JPH0633275B2

JPH0633275B2 - 置換チエノイミダゾ−ル誘導体およびその製法

Info

Publication number: JPH0633275B2
Application number: JP62034687A
Authority: JP
Inventors: ハンス−ヨヘン・ラング; ローベルト・リペル; アンドレーアス・ヴエー・ヘルリング; クラウス・ヴアイトマン
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1986-02-20
Filing date: 1987-02-19
Publication date: 1994-05-02
Anticipated expiration: 2009-05-02
Also published as: CA1337197C; EP0234485A1; AU590390B2; CN1021911C; NO870666L; NO870666D0; IL81609A; IE60572B1; MA20880A1; JPS62198683A; DE3777855D1; DK85087D0; ES2032394T3; PT84319A; PT84319B; CN87100719A; NO170155C; NZ219320A; IL81609A0; KR950001025B1

Description

【発明の詳細な説明】胃酸分泌抑制作用を有するベンズイミダゾール誘導体は
例えば西ドイツ特許Ａ−2548340号、ヨーロツパ特許Ａ
−5129号および西ドイツ特許Ａ−3240248号公報の記載
から知られている。ヨーロツパ特許Ａ−176308号（１９
８６年４月２日公開）はＮ−置換ベンズイミダゾール誘
導体に関するものである。

本発明は式Ｉを有するチエノイミダゾール誘導体ならびにその生理学
的に受容されうる塩に関する。

ここで上式中Ａはを表わし、Ｔは-S-、-SO-または-SO₂-であり、 R¹およびR²は同じかまたは相異なつていて水素、ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C₁〜C₆）
−アルキル、（C₁〜C₆）−ヒドロキシアルキル、（C₁〜
C₆）−アルコキシ、（C₁〜C₄）−フルオロアルコキシ、
-OCF₂Cl、-O-CF₂-CHFCl、（C₁〜C₆）−アルキルメルカ
プト、（C₁〜C₆）−アルキルスルフイニル、（C₁〜C₆）
−アルキルスルホニル、（C₁〜C₆）−アルキルカルボニ
ル、（C₁〜C₆）−アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルキルカルバモイル、N,N−ジ
−（C₁〜C₄）−アルキルカルバモイル、（C₁〜C₆）−ア
ルキルカルボニルオキシ、（C₃〜C₈）−シクロアルキ
ル、フエニル、ベンジル、フエノキシ、ベンジルオキ
シ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フエニルメルカプ
ト、フエニルスルホニル、フエニルスルフイニル、スル
フアモイル、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルキルスルフアモイル
またはN,N−ジ−（C₁〜C₄）−アルキルスルフアモイル
であるか、またはＡが前記ａ）またはｃ）に定義された
意味を有する場合は一緒になつて-〔CH₂〕n-または-CH
＝CH-CH＝CH-を表わすことができ、その場合CH₂基の１
個は場合によりＯ、Ｓ、SOまたはSO₂により置換されて
いることができるものとし、 R³は水素、アルカノイル、（C₁〜C₆）−アルキルカルバ
モイル、または他の生理学的に受容されうる、好ましく
は酸性媒体中および／または生理学的条件下に除去され
うるN^im-保護基を意味し、 R⁴およびR⁵は同一であるかまたは相異なつていて水素ま
たは（C₁〜C₃）−アルキルを表わし、 R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は同一であるかまたは相異なつてい
て水素、ハロゲン、（C₁〜C₁₂）−アルキル、（C₁〜
C₁₂）−アルコキシ、-O-CH₂-C_fH_(2f+1-g)F_g、-NR′
R″、（C₁〜C₁₂）−アルコキシ−（C₁〜C₁₂）−アルキ
ル、（C₁〜C₁₂）−アルコキシ−（C₁〜C₁₂）−アルコキ
シ、（C₇〜C₁₁）−アラルキルオキシ、（C₁〜C₁₂）−アルキルメルカプト、（C₁〜C₁₂）−アル
キルスルフイニルまたは（C₁〜C₁₂）−アルキルスルホ
ニルを意味するか、またはR⁵とR⁶とが一緒になつて-〔C
H₂〕_i-を表わし、 R′およびR″は同一であるかまたは相異なつていて水素
または（C₁〜C₄）−アルキルを意味するか、またはR′
とR″とが一緒になつて-〔CH₂〕_h-を表わし、ここでCH₂
基の１個はＯ、Ｓ、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルカノイルイミ
ノまたはＮ−（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルイミノ
によつて置換されていることができ、ｆは１、２、３または４であり、ｇは１〜（2f+1）であり、ｈは４、５または６であり、ｉは１、２または３であり、そしてｎは３または４である。

Ａが前記b)に定義されたとおりである式Ｉの１Ｈ−チエ
ノ〔3,4-d〕イミダゾール誘導体が好ましい。さらに、R
⁹が水素である式Ｉの化合物が好ましい。Ｔは-SO-基が
好ましい。

特に好ましいのは、Ａが好ましくは前記b)に定義されたとおりであり、Ｔが好ましくは-SO-基を意味し、 R¹およびR²が同一であるかまたは相異なつていて水素、
（C₁〜C₃）−アルキル、ハロゲン、（C₁〜C₄）−アルコ
キシまたは（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルであり、 R³が前記定義のとおりであり、 R⁴およびR⁵がそれぞれ水素であり、そして／または、 R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は同一であるかまたは相異なつてい
て水素、ハロゲン、（C₁〜C₃）−アルキル、（C₁〜C₄）
−アルコキシ、ベンジルオキシまたは（C₁〜C₇）−アル
コキシ−（C₁〜C₃）−アルキルを意味し、ここでR⁹は好
ましくは水素でありそしてハロゲンは好ましくは塩素ま
たは臭素である式Ｉの化合物であるが、しかし特に好ま
しいのは、Ａが好ましくは前記b)に定義されたとおりであり、Ｔが好ましくは-SO-基であり、 R¹およびR²が同一であるかまたは相異なつていて水素ま
たは（C₁〜C₃）−アルキルであり、 R³が前記定義のとおりであり、 R⁴およびR⁵がそれぞれ水素であり、 R⁶およびR⁸が同一であるかまたは相異なつていて水素、
塩素、メチルまたはエチルであり、 R⁹が水素であり、そして／または R⁷が水素、（C₁〜C₄）−アルコキシ、（C₁〜C₃）−アル
キルまたはベンジルオキシである式Ｉの化合物である。

特に重要な化合物をあげれば次のとおりである。

２−（２−ピコリルスルフイニル）−１Ｈ−チエノ〔3,
4-d〕イミダゾール、２−（４−メトキシ−２−ピコリルスルフイニル）−１
Ｈ−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール、２−（４−メトキシ−３−メチル−２−ピコリルスルフ
イニル）−１Ｈ−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール、２−（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピコリルス
ルフイニル）−１Ｈ−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール、２−（３−メチル−２−ピコリルスルフイニル）−１Ｈ
−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール、２−（５−メチル−２−ピコリルスルフイニル）−１Ｈ
−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール、２−（４−メチル−２−ピコリルスルフイニル）−１Ｈ
−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール、２−（５−エチル−２−ピコリルスルフイニル）−１Ｈ
−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール、 4,6−ジメチル−２−（５−メチル−２−ピコリルスル
フイニル）−１Ｈ−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール、お
よび２−（３−クロロ−４−メトキシ−２−ピコリルスルフ
イニル）−１Ｈ−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール。

アルキルおよびそれから誘導される基例えばアルコキ
シ、アルキルメルカプト、アルキルスルフイニル、アル
キルスルホニル、アラルキルまたはアルカノイルは直鎖
または分枝状であることができる。

（C₆〜C₁₂）−アリールは例えばフエニル、ナフチルま
たはビフエニリルであり、フエニルが好ましい。

（C₇〜C₁₁）−アラルキルは例えばベンジルまたはフエ
ネチルであり、ベンジルが好ましい。同じことはそれか
ら誘導される基例えばアラルキルオキシにもあてはま
る。

ハロゲンは弗素、塩素、臭素または沃素を表わす。

R³は好ましくは水素、（C₁〜C₆）−アルキルカルバモイ
ルまたは式VI -(CO-O-)_p(CR¹¹R¹²-O-)_qW-B （VI）（式中ｐ＝０または１であり、ｑ＝０または１であり、
そしてＢは水素、アシル基または場合により置換されて
いてもよいアルキル基を意味する）を有する基を表わ
す。

R¹¹およびR¹²は同一であるかまたは相異なつていて水
素、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₃〜C₈）−シクロアルキ
ル、（C₇〜C₁₁）−アラルキルまたは（C₆〜C₁₂）−アリ
ールを意味する。

ＢおよびR¹¹はまた一緒になつて-〔CH₂〕r-鎖（ここで
ｒは３、４または５、好ましくは４である）を表わすこ
とができ、その場合-CH₂-基の１個またはそれ以上にお
いてそれぞれ水素原子の１個が-OH、保護されたＯＨ、
アミノ、アシルアミノおよび／またはハロゲンによつて
置換されていることができるものとする。置換された-
〔CH₂〕r-鎖を有する基はグリコピラノース、クリコフ
ラノースまたは寡糖類から誘導され、場合により炭水化
物化学に慣用の保護基で部分的にまたは完全に保護され
ていてもよいグリコシル基が好ましい。このグリコシル
基はα−グリコシド結合でもβ−グリコシド結合でもよ
い。

このものは例えば、天然に存在するアルドテトロース、
アルドペントース、アルドヘキソース、ケトペントー
ス、デオキシアルドース、アミノアルドースおよび寡糖
類例えば二糖類および三糖類、ならびにそれらの立体異
性体から誘導されるグルコフラノシルまたはグリコピラ
ノシル基であることができる。

