JPH06329556A - 粉体及び固形剤における配合不適防止方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 粉体又は固形剤において配合不適の関係にあ
る二種以上の薬物又は添加物を配合する際の配合不適防
止方法を提供する。 【構成】 粉体又は固形剤において配合不適の関係にあ
る二種以上の薬物又は添加物を配合する際に、少なくと
も一方の薬物又は添加物を、花弁状の形状を構成してな
る珪酸カルシウムに担持させるることにより、配合不適
を防止し得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は配合不適性の関係にある
薬物及び／又は添加物を含有する粉体又は固形剤に関す
る。詳しくは、配合不適の関係にある少なくとも一方の
薬物及び／又は添加物を溶融あるいは有機溶媒に溶解し
花弁状構造を有する珪酸カルシウムに含浸処理させてな
る粉体又は固形剤における配合不適防止方法である。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】粉末の配合変化による現
象は、湿潤、液化、凝集、固結、分解、ガスの発生、及
び着色、におい等がある（いわゆる配合不適、配合禁
忌）。医薬品の処方設計においてはより優れた薬効、安
全性を考慮し、二種以上の配合薬を選定することが実用
上多く用いられる。しかしながら、製剤化工程（混合、
造粒、製錠等）においての接触点数によっては、分解、
液化等の好ましからぬ現象を伴う場合がある。例えば、
イブプロフェンとエテンザミドを混合した場合、融点降
下現象により湿潤し、製剤化が困難であるのは勿論、保
存上における安定性の面でも問題があった。従来のかく
のごとき製剤化においては、薬効と配合適性を評価し、
添加剤の増量、顆粒コーチング、層分離（例：三層錠）
等の手法を用いて両者の直接接触を防止することにより
製造適性を得ていた。医薬品のように長期の安定性を保
証しなければならないものについては配合不適性の検討
は非常に重要なものである。従って完全に防がなければ
ならない現象であることから、検討には時間及びコスト
を要するものとなり最悪の場合どちらか一方の薬物を除
く場合もある。

【０００３】

【問題点を解決するための手段】本発明者等は、配合不
適性の関係にある二種以上の薬物又は添加物を配合し、
混合、造粒、且つ製錠工程によって製剤化できる医薬品
について鋭意研究した結果、花弁状の形状を構成してな
る珪酸カルシウム（以下、花弁状珪酸カルシウム）を用
いることにより、極めて簡易且つ低コストで配合不適性
を防止しうることを見いだし本発明に至った。即ち、本
発明は下記（１）〜（５）に関するものである。 （１）配合不適の関係にある二種以上の薬物又は添加物
を配合する際に、少なくとも一方の薬物又は添加物を、
花弁状珪酸カルシウムに担持させることを特徴とする粉
体又は固形剤における配合不適防止方法。 （２）配合不適の関係にある二種以上の薬物又は添加物
を配合する際に、少なくとも一方の薬物又は添加物を、
花弁状珪酸カルシウムに担持させた後、更にこれをコー
ティング処理することを特徴とする粉体又は固形剤にお
ける配合不適防止方法。 （３）配合不適の関係にある二種以上の薬物又は添加物
を配合する際に、少なくとも一方の薬物又は添加物を、
花弁状珪酸カルシウムに担持させた後、更に直径が０．
１〜１０μｍの微粉体を混合させることを特徴とする粉
体又は固形剤における配合不適防止方法。 （４）微粉体が軽質無水珪酸である（３）記載の配合不
適防止方法。 （５）花弁状珪酸カルシウムが、薬物に対して５０重量
％以上である（１）、（２）、（３）又は（４）記載の
配合不適防止方法。

