JPH0633263B2 - ７−ヒドロキシグアニン誘導体及びその製造方法並びにそれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
７−ヒドロキシグアニン誘導体及びその製造方法並びにそれを有効成分とする抗腫瘍剤Info
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- JPH0633263B2 JPH0633263B2 JP60113874A JP11387485A JPH0633263B2 JP H0633263 B2 JPH0633263 B2 JP H0633263B2 JP 60113874 A JP60113874 A JP 60113874A JP 11387485 A JP11387485 A JP 11387485A JP H0633263 B2 JPH0633263 B2 JP H0633263B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な７−ヒドロキシグアニン誘導体および
その造塩可能なものの塩、並びにその製造方法、並びに
これを有効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。更
に詳しくは、本発明は一般式Ｉ （式中、Ｒ1は水素、又はテトラヒドロピラニル基、テ
トラヒドロフリル基、Ｒ2は水素、又はテトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフリル基を表わす。ただし
Ｒ1、Ｒ2がともに水素である場合を除く。） で表される新規な７−ヒドロキシグアニン誘導体または
その造塩可能なものの塩並びにその製造方法、並びにこ
れを有効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。
その造塩可能なものの塩、並びにその製造方法、並びに
これを有効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。更
に詳しくは、本発明は一般式Ｉ （式中、Ｒ1は水素、又はテトラヒドロピラニル基、テ
トラヒドロフリル基、Ｒ2は水素、又はテトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフリル基を表わす。ただし
Ｒ1、Ｒ2がともに水素である場合を除く。） で表される新規な７−ヒドロキシグアニン誘導体または
その造塩可能なものの塩並びにその製造方法、並びにこ
れを有効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者等は、下記の構造式IIで示される７−ヒドロキ
シグアニンを化学的に修飾することによつて、いくつか
の誘導体を得ることができ、その薬理作用を広く試験し
た結果、前記一般式Ｉで示される化合物及びその塩が優
れた抗腫瘍作用を有することを見出し、本発明に到達し
た。
シグアニンを化学的に修飾することによつて、いくつか
の誘導体を得ることができ、その薬理作用を広く試験し
た結果、前記一般式Ｉで示される化合物及びその塩が優
れた抗腫瘍作用を有することを見出し、本発明に到達し
た。
（問題点を解決するための手段） 1.化合物 本発明の新規化合物は下記の一般式Ｉで表わされる。
（式中、Ｒ1は水素、又はテトラヒドロピラニル基、テ
トラヒドロフリル基、Ｒ2は水素、又はテトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフリル基を表わす。ただし
Ｒ1、Ｒ2がともに水素であ場合を除く。） 本発明による化合物は、いずれも両性物質であり、塩基
または酸と塩を作ることが可能であるが、本発明による
化合物の塩としては造塩可能な任意のものが対象とな
る。例えば塩基の塩としてはアルカリ金属、アルカリ
土類金属との塩、アンモニウム塩、アミン塩。酸と
の塩としては鉱酸との塩、有機酸塩があげられる。
これらの塩を抗腫瘍剤として使用する場合には生理的に
許容されるものを選ぶべきである。
トラヒドロフリル基、Ｒ2は水素、又はテトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフリル基を表わす。ただし
