JPH06336433A - 抗白内障剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】次の式 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子または低級アルキル基を示す。
Ｒ₂ は水素原子またはリン酸基を示す。）で表される化
合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる
抗白内障剤。 【効果】本発明の抗白内障剤は、空胞の形成や車軸状の
変化などの水晶体の初期変化を抑制し、水晶体中におけ
る還元型グルタチオン量およびシステイン量の低下をほ
ぼ完全に抑制するので、白内障の発現防止およびその進
行防止のため有利に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有用な抗白内障剤に関
する。さらに詳しくは、本発明はピリドキサール（また
はピリドキサール−５−リン酸）とシステイン（または
そのアルキルエステル）が結合した化合物またはその薬
理学的に許容できる塩を含有してなる有用な抗白内障剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】白内障は、眼球の水晶体が白濁して視力
を低下させる疾患で、ヒトのみならず、他の動物にも発
現する。たとえば、抗白内障剤の薬理作用においてヒト
の信頼できるモデルである家兎に、ナフタリンを経口投
与すると水晶体内に白内障の前駆症状である空胞の形成
や車軸状の変化（スパイヘン）が生じ、その時点で水晶
体中の還元型グルタチオン量およびシステイン量の低下
が観測される。

【０００３】したがって、上記の時点で水晶体の初期変
化を抑制し、水晶体中の還元型グルタチオン量およびシ
ステイン量の低下を抑制することにより、白内障の発現
またはその進行を効果的に防止することができると考え
られる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者ら
は、水晶体変化を抑制し、水晶体中の還元型グルタチオ
ン量およびシステイン量の低下を抑制することにより、
白内障の発現またはその進行を効果的に防止しうる化合
物を求めて鋭意研究を重ねた。その結果、意外にもピリ
ドキサール（またはピリドキサール−５−リン酸）とシ
ステイン（またはそのアルキルエステル）が結合した化
合物およびその薬理学的に許容できる塩がこれら目的を
満たすことを見い出し、この新知見に基づきさらに検討
を重ねた結果、本発明に到達した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、次
の式

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｒ₁ は水素原子または低級アルキ
ル基を示す。Ｒ₂ は水素原子またはリン酸基を示す。）
で表される化合物（以下「本化合物」という。）または
その薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用な抗白
内障剤に関する。

【０００８】本発明の抗白内障剤として用いられる本化
合物は、上記の式で表されるように、ピリドキサール
（またはピリドキサール−５−リン酸）とシステイン
（またはそのアルキルエステル）とが縮合した化学構造
を有している。

【０００９】式中のＲ₁ の低級アルキル基としては、直
鎖状、分岐鎖状または環状であって、炭素数が１ないし
５のものがよい。たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基およびｉｓｏ−
ペンチル基などが例示される。

【００１０】本化合物の一方の構成要素であるシステイ
ンは、蛋白質を構成するアミノ酸中唯一の活性ＳＨ基を
有するアミノ酸であって、生体中には遊離の状態でも存
在し、特に肝臓中に多く存在している。また、本化合物
のもう一方の構成要素であるビタミンＢ₆ は、これが欠
乏すると、被髪頭部、眉毛部、鼻唇溝、耳後部、会陰部
に発赤し、落屑性病変を生じ、脂漏性皮膚炎様を呈し、
その他口唇炎、口角炎や舌炎などを起こし、同時に食欲
不振、悪心、嘔吐や倦怠感などが見られると言われてい
る。

【００１１】しかしながら、ピリドキサール（またはピ
リドキサール−５−リン酸）とシステイン（またはその
アルキルエステル）が縮合した本化合物が、本発明の目
的である抗白内障剤として有用であることは未だ知られ
ていない。

【００１２】抗白内障剤として用いられる本化合物は、
文献記載の公知化合物[Ital. J. Biochem., 32(2), 92-
101(1983); Org. Magn. Reson., 20(3), 138-140(198
2); J.Biochem. (Tokyo), 81(6)，1781-1790(1977)]で
あって、公知の方法によって適宜合成することができ
る。たとえば、後記の参考例１ないし参考例３の方法に
より、または、これらに準じてピリドキサール（または
ピリドキサール−５−リン酸）とシステイン（またはそ
のアルキルエステル）を結合させることにより合成する
ことができる。また、この反応において反応混合物のｐ
Ｈをたとえばナトリウム、カリウム、カルシウムやマグ
ネシウムなどの水酸化物または炭酸塩などで適宜調整す
るか、あるいは本化合物を塩酸や硫酸などに溶解するこ
とによりそれぞれ対応する塩が得られる。

【００１３】抗白内障剤として用いられる本化合物は、
遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる塩で
あっても、本発明の目的のため適宜に用いることができ
る。その塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム
塩などのアルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩や硝酸塩
などの無機塩、酢酸塩などの有機塩などが例示される
が、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩
であればいずれのものであっても適宜使用することがで
きる。