これらグリコシル基は特に微生物、植物、動物または人
間に存在する天然のＤ−またはＬ−単糖類例えばリボー
ス（Rib）、アラビノース（Ara）、キシロース（Xy
l）、リキソース（Lyx）、アロース（All）、アルトロ
ース（Alt）、グルコース（Glc）、マンノース（Ma
n）、グロース（Gul）、イドース（Ido）、ガラクトー
ス（Gal）、タロース（Tal）、エリトロース（Ery）、
トレオース（Thr）、プシコース（Psi）、フルクトース
（Fru）、ソルボース（Sor）、タガトース（Tag）、キ
シルロース（Xyu）、フコース（Fuc）、ラムノース（Rh
a）、オロボース（Oli）、オリオース（Olo）、ミカロ
ース（Myc）、ロドサミン（RN）、Ｎ−アセチル−グル
コサミン（GlcNAc）、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン
（GalNAc）、Ｎ−アセチル−マンノサミン（ManNAc）、
または二糖類例えばマルトース（Mal）、ラクトース（L
ac）、セロビオース（Cel）、ゲンチオビオース（Ge
n）、Ｎ−アセチル−ラクトサミン（LacNAc）、キトビ
オース（Chit）、β−ガラクトピラノシル−（1-3）−
Ｎ−アセチルガラクトサミンおよびβ−ガラクトピラノ
シル−（1-3）−または−（1-4）−Ｎ−アセチル−グル
コサミン、ならびにそれらの合成誘導体例えば２−デオ
キシ−、２−アミノ−、２−アセトアミド−または２−
ハロゲノ−、好ましくはブロモ−またはヨード−糖から
誘導される。

炭水化物化学に慣用の保護基としては例えば（C₁〜
C₁₀）−アシル保護基例えば（C₁〜C₆）−アルカノイル
（例えばアセチル、トリクロロアセチルおよびトリフル
オロアセチル）、ベンゾイルまたはｐ−ニトロベンゾイ
ル、ならびに場合により修飾されていてもよいメチル、
メチルオキシメチル、ベンジル、テトラヒドロピラニ
ル、ベンジリデン、イソプロピリデンまたはトリチル基
があげられ、ここではアシル保護基特にアセチル（Ac）
基が好ましい。

ａ）ｐ＝ｑ＝０である場合、基は下記の意味を有するの
が好ましい。

Ｗは結合であるかまたは-CO-、-CR¹³R¹⁴-または-CO-CR
¹³R¹⁴-を意味する。

Ｂは水素（Ｗが何ら結合を意味しない場合のみ）、（C₁
〜C₁₀）−アルキル、（C₂〜C₁₂）−アルケニル、（C₃〜
C₁₂）−シクロアルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール（これ
は場合により（C₁〜C₄）−アルキル、塩素、臭素、弗
素、ニトロ、トリフルオロメチル、（C₁〜C₄）−アルコ
キシおよびヒドロキシルからなる群の同一または相異な
る１、２または３個の基により置換されていてもよ
い）、-(CH₂)s-CH(NH₂)-R¹⁵（ここでｓは１〜９であ
る）、アミノ酸のアシル残基、または（C₁〜C₆）−アル
キル（これはＦ、ClまたはBrからなる群の同一または相
異なる４個までの基で置換されている）を意味する。

R¹³およびR¹⁴は同一であるかまたは相異なつていて水
素、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、
（C₃〜C₈）−シクロアルキル、（C₇〜C₁₁）−アラルキ
ル、（C₆〜C₁₂）−アリールまたはピリジルを表わすか
またはR¹³とR¹⁴とが一緒になつて-〔CH₂〕₄-、-〔CH₂〕
₅-または-〔CH₂〕₆（ここでこれら式中１個または２個
のCH₂基は０により置換されていることができる）を表
わす。

R¹⁵は水素または（C₁〜C₁₀）−アルキルを表わす。

ｂ）ｑ＝１である場合、ＷおよびＢは前記a)項に定義さ
れたとおりである。その上にＷは-CO-O-および-CO-O-CR
¹³R¹⁴-（ここでR¹³およびR¹⁴は前記した意味を有する）
を意味しうる。Ｗが結合を表わす場合にはＢは水素をも
表わしうる。

ｃ）ｐ＝１でありそしてｑ＝０である場合、Ｗは結合ま
たは-CR¹³R¹⁴（ここでR¹³およびR¹⁴はa)項記載の意味を
有する）を意味する。Ｂはa)項に定義されたとおりであ
るが、アミノ酸のアシル残基を表わすことはできない。
その他に-CO-O-W-Bは前記した定義に包含されない他の
ウレタン型のN^im-保護基をも表わしうる（例えばHubbuc
h,Kontakte Merck 3/79 14-23;Bllesbach,Kontakte M
erck 1/80 23-35参照）。

場合により置換されていてもよい（C₆〜C₁₂）−アリー
ル基（前記a)項参照）としては例えばフエニル、（o-,m
-,p-）トリル、（o-,m-,p-）エチルフエニル、２−エチ
ル−トリル、４−３チル−ｏ−トリル、５−エチル−ｍ
−トリル、（o-,m-またはp-）プロピルフエニル、２−
プロピル−（o-,m-またはp-）トリル、４−イソプロピ
ル−2,6−キシリル、３−プロピル−４−エチルフエニ
ル、（2,3,4−、2,3,6−または2,4,5−）トリメチルフ
エニル、（o-,m-またはp-）−フルオロフエニル、（o-,
m-またはｐ−トリフルオロメチル）フエニル、４−フル
オロ−2,5−キシリル、（2,4-,2,5-,2,6-,3,4-または3,
5-）ジフルオロフエニル、（o-,m-またはp-）クロロフ
エニル、２−クロロ−ｐ−トリル、（3-,4-,5-または6
-）クロロトリル、４−クロロ−２−プロピルフエニ
ル、２−イソプロピル−４−クロロフエニル、４−クロ
ロ−3,5−キシリル、（2,3-,2,4-,2,5-,2,6-または3,5
-）ジクロロフエニル、４−クロロ−３−フルオロフエ
ニル、（3-または4-）−クロロ−２−フルオロフエニ
ル、（o-,m-またはp-）トリフルオロメチルフエニル、
（o-,m-またはp-）トリフルオロメチルフエニル、（o-,
m-または-）エトキシフエニル、（4-または5-）クロロ
−２−メトキシフエニル、2,4−ジクロロ（５−または6
-）メチルフエニルまたは（o-,m-またはp-）メトキシフ
エニルがあげられる。

（C₁〜C₁₀）−アルキルは例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシルまたはそれらの異性体形である。

（C₃〜C₁₂）−シクロアルキルにはアルキル置換された
シクロアルキルおよび二環系ならびに多環系も包含され
る。その中には、例えばシクロプロピル、２−メチルシ
クロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピル、2,3−ジ
エチルシクロプロピル、２−ブチルシクロプロピル、シ
クロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロピルシ
クロブチル、2,3,4−トリエチルシクロブチル、シクロ
ペンチル、2,2−ジメチルシクロフエニル、２−ペンチ
ルシクロペンチル、３−第３−ブチルシクロペンチル、
2,2−ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロノニル、シクロデシル、ノルボルニルまたはアダマン
チルが包含されることが理解されるべきである。

アミノ酸のアシル残基としては好ましくはα−アミノ酸
の残基、特に天然に存在するα−アミノ酸またはその対
掌体、例えばH-Gly-、H-Ala-、H-Val-、H-Leu-、H-Ile
-、H-Phe-、H-Lys-、H-Pro-、H-Trp-、H-Met-、H-Ser
-、H-Thr-、H-Cys-、H-Tyr-、H-Asn-、H-Gln-、H-Asp
-、H-Glu-、H-Arg-、H-Orn-の残基またはＤ−配置をし
た対応する残基があげられる。

それらに限定されるわけではないが、本発明によるウレ
タン保護基R³＝-CO-O-WBのいくつかを以下に示す。（C₁
〜C₆）−アルコキシカルボニル例えばBoc；（C₃〜C₁₂）
−シクロアルキルオキシカルボニル例えばMboc、Ibocま
たはAdoc；（C₃〜C₁₂）−シクロアルキル−（C₁〜C₆）−アルコキ
シカルボニル例えばAdpoc；（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁〜C₆）−アルコキシカル
ボニル例えばＺ、FmocまたはBpoc、置換されたＺ基例えばMoc、DdzおよびＺ（p-NO₂）および修飾されたＺ基例えばPyoc、および２−または３
−ピコリンから誘導され前記（C₆〜C₁₂）−アリールの
項で記載されたようにして置換されていることができる
その残基。

好ましいN^im−保護基は、酸の存在下好ましくはpH約１
〜６でおよび／または生理学的条件下に除去されうるも
のである。

R³が水素でない式Ｉの化合物がR³＝Ｈである対応する化
合物よりはるかに安定であることは驚くべきことであ
る。これらはなかんずく例えば胃において遭遇するよう
に酸性条件下に、ならびに水の存在下においてより安定
である。当業者にとつてN^im−保護基を選択することに
より活性化合物の遊離が選択的に作用部位で行われるよ
う制御することが可能である。

場合により存在するキラールのＣおよびＳ原子はＲ配置
でもＳ配置でも存在しうる。かかる場合式Ｉの化合物は
純粋な鏡像異性体の形態でまたは立体異性体の混合物
（例えば鏡像異性体混合物およびジアステレオマー混合
物）として存在する。

塩としては特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属
塩、および生理学的に受容されうるアミンとの塩が適当
である。

本発明はさに下記のことからなる式Ｉの化合物の製法に
も関する、すなわち、ａ）式II （式中Ａ、R¹、R²およびR³は前記定義のとおりであり、
そして X¹は(i)離脱基であるかまたは (ii) -SH、-S-または-SO₂-である）を有する化合物を式III （式中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は前記定義のとおり
であり、そして X²はX¹が前記(i)の場合は-SH、-S-または-SO₂-でありそ
してX¹が前記(ii)の場合は離脱基を意味する）を有する化合物と反応させるか、またはｂ）式IV （式中Ａ、R¹、R²およびR³は前記定義のとおりである）
を有する化合物を式Ｖ（式中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は前記定義のとおり
でありそしてR¹⁰はエステル化基を表わす）を有する化
合物と反応させ、そしてｉ．所望の場合は式Ｉの化合物中に場合により存在する
-S-基（類）を-SOまたは-SO₂基に酸化するか、 ii．所望の場合は式Ｉの化合物中に場合により存在する
-SO基（類）を-SO₂基に酸化するか、 iii．所望の場合は式Ｉ（式中R³は水素を表わす）を有
する化合物をアシル化、アルキル化またはアラルキル化
するか、 iv．所望の場合は式Ｉ（式中R³は水素以外のものを表わ
す）を有する化合物を加水分解し、そしてｖ．所望の場合は式Ｉの化合物をその生理学的に受容さ
れうる塩に変換し、ここでｉ〜iv項記載の措置の２つまたはそれ以上は前記
した順序以外でも実施できる。

ここで好ましい方向a)に従い式IIの化合物を式IIIの化
合物と反応させる場合は、X¹またはX²はCl、Br、Ｉ、-O
-SO₂-CH₃、-O-SO₂-CF₃または-O-SO₂-(C₆H₄-pCH₃)のよう
な求核的に除去されうる離脱基を表わす。

