JPH06336484A

JPH06336484A - 二環性複素環化合物

Info

Publication number: JPH06336484A
Application number: JP6065200A
Authority: JP
Inventors: Hiroo Matsumoto; 裕生松本; Noriko Tanaka; 紀子田中; Kiyoshi Nakayama; 清中山; Haruko Chatani; 晴子茶谷; Michio Iwahana; 倫生岩花
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-04-01
Filing date: 1994-04-01
Publication date: 1994-12-06
Anticipated expiration: 2020-07-13
Also published as: JP3670309B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】糖尿病性網膜症、各種慢性炎症、リウマチ、
乾癬さらに悪性固形腫瘍の増殖と転移の治療に有用な血
管新生阻止作用を有する新規二環性複素環化合物または
その塩を提供する。【構成】一般式（Ｉ）で表される二環性複素環化合物
およびその塩。［式中、ｎは１〜３の整数；Ｒ^１，Ｒ^２は水素原子また
はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；Ｒ^３は水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_１２
アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシル基、アリール基
等；Ｒ^４，Ｒ^５は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキル基、
シアノＣ_１〜Ｃ_３アルキル基、フェニルスルホニル基、
基−（ＣＨ_２）_ａ−Ｑ等；ａは０〜６の整数；ＱはＯ，
Ｎ，Ｓから選ばれた１乃至複数の異項原子を含む５員〜
８員の複素環基もしくはベンゼン環と当該複素環とから
なる二環性複素環基；をそれぞれ意味する］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血管新生が重要な役割
を果す疾患、すなわち糖尿病性網膜症、各種慢性炎症、
リウマチ、乾癬さらに悪性固形腫瘍の増殖と転移の治療
に有用な血管新生阻止作用を有する新規二環性複素環化
合物またはその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】血管新生は種々の疾病、すなわち糖尿病
性網膜症、各種炎症性疾患( リウマチ、乾癬等) および
固形癌の増殖および転移等において、その病態の進行過
程に極めて深く関与している。したがって血管新生を阻
止することによりこれら疾患の進行を制御、治療するこ
とが可能と考えられ、種々の研究者らにより血管新生阻
止薬の研究が進められてきた。

【０００３】例えば、プロタミン（Nature, 297:307, 1
982)、ヘパリンと酢酸コーチゾンの併用（Science, 22
1:719, 1983) 、フマギリンおよびその誘導体（Nature,
348:555, 1990 ）等が血管新生を阻止すると報告され
ている。また α-interferonも血管新生阻止作用を示
すことが知られており、小児の致死性血管腫に著効を示
したことも報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれら化
合物の血管新生阻止活性はいまだ十分ではないか、活性
の持続性に問題があること、それぞれ細胞毒性、発熱、
出血等の副作用があることが問題であった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、本発明の二環性複素環化合物が強い血管新生阻
止活性を有し、副作用が少ない化合物であることを見い
だし、本発明を完成した。

【０００６】

【発明の構成】本発明は一般式

【０００７】

【化１２】

【０００８】［式中、ｎは１〜３の整数を意味し、Ｒ¹
およびＲ² はそれぞれ独立して水素原子、またはＣ₁〜
Ｃ₆ アルキル基を意味し、Ｒ³ はヒドロキシル基、Ｃ₁
〜Ｃ₁₂アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆ シクロアルキル基、Ｃ₁〜
Ｃ₆ハロゲノアルキル基、シアノＣ₁〜Ｃ₆ アルキル基、
Ｃ₁〜Ｃ₆ アルコキシＣ₁〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃
アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₆ アルキル基、カルボキ
シＣ₁〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシル基、Ｃ
₃〜Ｃ₆ シクロアルコキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルコキシＣ
₁〜Ｃ₃ アルコキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルコキシカルボニ
ルＣ₁〜Ｃ₃ アルコキシル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₃ アル
コキシル基、Ｃ₂〜Ｃ₃ アルケニルＣ₁〜Ｃ₃ アルコキシ
ル基、またはアリール基を意味し、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそ
れぞれ独立して水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₈アルキル基、Ｃ₁〜
Ｃ₃ アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₃ アルキル基、カル
ボキシＣ₁〜Ｃ₃ アルキル基、シアノＣ₁〜Ｃ₃ アルキル
基ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₃ アルキル基を意味し、Ｃ₂〜Ｃ₁₈
アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆ シクロアルキル基、フェニル
スルホニル基、または基

【０００９】

【化１３】

【００１０】を意味し、（ａは０〜６の整数を意味し、
Ｑは、アリール基、酸素原子、窒素原子および硫黄原子
からなる群から選ばれる１個または複数個の原子を環構
造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和または
不飽和の複素環基、または酸素原子、窒素原子および硫
黄原子からなる群から選ばれる１個または複数個の原子
を環構造の構成原子として含む５員環から８員環の飽和
または不飽和の複素環基とベンゼン環からなる二環性複
素環基を意味し、これらＱは次の置換基を１から３個有
してもよい。なお、これら置換基は同一あるいは異なっ
てもよい。

【００１１】ハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、基

【００１２】

【化１４】または基

【００１３】

【化１５】

【００１４】（Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子、スル
ホニル基またはアリール基を意味し、Ｙは単結合または
酸素原子を意味し、Ｒ⁶ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₃ ア
ルキル基を意味し、ｂおよびｃはそれぞれが０から６の
整数を意味する。なお、Ｘがアリール基の場合、−(C
H₂)_b−で表されるメチレン鎖、ｂが０である時のＣＯＯ
Ｒ⁶またはＹ、あるいはＹが単結合でｂとｃが共に０で
あるときの−ＣＨ₃の結合位置は該アリール基のいずれ
の位置でも良い。同様にＹがアリール基の場合も−(C
H₂)_C−で表されるメチレン鎖およびｃが０である時の−
ＣＨ_３の結合位置は該アリール基のいずれの位置でも良
い。））］で表される二環性複素環化合物およびその塩
に関する。

【００１５】本発明化合物の置換基について以下に説明
する。

【００１６】なお、炭素数が１から６のものをＣ₁ 〜Ｃ
₆ と表し、数の違う場合もこれに準じて表現する。

【００１７】ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素が挙げられる。

【００１８】アルキル基とは、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等の直鎖状も
しくは分岐鎖状アルキル基が挙げられる。

【００１９】シクロアルキル基とは、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル
等の３員環から６員環の大きさのものを挙げられる。

【００２０】ハロゲノアルキル基とは、ハロゲン原子が
アルキル基に置換した構造を有する。例えば、クロロメ
チル、ブロモエチル、ジクロロメチル、トリフルオロメ
チル等が挙げられる。ハロゲン原子のアルキル基上にお
ける置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アル
キル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。

【００２１】シアノアルキル基とは、シアノ基がアルキ
ル基に置換した構造を有する。シアノ基のアルキル基上
における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、
アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。

【００２２】アルコキシル基とは、メトキシル、エトキ
シル、プロポキシル、ブトキシル等のものが挙げられ
る、アルキル部分は直鎖状でも良いが、分岐鎖状でも良
い。

【００２３】シクロアルコキシル基とは、３員環から６
員環の大きさのもので環にヒドロキシル基が置換しても
よい。

【００２４】アルケニル基とは、例えばビニル、アリ
ル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１
−メチルアリル等の直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニル
基を挙げられる。

【００２５】アルコキシアルキル基とは、アルコキシル
基がアルキル基に置換した構造を有する。例えばメトキ
シメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシ
エチル等が挙げられる。アルコキシル基のアルキル基上
における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、
アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。