【００１４】本発明の抗白内障剤には、目的と必要に応
じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合
せて含有させることもできる。

【００１５】本発明の抗白内障剤は、白内障の発現防止
およびその進行防止のため、経口的にあるいは非経口的
（たとえば静脈注射、筋肉注射または点眼など）に適宜
に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点
眼剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により調製
することができる。これらの製剤には通常用いられる賦
形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝
剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化
剤、安定化剤やｐＨ調整剤等の各種添加剤を適宜使用し
てもよい。

【００１６】本発明の抗白内障剤に含有される本化合物
の用量は、使用する化合物の種類、患者の体重、年齢や
適応症状および投与方法などによっても異なるが、たと
えば注射剤の場合成人１日１回約１ｍｇ〜約１００ｍ
ｇ、内服剤の場合は、成人１日数回、１回量約１０ｍｇ
〜約１０００ｍｇ程度投与するのがよい。また、点眼剤
の場合は、成人１日数回、１回数滴、濃度が約０．０５
〜５（ｗ／ｖ）％程度の点眼剤を投与するのがよい。

【００１７】本発明の抗白内障剤には、本発明の目的に
反しない限り、本化合物以外のその他の抗白内障成分お
よび／または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。

【００１８】

【実施例】以下、実験例および実施例を挙げて、本発明
をさらに詳細に説明する。

【００１９】［実験例１］家兎ナフタリン白内障に対す
る本化合物の抑制効果

【００２０】ヒト白内障の薬理作用の信頼できるモデル
である家兎ナフタリン白内障を用いて、本化合物の白内
障抑制効果を試験した。

【００２１】［試験物質］ピリドキサールシステイン
（略称Ｃｙｓ−ＶＢ₆ ）。

【００２２】［試験方法］体重１．５ｋｇ〜２．０ｋｇ
の雄性白色家兎１５匹を正常群、対照群およびピリドキ
サールシステイン投与群の３群に分け、流動パラフィン
に１５％になるように溶解したナフタリンを１０ｍｌ／
ｋｇ（１．５ｇ／ｋｇ）の割合で、正常群を除く２群に
胃ゾンテを用いて経口投与し、白内障を惹起した。ピリ
ドキサールシステイン４５０ｍｇ／ｋｇを、ナフタリン
投与前日は朝夕２回、ナフタリン投与１時間前およびナ
フタリン投与６、９、１２、１８時間後にそれぞれ経口
投与した。水晶体の観察は、ナフタリン投与の９、１
２、２４時間後にスリットランプを用いて行った。さら
に、最終観察終了後水晶体中のグルタチオン（ＧＳＨ）
量およびシステイン（Ｃｙｓ）量を高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。

【００２３】［還元型グルタチオンおよびシステインの
定量法］家兎をペントバルビタールの過量投与により屠
殺した後直ちに水晶体を摘出し、その湿重量を測定し
た。水晶体１個を５ｍＭエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴ
Ａ−２Ｎａ）を含む５％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）４ｍ
ｌでホモジナイズし、４℃、１０，０００ｒｐｍ、１０
分間遠心した後、５倍希釈した上清３００μｌに０．１
Ｍホウ酸ナトリウム^(a) ６００μｌ、２ｍｇ／ｍｌ ７
−フルオロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−
４−スルホン酸アンモニウム（ＳＢＤ−Ｆ） ^(b) ３００
μｌを加えて撹拌し、６０℃、６０分間反応させた後氷
冷して反応を停止させた。反応液１０μｌを正確に取
り、ＨＰＬＣにより還元型グルタチオン量およびシステ
イン量を測定した。

【００２４】（ａ）０．１Ｍホウ酸ナトリウム：１ｍＭ
ＥＤＴＡ−２Ｎａを含む０．１Ｍ四ホウ酸ナトリウム
溶液 （ｂ）２ｍｇ／ｍｌ ＳＢＤ−Ｆ：０．１Ｍホウ酸ナト
リウム^(a) に溶解

【００２５】ＨＰＬＣの測定条件 カラム：ＯＤＳ−２ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ １５０×４．
６ｍｍ ｉ．ｄ．５μｍ 移動相：メタノール：０．１Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ
＝６．０）＝４：９６ カラム温度：３５℃ 流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：励起 ３８５ｎｍ，放射 ５１０ｎｍ 注入量：１０μｌ

【００２６】［試験結果］ナフタレン投与９時間後の水
晶体の変化（スパイヘン）は対照群で７０％発現したの
に対し、本化合物投与群は６０％とその発現率は低かっ
た。さらに、その水晶体変化の程度は、対照群の発現例
より本化合物投与群の発現例の方が軽度であった。ま
た、ナフタレン投与２４時間後の水晶体の変化は対照群
で１００％発現したのに対し、本化合物投与群は８０％
とその発現率は低かった。この時点においても水晶体の
変化の程度は対照群よりも本化合物投与群が軽度であっ
た。以上のとおり、本化合物は、ナフタレン投与後の水
晶体の変化を抑制することが判った。