Ｒ1、Ｒ2がともに水素であ場合を除く。） 本発明による化合物は、いずれも両性物質であり、塩基
または酸と塩を作ることが可能であるが、本発明による
化合物の塩としては造塩可能な任意のものが対象とな
る。例えば塩基の塩としてはアルカリ金属、アルカリ
土類金属との塩、アンモニウム塩、アミン塩。酸と
の塩としては鉱酸との塩、有機酸塩があげられる。
これらの塩を抗腫瘍剤として使用する場合には生理的に
許容されるものを選ぶべきである。
本発明による化合物の代表例を挙げれば表１のようにな
る。なお表中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基、ＴＨ
Ｆはテトラヒドロフリル基を表わす。
る。なお表中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基、ＴＨ
Ｆはテトラヒドロフリル基を表わす。
2.化合物の製造 本発明の一般式Ｉに示される構造の化合物の製法を説明
する。
する。
原料の前記構造式IIで示される７−ヒドロキシグアニン
は、放線菌の培養液から昭５９年特許願１３８２８７号
に記載された方法に従つて調製することができる。
は、放線菌の培養液から昭５９年特許願１３８２８７号
に記載された方法に従つて調製することができる。
一般式Ｉに示される本発明の化合物を製造するにあたつ
ては、構造式IIで示される７−ヒドロキシグアニン又は
その塩と2,3−ジヒドロピラン又は2,3−ジヒドロフラン
とを、極性非プロトン溶剤中、酸触媒存在下に反応させ
ることにより得ることができる。反応液からの該化合物
の精製は、溶媒を留去して得られる残渣、あるいは低極
性の溶媒を反応液に加えて得られる沈殿をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー、又は分取薄層クロマトグラフ
イー、あるいはこれらを繰り返し行なうことにより純粋
な該化合物を得ることができる。
ては、構造式IIで示される７−ヒドロキシグアニン又は
その塩と2,3−ジヒドロピラン又は2,3−ジヒドロフラン
とを、極性非プロトン溶剤中、酸触媒存在下に反応させ
ることにより得ることができる。反応液からの該化合物
の精製は、溶媒を留去して得られる残渣、あるいは低極
性の溶媒を反応液に加えて得られる沈殿をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー、又は分取薄層クロマトグラフ
イー、あるいはこれらを繰り返し行なうことにより純粋
な該化合物を得ることができる。
次に本発明の抗腫瘍剤について説明する。
本発明による抗腫瘍剤は、前記の一般式Ｉで示される新
規な化合物またはその造塩可能なものの塩を有効成分と
するものである。これら化合物の抗腫瘍作用は表２の試
験例に示される通りである。なお抗腫瘍作用は以下の如
く試験した。
規な化合物またはその造塩可能なものの塩を有効成分と
するものである。これら化合物の抗腫瘍作用は表２の試
験例に示される通りである。なお抗腫瘍作用は以下の如
く試験した。
ＢＤＦ1系雌性マウス体重（１８〜２３ｇ）を用い１群
３匹とした。このマウスに、マウス白血病Ｌ−１２１０
を１×１０5個腹腔内に移植し、被検化合物を５０ｍＭ
燐酸緩衝液（pH7.4）に溶解または懸濁したものを、翌
日より連続５日間腹腔内投与して延命率を測定した。
３匹とした。このマウスに、マウス白血病Ｌ−１２１０
を１×１０5個腹腔内に移植し、被検化合物を５０ｍＭ
燐酸緩衝液（pH7.4）に溶解または懸濁したものを、翌
日より連続５日間腹腔内投与して延命率を測定した。
表２に示された結果から、本発明による化合物は優れた
抗腫瘍作用を有することが明らかである。表２中の本発
明化合物番号は、表１に示した化合物番号に対応するも
のである。なお、ＩＣＲ系雄性マウス（体重１８〜２３
ｇ）を用いた急性毒性試験（腹腔内投与）でのＬＤ
50（mg/Kg）値は、化合物(1)〜(4)いずれも１６０〜３
２０mg/Kgであつた。
抗腫瘍作用を有することが明らかである。表２中の本発
明化合物番号は、表１に示した化合物番号に対応するも
のである。なお、ＩＣＲ系雄性マウス（体重１８〜２３
ｇ）を用いた急性毒性試験（腹腔内投与）でのＬＤ
50（mg/Kg）値は、化合物(1)〜(4)いずれも１６０〜３
２０mg/Kgであつた。
