Ｈ₂Ｏ，２１℃） Anal. Calcd. for C₃₁H₄₅N₃O₈・2HCl・2H₂O C; 53.45, H; 7.38, N; 6.03, Cl; 10.18 Found C; 53.22, H; 7.54, N; 6.04, Cl; 10.00 UV λmax nm(ε); 226(49,000)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 3400, 1740, 1700, 1630, 1510, 1270
(KBr)¹³ C NMR δ ppm (75MHz, DMSO-d₆) 210.9(s), 196.4(s), 170.2(s), 168.4(s), 159.6(s),
136.9(s), 136.9(s),136.1(d), 135.4(d), 131.2(d), 1
26.1(d), 125.2(d), 124.9(d), 77.2(d),75.0(d), 67.8
(d), 56.0(s), 51.5(d), 51.1(d), 45.8(d), 38.0(t),
37.2(t),33.0(t), 29.1(t), 26.0(t), 24.4(q), 21.1
(t), 20.2(q), 12.3(q), 12.2(q),9.1(q)

【００３０】実施例８ランカシジンＣ８−（アジリ
ジン−３−カルボン酸）−２−カルボキシレート（１
８）アミノ酸ＡＤＡ（５．２０ｇ）を５％炭酸水素ナトリウ
ム水（１６０ml）に溶解後、ジオキサン（８０ml）を加
え、０℃に冷却した。これにクロロぎ酸９−フルオレ
ニルメチル（Ｆmoc−Ｃl，１１．４ｇ）／ジオキサン
（８０ml）溶液を２０分かけて滴下し、０℃で１時間撹
拌後、さらに室温で１６時間撹拌した。反応液をエーテ
ル（２００ml×３）で洗浄後、ｐＨ３．０に調整し、酢
酸エチル（３００ml×３）で抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮し、Ｆmoc−ＡＤＡ（７．７４ｇ）
を白色粉末として得た。この化合物（９．１４ｇ）をＤ
ＣＭ（３００ml）に溶解し、ＷＳＣ（５．９６ｇ），Ｈ
ＯＢt（４．２０ｇ）を加え室温で３時間撹拌した。次
に、ランカシジンＡ（６．５１ｇ），ＴＥＡ（４．３４
ml）を加え、室温で６５時間撹拌した。反応液にヘキサ
ン（３００ml），酢酸エチル（３００ml）を加えた後、
水（３００ml）、飽和食塩水（３００ml）で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、粗物質を得た。これ
をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム中メタノールを順次添加した溶出液で展開し、２％及
び４％メタノール溶出画分よりランカシジンＡ８−Ｆ
moc−ＡＤＡ（１７，７．０８ｇ）を白色粉末として得
た。 Anal. Calcd. for C₄₆H₄₈N₂O₁₃・2.5H₂O C; 62.65, H; 6.06, N; 3.18 Found C; 62.53, H; 5.82, N; 3.36 UV λmax nm(ε); 204(89,100), 218(62,600), 226(54,
200), 250(31,300),262(28,000), 286(10,800), 298(9,
500)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 1730, 1710, 1690, 1620, 1250(KBr) 化合物１７（１．０ｇ）をＤＣＭ（９０ml）に溶解後、
０℃に冷却し、ＰＩＰ（１０ml）を加え、０℃で４０分
間撹拌した。これに酢酸エチル（４００ml）を加え、
０．５Ｎ塩酸水（２４０ml）および０．１％炭酸水素ナ
トリウム（１００ml×２）で洗浄後、０．１％炭酸水素
ナトリウム水（１００ml）および０．２％炭酸水素ナト
リウム水（１００ml）で抽出した。これをｐＨ５．０に
調整後、濃縮し、有機溶媒を留去した（３００ml）。こ
れにエステラーゼI（２００mg）を加え、４℃で１６時
間撹拌後、ｐＨ５．０に再調整し、さらにエステラーゼ
I（２００mg）を加え、室温で３時間撹拌した。アセト
ン（１．４４リットル）を加え、遠心分離後、上清を濃
縮しアセトンを留去した後、ｐＨ３．０調整し、酢酸エ