式IIの化合物と式IIIの化合物またはその塩との反応は
例えば水、メチレンクロリド、メタノール、エタノー
ル、アセトン、酢酸エチルエステル、トルエン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、またはこれら溶媒の混合物
のような不活性溶媒中で、好都合には例えばナトリウム
またはカリウムの−水酸化物、−炭酸塩、−アルコキシ
ド、−水素化物または−アミド、アンモニア、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミンまたはピリジンのような無
機または有機塩基の存在下に−２０℃〜＋１５０℃、好
ましくは０〜８０℃で行われる。

式IIの化合物は知られた方法と同様にして例えば前記定
義された式IVを有する適当に置換された2,3-、3,4-また
は4,5-ジアミノチオフエンを二硫化炭素のような適当な
硫黄化合物を用いて閉環させることにより（例えば西ド
イツ特許Ａ−3132167号参照）製造されうる。

この目的に必要な2,3-、3,4-または4,5-ジアミノチオフ
エンは文献上知られているかまたは知られた方法と同様
にして製造されうる。これらは例えば適当な置換された
アミノニトロチオフエンを還元することにより得られ
る。

方法d)で用いられる式ＶのエステルにおいてはR¹⁰はエ
ステル化基、好ましくは（C₁〜C₆）−アルキルまたはベ
ンジルを表わす。

方法b)による式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応はプ
レストン（Preston）氏他の「Benzimidazoles and Cong
eneric Tricyclic Compounds」、Part１、ニユーヨー
ク、第１０〜１３頁に記載の方法と同様にして行われ
る。

かくして得られた式Ｉの化合物は、R³が水素である場合
は生理学的に受容されうる塩に変換されうる。

式Ｉ（式中Ｔ＝-S-である）を有する化合物はさらに、
適当な酸化剤を用いてＴ＝-SO-または-SO₂-である化合
物に変換されうる。同様な方法で置換基R¹、R²およびR⁶
〜R⁹中の-S-基も酸化されうる。

この反応は例えばメチレンクロリド、クロロホルム、四
塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチ
ル、酢酸、トリフルオロ酢酸、水、メタノール、エタノ
ールまたはそれらの混合物のような適当な不活性溶媒中
で−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは−１０℃〜＋４０
℃で行われる。

適当な酸化剤の例をあげれば次のとおりである。

過酸化水素、過酸および過エステル例えば過酢酸、トリ
フルオロ過酢酸、モノ過フタル酸、ｍ−クロロ過安息香
酸およびそれらのエステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨ
ードソベンゼン、Ｎ−クロロスクシンイミド、１−クロ
ロ−ベンゾトリアゾール、次亜塩素酸ナトリウム、ペル
オキソジ硫酸カリウム、次亜塩素酸第三ブチル、テトラ
ブチルアンモニウムの過沃素酸塩または過マンガン酸
塩、メタ過沃素酸ナトリウム、二酸化セレンまたは二酸
化マンガン、硝酸アンモニウムセリウム、クロム酸、塩
素、臭素、ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−臭素複
合物、ジオキサンジブロマイド、ピリジウムパーブロマ
イド、スルフリルクロライド、２−アリールスルホニル
−３−アリールオキシアジリジン、チタンテトライソプ
ロピラート／第三ブチルヒドロペルオキシド（場合によ
りＤ−またはＬ−酒石酸のジアルキルエステルおよび限
定量の水を添加して）。

同様に、単離された、場合により固定化された酸化酵素
または微生物も酸化剤として使用されうる。

酸化剤は等モル量、そして場合によりＴ＝-SO-への酸化
においては５〜１０モル％の少過剰でまたはＴ＝-SO₂-
への酸化が所望される場合には大過剰および／または比
較的高い反応温度で用いられる。

式Ｉ（式中R³≠Ｈである）の化合物は式IV（式中R³＝Ｈ
である）を有する化合物および式Ｖを有する化合物から
出発するかまたは式Ｉ（式中R³＝Ｈである）の化合物を
アシル化するか、アルキル化するかまたはアラルキル化
することにより製造されうる。以下の記述において第２
の方法について幾分詳細に記載する。

式Ｉの化合物のアシル化、アルキル化またはアラルキル
化はそれ自体知られた方法で適当な有機溶媒中大抵は−
７８℃から反応混合物の沸点までの温度で場合により塩
基の存在下に適当なアシル化剤、アルキル化剤またはア
ラルキル化剤を用いて実施される。

式VI（式中ｐ＝０、ｑ＝１、Ｗ＝結合そしてＢ＝水素で
ある）を有するN^im-保護基は例えばヒドロキシアルキル
化により式Ｉ（式中R³＝Ｈ、Ｔ＝Ｓである）の化合物中
に導入でき、その場合N^im−保護基（R¹¹＝R¹²＝Ｈ）は
それ自体知られた方法で（例えば「Eur.J.Med.Chem.」
１５，（１９８０）５８６、「J.Med.Chem.」２２，
（１９７９）１１１３参照）例えばアセトニトリルのよ
うな有機溶媒中ホルムアルデヒドを用いてヒドロキシメ
チル化することにより導入できる。このヒドロキシアル
キル化は０℃から反応混合物の沸点までの温度で場合に
よりトリエチルアミンのような塩基の存在下に実施され
る。

式VII を有するヒドロキシメチル化合物はヨーロツパ特許−Ａ
−176308号明細書第１１頁記載の方法で式VIII （式中W-Bはアシル残基である）を有するアシル誘導体
に変換されうる。

式Ｉ（式中R³＝Ｈである）の化合物はまた式IX を有する試薬、例えばピバル酸クロロメチルエステルを
用いて知られた方法でアルキル化することもでき、その
場合相当するカルボネート（Ｗ＝-CO-O-または-CO-O-CR
¹³R¹⁴）が得られる。この反応は例えばヨーロツパ特許
Ａ-176308号明細書第１２頁記載の方法で実施される。

アミノ酸のアシル残基は知られた方法（例えばDCC／HOB
t法またはジアルキルホスフイン酸無水物法）で式Ｉ
（式中R³＝Ｈ）の化合物に結合される。

式VI（式中ｐ＝０、ｑ＝１そしてR¹¹および／またはR¹²
≠Ｈである）のN^im−保護基は式Ｉ（式中R³＝Ｈ、Ｔ＝
Ｓである）を有する化合物を相当するα−ハロゲノアル
キルエステルの１〜１０当量、好ましくは２〜３当量と
反応させることにより導入される。用いられるα−ハロ
ゲノアルキルエステルは酸ハロゲン化物およびアルデヒ
ドから知られた方法に従い得られる（例えば「J.Am.Che
m.Soc.」４３（１９２１）６６０および「J.Med.Che
m.」２３（１９８０）４６９〜４７４参照）。

ブロモアルキルエステルが使用されるのが好ましい。あ
るいはまた式Ｉ（式中R³＝ＨそしてＴ＝Ｓである）を有
する化合物とNaHとから得られるそのアニオンをα−ハ
ロゲノアルキルエステルで処理することもできる。

α−ハロゲノアルキルエステルの代りに、知られた（１
−アリールカルボニルオキシ−アルキル）−ピリジニウ
ム塩（「Angew.Chem.Suppl.1982年、６７５〜６８５参
照）と同様にして相当するアシルハロゲン化物、アルデ
ヒドおよびピリジンから調製される（１−アルキルカル
ボニルオキシ−アルキル）−ピリジニウム塩を使用する
こともできる。

式Ｉ（式中R³は式VIを有する残基を表わし、ｐ＝０、ｑ
＝１そしてＷは結合または-CR¹³R¹⁴を意味し、そしてＢ
は前記したとおりである）を有するアルキルアミノアセ
タールは、前記式Ｉ（式中R³＝ＨそしてＴ＝Ｓである）
の化合物をジメチルホルムアミドのような双極性非プロ
トン性溶媒中で約２０〜５０℃好ましくは約２５℃でお
よそ１当量のNaHで処理することにより製造される。か
くして得られたアニオンを次に式ハロゲン-CR¹¹R¹²-WB
（ここでハロゲンはClまたはBrである）を有するハロゲ
ノエーテルのおよそ１当量と反応させる。その場合反応
混合物はおよそ２０〜５０℃、好ましくは約２５℃で１
５分間攪拌する。これらハロゲノエーテルは知られてお
りそしてしばしば商業的に入手しうるかまたは知られた
化合物と同様にして製造されうる。

式Ｉ（式中R³は式VIを有するウレタン保護基を表わし、
ｐ＝１、ｑ＝０そしてＷ＝結合または-CR¹³R¹⁴-であ
る）を有するウレタン類は相当するR³＝Ｈである化合物
から出発し、これを場合によりNaHのような塩素の存在
下にDMFのような適当な溶媒中で式Cl(F)-CO-O-WBを有す
るフルオロ−またはクロロ蟻酸のエステルと反応させる
ことにより得られる（ヨーロツパ特許Ａ−176308号明細
書第１２頁記載の方法と同様にして）。

フルオロまたはクロロ蟻酸エステルは知られておりそし
てしばしば商業的に入手しうるか、または知られた方法
により製造されうる。

アラルキルオキシカルボニルおよびアルコキシカルボニ
ル基はまた知られた、しばしば購入しうるジカルボネー
ト例えばジ第三ブチルジカルボネートまたはジベンジル
ジカルボネートを用いて導入することもできる。

置換されるかまたは修飾されたＺ−基（R¹³および／ま
たはR¹⁴≠Ｈ）は相当する保護されてない式Ｉの化合物
を、必要な場合は塩基を用いて、適当なアジドまたは適
当なカルボネートと反応させることにより製造される。

式Ｉ（式中R³＝Ｈ、Ｔ＝-S-）を有する化合物をアシル
化するには慣用の標準的条件（例えば無水酢酸、トリエ
チルアミン、ジメチルアミノピリジン）のみならず他の
方法例えばＮ−（１−アリールカルボニルオキシ−アル
キル）−ピリジニウム塩との反応も応用されうる（「An
gew.Chem.Suppl.」１９８２、６７５〜６８５の記載か
ら知られる）。