【００２６】アルコキシカルボニルアルキル基とは、ア
ルコキシカルボニル基（アルコキシ部分が直鎖または分
岐状のアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）
がアルキル基に置換した構造を有する。例えばエトキシ
カルボニルエチル、エトキシカルボニルプロピル等が挙
げられる。アルコキシカルボニル基のアルキル基上にお
ける置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アル
キル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。

【００２７】カルボキシアルキル基とは、カルボキシル
基がアルキル基に置換した構造を有する。例えばカルボ
キシエチル、カルボキシプロピル等が挙げられる。カル
ボキシル基のアルキル基上における置換位置はアルキル
基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原
子上にあってもよい。

【００２８】アルコキシアルコキシル基とは、アルコキ
シル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例え
ば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエ
トキシ等が挙げられる。アルコキシル基のアルコキシル
基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の
末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上
にあってもよい。

【００２９】アルコキシカルボニルアルコキシル基と
は、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分がの直鎖
または分岐状のアルコキシカルボニル、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ルなど）がアルコキシル基に置換した構造を有する。例
えば、メトキシカルボニルメトキシ、２−メトキシカル
ボニルエトキシ、１−メトキシカルボニルエトキシ、な
どが挙げられる。アルコキシカルボニル基のアルコキシ
ル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分
の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子
上にあってもよい。

【００３０】カルボキシアルコキシル基とは、カルボキ
シル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例え
ば、カルボキシエトキシ、カルボキシプロポキシ等が挙
げられる。カルボキシル基のアルコキシル基における置
換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは
中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよ
い。

【００３１】アルケニルアルコキシル基とは、アルケニ
ル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例え
ば、ビニルメトキシ、ビニルエトキシ、アリルメトキ
シ、アリルエトキシ等が挙げられる。アルケニル基のア
ルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアル
キル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの
炭素原子上にあってもよい。

【００３２】ヒドロキシアルキル基とはアルキル基にヒ
ドロキシル基が置換したものを意味する。ヒドロキシル
基の置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、特に
制限されない。

【００３３】アリール基とは、例えばフェニル、ビフェ
ニル、ナフチル等が挙げられる。

【００３４】複素環基とは、窒素、硫黄または酸素原子
から選択された原子を環中に１個または複数個有する飽
和または不飽和の５から８員環構造で、例えばピリジ
ル、ピラジル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、イミダゾリル、ピロリジル、ピペリジル、モルフ
ォリル等が挙げられる。

【００３５】二環性複素環基とは上記複素環基とベンゼ
ン環からなる二環性構造で、例えば、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げ
られる。

【００３６】これらアリール基、複素環基および二環性
複素環基は置換基を１から３個有していてもよい。

【００３７】置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、
スルホ基、基

【００３８】

【化１６】または基

【００３９】

【化１７】

【００４０】（Ｘ、Ｙ、Ｒ⁶ 、ｂおよびｃは前記と同
じ）が挙げられる。

【００４１】これら、置換基のうち、好ましいものとし
てはハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、アルキル基、
アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル
基、カルボキシアルコキシル基、カルボキシアルキルチ
オ基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコ
キシカルボニルアルコキシル基、アルコキシカルボニル
アルキルチオ基、アルコキシカルボニルアルキルスルホ
ニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アル
コキシアルキル基、アルコキシアルコキシル基、アルコ
キシアルキルチオ基、アルコキシアルキルスルホニル基
が挙げられる。

【００４２】さらに好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ
基、スルホ基、アルキル基、アルコキシル基、カルボキ
シル基、カルボキシアルコキシル基、カルボキシアルキ
ルチオ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボ
ニルアルコキシル基、アルコキシカルボニルアルキルチ
オ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルコ
キシアルコキシル基、アルコキシアルキルスルホニル基
が挙げられる。

【００４３】最も好ましいものとしては、ハロゲン原
子、ニトロ基、スルホ基、Ｃ_１〜Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ_１
〜Ｃ_７アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシＣ
₂〜Ｃ_５アルコキシル基、カルボキシＣ₂〜Ｃ_５アルキル
チオ基、Ｃ₁〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ_３
アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ_５アルコキシル基、Ｃ₁〜
Ｃ_３アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ_５アルキルチオ基、
Ｃ₃〜Ｃ_１０アルキルチオ基、Ｃ₃〜Ｃ_１０アルキルスル
ホニル基、Ｃ₃〜Ｃ_７アルコキシＣ₂〜Ｃ_５アルコキシル
基、Ｃ₃〜Ｃ_７アルコキシＣ₂〜Ｃ_５アルキルスルホニル
基等が挙げられる。

【００４４】特に好ましいものとしては、ハロゲン原
子、Ｃ_１〜Ｃ₁₀アルキル基が挙げられる置換基の数とし
ては、ハロゲン原子あるいはアルコキシル基のときは１
個あるいは２個が好ましい。ハロゲン原子あるいはアル
コキシル基以外の置換基の場合は１個が好ましい。

【００４５】本発明化合物の置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４およびＲ⁵として好ましいものはそれぞれ次のもの
が挙げられる。

【００４６】Ｒ^１およびＲ^２としては、水素原子Ｃ_１〜
Ｃ₃アルキル基が好ましい。

【００４７】Ｒ^３としては、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ
_１２アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、シアノ
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ
_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニルＣ_１
〜Ｃ_６アルキル基、カルボキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカ
ルボニルＣ_１〜Ｃ_３アルコキシル基、カルボキシＣ_１〜
Ｃ_３アルコキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニルＣ_１〜Ｃ_３
アルコキシル基またはアリール基が好ましい。

【００４８】Ｒ^４としては水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル基、シアノＣ_１〜Ｃ_３アルキル基またはヒドロキシＣ
_１〜Ｃ_３アルキル基が好ましい。

【００４９】Ｒ^５としてはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基Ｃ_１〜Ｃ_１８アルケニル基あるいは基

【００５０】

【化１８】

【００５１】が好ましい。

【００５２】本発明化合物としては上記の置換基の組み
合わせのものが好ましい。

【００５３】本発明化合物の置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４およびＲ^５としてさらに好ましいものはそれぞれ次
のものが挙げられる。

【００５４】Ｒ^１およびＲ^２としては、水素原子Ｃ_１〜
Ｃ_３アルキル基がさらに好ましい。

【００５５】Ｒ^３としては、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ
_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、シアノＣ
_１〜Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシＣ_１〜Ｃ_３
アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニルＣ_１〜Ｃ
_３アルキル基、カルボキシＣ_１〜Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１
〜Ｃ_１０アルコキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボ
ニルＣ_１〜Ｃ_３アルコキシル基、カルボキシＣ_１〜Ｃ_３
アルコキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニルＣ_１〜Ｃ_３アル
コキシル基またはアリール基がさらに好ましい。

【００５６】Ｒ^４としては水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキ
ル基、シアノＣ_１〜Ｃ_３アルキル基またはヒドロキシＣ
_１〜Ｃ_３アルキル基がさらに好ましい。

【００５７】Ｒ^５としてはＣ_６〜Ｃ_１８アルキル基Ｃ_６〜Ｃ_１８アルケニル基あるいは基

【００５８】

【化１９】

【００５９】においてａが０の場合で、Ｑとして置換基
を有してもよい炭素数６から１２のアリール基、置換基
を有してもよい５から６員環の複素環基、５から６員環
の複素環基とベンゼン環からなる置換基を有してもよい
二環性複素環基がさらに好ましい。