チル（１５０ml×２）で抽出後、水洗、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮し、ランカシジンＣ８−ＡＤＡ
（１８，３１５mg）を白色粉末として得た。この一部
（３００mg）を酢酸エチル（１００ml）に溶解し、０．
０４４％炭酸水素ナトリウム（１００ml）で抽出後、ｐ
Ｈ６．０に調整、酢酸エチルを濃縮留去後、アンバーラ
イトＸＡＤ−II（３０ml）のクロマトグラフィーに付
し、水洗（１２０ml）し、２０％アセトニトリル水（１
２０ml）で溶出、溶出液を濃縮、凍結乾燥し、化合物１
８のＮa塩（１００mg）を白色粉末として得た。〔α〕_D −８４．２°（ｃ０.５３，Ｈ₂Ｏ，２１
℃） Anal. Calcd. for C₂₉H₃₃N₂O₁₀Na・3.5H₂O C; 53.13, H; 6.15, N; 4.27, Na; 3.51 Found C; 52.91, H; 6.39, N; 4.42, Na; 3.90 UV λmax nm(ε); 226(54,500)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 3400, 1730, 1710, 1690, 1600, 138
0, 1260(KBr)¹³ C NMR δ ppm (75MHz, DMSO-d₆) 210.9(s), 196.4(s), 171.0(s), 170.2(s), 170.0(s),
159.6(s), 137.1(s),136.6(s), 135.6(d), 135.5(d), 1
31.0(d), 125.9(d), 125.6(d), 125.4(d),75.9(d), 75.
0(d), 67.8(d), 56.1(s), 51.1(d), 45.8(d), 37.2(t),
33.8(d),33.2(t), 29.5(d), 24.4(q), 20.2(q), 12.2
(q), 12.2(q), 9.1(q)

【００３１】実施例９ランカシジンＣ８−Ｄ−アラ
ニンエステル（２０）実施例６と同様の方法で調製されたＦmoc−Ｄ−Ａla
（５．０ｇ）をＤＣＭ（１２５ml）に溶解し、ＷＳＣ
（３．３９ｇ），ＨＯＢt（２．３９ｇ）を加え室温に
て３時間撹拌した。次に、ランカシジンＡ（４．０３
ｇ），ＴＥＡ（２．４５ml）を加え、室温で４時間撹拌
した。反応液にヘキサン（１５０ml），酢酸エチル（１
５０ml）を加えた後、１０％塩化アンモニウム水溶液
（１５０ml），２％炭酸水素ナトリウム水（１５０ml×
２），水（１００ml）でそれぞれ洗浄した。有機層は２
日間放置し、析出した結晶をろ過すると無色結晶として
ランカシジンＡ８−Ｆmoc−Ｄ−Ａla（１９，５．３
２ｇ）が得られた。 Anal. Calcd. for C₄₅H₅₀N₂O₁₁・0.25H₂O C; 67.61, H; 6.37, N; 3.50 Found C; 67.51, H; 6.34, N; 3.60 UV λmax nm(ε); 208(65,000), 220(57,600), 226(54,
500), 250(31,600),262(15,900), 288(4,800), 298(5,6
00)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 1730, 1710, 1690, 1500, 1250(KBr) 化合物１９（３．０ｇ）をＤＣＭ（１３５ml）に溶解
後、０℃に冷却し、ＰＩＰ（１５ml）を加え、０℃で４
時間撹拌した。これに酢酸エチル（３００ml）を加え、
０．５０Ｎ塩酸水（３００ml）で洗浄後、０．０１９Ｎ
塩酸水（２００ml×２）で抽出後、ｐＨ６．０に調整
し、ヘキサン（１００ml×４）で洗浄した。ｐＨ５．０
に調整後、濃縮し、有機溶媒を留去後、エステラーゼI
（１６０mg）を加え、４℃で１６時間撹拌後、再びｐＨ
５．０に調整し、室温で２時間撹拌した。これにアセト
ン（１．０リットル）を加え、遠心分離し、上清を濃縮
後、４％炭酸水素ナトリウム水（２００ml）を加え、さ
らに水酸化ナトリウム水でｐＨ８．６に調整後、酢酸エ
チル（１５０ml×３）で抽出し、酢酸エチル層は、飽和
食塩水（１５０ml）で洗浄した。次に、０．０２３Ｎ塩
酸水（２５０ml）で再抽出し、ｐＨ４．０に調整後、濃
縮、酢酸エチルを留去した後、ＸＡＤ−II（１５０ml）
のクロマトグラフィーに付し、水洗（６００ml）した