調剤および投与量 この発明の化合物及びその造塩可能なものの塩は、所望
の投与方法に応じて、例えば錠剤，丸剤，カプセル剤，
粉剤，液剤，けんだく剤などの固体または液体の投与形
態にすることができる。投与にあたつては、この発明の
化合物及びそれらの造塩可能なものの塩に加えて、慣用
される医薬用担体または賦形剤を含み、さらに他の医薬
を含むことができるが、その製剤中の主要部分でなくて
もよいことはいうまでもない。
の投与方法に応じて、例えば錠剤，丸剤，カプセル剤，
粉剤，液剤，けんだく剤などの固体または液体の投与形
態にすることができる。投与にあたつては、この発明の
化合物及びそれらの造塩可能なものの塩に加えて、慣用
される医薬用担体または賦形剤を含み、さらに他の医薬
を含むことができるが、その製剤中の主要部分でなくて
もよいことはいうまでもない。
本発明の化合物は、一般に所望の作用が副作用を伴なう
ことなく達成される投与量で投与される。その具体的な
値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成分
１日当り４０〜８００mg投与されるのが普通であろう。
ことなく達成される投与量で投与される。その具体的な
値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成分
１日当り４０〜８００mg投与されるのが普通であろう。
（実施例） 次に本発明化合物の製造例をあげて、本発明を具体的に
説明するが、これらの実施例は、本発明を制限するもの
ではない。
説明するが、これらの実施例は、本発明を制限するもの
ではない。
基質（７−ヒドロキシグアニン）の製造例 寒天斜面培地に培養した放線菌ストレプトミセス・スピ
シーズＡ−３４７株（微工研条寄第５４１号）をグルコ
ース2.０％、蔗糖1.０％、大豆粉2.０％、炭酸カルシウ
ム0.３％からなる液体培地（pH7.４）１００ｍを含む
５００ｍ容の三角フラスコに接種し、２８℃で４８時
間、回転振盪機上で培養して種培養液を得た。
シーズＡ−３４７株（微工研条寄第５４１号）をグルコ
ース2.０％、蔗糖1.０％、大豆粉2.０％、炭酸カルシウ
ム0.３％からなる液体培地（pH7.４）１００ｍを含む
５００ｍ容の三角フラスコに接種し、２８℃で４８時
間、回転振盪機上で培養して種培養液を得た。
次に上記と同じ組成の液体培地１８を含む３０容の
ジヤー培養器に種培養液を１％（容量）接種し、２８℃
で９０時間培養した（攪拌：毎分３５０回転、通気量：
毎分９）。ジヤー培養器２基分の培養液を合せて、５
Ｎの塩酸でpH3.2に調整し、遠心処理によつて培養液
を得、５Ｎ苛性ソーダでpH7.2とした（２7.５、１０
０μｇ／ｍ）。この培養液２7.５をアンバーリス
ト１５（Ｈ＋型）4.０を含む塔（8.４×６０cm）に通
過吸着させ、８の水で洗浄後0.５Ｎのアンモニア水で
溶出し、８の活性溶出画分を得た。この画分を減圧浸
縮したアンモニアを除いた後、脱イオン水を加えて１５
（１５８μｇ／ｍ）とした。
ジヤー培養器に種培養液を１％（容量）接種し、２８℃
で９０時間培養した（攪拌：毎分３５０回転、通気量：
毎分９）。ジヤー培養器２基分の培養液を合せて、５
Ｎの塩酸でpH3.2に調整し、遠心処理によつて培養液
を得、５Ｎ苛性ソーダでpH7.2とした（２7.５、１０
０μｇ／ｍ）。この培養液２7.５をアンバーリス
ト１５（Ｈ＋型）4.０を含む塔（8.４×６０cm）に通
過吸着させ、８の水で洗浄後0.５Ｎのアンモニア水で
溶出し、８の活性溶出画分を得た。この画分を減圧浸
縮したアンモニアを除いた後、脱イオン水を加えて１５
（１５８μｇ／ｍ）とした。
この溶液１５をアンバーライトＩＲＡ−４５（ＯＨ-
型）１を用いた塔（６cm×３５cm）に通過吸着させ、
0.３Ｎのアンモニア水で溶出して１の活性画分を得
た。この画分を減圧浸縮してアンモニアを除いた後、脱
イオン水を加えて３（７００μｇ／ｍ）とした。
型）１を用いた塔（６cm×３５cm）に通過吸着させ、
0.３Ｎのアンモニア水で溶出して１の活性画分を得
た。この画分を減圧浸縮してアンモニアを除いた後、脱
イオン水を加えて３（７００μｇ／ｍ）とした。
この溶液３をＤＥＡＥ−セフアデツクスＡ−２５（Ｈ
ＣＯ- 3型）を用いたイオン交換クロマトグラフイー（カ
ラム内径：３cm、容量３００ｍ）に通過吸着させ、0.