【００６０】本発明化合物としては上記の置換基の組み
合わせのものがさらに好ましい。

【００６１】本発明化合物の置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４およびＲ^５として特に好ましいものはそれぞれ次の
ものが挙げられる。

【００６２】Ｒ^１およびＲ^２としては、水素原子が特に
好ましい。

【００６３】Ｒ^３としては、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ
_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、シアノＣ
_２〜Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシメチル基、
エトキシカルボニルエチル基、カルボキシＣ_２〜Ｃ_３ア
ルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシル基、エトキシカル
ボニルメトキシ基、カルボキシメチルオキシ基、ビニル
メトキシ基またはフェニル基が特に好ましい。

【００６４】Ｒ^４としては水素原子、メチル基、シアノ
エチル基またはヒドロキシエチル基が特に好ましい。

【００６５】Ｒ^５としてはＣ_８〜Ｃ_１８アルキル基オクチルデセニル基あるいは基

【００６６】

【化２０】

【００６７】においてａが０の場合で、置換基を有して
もよいフェニル基、置換基を有してもよいビフェニル
基、ピリジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルフ
ォリノ基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾチ
アゾリル基、ベンゾオキサゾリル基が特に好ましい。

【００６８】本発明化合物としては上記の置換基の組み
合わせのものが特に好ましい。

【００６９】本発明化合物の置換基Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ
^５として最も好ましいものはそれぞれ次のものが挙げら
れる。

【００７０】Ｒ^３としては、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基が最
も好ましい。

【００７１】Ｒ^４としては水素原子が最も好ましい。

【００７２】Ｒ^５としては基

【００７３】

【化２１】

【００７４】においてａが０、Ｑが置換基を有してもよ
いフェニル基の場合が最も好ましい。

【００７５】本発明化合物としては上記の置換基の組み
合わせのものが最も好ましい。

【００７６】次に本発明化合物の合成法について説明す
る。

【００７７】本発明の化合物は、Ｒ³ の置換基の種類に
よって合成法が異なるがそれぞれ下記に示す反応工程に
より合成することができる。なお、下記にはｎが１のチ
アゾロピリミジン誘導体の場合を示したが、ｎが２ある
いは３の場合も同様にして合成することができる。

【００７８】Ｒ^３がヒドロキシル基およびアルコキシル
基の場合（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は前記と
同じ。Ｘはハロゲン原子を意味する。）

【００７９】

【化２２】

【００８０】縮合反応：公知化合物（６）をカルボン
酸の反応性誘導体とした後、式(VII)で表されるアミン
類と反応させ式(VIII)で表される化合物を合成する。

【００８１】反応性誘導体としてはカルボン酸の活性エ
ステルおよび酸ハロゲン化物などがある。

【００８２】酸ハロゲン化物としては、フッ化物、塩化
物、臭化物及びヨウ化物が知られているが、塩化物が好
ましい。ハロゲン化試薬として塩化チオニル、塩化ホス
ホリル、五塩化リン、三塩化リン等を用いる。

【００８３】反応溶媒として、クロロホルム、ジクロル
メタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等を用
いて、反応温度０から１００℃の範囲で行い、反応時間
は１０分から１０時間でよいが、通常３０分から２時間
の範囲で充分である。また、式（６）で表されるカルボ
ン酸を式(VII)で表されるアミンとN,N'−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤を用いて反
応させることによっても、式(VIII)で表される化合物を
得ることができる。

【００８４】ハロゲン化 (VIII→IX) ：式(VIII)で表
される化合物をスルフリルクロリドまたはＮ−クロロコ
ハク酸イミド等を用いてクロル化するか、臭素を用いて
臭素化することにより式(IX)で表される化合物が得られ
る。

【００８５】反応溶媒としてエーテル、四塩化炭素を用
い、反応温度０℃から室温で反応させ、反応時間は１５
分から６時間でよい。ハロゲン化試薬は式(VIII)で表さ
れる化合物に対して１．０から１．５当量を用いるのが
望ましい。式(IX)で表される化合物は、精製してもよい
が多くの場合未精製のまま次反応に用いることができ
る。

【００８６】閉環反応 (IX→I) ：式(IX)で表される
化合物と式(IV)で表されるピリミジン−２−チオールあ
るいはその互変異性体との閉環反応により、Ｒ^３がヒド
ロキシル基である式（Ｉ）で表される化合物が得られ
る。

【００８７】反応溶媒は反応に不活性であればよく、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ル、メチルエチルケトン、ジオキサン等が用いられる。

【００８８】反応温度は室温から１８０℃でよく、反応
時間は１時間から４８時間程度で良い。

【００８９】Ｒ^３がアルコキシル基の化合物は、Ｒ^３が
ヒドロキシル基の化合物とアルコールをジエチルアゾジ
カルボキシレートとトリフェニルホスフィンとのコンプ
レックスに反応させることにより、Ｒ^３がアルコキシル
基である式(I)で表される化合物が得られる。

【００９０】反応溶媒は反応に不活性であればよく、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジオ
キサン、エーテル、ＴＨＦ等が用いられる。反応温度は
−８０℃から室温で良く、反応時間は３０分から１２時
間で良い。Ｒ^３が前記の定義のヒドロキシル基およびア
ルコキシル基でない場合（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およ
びＲ^５は前記と同じ。Ｒ’はアルキル基を意味する。）

【００９１】

【化２３】

【００９２】クロル化 (II→III) :式(II)で表されるベ
ーターケトエステルをクロル化試薬としてスルフリルク
ロリドまたはN-クロロコハク酸イミド等を用いてクロル
化することにより式(III)で表される化合物が得られる。

【００９３】反応は反応溶媒としてエーテル、四塩化炭
素等を用い、反応温度 0℃から室温で反応時間15分から
6時間で完結する。

【００９４】クロル化剤は式(II)の化合物に対して１．
０から１．５当量用いるのが望ましい。得られた式(II
I) の化合物は、精製してもよいが多くの場合未精製で
次反応に用いることができる。

【００９５】閉環反応(III→V) および加水分解(V→VI)
：閉環反応は、式(III)で表されるクロル体と式(IV)
で表されるピリミジン-2-チオールあるいはその互変異
性体との閉環反応により、式 (V)で表されるチアゾロピ
リミジン-2-カルボン酸エステルが得られる。

【００９６】反応溶媒は反応に不活性であればよく、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ル、メチルエチルケトン、ジオキサン等が用いられる。

【００９７】反応温度は室温から 180℃でよく、反応時
間は 1時間から 48 時間で良い。得られた式 (V)で表さ
れるチアゾロピリミジン-2-カルボン酸エステルは、単
離精製してもよいが多くの場合、このまま次の加水分解
反応を行う。

【００９８】加水分解反応は、式 (V)で表されるチアゾ
ロピリミジン-2-カルボン酸エステルを、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基存在下あるい
は塩酸、臭化水素酸等を用いて酸性条件下で行うことが
できる。または、塩酸、臭化水素ガスなどを含有するメ
タノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ル、およびジオキサン等の溶媒中でも行うことができ
る。

【００９９】反応時間は1時間から 12 時間でよく、反
応温度は室温から 100℃程度で良い。

【０１００】なお、式(III)で表されるクロル体と式(I
V)で表されるピリミジン−２−チオールあるいはその互
変異性体を、塩化水素ガス、臭化水素ガスなどを含有す
るメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アル
コール、およびジオキサン等の溶媒中で反応させると閉
環反応に続いて加水分解反応が起こり、式(VI)で表され
るチアゾロピリミジン−２−カルボン酸を同一反応系で
合成することができる。この場合反応温度は室温から１
００℃で反応時間は１時間から１２時間でよい。