【０００４】本発明において使用される「花弁状珪酸カ
ルシウム」とは、一般式２ＣａＯ・３ＳｉＯ₂・ｎＳｉ
Ｏ₂・ｍＨ₂Ｏ（但しｎ,ｍは正の数で、ｎは０．１〜１
０）で示され、特に花弁状結晶構造を有するジャイロ型
特殊珪酸カルシウムであるフローライト｛登録商標、徳
山曹達（株）｝が好適に用いられる。このフローライト
は粉体であり、成型性が良好である。また安全性につい
ては日本薬局方医薬品コード4600及び汎用化粧品原料1-
50に収載されており、米国薬局方（NF-XV1 )の珪酸カル
シウムの規格値にも適合する。また、「薬物」とは一種
又はそれ以上でもよく、「添加物」とは賦形剤、酸化防
止剤、防腐剤、芳香剤、結合剤等を形成する添加物であ
る。「粉体」には顆粒、細粒、散剤等が包含され、「固
形剤」には、錠剤、カプセル剤、フィルム錠等が包含さ
れる。

【０００５】本発明において、花弁状珪酸カルシウムに
よる処理を行うには、配合不適性が明かな組み合わせで
あるどちらか一方の薬物又は添加物を溶融させるか又は
メタノール、エタノール等の揮発性有機溶媒に溶解さ
せ、これを花弁状珪酸カルシウムとともにミキサー等で
混合して含浸させた後、乾燥させればよい。花弁状珪酸
カルシウムは含浸すべき薬物又は添加物に対して５０〜
２００重量％配合させればよい。得られた花弁状珪酸カ
ルシウム粉末に配合不適の関係にあるもう一方の薬物及
び／又は添加物とを常法に従って混合し、製剤化すれば
よい。この場合もう一方の薬物及び／又は添加物につい
ても花弁状珪酸カルシウムにより同様の処理を施しても
よい。更に、上記の如くして得られた花弁状珪酸カルシ
ウムを通常用いられる方法（糖衣、フィルムコーティン
グ等）によりコーティングするか、又は微粉体と混合す
ることにより薬物間の接触を防止する機能を向上させ得
ることも可能である。「微粉体」とは直径０．１〜１０
μｍのものを言い、好ましくはアエロジル等の軽質無水
珪酸又は粉砕した乳糖あるいは澱粉が用いられる。微粉
体を混合させた場合、微粉体が花弁状珪酸カルシウムの
孔を塞ぐことによって一種のコーティング機能を発揮す
るものと推定され、有効に薬物間の接触を防止し得る。

【０００６】本発明に用いられる適合不適性を生じる薬
物配合系とは以下のものが挙げられるが、これらに限定
されないことは勿論であり、製剤上不都合を生じる薬物
及び添加物であれば全てに適用が可能である。アスコル
ビン酸−アミノ基含有薬物、イブプロフェン−エテンザ
ミド、イソプロピルアンチピリン−アセトアミノフェ
ン、アスピリン−アンチピリン、アスピリン−アミノ安
息香酸エチル、アセトアニリド−レゾルシン、アミノピ
リン−スルリピリン、アミノフィリン−乳糖、アラビア
ゴム−サリチル酸ナトリウム、アンチピリン−塩酸エフ
ェドリン、アンチピリン−アセトアニリド、アンチピリ
ン−メント−ル、アンチピリン−スルファミン、イソニ
アド−乳糖、カフェイン−クエン酸、カンフル−ナフト
−ル、フェナセチン−レゾルシン、フェノバルビタール
−レゾルシン、ジフェンヒドラミン−チモール等の配合
系がある。

【０００７】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。 （実施例１）イブプロフェン５０ｇをエタノール１００
０ｍｌに溶解し、これにフローライトＲ１００ｇを添加
しミキサーで混合した。その後、６０℃、２時間乾燥
し、イブプロフェン含浸粉末を得た。これにエテンザミ
ド５０ｇ、直打用乳糖７０ｇを添加し、混合後、滑沢剤
としてステアリン酸マグネシウム ０．５％を混合した
のち、菊水製コレクト１２ＨＵＫ打錠機を用いて１２０
ｍｇ／錠の錠剤を得た。 （実施例２）イブプロフェン５０ｇをビーカーに取り、
８０℃の水浴中で溶融し、これにフローライトＲ１００
ｇを添加し混合した。その後冷却しイブプロフェン含浸
粉末を得た。これにエテンザミド５０ｇ、直打用乳糖７
０ｇを添加し、混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグ
ネシウム１％を混合したのち、菊水製コレクト１２ＨＵ
Ｋ打錠機を用いて１２０ｍｇ／錠の錠剤を得た。