０５Ｍの重炭酸アンモニウム水３００ｍで洗浄した
後、0.２Ｍの重炭酸アンモニウム水で溶出し、１０ｍ
ずつ分画した。分画５０〜９５を合し、６０℃で減圧濃
縮して、析出した７−ヒドロキシグアニンの粗粉末１４
１２mg（９９１μｇ／mg）を得た。この７−ヒドロキシ
グアニンの粗粉末１０３５mgを４５ｍの５Ｎアンモニ
ウム水に６０℃で溶解後、冷所（５℃）に一夜放置し
て、析出した結晶を別し、純粋な７−ヒドロキシグア
ニンの板状結晶６３6.３mg（１０００μｇ／mg）を得
た。
ＣＯ- 3型）を用いたイオン交換クロマトグラフイー（カ
ラム内径：３cm、容量３００ｍ）に通過吸着させ、0.
０５Ｍの重炭酸アンモニウム水３００ｍで洗浄した
後、0.２Ｍの重炭酸アンモニウム水で溶出し、１０ｍ
ずつ分画した。分画５０〜９５を合し、６０℃で減圧濃
縮して、析出した７−ヒドロキシグアニンの粗粉末１４
１２mg（９９１μｇ／mg）を得た。この７−ヒドロキシ
グアニンの粗粉末１０３５mgを４５ｍの５Ｎアンモニ
ウム水に６０℃で溶解後、冷所（５℃）に一夜放置し
て、析出した結晶を別し、純粋な７−ヒドロキシグア
ニンの板状結晶６３6.３mg（１０００μｇ／mg）を得
た。
実施例１ 苛性(II)２ｇを５０ｍのジメチルスルホキシドに懸濁
し、別に調製した6.０Ｍの塩酸を含有するジオキサン溶
液３ｍを加えて１０分間攪拌した。透明となつた反応
液に2,3−ジヒドロピラン1.９ｍを加え、アルゴン雰
囲気下５０分間反応した。反応液に２ｇの重炭酸ナトリ
ウムを加えて中和し、氷水２中に加えた後、酢酸エチ
ル５００ｍで抽出し、副生成物を除去した。抽残層1.
９を４℃で一夜放置し、析出した沈殿を別後、減圧
乾燥して1.２２ｇの化合物(1)の粗粉末を得た。この1.
２２ｇの粗粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−２００，２００ｍ容）に供し、クロ
ロホルム−メタノール（１０：１）混液で展開し、３０
０ｍ〜６００ｍの溶出画分を集めて濃縮し、純粋な
化合物(1)の白色粉末８３２mgを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１0.８５
（ｓ，１Ｈ）、8.０３（ｓ，１Ｈ）、6.１５（ｓ，２
Ｈ）、5.７９（ｓ，１Ｈ）、3.５〜4.２（ｍ，２Ｈ）、
1.７〜2.２（ｍ，４Ｈ） シリカゲルＴＬＣ：メルク社製F254Art5715、 展開系：クロロホルム−メタノール（４：１） Ｒｆ値 0.５０ 実施例２ 化合物(II)５００mgを２５ｍのジメチルスルホキシド
に懸濁し、別に調製した6.０μＭの塩酸含有ジオキサン
１ｍを加え１０分間攪拌した。1.１７ｍの2,3−ジ
ヒドロフランを加えてアルゴン雰囲気下で３０分攪拌
後、６００mgの重炭酸ナトリウムを加えてpH7.4とし
た。反応終了液を５００ｍの５％重炭酸アンモニウム
水に加え、酢酸エチル３００ｍで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水後、減圧濃縮し、５４８mgのガム状物質
を得た。このガム状物質をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ワコーゲルＣ−２００，１００ｍ容）にか
け、クロロホルム５００ｍで洗浄後、クロロホルム−