【０１０１】縮合反応 (VI→I) :式(VI)で表されるカル
ボン酸を反応性誘導体とした後、 (VII)式で表されるア
ミン類と反応させ式 (I)で表される本発明化合物を合成
することができる。

【０１０２】反応性誘導体としてはカルボン酸の活性エ
ステルおよび酸ハロゲン化物などがある。

【０１０３】反応は無水条件が好ましく、反応溶媒とし
てはピリジンがよいが、酸ハロゲン化物の性質によって
は、ジメチルホルムアミドあるいはアセトニトリルをピ
リジンと混合して用いる。

【０１０４】触媒としてジメチルアミノピリジンを用い
て、反応温度は室温から 180℃の範囲で実施できるが、
80℃から 100℃が好ましい。反応時間は 1時間から 48
時間でよい。

【０１０５】酸ハロゲン化物としては、フッ化物、塩化
物、臭化物及びヨウ化物が知られているが、塩化物が好
ましい。ハロゲン化試薬として塩化チオニル、塩化ホス
ホリル、五塩化リン、三塩化リン等を用いる。

【０１０６】酸ハロゲン化物は、エーテル類を用いて単
離できるが、多くの場合精製操作は不必要であり過剰な
試薬を除去するだけで次反応に充分使用可能である。ま
た、式(VI)で表されるカルボン酸を式(VII) で表される
アミンとＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの縮合剤を用いて反応させることによっても、式 (I)
で表される本発明化合物を得ることができる。

【０１０７】以上の反応工程から得られた本発明化合物
のうち、カルボキシル基を有する化合物（Ｒ³がカルボ
キシアルキル基またはカルボキシアルコキシル基の場
合、Ｒ⁴またはＲ⁵がカルボキシアルキル基の場合あるい
はＲ⁶が水素原子の場合）は、対応するエステル残基を
メタノール、エタノール等の低級アルコール中、２から
１０倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の
無機塩基を用いて加水分解し本発明の化合物を得ること
ができる。反応温度は室温から１８０℃で、８０℃から
１００℃が好ましい。反応時間は１時間から２４時間で
よい。

【０１０８】また、酸性条件下で塩酸、臭化水素酸、ト
リフルオロ酢酸等を用いて、０℃から１００℃の反応温
度で、３０分から１２時間の反応時間でも実施できる。

【０１０９】以上の各工程で得られる化合物は、溶媒抽
出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段により分離できる。

【０１１０】このようにして得られる化合物から遊離の
一般式 (I)の化合物を得るためには、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基で処理すればよい。また必要に応じ
て、この遊離の塩を例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸等で処理すれば製薬学的
に許容されうる、対応する酸を得ることができる。

【０１１１】上記反応工程中で原料として用いられる式
(II)で表されるベーターケトエステルの多くは、公知化
合物であるが、化14 に示すようにJ.Org.Chem.Voll.4
3,2087(1978) に記載された、酸クロリド(1) とメロド
ラム酸(3) とをピリジン存在下に反応させ、生成した中
間体(4) を対応するアルコールと処理する方法、あるい
は、 J.Med.Chem.Voll.32,1571(1898) に記載された、
カルボン酸(2) とメロドラム酸(3) とをＮ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリ
ジン存在下に反応させ、生成した中間体(4) を対応する
アルコールと処理する方法によっても容易に得られる
（式中、 R³はヒドロキシ、アルコキシの場合を除き前
記に同じ、Ｒ´は前記に同じ。）。

【０１１２】

【化２４】

【０１１３】式(IV)で表される原料化合物（式中、
Ｒ¹，Ｒ²は前記に同じ）には、公知化合物も含まれる
が、化15 に示すようにOrg.Soc.Coll. Vol 3, 394 あ
るいはJ.Med.Chem.18(5) 447(1975)に記載の方法に従っ
て、ジアミン(5)と二硫化炭素と塩酸を反応させること
で容易に得られる。

【０１１４】

【化２５】

【０１１５】式(VII) で表されるアミンの多くは公知化
合物であり、ビフェニルタイプの化合物は、Tetrahedro
n Letter,vol.26,No49.5997(1985) に従って、合成でき
る。本発明の化合物は、血管新生阻止作用を示し、した
がって血管新生が病態の発症、進展に重要な役割をしめ
る各種疾患、すなわち、各種炎症性疾患、リウマチ、乾
癬、糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖症、角膜移植に
伴う血管新生、動脈硬化、固形癌の増殖、転移の治療お
よび予防薬として有用である。

【０１１６】化合物はそのまま、もしくは公知の薬学的
に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬組成物、
すなわち錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、注射
剤、坐剤等の全身用剤として経口的もしくは非経口的に
投与することができる。また点眼剤、点鼻剤、吸入剤、
軟膏類等の局所用剤としても投与することができる。さ
らに、これら化合物および医薬組成物は、他の血管新生
阻止剤、すなわちDS-4152 等の硫酸化多糖類、血管新生
阻止性ステロイド、フマギリン誘導体等と併用すること
ができる。

【０１１７】投与量は対象疾患、その病態によっても異
なるが、たとえば、成人には 1日につき体表面積あたり
通常１mg/m² から 300 mg/m² 程度である。

【０１１８】つぎに、本発明を参考例および実施例で説
明するが本発明はこれらに限定されるものではない。

【０１１９】

【実施例】参考例１t-ブチル 3- シクロブチル-3- オキソプロピオネート

【０１２０】

【化２６】

【０１２１】塩化メチレン 100 ml とピリジン 15 mlの
混液にメルドラム酸 12.2 g を溶解し、氷冷下、シクロ
ブタンカルボキシクロライド 10.0 g を滴下し、ついで
室温で 2時間撹拌した。溶媒を留去し水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を 1N 塩酸水溶液で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残
留物をtert-ブタノール 100 ml に溶解して、 5 時間加
熱還流した。溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー( シリカゲル 100 g) に付しクロロフ
ォルム溶出部より、標記の化合物 7.8 gを油状物として
得た。

【０１２２】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.47(9H, s), 1.8
0 - 2.25(6H, m), 3.30(2H, s).

【０１２３】参考例２t-ブチル 3- オキソノナノエート

【０１２４】

【化２７】

【０１２５】塩化メチレン 100 ml とピリジン 32 mlの
混液にメルドラム酸 25.0 g を溶解し、氷冷下、ヘキサ
ノイルクロライド 10.0 g を滴下し、ついで室温で 1時
間撹拌した。溶媒を留去し水を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物を tert-ブタ
ノール100 mlに溶解して、 3 時間加熱還流した。溶媒を
留去し、得られた残留物を減圧蒸留に付し標記の化合物
22.0 g を油状物として得た。

【０１２６】沸点９０〜95℃ ( 3 mm Hg)¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.89(3H, t), 1.49(9H, s), 1.
25 - 2.53(8H, m), 3.34(2H, s).

【０１２７】参考例３t-ブチル 4- メチル-3- オキソペンタノエート

【０１２８】

【化２８】

【０１２９】塩化メチレン 85 mlとピリジン 40 mlの混
液にメルドラム酸 33.8 g を溶解し、氷冷下、イソブチ
ルクロライド 25.0 g を滴下し、ついで室温で 1時間撹
拌した。溶媒を留去し水を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、得られた残留物を tert-ブタノール
100 mlに溶解して、 4 時間加熱還流した。溶媒を留去
し、得られた残留物を減圧蒸留に付し標記の化合物 32.
5 g を油状物として得た。

【０１３０】沸点 68 〜76℃ ( 4 mm Hg)¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.13(6H, d), 1.47(9H, s), 2.
27(1H, m), 3.40(2H, s).