【０００８】（実施例３）実施例１の手順で得られたイ
ブプロフェン含浸粉末に、エテンザミド５０ｇ、乳糖５
０ｇを添加し、結合剤としてＨＰＣ−Ｌを用いて、常法
にしたがって造粒、製粒を行い、滑沢剤として、ステア
リン酸マグネシウム１％を混合したのち、菊水製コレク
ト１２ＨＵＫ打錠機を用いて２００ｍｇ／錠の錠剤を得
た。 （実施例４）実施例２の手順で得られたイブプロフェン
含浸粉末に、エテンザミド５０ｇ、乳糖５０ｇを添加
し、結合剤としてＨＰＣ−Ｌを用いて、常法にしたがっ
て造粒、製粒を行い、滑沢剤として、ステアリン酸マグ
ネシウム１％を混合したのち、菊水製コレクト１２ＨＵ
Ｋ打錠機を用いて２００ｍｇ／錠の錠剤を得た。

【０００９】（実施例５）エテンザミド５０ｇをエタノ
ール２０００ｍｌに溶解し、これにフローライトＲ１０
０ｇを添加しミキサーで混合した。その後、６０℃、２
時間乾燥し、エテンザミド含浸粉末を得た。これにイブ
プロフェン５０ｇ、直打用乳糖７０ｇを添加し、混合
後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１％を混合
したのち、菊水製コレクト１２ＨＵＫ打錠機を用いて１
２０ｍｇ／錠の錠剤を得た。 （実施例６）エテンザミド５０ｇをエタノール２０００
ｍｌに溶解し、これにフローライトＲ１００ｇを添加し
ミキサーで混合した。その後、６０℃、２時間乾燥し、
エテンザミド含浸粉末を得た。得られた粉末にアエロジ
ル５ｇを添加して１０分間、高速攪拌混合した。これに
イブプロフェン５０ｇ、直打用乳糖７０ｇを添加し、混
合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１％を混
合した後、菊水製コレクト１２ＨＵＫ打錠機を用いて１
２０ｍｇ／錠の錠剤を得た。

【００１０】（実施例７）イソプロピルアンチピリン５
０ｇをエタノール１０００ｍｌに溶解し、これにフロー
ライトＲ１００ｇを添加しミキサーで混合した。その
後、６０℃、２時間乾燥し、イソプロピルアンチピリン
含浸粉末を得た。これにアセトアミノフェン５０ｇ、直
打用乳糖７０ｇを添加し、混合後、滑沢剤としてステア
リン酸マグネシウム１％を混合したのち、菊水製コレク
ト１２ＨＵＫ打錠機を用いて１２０ｍｇ／錠の錠剤を得
た。 （実施例８）アセトアミノフェン５０ｇをエタノール１
０００ｍｌに溶解し、これにフローライトＲ１００ｇを
添加しミキサーで混合した。その後、６０℃、２時間乾
燥し、アセトアミノフェン含浸粉末を得た。これに、イ
ソプロピルアンチピリン５０ｇ、直打用乳糖７０ｇを添
加し、混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム
１％を混合したのち、菊水製コレクト１２ＨＵＫ打錠機
を用いて１２０ｍｇ／錠の錠剤を得た。 （実施例９）アセトアミノフェン５０ｇをエタノール１
０００ｍｌに溶解し、これにフローライトＲ１００ｇを
添加しミキサーで混合した。その後、６０℃、２時間乾
燥し、アセトアミノフェン含浸粉末を得た。得られた粉
末にアエロジル５ｇを添加して１０分間、高速攪拌混合
した。これに、イソプロピルアンチピリン５０ｇ、直打
用乳糖７０ｇを添加し、混合後、滑沢剤としてステアリ
ン酸マグネシウム１％を混合したのち、菊水製コレクト
１２ＨＵＫ打錠機を用いて１２０ｍｇ／錠の錠剤を得
た。