式Ｉ（式中R³＝-CR¹³R¹⁴-Bであり、R¹³およびR¹⁴はそれ
ぞれアルコキシであるかまたは一緒になつてアルキレン
ジオキシであり、Ｂ＝Ｈであり、そしてＴ＝ＳまたはSO
である）を有するジアルコキシ誘導体を製造するには、
好ましくは式Ｉ（R³＝Ｈ）を有する相当する化合物を塩
基の存在下に適当なオルト蟻酸エステル例えばオルト蟻
酸トリアルキルエステルと反応させる。

実施例に記載されるチエノイミダゾール誘導体の他に例
えば下記第１表に掲げられる一般式Ｉの化合物またはそ
れらの塩も本発明により得られうる。

表中に用いられる略語を説明すれば次のとおりである。

メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル（Pr）、ブチル
（Bu）、ヘキシル（Hex）、アセチル（Ac）、フエニル
（Ph）、シクロ（ｃ）、イソ（ｉ）。

式Ｉを有する新規化合物およびそれらの塩は価値ある薬
理学的性質を有する。

これら化合物は胃酸分泌を著明に抑制しその上胃および
腸に対し優れた保護作用を有する。

この文脈における「胃および腸の保護」とは、胃腸障害
の予防および治療、特に例えば微生物、細菌毒素、薬剤
（例えば消炎剤および抗リウマチ剤）、化学薬品（例え
ばエタノール）、胃酸またはストレス状況により惹起さ
れうる胃腸の炎症性疾患および病変（例えば胃潰瘍、十
二指腸潰瘍、胃炎または胃酸過多にまたは薬剤に起因す
る胃の刺激）の予防および治療を意味する。

それらの卓抜した性質ゆえに式Ｉを有する置換チエノイ
ミダゾールおよび薬理学的に受容されうるそれらの塩は
ヒトおよび動物の医薬に使用するのにすぐれて適し、そ
の場合これらは胃および腸の障害、および胃酸分泌過多
に起因する障害の治療および予防に特に使用される。

結腸性Ｋ⁺-ATPアーゼ酵素（Gustin氏他の「J.Biol.Che
m.」２５６（１９８１）10651〜10656参照）も式Ｉの化
合物を酸、例えばpH４〜5.5を有するNaOAc／HCl緩衝液
で処理して得られる化合物により生体外で阻害されるこ
とが見出された。かかる変換生成物は生体内で胃腸管を
通過する間にも形成されうるものである。それらの生成
量は置換パターンおよびpH値の如何による。

結腸Ｋ⁺-ATPアーゼは結腸内の粘膜障壁をはさむ電解質
平衡に大きな影響を及ぼすと信じられている。それゆえ
前記したような結腸Ｋ⁺-ATPアーゼ阻害剤は前記平衡に
影響でき、それゆえ乱れた電解質平衡を含む疾患の治療
に用いられる。

従つて、本発明は式Ｉの化合物およびそれらの酸変換生
成物の、下痢疾患の治療への使用にも関する。かかる疾
患の例には炎症性腸疾患例えばコレラ、パラチフス、旅
行者下痢およびその他の形態の分泌性下痢のみならず他
の形態の腸疾患例えば潰瘍性結腸炎および局所腸炎があ
げられる。

本発明はさらに式Ｉの化合物を酸で処理することにより
形成される変換生成物にも関する。

それゆえ本発明はさらに前記疾患の治療および予防にお
いて使用するための本発明による式Ｉの化合物にも関す
る。

同様に、本発明には前記した疾患の治療および予防に使
用されうる薬剤の製造における本発明による化合物の使
用をも包含するものである。

本発明はさらに、一般式Ｉを有する化合物および／また
はそれらの薬理学的に受容されうる塩の１種またはそれ
以上を含有する薬剤にも関する。

薬剤はそれ自体知られた、当業者に周知の方法により製
造される。薬剤としては本発明による薬理学的に有効な
化合物（活性化合物）がそれ自体で、または好ましくは
適当な製剤上の助剤と組み合せて錠剤、被覆錠、カプセ
ル、坐薬、乳濁液、懸濁液または溶液の形態で使用さ
れ、活性化合物含量は好ましくは0.1〜９６％である。

所望の薬剤処方物についてどの助剤が適当であるかは、
当業者がその知識に基づき熟知している。溶媒、ゲル形
成剤、坐薬基剤、錠剤形成助剤およびその他の活性化合
物用付形剤、と並んで例えば酸化防止剤、分散剤、乳化
剤、泡止め剤、フレーバー、防腐剤、可溶化剤または着
色剤が使用されうる。

活性化合物は経口または非経口で投与でき、経口投与が
好ましい。

一般に、活性化合物は経口投与においては体重１kg当り
１日量約0.01〜約２０mgを所望の効果を得るためには場
合により数回、好ましくは１〜４回投与することがヒト
の薬剤においては好ましいことが判明した。非経口投与
においては、同様のまたは（特に活性化合物を静脈投与
する場合は）概してより低い薬量が使用されうる。それ
ぞれの場合に必要な活性化合物の至適薬用量および投与
様式の設定は当業者が彼らの専門知識に基づいて容易に
なしうる。

本発明による化合物および／またはそれらの塩が前記疾
患の治療に用いられる予定である場合は、その医薬製剤
はまた１種またはそれ以上の薬理学的に活性な他の医薬
群の成分、例えば制酸剤（例えば水酸化アルミニウム、
アルミン酸マグネシウム）、精神安定剤（例えばジアゼ
パムのようなベンゾジアゼピン）、鎮痙剤（例えばビエ
タミベリン（bietamiverine）およびカミロフイン（cam
ylofin）、抗コリン作働剤（例えばオキシフエンシリミ
ン（oxyphencylimine）、およびフエンカルバミド（phe
ncarbamide））、局所麻酔剤（例えばテトラカインおよ
びプロカイン）、場合によりガストリン拮抗剤、酵素、
ビタミンまたはアミノ酸をも含有しうる。

経口使用形態となすには、活性化合物をこの目的に慣用
の添加剤例えば担体物質、安定剤または不活性希釈剤と
混合しそして慣用の方法により適当な投与形態例えば錠
剤、被覆錠、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール
性または油性の懸濁液、または水性、アルコール性また
は油性の溶液となす。不活性付形剤としては例えばアラ
ビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、ラクトー
ス、グルコースまたは澱粉特にコーンスターチが使用さ
れうる。その場合製剤化は乾式または湿式顆粒として行
われうる。油性の担体物質または溶媒としては例えばヒ
マワリ油または魚肝油のような植物油および動物油が適
当である。

皮下投与または静脈投与するには、活性化合物または生
理学的に受容されうるそれらの塩を所望の場合はその目
的に慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の助
剤と一緒にして溶液、懸濁液または乳濁液となす。これ
ら新規な活性化合物および生理学的に受容されうる相当
する塩に対する適当な溶媒の例をあげれば、水、生理食
塩溶液またはアルコール例えばエタノール、プロパノー
ルまたはグリセリン、それらと並んでまた糖溶液例えば
グルコースまたはマンニトール溶液、または前記した種
々の溶媒の混合物である。

以下の実施例により本発明を説明するが、本発明はそれ
らに限定されるものではない。

示されている融点および分解点は補正も標準化もされて
いない。

実施例１２−（４−メトキシ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ
−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾールジ塩酸塩２−メルカプト−チエノ（3,4−ｄ〕イミダゾール1.6ｇ
および４−メトキシピコリルクロライド塩酸塩２ｇをエ
タノール５０ml中約１時間６０℃に加温しそして室温で
さらに４０時間攪拌する。結晶性物質を過したのちこ
れをアセトン中に懸濁させ、この混合物を室温で１時間
加温し、結晶を吸引過しそして風乾する。

無色結晶、融点３３０℃。

実施例２２−（４−メトキシ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ
−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール２−（４−メトキシ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ
−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾールジ塩酸塩2.1ｇをメタ
ノール１００ml中に懸濁したのちトリエチルアミン1.9
ｇを加える。得られる溶液を室温で約１時間攪拌しそし
て溶媒を留去する。水５０mlを添加したのち、この混合
物を室温で約１時間攪拌し、結晶を吸引過しそして乾
燥後活性炭の存在下にエタノールから再結晶する。無色
結晶、融点１７２〜１７５℃。

実施例３２−（４−メトキシ−２−ピコリルスルフイニル）−１
Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール２−（４−メトキシ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ
−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール0.9ｇに室温でメチレ
ンクロライド５０mlを加え次に０℃に冷却後に３−クロ
ロ過安息香酸0.64ｇを分けて加える。この混合物を、冷
却を保持したまま約５分間攪拌しそして飽和重炭酸ナト
リウム水溶液２０mlを添加したのち室温でさらに１０分
間攪拌する。有機相を分離しそして硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテルと
アセトンの混合物と攪拌しそして結晶を過し乾燥す
る。無色結晶、融点１４２〜１４４℃。

実施例４６−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシ−２−ピ
コリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダ
ゾールジ塩酸塩２−メルカプト−６−メトキシカルボニル−チエノ〔3,
4−ｄ〕イミダゾールおよび４−メトキシ−２−ピコリ
ルクロライド塩酸塩から実施例１記載の方法と同様にし
て標記化合物が得られる。無色結晶、融点２１０〜２１
３℃。

実施例５６−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシ−２−ピ
コリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダ
ゾール実施例４の化合物から実施例２記載の方法と同様にして
標記化合物が得られる。無色結晶、融点１５６〜１６０
℃。

実施例６２−（２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4
−ｄ〕イミダゾールジ塩酸塩２−ピコリルクロライド塩酸塩および２−メルカプト−
１Ｈ−チエノ〔３４−ｄ〕イミダゾールから溶媒として
のイソプロパノール中で実施例１記載の方法と同様にし
て標記化合物が得られる。無色結晶、融点１５６〜１６
２℃。

実施例７４−メトキシカルボニル−２−（２−ピコリルメルカプ
ト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール水和物塩
酸塩２−メルカプト−４−メトキシカルボニル−１Ｈ−チエ
ノ〔3,4−ｄ〕イミダゾールおよび２−ピコリルクロラ
イド塩酸塩から実施例６記載の方法と同様にして標記化
合物が得られる。無色結晶、融点２０４〜２０８℃。

実施例８２−（５−メチル−２−ピコリルスルフイニル）−１Ｈ
−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾールのナトリウム塩水酸化ナトリウム0.036ｇをメタノール15ml中に溶解さ
せそしてこの溶液に２−（５−メチル−２−ピコリルス
ルフイニル）−１Ｈ−チエノ〔3、4−ｄ〕イミダゾール
0.24ｇを添加したのち室温で３０分間攪拌する。減圧下
に溶媒を留去したのち生成物を酢酸エチルから結晶化さ
せそして過する。無色結晶、融点３２０℃。