メタノール（５０：１）で展開し、９７０ｍから９８
０ｍに溶出される画分を濃縮し、純粋な化合物(2)の
白色粉末１０2.６mgを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm： 7.７０（ｓ，１Ｈ）、5.８４（ｓ，１Ｈ）、5.０３
（ｓ，１Ｈ）、3.２〜4.３ppm（４Ｈ）、1.３〜2.５ppm
（８Ｈ） シリカゲルＴＬＣ：メルク社製Ｆ254，クロロホルム−
メタノール（９：１） Ｒｆ値 0.４７ 実施例３ 化合物(II)１０００mgを２５ｍのジメチルスルホキシ
ドに懸濁し、別に調製した6.０Ｍの塩酸ジオキサン溶液
2.０ｍを加え１０分間攪拌した。透明となつた反応液
に2,3−ジヒドロピラン1.１２ｍを加え、アルゴン雰
囲気下４時間攪拌した後、１２００mgの重炭酸ナトリウ
ムを加えて中和した。反応終了液に酢酸エチル２５０ｍ
、ｎ−ヘキサン２５０ｍを加え、生じた沈殿を取
し、減圧乾固して黄色粉末を得た。この黄色粉末をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２０
０，１５０ｍ容）にかけて精製し、純粋な化合物(3)
の粉末２７０mgを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm： 7.９５（ｓ，１Ｈ）、6.７４（ｄ，１Ｈ）、5.０２
（ｔ，１Ｈ）、3.２〜3.８（ｍ，２Ｈ）、1.２〜1.８
（ｍ，６Ｈ） シリカゲルＴＬＣ：メルク社製Ｆ254、クロロホルム−
メタノール−水（７８：２０：２） Ｒｆ値 0.１４ 実施例４ 化合物(II)3.０ｇをジメチルスルホキシド６０ｍに懸
濁し、別に調製した6.０Ｍの塩酸含有ジオキサン6.０ｍ
を加え１０分間攪拌した。この溶液に2,3−ジヒドロ
ピラン１6.８ｍを加え、アルゴン雰囲気下４５分間攪
拌下で反応させた後、炭酸水素ナトリウム3.１ｇを加え
て反応終了した。反応終了液にジクロルメタン５００ｍ
及びｎ−ヘキサン７００ｍを加え、析出した沈殿を
別し、液をシリカゲルカラム（ワコーゲールＣ−２
００，４００ｍ容）に供した。通過液を濃縮して得ら
れる1.７８ｇの油状物質をシリカゲルカラム（ワコーゲ
ルＣ−２００，１５０ｍ容）にかけ、クロロホルム１
で洗浄後、クロロホルム−メタノール（５０：１）混
液で展開し、得られるフラクフヨン（１２８−１５０）
を濃縮して、純粋な化合物(4)を１８２mgの白色粉末と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm： １1.３２（broad ｓ，１Ｈ）、8.４０（ｍ，１Ｈ）、
7.７２（ｓ，１Ｈ）、5.４３（ｓ，１Ｈ）、5.１８
（ｔ，１Ｈ）、3.４〜4.２（ｍ，４Ｈ）、1.３〜2.２
（ｍ，１２Ｈ） シリカゲルＴＬＣ：クロロホルム−メタノール（９：
１） Ｒｆ値 0.５３
し、別に調製した6.０Ｍの塩酸を含有するジオキサン溶
液３ｍを加えて１０分間攪拌した。透明となつた反応
液に2,3−ジヒドロピラン1.９ｍを加え、アルゴン雰
囲気下５０分間反応した。反応液に２ｇの重炭酸ナトリ
ウムを加えて中和し、氷水２中に加えた後、酢酸エチ
ル５００ｍで抽出し、副生成物を除去した。抽残層1.
９を４℃で一夜放置し、析出した沈殿を別後、減圧
乾燥して1.２２ｇの化合物(1)の粗粉末を得た。この1.