【００２７】表１および表２にナフタリン投与約２６時
間後の水晶体中における還元型グルタチオン量およびシ
ステイン量の測定結果をそれぞれ示した。表１および表
２から明らかなように、本化合物は、水晶体中における
還元型グルタチオン量およびシステイン量の減少をほぼ
完全に抑制し、抗白内障剤として有用であることが判っ
た。

【００２８】

【表１】 群 ＧＳＨ ＧＳＨレベル （μｍｏｌ／ｇ ｌｅｎｓ） （％） 正常群 ９．９６±１．０３ − （ｎ＝７） 対照群 ７．０５±１．０７ ７０．７８±１０．７６（ｎ＝１０） Ｃｙｓ−ＶＢ₆ 群 ９．６１±０．６４ ９６．４９± ６．４６（ｎ＝１０）

【００２９】

【表２】 群 Ｃｙｓ Ｃｙｓレベル （μｍｏｌ／ｇ ｌｅｎｓ） （％） 正常群 ０．３７±０．０６ − （ｎ＝７） 対照群 ０．２７±０．０５ ７４．２９±１２．６２（ｎ＝１０） Ｃｙｓ−ＶＢ₆ 群０．４５±０．０７ １２２．９０±１８．４６（ｎ＝１０）

【００３０】 ［実施例１］注射剤 ピリドキサール−５−リン酸システイン １．０ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ １Ｎ−水酸化ナトリウム 適量 滅菌蒸留水 全量 １００ｍｌ ｐＨ＝６．０ 以上の成分を混和し、無菌濾過した後、２ｍｌずつガラ
スアンプルに充填熔閉し、注射剤とする。

【００３１】 ［実施例２］錠剤 ピリドキサールエチルシステイン １００ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 以上の成分を常法により混和し、１錠分の錠剤とする。
必要に応じて糖衣を付してもよい。

【００３２】 ［実施例３］点眼剤 ピリドキサールシステイン １００ｍｇ 塩化ナトリウム ７００ｍｇ ホウ酸 ４００ｍｇ ｐ−オキシ安息香酸メチル ２ｍｇ クロロブタノール ３０ｍｇ １Ｎ−水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 全量 １００ｍｌ ｐＨ＝５．７ 以上の成分を用いて、常法により点眼剤とする。

【００３３】次に参考例として本化合物の合成法を示
す。

【００３４】［参考例１］ピリドキサールシステイン
（Ｒ₁ ＝Ｒ₂ ＝Ｈ）の合成法 ピリドキサール塩酸塩２．７ｇおよびＬ−システイン
１．６ｇを水４０ｍｌに溶かし、これに１０％水酸化ナ
トリウム液を滴下してｐＨ４．５とし、冷所に放置する
と白色結晶を析出する。これを濾取し、再結晶のため１
Ｎ−塩酸に溶かし、１Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ５．
０に調整して析出する白色針状結晶を濾取し水洗後、４
０℃で減圧乾燥させると淡黄色の結晶１．８ｇを得る。
融点１３５℃（分解）。

【００３５】［参考例２］ピリドキサールエチルシステ
イン（Ｒ₁ ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ，Ｒ₂ ＝Ｈ）の合成法 ピリドキサール塩酸塩１．６ｇおよびエチルシステイン
塩酸塩１．８ｇを用いて、参考例１と同様にして白色結
晶を得る。メタノール−水から再結晶させると、白色針
状結晶２．３ｇを得る。融点１１２℃〜１１３℃（分
解）。

【００３６】［参考例３］ピリドキサール−５−リン酸
システイン（Ｒ₁ ＝Ｈ，Ｒ₂ ＝ＰＯ₃Ｈ₂ ）の合成法 ピリドキサール−５−リン酸エステル１水塩２．６ｇお
よびＬ−システイン１．３ｇに水１００ｍｌを加えて５
０℃で攪拌するとピリドキサール−５−リン酸が反応の
進行と共に溶解する。溶解１０分後に減圧下で濃縮し、
これにメタノールを加えて析出する黄色結晶を濾取し、
水−メタノールから再結晶させると黄色結晶２．４ｇを
得る。さらにセファデックスＧ−１０（商品名）で水：
メタノール＝１：１の比で溶出し、黄色部分を集めると
高純度の目的化合物を得る。

【００３７】

【発明の効果】本発明の抗白内障剤は、空胞の形成や車
軸状の変化などの水晶体の初期変化を抑制し、水晶体中
における還元型グルタチオン量およびシステイン量の低
下をほぼ完全に抑制するので、白内障の発現防止および
その進行防止のため有利に用いることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子または低級アルキル基を示す。
   Ｒ₂ は水素原子またはリン酸基を示す。）で表される化
   合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる
   抗白内障剤。