実施例９２−（５−メチル−２−ピコリルスルホニル）−１Ｈ−
チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾールメチレンクロライド２０ml、飽和炭酸ナトリウム水溶液
２０mlおよび２−（５−メチル−２−ピコリルメルカプ
ト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール１ｇから
なる二相混合物にメチレンクロライド２５ml中の３−ク
ロロ過安息香酸1.34ｇの溶液を０℃で滴下する。この混
合物を０〜５℃で３０分間攪拌し、有機相を分離しそし
て塩化カルシウムで乾燥後溶媒を留去する。暗色の残留
物をシリカゲル上移動相として酢酸エチル／メタノール
（８：１）を用いてカラムクロマトグラフイーすること
により精製しそして酢酸エチルから結晶化させる。無色
結晶、融点１６３℃。

実施例１０２−（４−メトキシ−２−ピリジルメチル−スルフイニ
ル）−１Ｈ−ベンゾチエノ〔2,3−ｄ〕イミダゾールａ）２−アミノ−２−ニトロベンゾ〔b〕チオフエン3.2
ｇをメタノール１００ml中１バールおよび室温でラネー
ニツケルの存在下に理論量の水素が吸収されるまで水素
添加し、そして液から減圧下に溶媒を留去する。得ら
れる2,3−ジアミノベンゾ〔b〕チオフエンをそれ以上精
製することなくジクロロメタン２００ml中に溶解させ、
チオカルボニルジイミダゾール3.56ｇを加え、そしてこ
の混合物を室温で４８時間反応せしめ、次に２−メルカ
プト−１Ｈ−ベンゾチエノ〔2,3−ｄ〕イミダゾールを
過する。結晶、融点２３０℃以上。

ｂ）２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾチエノ〔2,3−ｄ〕
イミダゾール１ｇとイソプロパノール５０ml、水１０ml
およびNaOH 0.4ｇの混合物中に４−メトキシピコリルク
ロライド塩酸塩0.97ｇを加え、この混合物を還流温度で
２時間攪拌しそして次に溶媒を留去する。残留物を水４
０ml中にとり、この溶液を酢酸エチルで抽出しそして溶
媒を留去すると２−（４−メトキシ−２−ピコリルメル
カプト）−１Ｈ−ベンゾチエノ〔2,3−ｄ〕イミダゾー
ルが粘稠な無定形物質として得られる。

ｃ）ジクロロメタン７５ml中の２−（４−メトキシ−２
−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−ベンゾチエノ〔2,3−
ｄ〕イミダゾール１ｇの溶液中に室温でｍ−クロロ過安
息香酸0.6ｇを加え、２０分間攪拌したのち飽和重炭酸
ナトリウム水溶液を加えそして有機相を分離する。減圧
下に溶媒を除去したのち少量の酢酸エチルおよびジイソ
プロピルエーテルで処理して結晶化せしめる。無色固形
物、融点９０℃以上（分解）。

実施例１１３−クロロ−４−メトキシ−２−ピコリン−Ｎ−オキシ
ドナトリウム0.51ｇおよびメタノール２０mlから調製され
たナトリウムメチラート溶液中に無水メタノール２０ml
中の3,4−ジクロロ−２−ピコリン−Ｎ−オキシド3.5ｇ
を−１０℃で加える。この混合物を徐々に室温まで加温
せしめ、次に１時間還流加熱する。ここで溶媒を減圧下
に留去し、残留物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し
そして溶媒を蒸発除去する。無色結晶（ジイソプロピル
エーテルから）、融点９４〜９７℃。

実施例１２３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリ
ジン３−クロロ−４−メトキシ−２−ピコリン−Ｎ−オキシ
ド5.8ｇを氷酢酸８ml中に溶解させそして９０℃で攪拌
しながら無水酢酸１４mlを加える。この混合物を１１０
〜１１５℃に２時間加熱し、次に８０℃に冷却し、そし
てメタノール２５mlを滴下する。続いて減圧下に溶媒を
留去し、次に残留物に水２０mlおよび水酸化ナトリウム
８ｇを少量ずつ加えそしてこの混合物を２時間還流加熱
する。冷却後この混合物をジクロロメタンで抽出し、溶
媒を蒸発除去しそして残留物をジエチルエーテルを用い
て結晶化させる。固形物質、融点１０３〜１０５℃。

実施例１３３−クロロ−２−クロロメチル−４−メトキシピリジン
塩酸塩３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリ
ジン2.6ｇおよびジクロロメタン３０mlからなる混合物
に−１０℃〜−１５℃でジクロロメタン２５ml中のチオ
ニルクロライド3.5mlの溶液を滴下し、次にこの混合物
を室温で２時間攪拌する。溶媒を除去しそして残留物を
ジエチルエーテルを用いて結晶化させる。無色結晶、融
点１４５〜１４６℃。

実施例１４ａ）３−アセチルアミノ−4,5−ジメトキシカルボニル
−２−ニトロチオフエン３−アセチルアミノ−4,5−ジメトキシチオフエンを硝
酸カリウム／硫酸を用いてまたは硝酸を用いてニトロ化
することによつて得られる。

結晶、融点１６０〜１６５℃。

ｂ）３−アミノ−4,5−ジメトキシカルボニル−２−ニ
トロチオフエン前出のa)項記載の化合物をメタノール性塩酸で加水分解
する。結晶、融点１０４〜１０７℃。

ｃ）２−メルカプト−4,5−ジメトキシカルボニル−チ
エノ〔2,3−ｄ〕イミダゾール前出の３−アミノ−２−ニトロ−チオフエン誘導体から
触媒としてラネーニツケルを用い室温および１バールで
水素を用いて水素化することにより2,3−ジアミノ−4,5
−ジメトキシカルボニルチオフエン（0.02モル）が得ら
れる。かくして得られたジアミノ化合物をそれ以上精製
することなく無水ジメチルアセトアミド５０ml中チオカ
ルボニルジイミダゾール0.02モルと室温で２時間そして
次に５０℃で１時間攪拌し、溶媒を真空下に留去しそし
て残留物をイソプロパノール中で氷冷下に結晶化せしめ
る。結晶、融点９５〜９７℃。

実施例１５１−エトキシカルボニル−２（４−メトキシ−２−ピコ
リルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾ
ール２−（４−メトキシ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ
−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール1.4ｇ（5.0ミリモ
ル）を窒素の下無水ジメチルホルムアミド１５ml中に溶
解させ、これに油中の６０％NaH懸濁液２７０mg（６ミ
リモル）を少しずつ加えそしてこの混合物を３０〜４０
℃に１０分間加温する。ここで９５％クロロ蟻酸エチル
エステル0.5ml（５ミリモル）を２５℃で加えると、温
度が約３６℃に高まる。３０分後に結晶性生成物を吸引
過し、ジエチルエーテルで２回洗浄する。融点１５４
〜１５６℃（分解）。

実施例１６１−エトキシカルボニル−２−（４−メトキシ−２−ピ
コリルスルフイニル）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾールメチレンクロライド３０mlおよび0.5ｎ炭酸水素ナトリ
ウム水溶液２５ml中の１−エトキシカルボニル−２−
（４−メトキシ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チ
エノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール７５０mg（2.1ミリモル）
の攪拌下にはじめ４２０mg（2.1ミリモル）、次に２１
０mg（1.05ミリモル）のCH₂Cl₂中の３−クロロ過安息香
酸を滴下する。有機相をMgSO₄で乾燥し、真空下に濃縮
しそして残留物を酢酸エチルから結晶化する。融点１４
３℃（分解）。

実施例１７１−ビニルオキシカルボニル−２−（５−メチル−２−
ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾール２−（５−メチル−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−
チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール2.1ｇ（８ミリモル）お
よびクロロ蟻酸ビニルエステル0.85ｇ（0.72ml、８ミリ
モル）から実施例１５の記載と同様にして粗生成物1.5
ｇが得られ、これをSiO₂でクロマトグラフイーする（CH₂Cl₂／CH₃OH（５０：１））。ジイソプロピルエー
テルから結晶化させると標記化合物1.1ｇが得られる。
融点７８〜８０℃。

実施例１８１−ビニルオキシカルボニル−２−（５−メチル−２−
ピコリルスルフイニル）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イ
ミダゾール実施例１６の記載と同様にするが、しかしメチレンクロ
ライドと水性KH₂PO₄／Na₂HPO₄緩衝溶液（pH＝7.5）から
なる二相混合物中で１−ビニルオキシカルボニル−２−
（５−メチル−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエ
ノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール0.5ｇ（1.5ミリモル）をｍ
−クロロ過安息香酸を用いて酸化する。

クロマトグラフイーはSiO₂上でCH₂Cl₂／CH₃OH（３０：
１）を用いて行う。融点１６２℃。

実施例１９１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−メトキシ−
２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕
イミダゾール２−（４−メトキシ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ
−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール1.4ｇ（５ミリモル）
を実施例１５と同様にして９０〜９５％クロロ蟻酸ベン
ジルエステル0.8ml（５ミリモル）と反応させる。2.2ｇ
の油状の粗生成物が得られ、これをトルエン／酢酸エチ
ル（１：５）を用いてシリカゲル（３５〜７０μ）上で
クロマトグラフイーする。生成物はジエチルエーテルか
ら結晶化する。融点１０２〜１０４℃。

実施例２０１−ベンジルオキシカルボニル−２−（５−メチル−２
−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イ
ミダゾール２−（５−メチル−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−
チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾールを実施例１９における
と同様にして反応させる。DMFを真空下に留去し、残留
物をCH₂Cl₂中にとり、この溶液を水と振盪抽出し、そし
て有機相をMgSO₄で乾燥する。濃縮後に標記化合物を酢
酸エチルから結晶化させる。融点１０３〜１０４℃。

実施例２１１−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−２−
（５−メチル−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエ
ノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール無水DMF１５ml中に溶解した２−（５−メチル−２−ピ
コリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダ
ゾール1.3ｇ（５ミリモル）中に窒素の下水素化ナトリ
ウム２７５mg（６ミリモル）を加える。この混合物を４
０〜５０℃に１０分間加温したのち室温で４−メトキシ
ベンジル−フエニル−カルボネート（４−メトキシベン
ジルアルコールおよびクロロ蟻酸フエニルエステルから
調製）1.92ｇ（7.5ミリモル）を加え、３０〜４０℃に
１０分間加温しそして室温で１時間攪拌する。溶媒を真
空下に留去しそして残留物に水を加える。油状ないし樹
脂状の沈澱をCH₂Cl₂中にとり、この溶液をMgSO₄で乾燥
しそして溶媒を蒸発除去する。残留物をジエチルエーテ
ルから結晶化させそしてイソプロパノールから再結晶す
る。融点１２０〜１２１℃。