【０１３１】参考例４t-ブチル 5- エトキシカルボニル-3- オキソペンタノエ
ート

【０１３２】

【化２９】

【０１３３】塩化メチレン 400 ml に 5-エトキシカル
ボニルプロピオン酸 16.7 g とメルドラム酸 16.47 gを
溶解し、ジメチルアミノピリジン 20.94 gを溶解した。
ついで氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミド 25.94
gを加え、ついで室温で 2時間撹拌した。不溶物を濾取
し、濾液の溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をtert-ブタ
ノール 250 ml に溶解して、 12時間加熱還流した。溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
( シリカゲル 250g) に付し、ヘキサン:酢酸エチル (5:
1)溶出部より、標記の化合物 24.7 g を油状物として得
た。

【０１３４】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.27(3H, t), 1.4
9(9H, s), 2.26(2H, t), 2.88(2H, t), 3.42(2H, s).4.
16(2H, q).

【０１３５】参考例５N-(2- エトキシカルボニルエチル)-3,5-ジクロルアニリ
ン

【０１３６】

【化３０】

【０１３７】3,5-ジクロルアニリン 5.0 gをジメチルホ
ルムアミド 20 mlに溶解し、エチル3-ブロモプロピオネ
ート 6.16 g を加え、6 時間加熱還流した。反応液を濃
縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにてクロロホルム：ヘキサン(1:1)
で溶出し白色結晶 3.98 g を得た。

【０１３８】融点 72 〜74℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.27(3H, t), 2.58(2H, t), 3.
40(2H, t), 4.12(2H, q), 6.46(2H, d),6.67(1H, t).

【０１３９】参考例６4-n-ヘプチルチオアニリン

【０１４０】

【化３１】

【０１４１】4-アミノチオフェノール 5.90 g をアセ
トニトリル 100 ml に溶解し、トリエチルアミン 6.57
mlと n- ヘプチルブロマイド 8.44 g を加えて室温で18
時間撹拌した。析出した結晶を濾去し溶媒を留去後、水
を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1N水酸化ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸カリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g)にてクロロ
ホルムで精製し標記の化合物 6.06gを得た。

【０１４２】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8 - 0.95(3H,
m), 0.9 - 1.7(10H, m), 2.76(2H, t), 3.61(2H, brs),
6.59(2H, dd), 7.21(2H, dd).

【０１４３】参考例７4-n-ヘプチルスルフォニルアニリン

【０１４４】

【化３２】参考例６で合成した 4-n- ヘプチルチオアニリン 2.17
g を塩化メチレン 50mlに溶解し、氷冷下 m- クロル過
安息香酸 5.53 g を少しずつ加える。反応液を室温で 6
時間半撹拌後、飽和重層水溶液を加え、クロロホルムで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸カリ
ウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (シリカゲル 30 g)にて精製し、
標記の化合物 0.97 g を得た。

【０１４５】融点 91 〜92℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.7 - 1.0(3H, m), 1.0 - 1.8
(10H, m), 2.9 - 3.2(2H, m),4.4(2H, brs), 6.69(2H,
d), 7.60(2H, d). 参考例８メチル 3'-ニトロ- ビフェニル-4- カルボキシレート

【０１４６】

【化３３】 4-ブロモフェニル酢酸 6.4 gをトルエン 60 mlに溶解
し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 1.0
4 g と 2M 炭酸ナトリウム水溶液 30 mlを加え、窒素気
流下3-ニトロフェニルホウ酸 5.0 gのメタノール 15 ml
溶液を加え 80 ℃で 11時間撹拌した。反応液をクロロ
ホルムで希釈し、セライト濾過の後、有機層を 2M炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物をメタノールに加熱溶解
し、活性炭処理し、放冷し析出した結晶を濾取、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、標記の化合物 3.8 gを得た。

【０１４７】融点 136〜141℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):3.96(3H, s), 7.65(1H, t), 7.
70(2H, d), 7.95(1H, m), 8.16(2H, d),8.25(1H, m),
8.47(1H, m). 元素分析 C₁₄H₁₁NO₄として計算値 : C,65.37 ; H,4.31 ; N,5.45. 実測値 : C,65.36 ; H,4.30 ; N,5.60.

【０１４８】参考例９メチル 3'-アミノ- ビフェニル-4- カルボキシレート

【０１４９】

【化３４】

【０１５０】参考例８で合成したメチル 3'-ニトロ- ビ
フェニル-4- カルボキシレート 2.70gをテトラヒドロフ
ラン 100 ml に溶解し、10% パラジウム炭素 1.0 g加え
室温で 2時間接触還元に付した。触媒を濾去した後、溶
媒を減圧留去し、標記の化合物 2.34 g を得た。

【０１５１】融点 145〜148 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):3.93(3H, s), 6.73(1H, m), 6.
93(1H, m), 7.03 - 7.34(2H, m),7.63(2H, m), 8.08(2
H, m). 元素分析 C₁₄H₁₃NO₂として計算値 : C,73.99 ; H,5.77 ; N,6.16. 実測値 : C,74.04 ; H,5.93 ; N,6.19. 参考例10エチル 2-(3,5-ジクロロフェニルアミノカルボニル) ア
セテート

【０１５２】

【化３５】

【０１５３】モノエチルマロネート 5.0 gと 3,5- ジク
ロロアニリン 6.12 g を塩化メチレン200mlに溶解し氷
冷下、ＤＣＣ 8.57 g を加え、室温にて 5時間撹拌し
た. 不溶物を濾去し, 酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後, 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ( シリカゲル 250 g )に
付しクロロホルム：アセトン(20 : 1)で精製し、標記の
化合物 6.57 g を油状物として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃)
δ(ppm):1.33(3H, t), 3.47(2H, s), 4.26(2H, q), 7.1
0(1H, t), 7.53(2H, d).

【０１５４】実施例１3-シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピ
リミジン-2- カルボン酸塩酸塩

【０１５５】

【化３６】

【０１５６】参考例１で合成したt-ブチル 3- シクロブ
チル-3- オキソプロピオネート 10 gを乾燥ジエチルエ
ーテル 100 ml に溶解し、氷冷下スルフリルクロリド
6.8mlを滴下した。室温で 30 分撹拌後、反応液を飽和
重曹水に注ぎ込み有機層を抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て得られた油状物 9.4 gを精製する事なく直ちに、イソ
プロピルアルコール200mlに溶解し、3,4,5,6-テトラヒ
ドロ-2- ピリミジンチオール 5 gを加え、3 時間加熱還
流した。反応液に飽和塩化水素イソプロピルアルコール
溶液 100 ml を加え、80℃で 2時間加熱撹拌した。反応
液を冷却後、ジエチルエーテルを加えて析出した結晶を
濾取し、アセトンで洗浄して標記の化合物 7.8 gを得
た。

【０１５７】融点 198 〜200 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.60 - 2.30(6H, m), 2.20(2H,
t), 3.50, 4.15(各 2H, t). 元素分析 C₁₁H₁₄N₂O₂S・HClとして計算値 : C,48.03 ; H,5.50 ; N,10.20 実測値 : C,48.36 ; H,5.31 ; N, 9.94

【０１５８】実施例２N-(3,5- ジクロルフェニル)-3-シクロブチル-6,7- ジヒ
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩

【０１５９】

【化３７】

【０１６０】実施例１で合成した 3- シクロブチル-6,7
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
ン酸塩酸塩 5.0 gを塩化チオニル 20 mlに懸濁させ、30
分加熱還流した。冷却下、反応液に無水ジエチルエーテ
ルを滴下し析出した結晶を濾取した。本結晶を無水ジエ
チルエーテルで洗浄し 3- シクロブチル-6,7- ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシクロラ
イド塩酸塩 5.4 gを淡黄色結晶として得た。本結晶 2.7
gをピリジン 60 mlとジメチルホルムアミド 20 mlの混
液に懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 1.5 gおよびジメ
チルアミノピリジン 60 mgを加え、70℃で 17 時間加熱
撹拌した。溶媒を留去し、水を加え析出した結晶を濾取
した。濾取した結晶を冷メタノールで洗浄した後、飽和
塩化水素エタノール溶液に懸濁させ、ジエチルエーテル
で洗浄後、濾取し標記の化合物 1.2 gを得た。

【０１６１】融点 305〜307 ℃¹ H-NMR(DMSO-d₆ : CDCl₃(20 : 1)) δ(ppm):1.70 - 2.5
0(6H, m), 2.28(2H, t), 3.00(2H, t), 3.60, 4.00 (各
2H, t),3.80(1H, m), 7.40 - 7.80(3H, m). 元素分析 C₁₇H₁₇N₃OSCl₂・HCl として計算値 : C,48.75 ; H,4.33 ; N,10.03 理論値 : C,48.71 ; H,4.27 ; N,10.33 上記参考例1 および実施例１〜実施例２と同様にして以
下に示す化合物を製造した。

【０１６２】実施例３N-(3,5- ジクロルフェニル)-3-シクロヘキシル-6,7- ジ
ヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩融点 288〜293 ℃ 元素分析 C₁₉H₂₁Cl₂N₃O₃S・HCl として計算値 : C,51.07 ; H,4.96 ; N,9.40 実測値 : C,50.96 ; H,4.82 ; N,9.13

【０１６３】実施例４N-(3,5- ジクロルフェニル)-3-シクロプロピル-6,7- ジ
ヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩融点 300℃以上元素分析 C₁₆H₁₅N₃OSCl₂・HCl・0.3 H₂Oとして計算値 : C,46.86 ; H,4.08 ; N,10.25 実測値 : C,46.86 ; H,3.68 ; N, 9.71

【０１６４】実施例５N-(4- オクチルフェニル)-3-シクロプロピル-6,7- ジヒ
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩融点 263〜267 ℃ 元素分析 C₂₄H₃₃N₃OS・HCl として計算値 : C,64.34 ; H,7.65 ; N,9.38 実測値 : C,63.96 ; H,7.47 ; N,9.25

【０１６５】実施例６N-(3,5- ジメトキシフェニル)-3-シクロプロピル-6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩融点 300℃以上( 分解) 元素分析 C₁₈H₂₁N₃O₃S・HClとして計算値 : C,54.61 ; H,5.60 ; N,10.61. 実測値 : C,54.36 ; H,5.60 ; N,10.72.

【０１６６】実施例７N-(4- デシルフェニル)-3-シクロブチル-6,7- ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩融点 273〜277 ℃ 元素分析 C₂₇H₃₁N₃OS・HCl として計算値 : C,66.16 ; H,8.23 ; N,8.57 実測値 : C,66.03 ; H,8.46 ; N,8.95

【０１６７】実施例８N-(4- オクチルフェニル)-3-シクロブチル-6,7- ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩融点 280〜285 ℃ 元素分析 C₂₅H₃₅N₃OS・HCl として計算値 : C,64.98 ; H,7.86 ; N,9.09 実測値 : C,64.97 ; H,7.67 ; N,9.34

【０１６８】実施例９N-(3,5- ジクロルフェニル)-3-シクロペンチル-6,7- ジ
ヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩融点 280〜285 ℃ 元素分析 C₁₈H₁₉Cl₂N₃OS・HClとして計算値 : C,49.95 ; H,4.66 ; N,9.71 実測値 : C,50.13 ; H,4.59 ; N,9.47

【０１６９】実施例10N-(3,5- ジクロルフェニル)-3-フェニル-6,7- ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩融点 300℃以上元素分析 C₁₉H₁₅N₃OSCl₂・HCl・0.5 H₂Oとして計算値 : C,50.73 ; H,3.81 ; N,9.34 実測値 : C,50.87 ; H,3.88 ; N,9.34

【０１７０】実施例11エチル 3- プロピル-6,7- ジヒドロ−5H- チアゾロ[3,2
-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩

【０１７１】

【化３８】

【０１７２】エチルブチリルアセテート 10 mlを無水
ジエチルエーテル 50 mlに溶解し氷冷下、塩化スルフリ
ル 6 ml を滴下した。反応液の温度を徐々に室温に戻し
90分撹拌後、反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、有
機層を分離した。分離した有機層を水洗し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物 12.1 g を精
製する事なく直ちに、メチルエチルケトン 200 ml に溶
解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 5
gを加え、12時間加熱還流した。反応液を冷却後、析出
した結晶を濾取し、アセトンで洗浄して標記の化合物 1
3 g を得た。

【０１７３】融点 189〜191 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.04(3H, t), 1.40(3H, t), 1.68
(2H, q), 2.28(2H, t), 3.08, 3.64,4.20 (各 2H, t),
3.40(2H, q). 元素分析 C₁₂H₁₈N₂O₂S・HCl・0.2 H₂Oとして計算値 : C,48.95 ; H,6.64 ; N,9.52 実測値 : C,48.97 ; H,6.57 ; N,9.77

【０１７４】実施例123-プロピル-6,7- ジヒドロ−5H- チアゾロ[3,2-a] ピリ
ミジン-2- カルボン酸塩酸塩

【０１７５】

【０１７６】

【化３９】

【０１７７】実施例11で合成したエチル 3- プロピル-
6,7- ジヒドロ−5H- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カ
ルボキシレート塩酸塩 9.96 g を 1N 水酸化ナトリウム
水溶液 110mlに懸濁させ 90 分加熱還流した。反応液を
冷却後、濃塩酸を加え反応液を酸性として析出した結晶
を濾取しアセトンで洗浄して、標記の化合物 5.3 gを得
た。融点 225〜227 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.10(3H, t), 1.74(2H, q), 2.34
(2H, t), 3.16(2H, t),3.72, 4.24 (各 2H, t). 元素分析 C₁₀H₁₄N₂O₂S・HClとして計算値 : C,45.71 ; H,5.75 ; N,10.66 実測値 : C,45.76 ; H,5.76 ; N,10.64

【０１７８】実施例13N-(3,5- ジクロルフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ
−5H- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩

【０１７９】

【化４０】

【０１８０】実施例12で合成した3-プロピル-6,7- ジヒ
ドロ−5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸
塩酸塩 5.3 gを塩化チオニル 35 mlに懸濁させ、40分間
加熱還流した。反応液を氷冷し、乾燥ジエチルエーテル
に注ぎ析出した結晶を濾取し3-プロピル-6,7- ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロラ
イド塩酸塩 5.78 g を無色粉末としてを得た。これをピ
リジン 200 ml とジメチルホルムアミド 20 mlの混液に
懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 3.38 g とジメチルア
ミノピリジン 250 mg を加え、 60 ℃で 18 時間加熱撹
拌した。反応液を濃縮し水を加え析出した結晶を濾取し
た。濾取した結晶を水ついで冷メタノールで洗浄した
後、これをエタノールに懸濁させ、飽和塩化水素ジエチ
ルエーテル溶液を加え析出した結晶を濾取し、濾取した
結晶をエタノールより再結晶し標記の化合物 3.65 g を
得た。