２２ｇの粗粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−２００，２００ｍ容）に供し、クロ
ロホルム−メタノール（１０：１）混液で展開し、３０
０ｍ〜６００ｍの溶出画分を集めて濃縮し、純粋な
化合物(1)の白色粉末８３２mgを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１0.８５
（ｓ，１Ｈ）、8.０３（ｓ，１Ｈ）、6.１５（ｓ，２
Ｈ）、5.７９（ｓ，１Ｈ）、3.５〜4.２（ｍ，２Ｈ）、
1.７〜2.２（ｍ，４Ｈ） シリカゲルＴＬＣ：メルク社製F254Art5715、 展開系：クロロホルム−メタノール（４：１） Ｒｆ値 0.５０ 実施例２ 化合物(II)５００mgを２５ｍのジメチルスルホキシド
に懸濁し、別に調製した6.０μＭの塩酸含有ジオキサン
１ｍを加え１０分間攪拌した。1.１７ｍの2,3−ジ
ヒドロフランを加えてアルゴン雰囲気下で３０分攪拌
後、６００mgの重炭酸ナトリウムを加えてpH7.4とし
た。反応終了液を５００ｍの５％重炭酸アンモニウム
水に加え、酢酸エチル３００ｍで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水後、減圧濃縮し、５４８mgのガム状物質
を得た。このガム状物質をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ワコーゲルＣ−２００，１００ｍ容）にか
け、クロロホルム５００ｍで洗浄後、クロロホルム−
メタノール（５０：１）で展開し、９７０ｍから９８
０ｍに溶出される画分を濃縮し、純粋な化合物(2)の
白色粉末１０2.６mgを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm： 7.７０（ｓ，１Ｈ）、5.８４（ｓ，１Ｈ）、5.０３
（ｓ，１Ｈ）、3.２〜4.３ppm（４Ｈ）、1.３〜2.５ppm
（８Ｈ） シリカゲルＴＬＣ：メルク社製Ｆ254，クロロホルム−
メタノール（９：１） Ｒｆ値 0.４７ 実施例３ 化合物(II)１０００mgを２５ｍのジメチルスルホキシ
ドに懸濁し、別に調製した6.０Ｍの塩酸ジオキサン溶液
2.０ｍを加え１０分間攪拌した。透明となつた反応液
に2,3−ジヒドロピラン1.１２ｍを加え、アルゴン雰
囲気下４時間攪拌した後、１２００mgの重炭酸ナトリウ
ムを加えて中和した。反応終了液に酢酸エチル２５０ｍ
、ｎ−ヘキサン２５０ｍを加え、生じた沈殿を取
し、減圧乾固して黄色粉末を得た。この黄色粉末をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２０
０，１５０ｍ容）にかけて精製し、純粋な化合物(3)
の粉末２７０mgを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm： 7.９５（ｓ，１Ｈ）、6.７４（ｄ，１Ｈ）、5.０２
（ｔ，１Ｈ）、3.２〜3.８（ｍ，２Ｈ）、1.２〜1.８
（ｍ，６Ｈ） シリカゲルＴＬＣ：メルク社製Ｆ254、クロロホルム−
メタノール−水（７８：２０：２） Ｒｆ値 0.１４ 実施例４ 化合物(II)3.０ｇをジメチルスルホキシド６０ｍに懸
濁し、別に調製した6.０Ｍの塩酸含有ジオキサン6.０ｍ
を加え１０分間攪拌した。この溶液に2,3−ジヒドロ
ピラン１6.８ｍを加え、アルゴン雰囲気下４５分間攪
拌下で反応させた後、炭酸水素ナトリウム3.１ｇを加え
て反応終了した。反応終了液にジクロルメタン５００ｍ
及びｎ−ヘキサン７００ｍを加え、析出した沈殿を
別し、液をシリカゲルカラム（ワコーゲールＣ−２
００，４００ｍ容）に供した。通過液を濃縮して得ら
れる1.７８ｇの油状物質をシリカゲルカラム（ワコーゲ
ルＣ−２００，１５０ｍ容）にかけ、クロロホルム１
で洗浄後、クロロホルム−メタノール（５０：１）混
液で展開し、得られるフラクフヨン（１２８−１５０）
を濃縮して、純粋な化合物(4)を１８２mgの白色粉末と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm： １1.３２（broad ｓ，１Ｈ）、8.４０（ｍ，１Ｈ）、
7.７２（ｓ，１Ｈ）、5.４３（ｓ，１Ｈ）、5.１８
（ｔ，１Ｈ）、3.４〜4.２（ｍ，４Ｈ）、1.３〜2.２
（ｍ，１２Ｈ） シリカゲルＴＬＣ：クロロホルム−メタノール（９：
１） Ｒｆ値 0.５３
図−１乃至図−４は、それぞれ化合物(1)〜(4)の赤外吸
収スペクトル（KBr錠）を示す図である。
収スペクトル（KBr錠）を示す図である。
Claims (6)
- 【請求項１】下記の一般式Ｉで表される７−ヒドロキシ
グアニン誘導体およびその塩。 （式中、Ｒ１は水素、又はテトラヒドロピラニル基、テ
トラヒドロフリル基、Ｒ２は水素、又はテトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフリル基を表わす。ただし
Ｒ１，Ｒ２がともに水素である場合を除く。） - 【請求項２】Ｒ１がテトラヒドロフリル基、Ｒ２が水素
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ１が水素、Ｒ２がテトラヒドロピラニル
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】次式II で示される７−ヒドロキシグアニン又はその塩を、極性
非プロトン溶媒中、酸触媒存在下に２，３−ジヒドロピ