実施例２２１−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−２−
（５−メチル−２−ピコリルスルフイニル）−１Ｈ−チ
エノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール実施例２１の標記化合物８５０mg（２ミリモル）をCH₂C
l₂５０ml中に溶解させ、水性Na₂HPO₄／KH₂PO₄緩衝溶液
（pH7.5、KH₂PO₄溶液（45.35ｇ／）7.4ml＋Na₂HPO₄溶
液（59.5ｇ／）42.5ml）５０mlを加える。強く攪拌し
ながら、CH₂Cl₂中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸５０
０mg（2.5ミリモル）を室温で滴下する。有機相をNgSO₄
で乾燥し、濃縮しそして残留物を酢酸エチルを用いシリ
カゲルでクロマトグラフイーする。標記化合物をイソプ
ロパノールから結晶化させる。融点１１０〜１２０℃。

実施例２３１−第三ブトキシカルボニル−２−（５−メチル−２−
ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾール２−（５−メチル−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−
チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール２ｇ（7.7ミリモル）を
DMF２５ml中に溶解させ、トリエチルアミン1.2mlおよび
ジ−第三ブチル−ジカルボネート1.85ｇ（8.5ミリモ
ル）を加える。２時間後にさらに３ｇのジカルボネート
を加えそしてこの混合物を７０℃で４時間攪拌する。DM
Fを実質的に蒸発除去したのち、残留物をCH₂Cl₂中にと
り、この溶液を水と振盪し、NgSO₄で乾燥しそして濃縮
する。残留物はジイソプロピルエーテルまたは石油エー
テルから結晶化されうる。融点１１５〜１１７℃。

実施例２４１−第三ブトキシカルボニル−２−（５−メチル−２−
ピコリルスルフイニル）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イ
ミダゾール実施例２３の標記化合物1.1ｇ（３ミリモル）をCH₂Cl₂
５０ml中に溶解させそして実施例２２記載のKH₂PO₄／
Na₂HPO₄緩衝溶液５０mlを加える。これにCH₂Cl₂中の合
計９００mg（4.5ミリモル）のｍ−クロロ過安息香酸を
１０℃で出発化合物が完全に消費されるまで少しずつ滴
下する。

有機相を分離し、水洗し、乾燥しそして濃縮する。

在留物をはじめにシリカゲルで酢酸エチルを用いてクロ
マトグラフイーする。適切なフラクシヨンをジエチルエ
ーテル／石油エーテルから結晶化させて標記化合物を得
る。融点９８℃（分解）。

実施例２５１−第三ブトキシカルボニル−２−（５−メチル−２−
ピコリルスルホニル）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミ
ダゾール実施例２４におけるカラムクロマトグラフイー精製でメ
タノール／酢酸エチル（１：２０）を用いてさらに溶離
することにより標記化合物が得られる。融点１２７℃
（分解）。

実施例２６１−第三ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシ−２
−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イ
ミダゾール２−（４−メトキシ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ
−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール1.1ｇ（4.0ミリモ
ル）を無水DMF１５ml中に溶解させ、トリエチルアミン
0.6mlおよびジ−第三ブチル−ジカルボネート0.96ｇ
（約4.5ミリモル）を加える。室温で２時間攪拌後さら
に0.32ｇ（1.5ミリモル）のジ第三ブチル−ジカルボネ
ートを加える。

析出した生成物を吸引過し、溶液に水を加え、CH₂Cl₂
で抽出し、有機相をMgSO₄で乾燥しそして真空下に濃縮
する。油状の残留物をジエチルエーテルから結晶化させ
る。融点１５２℃（分解）。

実施例２７１−（ｐ−ニトロフエニル−オキシカルボニル）−２−
（５−メチル−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエ
ノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール２−（５−メチル−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−
チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾールおよびクロロ蟻酸ｐ−
ニトロフエニルエステルから実施例１７と同様にして標
記化合物が製造される。後処理しそしてトルエン／酢酸
エチル（１：１）を用いシリカゲルでクロマトグラフイ
ーしたのち適切なフラクシヨンを酢酸エチルから結晶化
させて標記化合物を得る。融点１６５〜１６８℃。

実施例２８１−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−２−ピコ
リルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾ
ール窒素雰囲気の下アセトニトリル５０ml中に溶解した２−
（４−メトキシ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チ
エノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール1.6ｇ（5.8ミリモル）中
に、アセトニトリル３ml中の３７％ホルムアルデヒド水
溶液0.7mlを滴下する。次にこの混合物を７０℃で１５
分間攪拌する。真空下に濃縮した溶液を水および飽和Na
Cl水溶液で洗いそしてMgSO₄で乾燥する。蒸発させたの
ちに得られる残留物をジイソプロピルエーテルで処理し
て半結晶性粗生成物が得られ、これを酢酸エチルから結
晶化させる。融点１２５〜１２７℃。

実施例２９１−アセトキシメチル−２−（４−メトキシ−２−ピコ
リルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾ
ール実施例２８の標記化合物1.3ｇ（4.2ミリモル）を無水ピ
リジン２５ml中に溶解させそして４−ジメチルアミノピ
リジン５０mgを加える。窒素雰囲気の下攪拌しながら無
水酢酸6.3mlをこれに滴下しそしてこの混合物を室温で
１時間攪拌する。次に氷水に注ぎ、メチレンクロライド
で抽出し、有機相をMgSO₄で乾燥しそして真空下に濃縮
する。結晶性固体をエタノールから再結晶する。融点１
１１〜１１３℃。

実施例３０１−ヒドロキシメチル−２−（５−メチル−２−ピコリ
ルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾー
ル標記化合物は実施例２８と同様にして２−（５−メチル
−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−
ｄ〕イミダゾールから製造される。

実施例３１１−アセトキシメチル−２−（５−メチル−２−ピコリ
ル−メルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾ
ール標記化合物は実施例２９と同様にして実施例３０の標記
化合物から得られる。得られた粗生成物はシリカゲルで
クロマトグラフイー精製し（酢酸エチル／トルエン
（２：１））そしてジイソプロピルエーテルから擦子と
自然に結晶化する。無色結晶、融点８７〜８９℃。

実施例３２１−アセトキシメチル−２−（５−メチル−２−ピコリ
ルスルフイニル）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾ
ール実施例３１の標記化合物0.67ｇ（２ミリモル）を無水CH
₂Cl₂30ml中に溶解させそして窒素雰囲気の下チタニウム
テトライソプロピラート0.6ml（２ミリモル）を加え
る。次にトルエン中の第三ブチルヒドロペルオキシドの
３Ｍ溶液0.6ml（２ミリモル）を０℃で滴下する。３０
分後この混合物を室温となし、さらに２０時間攪拌し、
水を加え、析出した白色固体を去し、有機相をMgSO₄
で乾燥し、溶媒を真空下に留去しそして粗生成物をトル
エン／酢酸エチル（１：５）を用いてシリカゲルでクロ
マトグラフイーする。標記化合物（Ｒ_f＝0.18）がジイ
ソプロピルエーテルから無色結晶として得られる。

融点１０４〜１０６℃。

実施例３３１−ヒドロキシメチル−２−（４−ピペリジノ−３−ク
ロロ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4
−ｄ〕イミダゾール標記化合物は実施例２８と同様にして２−（４−ピペリ
ジノ−３−クロロ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−
チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾールから得られる。融点１
３２〜１３４℃。

実施例３４１−アセトキシメチル−２−（４−ピペリジノ−３−ク
ロロ−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4
−ｄ〕イミダゾール標記化合物は実施例２８と同様にして実施例３３の標記
化合物から得られる。粗生成物はトルエン／酢酸エチル
（１：１）を用いシリカゲルでクロマトグラフイーす
る。融点１６９〜１７０℃。

実施例３５１−（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチル−２
−ピコリル−メルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕
イミダゾール２−（５−メチル−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−
チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール2.6ｇ（１０ミリモル）
から実施例１５と同様にして相当するナトリウム塩を調
製しそして４−メトキシベンジルクロライド1.7ｇ（１
１ミリモル）を用いてアルキル化する。後処理後生成物
をCH₂Cl₂／メタノール（５０：１）を用いてシリカゲル
でクロマトグラフイーする。適切なフラクシヨンをジエ
チルエーテルから再結晶して標記化合物を得る。融点１
１４〜１１６℃。

実施例３６１−（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチル−２
−ピコリルスルホニル）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イ
ミダゾール実施例３５の標記化合物をCH₂Cl₂およびNa₂HPO₄／KH₂PO
₄緩衝液（実施例２２の記載に同じ）中で２当量のｍ−
クロロ過安息香酸を用いて酸化する。粗生成物をクロマ
トグラフイー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル
１：４）により精製する。標記化合物は少量のジイソプ
ロピルエーテルから結晶化する。融点１４８〜１５０
℃。

実施例３７１−アセチル−２−（５−メチル−２−ピコリルメルカ
プト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾール標記化合物は実施例２９と同様にして２−（５−メチル
−２−ピコリル−メルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−
ｄ〕イミダゾールをピリジン／無水酢酸／ジメチルアミ
ノピリジンと反応させることにより得られる。後処理後
粗生成物を少量のCH₂Cl₂中に溶解させそしてトルエン／
酢酸エチル（１：１）を用いシリカゲルでクロマトグラ
フイーする。相当するフラクシヨンから標記化合物が結
晶化する。融点１３９〜１４１℃。

実施例３８１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）−２−（５
−メチル−２−ピコリルメルカプト）−１Ｈ−チエノ
〔3,4−ｄ〕イミダゾール実施例１５と同様にして２−（５−メチル−２−ピコリ
ルメルカプト）−１Ｈ−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾー
ル2.6ｇ（１０ミリモル）からナトリウム塩を調製す
る。これに−１０℃でDMF中の１−アセトキシエチル−
（ｐ−ニトロフエニル）カルボネート2.7ｇ（１０ミリ
モル）の溶液を滴下する。反応混合物を室温まで加温し
そして２時間後に真空下に濃縮し、残留物に水を加え、
この混合物をCH₂Cl₂で抽出し、抽出液をMgSO₄で乾燥し
そして濃縮する。