【０１８１】融点 269〜272 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.00(3H, t), 1.68(2H, q), 2.28
(2H, t), 3.00(2H, t), 3.68,4.20 (各 2H, t), 7.40 -
7.65(3H, m). 元素分析 C₁₆H₁₇N₃OSCl₂・HClとして計算値 : C,47.24 ; H,4.46 ; N,10.33 実測値 : C,47.22 ; H,4.51 ; N,10.17 実施例11〜実施例13と同様にして以下の化合物を合成し
た。

【０１８２】実施例14N-(3,5- ジメトキシフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩融点 262〜265 ℃ 元素分析 C₁₈H₂₃N₃O₃S・HClとして計算値 : C,54.33 ; H,6.08 ; N,10.56 実測値：Ｃ，５４．３０；Ｈ，６．１０；
Ｎ，１０．５８

【０１８３】実施例１５Ｎ−（４− ニトロフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩融点 278〜282 ℃ 元素分析 C₁₆H₁₈N₄O₃S・HClとして計算値 : C,50.19 ; H,5.00 ; N,14.63 実測値 : C,50.05 ; H,4.85 ; N,14.14

【０１８４】実施例16N-(4-t- ブチルフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩融点 267〜270 ℃ 元素分析 C₂₀H₂₇N₃OS・HCl として計算値 : C,60.97 ; H,7.16 ; N,10.67 実測値 : C,60.84 ; H,7.21 ; N,10.73

【０１８５】実施例17N-(4- メトキシフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩融点 251〜252 ℃ 元素分析 C₁₇H₂₁N₃O₂S・HCl・2/3 H₂Oとして計算値 : C,53.75 ; H,6.19 ; N,11.06 実測値 : C,53.73 ; H,6.09 ; N,10.78

【０１８６】実施例18N-(2- メトキシフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩融点 266〜270 ℃ 元素分析 C₁₇H₂₁N₃O₂S・HCl・0.52 H₂O として計算値 : C,54.18 ; H,6.15 ; N,11.15 実測値 : C,54.48 ; H,6.12 ; N,11.02

【０１８７】実施例19N-(4-n- オクチルフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩融点 243〜245 ℃ 元素分析 C₂₄H₃₅N₃OS・HCl として計算値 : C,64.05 ; H,8.06 ; N,9.34 実測値 : C,63.98 ; H,7.98 ; N,9.27

【０１８８】実施例20N-(2,5- ジクロル-4- スルフォフェニル)-3-プロピル-
6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カ
ルボキサミド塩酸塩融点 300℃以上元素分析 C₁₆H₁₆Cl₂N₃NaO₄S₂・2/5 H₂Oとして計算値 : C,40.07 ; H,3.53 ; N,8.76 実測値 : C,40.18 ; H,4.03 ; N,8.49

【０１８９】実施例21N-(4- デシルフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 239〜240 ℃ 元素分析 C₂₆H₃₉N₃OS・HCl として計算値 : C,65.31 ; H,8.43 ; N,8.79 実測値 : C,65.36 ; H,8.48 ; N,8.74

【０１９０】実施例22N-(4- ブチルフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 270〜277 ℃ (分解) 元素分析 C₂₀H₂₇N₃OS・HCl として計算値 : C,60.97 ; H,7.16 ; N,10.67 実測値 : C,60.69 ; H,7.10 ; N,10.63

【０１９１】実施例23N-(4- ヘキシルフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩融点 244〜252 ℃ 元素分析 C₂₂H₃₁N₃OS・HCl として計算値 : C,62.61 ; H,7.64 ; N,9.96 実測値 : C,62.26 ; H,7.54 ; N,10.23

【０１９２】実施例24N-(4- プロピルフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩融点 276〜280 ℃ 元素分析 C₁₉H₂₅N₃OS・HCl・0.25 H₂Oとして計算値 : C,59.36 ; H,6.95 ; N,10.93 実測値 : C,59.53 ; H,7.20 ; N,10.91

【０１９３】実施例25N-フェニル-3- プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド塩酸塩融点 253〜257 ℃ 元素分析 C₁₆H₁₉N₃OS・HCl として計算値 : C,56.88 ; H,5.97 ; N,12.44 実測値 : C,56.88 ; H,5.90 ; N,12.10

【０１９４】実施例26t-ブチル 3- メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-
a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩

【０１９５】

【化４１】

【０１９６】t-ブチルアセトアセテート 31.6 g を無水
ジエチルエーテル 300 ml に溶解し、氷冷下塩化スルフ
リル 17.6 mlを滴下した。反応液を室温にて 30 分撹拌
後、氷冷した 5 ％重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を水
洗した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し油状物 37.8 g を得た。これをメチルエチ
ルケトン 500 ml に溶解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2-
ピリミジンチオール 18.2 g を加え、12時間加熱還流し
た。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取した。濾取し
た結晶をジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、イ
ソプロピルアルコール 300mlに懸濁させ 12 時間加熱還
流した。溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加
え析出した結晶を濾取した。結晶をアセトンで洗浄し、
標記の化合物 43.6 g を得た。

【０１９７】融点 232〜233 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.60(9H, s), 2.24(2H, t), 2.60
(3H, s), 3.64, 4.12(各 2H, t).

【０１９８】実施例273-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジ
ン-2- カルボン酸塩酸塩

【０１９９】

【化４２】

【０２００】実施例26で得た t- ブチル 3- メチル-6,7
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
キシレート塩酸塩 42.6 g を 2N 塩酸 400 ml に懸濁さ
せ、室温で 18 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、
ジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、標記の化合
物27.5 gを得た。

【０２０１】融点 237〜239 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):2.28(2H, t), 2.64(3H, s), 3.6
4, 4.12 (各 2H, t).

【０２０２】実施例28N-(3,5- ジメチルフェニル)-3-メチル-6,7- ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩

【０２０３】

【化４３】

【０２０４】実施例27で得た3-メチル-6,7- ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2-カルボン酸塩酸塩 1
0.0 g を塩化チオニル 75 mlに懸濁させ 30 分間加熱還
流した。反応液が完全に溶解したところで放冷し、氷冷
下、反応液に無水ジエチルエーテルを加え析出した結晶
を濾取した。本結晶を減圧下に乾燥し 3- メチル- 6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニ
ルクロライド塩酸塩10.7 gを得た。この結晶 490 mg と
3,5- ジメチルアニリン 0.2 ml をピリジン5mlに溶解
し、室温で 6時間撹拌した。反応液を濃縮後、5 ％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え析出した結晶を濾取し、ジ
エチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をジエチルエ
ーテルに懸濁させ、飽和塩化水素ジオキサン溶液 0.5 m
l を加え室温で撹拌し、析出した結晶を濾取した。結晶
をエタノールから再結晶し標記の化合物 216 mg を得
た。

【０２０５】融点 312〜316 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):2.28(2H, t), 2.38(6H, s), 2.56
(3H, s), 3.64, 4.12(各 2H, t),7.00 - 7.40(3H, m). 元素分析 C₁₆H₁₉N₃OS・HCl・0.7 H₂O として計算値 : C,54.83 ; H,6.15 ; N,11.99 実測値 : C,54.70 ; H,5.84 ; N,11.89 実施例26〜実施例28と同様にして以下の化合物を合成し
た。