【００１１】（試験例）イブプロフェン−エテンザナミ
ド等の配合系においては融点降下現象が知られている。
そこで、上記実施例、対照例に従って得られた各種錠剤
あるいは粉体における融点降下現象による湿潤を調べる
為、ＤＳＣ（示差走査熱分析）による試験及び６０℃２
週間、一ヶ月の外観観察を行った。その結果を図１乃至
図２に示す。 １．ＤＳＣ（示差走査熱分析）試験 図１はイブプロフェン−エテンザミド混合系における各
種処理品のＤＳＣ変化を示す図である。 ａ）は、イブプロフェン（原体）のＤＳＣ値であり、融
点は７７℃である。 ｂ）は、エテンザミド（原体）のＤＳＣ値であり、融点
は１３０℃である。 ｃ）は、イブプロフェンとエテンザミドを１：１Ｗ％単
純混合したもののＤＳＣ値であり、この場合明かな融点
降下現象をおこし、５７℃で溶融してしまう。

【００１２】ｄ）は、イブプロフェンと乳糖を単純混合
したもののＤＳＣ値である。 ｅ）は、エテンザミドと乳糖を単純混合したもののＤＳ
Ｃ値である。 ｆ）は、イブプロフェンとフローライトを単純混合した
もののＤＳＣ値であり、融点は変わらない。 ｇ）は、エテンザミドとフローライトを単純混合したも
ののＤＳＣ値であり、融点は変わらない。 ｈ）は、フローライトにイブプロフェンを含浸処理させ
たもののＤＳＣ値であり、結晶形の非晶質化により、顕
著な吸熱が確認しづらくなっている。 ｉ）は、フローライトにエテンザミドを含浸処理させた
もののＤＳＣ値であり、融点は変わらない。

【００１３】ｊ）は、イブプロフェンと乳糖を単純混合
したもの（ｄ）と、エテンザミドと乳糖を単純混合した
もの（ｅ）を１：１Ｗ％で混合したもののＤＳＣ値であ
り、この場合明かな融点降下現象が観察される。 ｋ）は、イブプロフェンとフローライトの単純混合した
もの（ｆ）と、エテンザミドとフローライトを単純混合
したもの（ｇ）を１：１Ｗ％で混合したもののＤＳＣ値
であり、この場合明かな融点降下現象が観察される。 ｌ）は、実施例１〜４に相当するものであり、イブプロ
フェンのフローライト含浸処理品（ｈ）とエテンザミド
（ｂ）の混合品であるが、この場合イブプロフェンの融
点は非晶質化により観察しづらいが、エテンザミドの融
点は変化していない。 ｍ）は、実施例５に相当するものであり、イブプロフェ
ン（ａ）とエテンザミドのフローライト含浸処理品
（ｉ）との混合品であるが、この場合融点は変化してい
ない。 ｎ）は、実施例６に相当するものであり、実施例５のエ
テンザミドの含浸処理品（ｉ）を更にアエロジルで処理
したものであるが、この場合融点は変化していない。

【００１４】図２はイソプロピルアンチピリン−アセト
アミノフェン混合系における各種処理品のＤＳＣ変化を
示す図である。 ａ）は、イソプロピルアンチピリン（原体）のＤＳＣ値
であり、融点は１０４℃である。 ｂ）は、アセトアミノフェン（原体）のＤＳＣ値であ
り、融点は１７０℃である。 ｃ）は、イソプロピルアンチピリンとアセトアミノフェ
ンを１：１Ｗ％単純混合したもののＤＳＣ値であり、こ
の場合明かな融点降下現象をおこし、６４℃で溶融して
しまう。

【００１５】ｄ）は、イソプロピルアンチピリンと乳糖
を単純混合したもののＤＳＣ値である。 ｅ）は、アセトアミノフェンと乳糖を単純混合したもの
のＤＳＣ値である。 ｆ）は、イソプロピルアンチピリンとフローライトを単
純混合したもののＤＳＣ値である。 ｇ）は、アセトアミノフェンとフローライトを単純混合
したもののＤＳＣ値である。 ｈ）は、フローライトにイソプロピルアンチピリンを含
浸処理させたもののＤＳＣ値である。なお、結晶形の非
晶質化により、顕著な吸熱が確認しづらくなっている。 ｉ）は、フローライトにアセトアミノフェンを含浸処理
させたもののＤＳＣ値であり、融点は変化していない。