残留物をトルエン／酢酸エチル（３：１）を用いシリカ
ゲルでクロマトグラフイーする。標記化合物が相当する
フラクシヨンから結晶化する。融点１１１〜１１３℃。

この他に実施例３６の標記化合物少量が得られる。

下記第２表記載の化合物が同様の方法で得られる。

実施例85 ２−〔４−（2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチルオ
キシ）−２−ピコリルスルフイニル〕−1H−チエノ〔3,
4-d〕イミダゾールａ）４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキシド氷冷下、２−ピコリンＮ−オキシド163.5ｇ（1.5モル）
を98％硫酸250mlに導入した。室温において100％硝酸25
0mlを滴加し次いでこの反応混合物を撹拌下に80℃まで
慎重に加温しそしてこの温度で３時間撹拌した。この反
応混合物を室温に冷却させ、氷１中に注ぎ次いで冷却
および撹拌しながら濃水酸化ナトリウム溶液で中和し
た。黄色泥状物の結晶を沈殿させ、それを吸引過し、
少量部の氷水で洗浄し次いで乾燥した。終了：186ｇ
（理論量の80％）、融点156℃。

ｂ）４−（2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチルオキ
シ）−２−ピコリンＮ−オキシド実施例85a)の化合物15.4ｇ（0.1モル）をジメチルホル
ムアミド中に溶解し、微粉化無水炭酸カリウム41.4ｇ
（0.3モル）および96％2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ
ブタノール23ｇ（0.11モル）を加えそして反応混合物を
撹拌下に70℃に加温した。４時間後さらに別の炭酸カリ
ウム13.9ｇを加え、その混合物をさらに６時間撹拌し
た。この混合物を室温に冷却させしめ、塩を去し次い
で少量部のジメチルホルムアミドで洗浄した。液を真
空中で濃縮し、残留物を水／酢酸エチルで抽出した。有
機層をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮し次いで酢酸エチル／メタ
ノール３：１を用いてシリカゲル上で過した。液の
濃縮後に標記化合物22.7ｇ（理論量の74％）を単離し
た。融点65℃。

ｃ）２−クロロメチル−４−（2,2,3,3,4,4,4）−ヘプ
タフルオロブチルオキシピリジン無水酢酸450ml中に入れた実施例85b)の化合物49.1ｇを9
0℃で１時間撹拌した。TLC処理によって２−アセチルオ
キシメチル−４−（2,2,3,3,4,4,4）−ヘプタフルオロ
ブチルオキシピリジンへの完全なる変換が示された。溶
媒を真空中で蒸発し、油状残留物をメタノール500ml中
に溶解しそして水50ml中に溶解した水酸化ナトリウム12
ｇの溶液を加えた。室温で２時間撹拌後、TLC処理によ
ってこのアセテートの完全なけん化が示された。溶媒を
真空中で除去し、残留物をメチレンクロライド中に溶解
し次いで水洗した。Na₂SO₄で乾燥後、有機層を真空中で
濃縮した。残留物をクロロホルム500ml中に溶解し、チ
オニルクロライド50mlを撹拌下に滴加した。反応混合物
を１時間加熱還流し、次いで冷却させしめた。溶媒を真
空中で除去し、残留物をメチレンクロライド中に溶解
し、溶媒を再び蒸発し、残留物をジイソプロピルエーテ
ル中に取り入れそして標記化合物を結晶化した。収量39
ｇ（理論量の67％）。融点：98〜101℃。

ｄ）２−〔４−（2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチ
ルオキシ）−２−ピコリルメルカプト〕−1H−チエノ
〔3,4-d〕イミダゾールチエノ〔3,4-d〕イミダゾール−２−チオール18.7ｇを
ナトリウムメチラート溶液（ナトリウム8.2ｇおよびメ
タノール300mlから製造）に加え、そしてメタノール100
ml中に溶解した実施例85c)の化合物43.8ｇの溶液を撹拌
下に加えた。１時間加熱還流した後に、TLC処理により
この反応の完了が示された。溶媒を真空中で蒸発し、残
留物をメチレンクロライド中に溶解し次に水洗した。有
機層をNa₂SO₄で乾燥しそして真空中で濃縮した。残留物
をジイソプロピルエーテルで摩砕し、吸引過しついで
乾燥した。収量：43ｇ（理論量の80％）、融点：117
℃。

ｅ）２−〔４−（2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチ
ルオキシ）−２−ピコリルスルフイニル〕−1H−チエノ
〔3,4-d〕イミダゾール実施例85d)のメルカプト化合物40.0ｇをメチレンクロラ
イド800ml中に溶解し、りん酸塩緩衝水溶液（pH＝７）5
00mlを加えた。この懸濁液を激しく撹拌し、次にメチレ
ンクロライド150ml中に溶解した77％メタ−クロロ過安
息香酸20ｇの溶液を０℃で滴加した。反応混合物をこの
温度でさらに10分間撹拌しそしてデンプン−沃素紙がも
はや該過酸の存在を示さなくなった後に、有機層を水性
層から分離した。この水性層をメチレンクロライド100m
lで抽出し、有機層を合一し、Na₂SO₄で乾燥し、次に容
量が約100mlになるまで真空中で濃縮した。ジイソプロ
ピルエーテル800mlを加えた後に結晶化（これはすでに
開始されていた）を完了させた。これらの結晶を吸引
去し次に乾燥した。収量：32ｇ（理論量の76％）、融
点：140℃（分解）。

下記の化合物が類似の方法で製造された。

実施例86 ２−〔４−（2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロペンチ
ルオキシ）−２−ピコリルスルフイニル〕−1H−チエノ
〔3,4-d〕イミダゾール。

融点：116〜119℃（分解）。

実施例87 ２−〔４−（2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチルオ
キシ）−２−ピコリルスルフイニル〕−4,6−ジメチル
−1H−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール。融点：147℃（分
解）。

実施例88 ２−〔４−（2,2,2−トリフルオロエチル）−２−ピコ
リルスルフイニル〕−4,6−ジメチル−1H−チエノ〔3,4
-d〕イミダゾール。融点〕163〜165℃（分解）。

実施例89 ２−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロピルオキ
シ）−２−ピコリルスルフイニル〕−4,6−ジメチル−1
H−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール。融点：144〜147℃
（分解）。

実施例90 ２−〔４−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルオキ
シ）−２−ピコリルスルフイニル〕−4,6−ジメチル−1
H−チエノ〔3,4-d〕イミダゾール。融点：147〜151℃
（分解）。

実施例91 ２−〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエチル
オキシ）−２−ピコリルスルフイニル〕−1H−チエノ
〔3,4-d〕イミダゾール。融点：121℃（分解）。

実施例92 ２−〔５−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエチル
オキシ）−２−ピコリルスルフイニル〕−1H−チエノ
〔3,4-d〕イミダゾール。融点：163℃（分解）。

実施例93 ４−〔３−メチル−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロ
ピルオキシ）−２−ピコリルスルフイニル〕−1H−チエ
ノ〔3,4-d〕イミダゾール。融点：145℃（分解）。

実施例94 ２−〔３−メチル−４−（2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフル
オロブチルオキシ）−２−ピコリルスルフイニル〕−１
−チエノ−〔3,4-d〕イミダゾール。融点：115℃（分
解）。

実施例95 ２−〔４−（2,2,2−トリフルオロエチルオキシ）−２
−ピコリルスルフイニル〕−1H−チエノ〔3,4-d〕イミ
ダゾール。融点：132〜136℃（分解）。

実施例96 ２−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロピルオキ
シ）−２−ピコリルスルフイニル〕−1H−チエノ−〔3,
4-d〕イミダゾール。融点：152℃（分解）。