後、２０％アセトニトリル水（６００ml）で溶出し、濃
縮、凍結乾燥し、ランカシジンＣ８−Ｄ−Ａla塩酸塩
（２０，８４０mg）が白色粉末として得られた。〔α〕_D −１８６°（ｃ０.５５，Ｈ₂Ｏ，２１℃） Anal. Calcd. for C₂₈H₃₈N₂O₈・HCl・1.7H₂O C; 56.27, H; 7.15, N; 4.69, Cl; 5.93 Found C; 56.10, H; 7.15, N; 4.65, Cl; 6.24 UV λmax nm(ε); 226(44,700)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 3400, 1740, 1700, 1680, 1630, 151
0, 1260(KBr)¹³ C NMR δ ppm (75MHz, DMSO-d₆) 210.9(s), 196.4(s), 170.2(s), 169.1(s), 159.6(s),
136.9(s), 136.9(s),135.9(d), 135.4(d), 131.2(d), 1
26.0(d), 125.2(d), 124.9(d), 77.2(d),75.0(d), 67.8
(d), 56.0(s), 51.1(d), 47.8(d), 45.8(d), 37.1(t),
33.0(t),24.4(q), 20.2(q), 15.6(q), 12.2(q), 12.2
(q), 9.1(q)

【００３２】実施例１０ランカシジンＣ８−Ｌ−ア
ラニンエステル（２２）実施例９と同様にしてＦmoc−Ｌ−Ａla（５．０ｇ）を
ＤＣＭ（１２５ml）に溶解し、ＷＳＣ（３．３９ｇ），
ＨＯＢt（２．３９ｇ）を加え、さらにランカシジンＡ
（４．０３ｇ），ＴＥＡ（２．４５ml）を加え縮合し、
後処理をした後、有機層を濃縮、シリカゲルのクロマト
グラフィーに付し、トルエン中アセトンを順次添加した
溶出液で展開し、７％及び１０％アセトン溶出画分から
ランカシジンＡ８−Ｆmoc−Ｌ−Ａla（２１，５．８
５ｇ）を白色粉末として得た。 Anal. Calcd. for C₄₅H₅₀N₂O₁₁・0.5C₇H₈ C; 69.27, H; 6.47, N; 3.33 Found C; 69.31, H; 6.59, N; 3.36 UV λmax nm(ε); 208(67,400), 220(56,400), 226(53,
400), 250(30,200), 262(21,900), 288(4,900), 298(5,600)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 1730, 1710, 1690, 1510, 1240(KBr) 化合物２１（４．０ｇ）をＤＣＭ（１８０ml）に溶解
後、０℃に冷却し、ＰＩＰ（２０ml）を加え、０℃で４
時間撹拌した。後処理後、エステラーゼIの反応を実施
例９と同様におこない、ランカシジンＣ８−Ｌ−Ａla
塩酸塩（２２，１．２６ｇ）を白色粉末として得た。〔α〕_D −１７８°（ｃ０.５３，Ｈ₂Ｏ，２１℃） Anal. Calcd. for C₂₈H₃₈N₂O₈・HCl・2H₂O C; 55.76, H; 7.19, N; 4.64, Cl; 5.88 Found C; 55.71, H; 7.10, N; 4.60, Cl; 6.38 UV λmax nm(ε); 226(45,800)(MeOH) IR λmax(cm^-1); 3400, 1740, 1700, 1680, 1630, 151
0, 1260(KBr)¹³ C NMR δ ppm (75MHz, DMSO-d₆) 210.9(s), 196.4(s), 170.2(s), 169.1(s), 159.6(s),
136.9(s), 136.9(s),136.1(d), 135.4(d), 131.2(d), 1
26.1(d), 125.2(d), 124.9(d), 77.2(d),75.0(d), 67.8
(d), 56.0(s), 51.1(d), 47.8(d), 45.8(d), 37.2(t),
33.0(t),24.4(q), 20.2(q), 15.5(q), 12.2(q), 12.2
(q), 9.1(q)

【００３３】実施例１１ランカシジンＣ８−Ｌ−ロ
イシンエステル（２４）実施例９と同様にしてＦmoc−Ｌ−Ｌeu（５．０ｇ）を
ＤＣＭ（１２５ml）に溶解し、ＷＳＣ（２．９９ｇ），