【００１６】ｊ）は、イソプロピルアンチピリンと乳糖
を単純混合したもの（ｄ）とアセトアミノフェンと乳糖
を単純混合したもの（ｅ）を１：１Ｗ％で混合したもの
のＤＳＣ値であり、この場合明かな融点降下現象が観察
される。 ｋ）は、イソプロピルアンチピリンとフローライトを単
純混合したもの（ｆ）と、アセトアミノフェンとフロー
ライトを単純混合したもの（ｇ）を１：１Ｗ％で混合し
たもののＤＳＣ値であり、この場合明かな融点降下現象
が観察される。 ｌ）は、実施例７に相当するものであり、アセトアミノ
フェン（ｂ）とイソプロピルアンチピリンのフローライ
ト含浸処理品（ｈ）との混合品であるが、この場合イソ
プロピルアンチピリンの融点は非晶質化により観察しづ
らいが、アセトアミノフェンの融点は変化していない。 ｍ）は、実施例８に相当するものであり、イソプロピル
アンチピリン（ａ）とアセトアミノフェンのフローライ
ト含浸処理品（ｉ）との混合品であるが、この場合融点
は変化していない。 ｎ）は、実施例９に相当するものであり、実施例８のエ
テンザミドのフローライト含浸処理品（ｉ）を更にアエ
ロジル処理したものとの混合物であるが、この場合融点
は変化していない。

【００１７】（評価）上記より明らかなように混合物で
ある図１−ｃ，ｊ，ｋ及び図２−ｃ，ｊ，ｋは、薬物間
の接触により融点降下現象を生じているが、本発明の実
施例１〜９は融点降下現象もなく、明らかに薬物間の接
触を防止しており、従って、配合不適性系の薬物の製剤
化を可能ならしめるものである。

【００１８】２．外観観察 上記、図１−ｃ，ｊ，ｋに示したイブプロフェン−エテ
ンザミドの混合系及び図２−ｃ，ｊ，ｋに示したイソプ
ロピルアンチピリン−アセトアミノフェンの混合系を対
照例として、実施例１乃至９で得られた各種製剤を、６
０℃雰囲気中に暴露させることによって外観変化を観察
した。

【００１９】（評価）フローライト含浸処理を施してい
ない６個の対照例のものはいずれも、薬物間の接触によ
り６０℃一昼夜の保存において湿潤を生じたが、本発明
に係わる実施例１〜９の製剤は６０℃雰囲気化で一ヶ月
後でも湿潤現象は観察されなかった。これら実施例製剤
は明らかに薬物間の接触を防止しており、従って、配合
不適性系の薬物の製剤化を可能ならしめるものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】イブプロフェン−エテンザミド混合系における
各種処理品のＤＳＣ変化を示す図である。

【図２】イソプロピルアンチピリン−アセトアミノフェ
ン混合系における各種処理品のＤＳＣ変化を示す図であ
る。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】配合不適の関係にある二種以上の薬物又は
   添加物を配合する際に、少なくとも一方の薬物又は添加
   物を、花弁状の形状を構成してなる珪酸カルシウムに担
   持させることを特徴とする粉体又は固形剤における配合
   不適防止方法。
2. 【請求項２】配合不適の関係にある二種以上の薬物又は
   添加物を配合する際に、少なくとも一方の薬物又は添加
   物を、花弁状の形状を構成してなる珪酸カルシウムに担
   持させた後、更にこれをコーティング処理することを特
   徴とする粉体又は固形剤における配合不適防止方法。
3. 【請求項３】配合不適の関係にある二種以上の薬物又は
   添加物を配合する際に、少なくとも一方の薬物又は添加
   物を、花弁状の形状を構成してなる珪酸カルシウムに担
   持させた後、更に直径が０．１〜１０μｍの微粉体を混
   合させることを特徴とする粉体又は固形剤における配合
   不適防止方法。
4. 【請求項４】微粉体が軽質無水珪酸である請求項３記載
   の配合不適防止方法。
5. 【請求項５】花弁状の形状を構成してなる珪酸カルシウ
   ムが、薬物に対して５０重量％以上である請求項１、
   ２、３又は４記載の配合不適防止方法。