実施例97 ２−〔４−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルオキ
シ）−２−ピコリルスルフイニル〕−1H−チエノ〔3,4-
d〕イミダゾール。融点：148〜152℃（分解）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者アンドレーアス・ヴエー・ヘルリングドイツ連邦共和国デー−6072ドライアイヒ．デイーブルガーシユトラーセ43 (72)発明者クラウス・ヴアイトマンドイツ連邦共和国デー−6242クロンベルク／タウヌス．タールヴエーク11 (56)参考文献特開昭61−254591（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉを有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる
塩、ここで上式中Ａはを表わし、Ｔは-S-、-SO-または-SO₂であり、 R¹およびR²は同じかまたは相異なっていて水素、ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C₁〜C₆）
−アルキル、（C₁〜C₆）−ヒドロキシアルキル、（C₁〜
C₆）−アルコキシ、（C₁〜C₄）−フルオロアルコキシ、
-OCF₂Cl、-O-CF₂-CHFCl、（C₁〜C₆）−アルキルメルカ
プト、（C₁〜C₆）−アルキルスルフイニル、（C₁〜C₆）
−アルキルスルホニル、（C₁〜C₆）−アルキルカルボニ
ル、（C₁〜C₆）−アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルキルカルバモイル、N,N−ジ
−（C₁〜C₄）−アルキルカルバモイル、（C₁〜C₆）−ア
ルキルカルボニルオキシ、（C₃〜C₈）−シクロアルキ
ル、フエニル、ベンジル、フエノキシ、ベンジルオキ
シ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フエニルメルカプ
ト、フエニルスルホニル、フエニルスルフイニル、スル
フアモイル、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルキルスルフアモイル
またはN,N−ジ−（C₁〜C₄）−アルキルスルフアモイル
であり、 R³は水素、アルカノイル、（C₁〜C₆）−アルキルカルバ
モイルまたは他の生理学的に受容されうる、好ましくは
酸性媒体中および／または生理学的条件下に除去されう
るN^im-保護基を意味し、 R⁴およびR⁵は同一であるかまたは相異なっていて水素ま
たは（C₁〜C₃）−アルキルを表わし、 R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は同一であるかまたは相異なってい
て水素、ハロゲン、（C₁〜C₁₂）−アルキル、（C₁〜
C₁₂）−アルコキシ、-O-CH₂-C_fH_(2f+1-g)F_g、-NR′
R″、（C₁〜C₁₂）−アルコキシ−（C₁〜C₁₂）−アルキ
ル、（C₁〜C₁₂）−アルコキシ−（C₁〜C₁₂）−アルコキ
シ、（C₇〜C₁₁）−アラルキルオキシ、（C₁〜C₁₂）−ア
ルキルメルカプト、（C₁〜C₁₂）−アルキルスルフイニ
ルまたは（C₁〜C₁₂）−アルキルスルホニルを意味する
か、またはR⁵とR⁶とが一緒になって-〔CH₂〕_i-を表わ
し、 R′およびR″は同一であるかまたは相異なっていて水素
または（C₁〜C₄）−アルキルを意味するか、またはR′
とR″とが一緒になって-〔CH₂〕_h-を表わし、ここでCH₂
基の１個はＯ、Ｓ、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルカノイルイミ
ノまたはＮ−（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルイミノ
によって置換されていることができ、ｆは１、２、３または４であり、ｇは１〜（2f+1）であり、ｈは４、５または６であり、ｉは１、２または３であり、そしてｎは３または４である。
【請求項２】R⁹が水素である特許請求の範囲第１項記載
の式Ｉを有する化合物。
【請求項３】Ｔが-SO-である特許請求の範囲第１項また
は２項記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項４】R¹およびR²が同一であるかまたは相異なっ
ていて水素、（C₁〜C₃）−アルキル、ハロゲン、（C₁〜
C₄）−アルコキシまたは（C₁〜C₄）−アルコキシカルボ
ニルであり、 R³が特許請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、 R⁴およびR⁵がそれぞれ水素であり、そして R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は同一であるかまたは相異なってい
て水素、ハロゲン、（C₁〜C₃）−アルキル、（C₁〜C₄）
−アルコキシ、ベンジルオキシまたは（C₁〜C₇）−アル
コキシ−（C₁〜C₃）−アルキルである特許請求の範囲第
１〜３項のいずれか１項に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項５】R¹およびR²が同一であるかまたは相異なっ
ていて水素または（C₁〜C₃）−アルキルであり、 R³が特許請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、 R⁴およびR⁵がそれぞれ水素であり、 R⁶およびR⁸が同一であるかまたは相異なっていて水素、
塩素、メチルまたはエチルであり、 R⁹が水素であり、そして R⁷が水素、（C₁〜C₄）−アルコキシ、（C₁〜C₃）−アル
キルまたはベンジルオキシである特許請求の範囲第１〜
４項のいずれか１項記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項６】２−｛４−（2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフル
オロブチルオキシ）−２−ピコリルスルフィニル｝−1H
−チエノ〔3,4−ｄ〕イミダゾールである特許請求の範
囲第１項記載の式Ｉを有する化合物またはそれらの生理
学的に受容されうる塩。
【請求項７】式Ｉを有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる塩
〔ここで上式中Ａはを表わし、Ｔは-S-、-SO-または-SO₂であり、 R¹およびR²は同じかまたは相異なっていて水素、ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C₁〜C₆）
−アルキル、（C₁〜C₆）−ヒドロキシアルキル、（C₁〜
C₆）−アルコキシ、（C₁〜C₄）−フルオロアルコキシ、
-OCF₂Cl、-O-CF₂-CHFCl、（C₁〜C₆）−アルキルメルカ
プト、（C₁〜C₆）−アルキルスルフイニル、（C₁〜C₆）
−アルキルスルホニル、（C₁〜C₆）−アルキルカルボニ
ル、（C₁〜C₆）−アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルキルカルバモイル、N,N−ジ
−（C₁〜C₄）−アルキルカルバモイル、（C₁〜C₆）−ア
ルキルカルボニルオキシ、（C₃〜C₈）−シクロアルキ
ル、フエニル、ベンジル、フエノキシ、ベンジルオキ
シ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フエニルメルカプ
ト、フエニルスルホニル、フエニルスルフイニル、スル
フアモイル、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルキルスルフアモイル
またはN,N−ジ−（C₁〜C₄）−アルキルスルフアモイル
であり、 R³は水素、アルカノイル、（C₁〜C₆）−アルキルカルバ
モイルまたは他の生理学的に受容されうる、好ましくは
酸性媒体中および／または生理学的条件下に除去されう
るN^im-保護基を意味し、 R⁴およびR⁵は同一であるかまたは相異なっていて水素ま
たは（C₁〜C₃）−アルキルを表わし、 R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は同一であるかまたは相異なってい
て水素、ハロゲン、（C₁〜C₁₂）−アルキル、（C₁〜
C₁₂）−アルコキシ、-O-CH₂-C_fH_(2f+1-g)F_g、-NR′
R″、（C₁〜C₁₂）−アルコキシ−（C₁〜C₁₂）−アルキ
ル、（C₁〜C₁₂）−アルコキシ−（C₁〜C₁₂）−アルコキ
シ、（C₇〜C₁₁）−アラルキルオキシ、（C₁〜C₁₂）−ア
ルキルメルカプト、（C₁〜C₁₂）−アルキルスルフイニ
ルまたは（C₁〜C₁₂）−アルキルスルホニルを意味する
か、またはR⁵とR⁶とが一緒になって-〔CH₂〕_i-を表わ
し、 R′およびR″は同一であるかまたは相異なっていて水素
または（C₁〜C₄）−アルキルを意味するか、またはR′
とR″とが一緒になって-〔CH₂〕_h-を表わし、ここでCH₂
基の１個はＯ、Ｓ、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルカノイルイミ
ノまたはＮ−（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルイミノ
によって置換されていることができ、ｆは１、２、３または４であり、ｇは１〜（2f+1）であり、ｈは４、５または６であり、ｉは１、２または３であり、そしてｎは３または４である〕を製造するにあたり、式II （式中Ａ、R¹、R²およびR³は前記に定義されたとおりで
あり、そして X¹は(i)離脱基であるかまたは (ii)-SH、-S-または-SO₂-である）を有する化合物を式III （式中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は前記に定義された
とおりであり、そしてX²はX¹が前記(i)の場合は-SH、-S
-または-SO₂-でありそしてX¹が前記(ii)の場合は離脱基
を意味する）を有する化合物と反応させ、そしてｉ．所望の場合は式Ｉの化合物中に場合により存在する
-S-基（類）を-SO-または-SO₂-基に酸化するか、 ii．所望の場合は式Ｉの化合物中に場合により存在する
-SO-基（類）を-SO₂-基に酸化するか、 iii．所望の場合は式Ｉ（式中R³は水素を表わす）を有
する化合物をアシル化、アルキル化またはアラルキル化
するか、 iv．所望の場合は式Ｉ（式中R³は水素以外のものを表わ
す）を有する化合物を加水分解し、そしてｖ．所望の場合は式Ｉの化合物をその生理学的に受容さ
れうる塩に変換するここでｉ〜iv項記載の措置の２つまたはそれ以上は前記
した順序以外でも実施できることからなる方法。
【請求項８】式Ｉを有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる塩
〔ここで上式中Ａはを表わし、Ｔは-S-、-SO-または-SO₂であり、 R¹およびR²は同じかまたは相異なっていて水素、ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C₁〜C₆）
−アルキル、（C₁〜C₆）−ヒドロキシアルキル、（C₁〜
C₆）−アルコキシ、（C₁〜C₄）−フルオロアルコキシ、
-OCF₂Cl、-O-CF₂-CHFCl、（C₁〜C₆）−アルキルメルカ
プト、（C₁〜C₆）−アルキルスルフイニル、（C₁〜C₆）
−アルキルスルホニル、（C₁〜C₆）−アルキルカルボニ
ル、（C₁〜C₆）−アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルキルカルバモイル、N,N−ジ
−（C₁〜C₄）−アルキルカルバモイル、（C₁〜C₆）−ア
ルキルカルボニルオキシ、（C₃〜C₈）−シクロアルキ
ル、フエニル、ベンジル、フエノキシ、ベンジルオキ
シ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フエニルメルカプ
ト、フエニルスルホニル、フエニルスルフイニル、スル
フアモイル、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルキルスルフアモイル
またはN,N−ジ−（C₁〜C₄）−アルキルスルフアモイル
であり、 R³は水素、アルカノイル、（C₁〜C₆）−アルキルカルバ
モイルまたは他の生理学的に受容されうる、好ましくは
酸性媒体中および／または生理学的条件下に除去されう
るN^im-保護基を意味し、 R⁴およびR⁵は同一であるかまたは相異なっていて水素ま
たは（C₁〜C₃）−アルキルを表わし、 R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は同一であるかまたは相異なってい
て水素、ハロゲン、（C₁〜C₁₂）−アルキル、（C₁〜
C₁₂）−アルコキシ、-O-CH₂-C_fH_(2f+1-g)F_g、-NR′
R″、（C₁〜C₁₂）−アルコキシ−（C₁〜C₁₂）−アルキ
ル、（C₁〜C₁₂）−アルコキシ−（C₁〜C₁₂）−アルコキ
シ、（C₇〜C₁₁）−アラルキルオキシ、（C₁〜C₁₂）−ア
ルキルメルカプト、（C₁〜C₁₂）−アルキルスルフイニ
ルまたは（C₁〜C₁₂）−アルキルスルホニルを意味する
か、またはR⁵とR⁶とが一緒になって-〔CH₂〕_i-を表わ
し、 R′およびR″は同一であるかまたは相異なっていて水素
または（C₁〜C₄）−アルキルを意味するか、またはR′
とR″とが一緒になって-〔CH₂〕_h-を表わし、ここでCH₂
基の１個はＯ、Ｓ、Ｎ−（C₁〜C₄）−アルカノイルイミ
ノまたはＮ−（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルイミノ
によって置換されていることができ、ｆは１、２、３または４であり、ｇは１〜（2f+1）であり、ｈは４、５または６であり、ｉは１、２または３であり、そしてｎは３または４である〕を製造するにあたり、式IV （式中Ａ、R¹、R²およびR³は前記に定義されたとおりで
ある）を有する化合物を式Ｖ（式中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は前記に定義された
とおりでありそしてR¹⁰はエステル化基を表わす）を有
する化合物と反応させ、そしてｉ．所望の場合は式Ｉの化合物中に場合により存在する
-S-基（類）を-SO-または-SO₂-基に酸化するか、 ii．所望の場合は式Ｉの化合物中に場合により存在する
-SO-基（類）を-SO₂-基に酸化するか、 iii．所望の場合は式Ｉ（式中R³は水素を表わす）を有
する化合物をアシル化、アルキル化またはアラルキル化
するか、 iv．所望の場合は式Ｉ（式中R³は水素以外のものを表わ
す）を有する化合物を加水分解し、そしてｖ．所望の場合は式Ｉの化合物をその生理学的に受容さ
れうる塩に変換するここでｉ〜iv項記載の措置の２つまたはそれ以上は前記
した順序以外でも実施できることからなる方法。