ＨＯＢt（２．１１ｇ）を加え、さらにランカシジンＡ
（３．５５ｇ），ＴＥＡ（２．１６ml）を加え縮合し、
後処理をした後、有機層を濃縮、シリカゲルのクロマト
グラフィーに付し、トルエン中アセトンを順次添加した
溶出液で展開し、１０％アセトン溶出画分からランカシ
ジンＡ８−Ｆmoc−Ｌ−Ｌeu（２３，６．０ｇ）を白色
粉末として得た。 Anal. Calcd. for C₄₈H₅₆N₂O₁₁ C; 68.88, H; 6.74, N; 3.35 Found C; 68.96, H; 6.82, N; 3.25 UV λmax nm(ε); 208(69,100),220(57,400), 226(54,4
00), 250(30,500),262(21,900), 288(5,000), 298(5,70
0)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 1730, 1710, 1690, 1510, 1240(KBr) 化合物２３（４．０ｇ）を実施例９と同様に脱保護後、
凍結乾燥し、ランカシジンＣ８−Ｌ−Ｌeu塩酸塩（２
４，５９０mg）を白色粉末として得た。〔α〕_D −１５８°（ｃ０.５４，Ｈ₂Ｏ，２１℃） Anal. Calcd. for C₃₁H₄₄N₂O₈・HCl・1.5H₂O C; 58.53, H; 7.60, N; 4.40, Cl; 5.57 Found C; 58.26, H; 7.43, N; 4.23, Cl; 5.54 UV λmax nm(ε); 226(52,000)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 3400, 1740, 1710, 1690, 1510, 1260
(KBr)¹³ C NMR δ ppm (75MHz, DMSO-d₆) 210.9(s), 196.4(s), 170.2(s), 168.9(s), 159.6(s),
136.9(s), 136.8(s),135.9(d), 135.5(d), 131.2(d), 1
26.1(d), 125.2(d), 124.9(d), 77.2(d),75.0(d), 67.8
(d), 56.0(s), 51.2(d), 50.5(d), 45.8(d), 39.0(t),
37.2(t),33.0(t), 24.4(q), 23.7(q), 22.1(q), 21.9
(q), 20.2(q), 12.2(q), 12.2(q),9.1(q)

【００３４】実施例１２ランカシジンＣ８−Ｄ−ロ
イシンエステル（２６）実施例９と同様にしてＦmoc−Ｄ−Ｌeu（７．８０ｇ）
を調製し、この一部（５．０ｇ）をＤＣＭ（１２５ml）
に溶解し、ＷＳＣ（２．９９ｇ），ＨＯＢt（２．１１
ｇ）を加え、さらにランカシジンＡ（３．５５ｇ），Ｔ
ＥＡ（２．１６ml）を加え縮合し、後処理をすると結晶
が晶出、これをろ取し、ランカシジンＡ８−Ｆmoc−Ｄ
−Ｌeu（２５，３．７０ｇ）を無色結晶として得た。 Anal. Calcd. for C₄₈H₅₆N₂O₁₁ C; 68.88, H; 6.74, N; 3.35 Found C; 68.76, H; 6.60, N; 3.36 UV λmax nm(ε); 208(61,000), 220(54,300), 227(51,
800), 251(29,300),264(20,900), 287(5,000), 298(5,9
00)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 1730, 1710, 1690, 1510, 1240(KBr) この化合物２５（３．６０ｇ）を実施例９と同様に脱保
護後、凍結乾燥し、ランカシジンＣ８−Ｄ−Ｌeu塩酸
塩（２６，１．１５ｇ）を白色粉末として得た。〔α〕_D −１６８°（ｃ０.５４，Ｈ₂Ｏ，２１℃） Anal. Calcd. for C₃₁H₄₄N₂O₈・HCl・1.5H₂O C; 58.53, H; 7.60, N; 4.40, Cl; 5.57 Found C; 58.37, H; 7.75, N; 4.13, Cl; 5.59 UV λmax nm(ε); 226(51,700)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 3400, 1740, 1710, 1690, 1510, 1260