ラン又は２，３−ジヒドロフランと反応させることを特
徴とする一般式Ｉ （式中、Ｒ１は水素、又はテトラヒドロピラニル基、テ
トラヒドロフリル基、Ｒ２は水素、又はテトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフリル基を表わす。ただし
Ｒ１，Ｒ２がともに水素である場合を除く。） で表される７−ヒドロキシグアニン誘導体およびその塩
の製造方法。 - 【請求項５】極性非プロトン溶剤がジメチルスルホキシ
ドである特許請求の範囲第４項記載の製造方法。 - 【請求項６】下記の一般式Ｉで表される７−ヒドロキシ
グアニン誘導体またはその生理的に許容される塩を有効
成分とする抗腫瘍剤。 （式中、Ｒ１は水素、又はテトラヒドロピラニル基、テ
トラヒドロフリル基、Ｒ２は水素、又はテトラヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロフリル基を表わす。ただし
Ｒ１，Ｒ２がともに水素である場合を除く。）
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60113874A JPH0633263B2 (ja) | 1985-05-27 | 1985-05-27 | ７−ヒドロキシグアニン誘導体及びその製造方法並びにそれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
| CA000509968A CA1261833A (en) | 1985-05-27 | 1986-05-26 | 7-hydroxyguanine compounds, process for preparing said compounds, and anti-tumor agent containing the same |
| EP86107179A EP0204251B1 (en) | 1985-05-27 | 1986-05-27 | 7-hydroxyguanine compounds, process for preparing said compounds, their use and anti-tumor agent containing the same |
| DE8686107179T DE3682536D1 (de) | 1985-05-27 | 1986-05-27 | 7-hydroxyguanin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende antitumormittel. |
| US06/867,032 US4748176A (en) | 1985-05-27 | 1986-05-27 | 7-hydroxyguanine compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60113874A JPH0633263B2 (ja) | 1985-05-27 | 1985-05-27 | ７−ヒドロキシグアニン誘導体及びその製造方法並びにそれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61271289A JPS61271289A (ja) | 1986-12-01 |
| JPH0633263B2 true JPH0633263B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=14623278
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP60113874A Expired - Lifetime JPH0633263B2 (ja) | 1985-05-27 | 1985-05-27 | ７−ヒドロキシグアニン誘導体及びその製造方法並びにそれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0633263B2 (ja) |
| CA (1) | CA1261833A (ja) |
| DE (1) | DE3682536D1 (ja) |
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-
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-
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- 1986-05-27 DE DE8686107179T patent/DE3682536D1/de not_active Expired - Lifetime
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| CA1261833A (en) | 1989-09-26 |
| US4748176A (en) | 1988-05-31 |
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| DE3682536D1 (de) | 1992-01-02 |
| EP0204251A3 (en) | 1988-07-27 |
| EP0204251A2 (en) | 1986-12-10 |
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