(KBr)¹³ C NMR δ ppm (75MHz, DMSO-d₆) 210.9(s), 196.4(s), 170.2(s), 168.9(s), 159.6(s),
136.9(s), 136.9(s),135.9(d), 135.4(d), 131.3(d), 1
26.0(d), 125.2(d), 124.8(d), 77.2(d),75.0(d), 67.8
(d), 56.0(s), 51.1(d), 50.5(d), 45.8(d), 39.1(t),
37.2(t),33.0(t), 24.4(q), 23.7(q), 22.1(q), 21.9
(q), 20.2(q), 12.2(q), 12.1(q),9.1(q)

【００３５】実施例１３ランカシジンＣ８−Ｌ−プ
ロリンエステル（２８）実施例９と同様にしてＦmoc−Ｌ−Ｐro（５．０ｇ）を
ＤＣＭ（１２５ml）に溶解し、ＷＳＣ（３．１３ｇ），
ＨＯＢt（２．２１ｇ）を加え室温にて３時間撹拌し
た。次に、ランカシジンＡ（３．７２ｇ），ＴＥＡ
（２．２６ml）を加え縮合し、後処理をした後、有機層
を濃縮、シリカゲルのクロマトグラフィーに付し、トル
エン中アセトンを順次添加した溶出液で展開し、１０％
アセトン溶出画分からランカシジンＡ８−Ｆmoc−Ｌ
−Ｐro（２７，３．５０ｇ）を白色粉末として得た。 Anal. Calcd. for C₄₇H₅₂N₂O₁₁ C; 68.76, H; 6.38, N; 3.41 Found C; 68.47, H; 6.61, N; 3.13 UV λmax nm(ε); 208(72,400), 220(57,700), 226(63,
400), 251(35,000),264(14,600), 288(5,700), 298(6,5
00)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 1730, 1710, 1690, 1510, 1240(KBr) 化合物２９（３．０ｇ）を実施例９と同様に脱保護後、
凍結乾燥し、ランカシジンＣ８−Ｌ−Ｐro塩酸塩（２
８，６４７mg）を白色粉末として得た。〔α〕_D −１８９°（ｃ０.５８，Ｈ₂Ｏ，２１℃） Anal. Calcd. for C₃₀H₄₁N₂O₈・HCl・1H₂O C; 58.96, H; 7.09, N; 4.58 Found C; 58.91, H; 7.34, N; 4.30 UV λmax nm(ε); 226(49,500)(MeOH) IR νmax(cm^-1); 3400, 1740, 1700, 1680, 1510, 1260
(KBr)¹³ C NMR δ ppm (75MHz, DMSO-d₆) 210.9(s), 196.4(s), 170.2(s), 167.9(s), 159.6(s),
136.9(s), 136.9(s),136.1(d), 135.5(d), 131.2(d), 1
26.1(d), 125.2(d), 124.9(d), 77.6(d),75.0(d), 67.8
(d), 58.4(d), 56.0(s), 51.1(d), 45.8(d), 45.0(t),
37.2(t),32.9(t), 27.7(t), 24.4(q), 22.9(q), 20.2
(q), 12.2(q), 12.2(q), 9.1(q)

【００３６】

【発明の効果】本発明の化合物〔I〕は強力な抗菌作用
を示し、ＭＲＳＡなどに対する抗菌剤として有用であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ水酸基，低級アルカ
ノイルオキシ基またはアミノ酸由来のアシルオキシ基
を、Ｒ₃は水酸基，低級アルカノイルオキシ基またはア
ミノ酸由来のアシルオキシ基でＲ₃'は水素であるか、Ｒ
₃とＲ₃'とでオキソ基を示し、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃の少な
くともひとつは光学活性アミノ酸由来のアシルオキシ基
である〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】Ｒ₁が光学活性アミノ酸由来のアシルオキ
シ基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】請求項１記載の化合物を含有する抗菌剤。