【０２０６】実施例29N-(4- ブチルフェニル)-3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 244〜251 ℃ 元素分析 C₁₈H₂₃N₃OS・HCl・1.2 H₂O として計算値 : C,55.79 ; H,6.87 ; N,10.84 実測値 : C,55.79 ; H,6.60 ; N,11.06

【０２０７】実施例30N-(4- メチルフェニル)-3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 256〜261 ℃ 元素分析 C₁₅H₁₇N₃OS・HCl・1.5 H₂O として計算値 : C,51.35 ; H,6.03 ; N,11.98 実測値 : C,51.90 ; H,5.68 ; N,11.73

【０２０８】実施例31N-(4- エチルフェニル)-3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 228〜233 ℃ 元素分析 C₁₆H₁₉N₃OS・HCl・H₂O として計算値 : C,54.00 ; H,6.18 ; N,11.81 実測値 : C,54.03 ; H,6.32 ; N,11.23

【０２０９】実施例32N-(4-n- プロピルフェニル)-3-メチル-6,7- ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩融点 228〜233 ℃ 元素分析 C₁₇H₂₁N₃OS・HCl・1.25 H₂Oとして計算値 : C,54.53 ; H,6.60 ; N,11.22 実測値 : C,54.51 ; H,6.60 ; N,11.02

【０２１０】実施例33N-(3,5- ジフルオロフェニル)-3-メチル-6,7- ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩融点 312〜318 ℃ 元素分析 C₁₄H₁₃N₃OSF₂・HCl として計算値 : C,48.62 ; H,4.08 ; N,12.15 実測値：Ｃ，４８．７６；Ｈ，３．９９；
Ｎ，１１．８５

【０２１１】実施例３４N-(4- クロロフェニル)-3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 275〜278 ℃ 元素分析 C₁₄H₁₄N₃OSCl・HCl・0.5 H₂O として計算値 : C,47.66 ; H,4.57 ; N,11.91 実測値 : C,47.80 ; H,4.58 ; N,11.94

【０２１２】実施例35N-(4- ブロモフェニル)-3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 289〜292 ℃ 元素分析 C₁₄H₁₄N₃OSBr・HCl として計算値 : C,43.26 ; H,3.89 ; N,10.81 実測値 : C,43.24 ; H,3.99 ; N,10.81

【０２１３】実施例363-ペンチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミ
ジン-2- カルボン酸塩酸塩

【０２１４】

【化４４】

【０２１５】参考例 2で合成した t- ブチル 3- オキソ
ノナノエート 10.7gを無水エーテル100 mlに溶解させ、
氷冷下、塩化スルフリル 4.0 ml を滴下した。ついで室
温にて 45 分間撹拌した。反応液を氷冷飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。水層
の塩基性を確認後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し 10.8 g を無色油状物として得た。これをイソプ
ロピルアルコール 250mlに溶解させ、3,4,5,6-テトラヒ
ドロ-2- ピリミジンチオール 4.3gを加え 16時間加熱還
流後、飽和塩化水素イソプロピルアルコール溶液150 ml
を加え、さらに 80 ℃で 4時間加熱撹拌した。反応液を
約 150 ml に濃縮し冷却後、ジエチルエーテルを加え析
出した結晶を濾取し、結晶をジエチルエーテル及びアセ
トンで順次洗浄し標記の化合物 9.8 gを得た。

【０２１６】融点 212〜215 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.73(3H, t), 0.99 - 1.45, 2.85
(8H, t), 2.06(2H, t),3.45, 3.95 (各 2H, t).

【０２１７】実施例37N-(3,5- ジクロロフェニル)-3-ペンチル-6,7- ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩

【０２１８】

【化４５】

【０２１９】実施例36で合成した 3- ペンチル-6,7- ジ
ヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸
塩酸塩 5.0 gを塩化チオニル 50 mlに懸濁させ、45分間
加熱還流した。反応液に冷却下、無水エーテルを滴下し
結晶化を行った。析出した結晶結晶を濾取し無水ジエチ
ルエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥し 5.2 gを淡黄色結
晶として得た。本結晶 1.5 gをピリジン 60 mlとジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌの混液に懸濁させ、３，５
−ジクロロアニリン 790 mg を加え、60℃で 24 時間加
熱撹拌した。溶媒を留去し、水を加え析出した結晶を濾
取し、結晶を石油エーテルついで冷メタノールで順次洗
浄した。これをメタノールに溶解し活性炭処理後、飽和
塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温で撹拌した。
析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し標記
の化合物 350 mg を得た。

【０２２０】融点 256〜260 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.85(3H, t), 1.31 - 1.68(6H,
m), 2.24(2H, t), 2.97(2H, t),3.62, 4.16 (各 2H,
t), 7.40 - 7.50(3H, m). 元素分析 C₁₈H₂₁N₃OSCl₂・HClとして計算値 : C,49.71 ; H,5,10 ; N,9.65 実測値 : C,49.93 ; H,5.04 ; N,9.53 実施例36〜実施例37と同様にして以下に示す化合物を合
成した。

【０２２１】実施例38N-(3,5- ジクロロフェニル)-3-ブチル-6,7- ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩融点 248〜253 ℃ 元素分析 C₁₇H₁₉N₃O₃SCl₂・HCl として計算値 : C,48.52 ; H,4.79 ; N,9.99 実測値 : C,48.66 ; H,4.81 ; N,9.94

【０２２２】実施例39N-(3,5- ジフルオロフェニル)-3-ブチル-6,7- ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩融点 252〜257 ℃ 元素分析 C₁₇H₁₉N₃OSF₂・HCl として計算値：Ｃ，５２．６４；Ｈ，５．２０；
Ｎ，１０．８３実測値：Ｃ，５２．３８；Ｈ，５．１８；
Ｎ，１０．５４

【０２２３】実施例40N-(3,5- ジフルオロフェニル)-3-エチル-6,7- ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩融点 280℃ 元素分析 C₁₅H₁₅N₃OSF₂・HCl として計算値 : C,50.07 ; H,4.48 ; N,11.68 実測値 : C,49.66 ; H,4.50 ; N,11,14

【０２２４】実施例41N-(3,5- ジクロロフェニル)-3-エチル-6,7- ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩融点 270〜275 ℃ 元素分析 C₁₅H₁₅N₃O₃SCl₂・HCl として計算値 : C,45.87 ; H,4.10 ; N,10.70 実測値 : C,45.87 ; H,4.17 ; N,10.64

【０２２５】実施例42N-(4- オクチルフェニル)-3-エチル-6,7- ジヒドロ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 204〜206 ℃ 元素分析 C₂₃H₃₃N₃OS・HCl として計算値 : C,63.35 ; H,7.86 ; N,9.64 実測値 : C,62.95 ; H,8.19 ; N,9.75

【０２２６】実施例43N-(4- ヘプチルフェニル)-3-エチル-6,7- ジヒドロ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 208〜209 ℃ 元素分析 C₂₂H₃₁N₃OS・HCl として計算値 : C,62.61 ; H,7.64 ; N,9.95 実測値 : C,62.27 ; H,7.94 ; N,9.93

【０２２７】実施例443-トリデシル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリ
ミジン-2- カルボン酸塩酸塩元素分析 C₂₀H₃₄N₂O₂S・HClとして計算値 : C,59.60 ; H,8.75 ; N,6.95 実測値 : C,59.59 ; H,8.59 ; N,7.07

【０２２８】実施例45N-(3,5- ジクロルフェニル)-3-トリデシル-6,7- ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩融点 124〜125 ℃

【０２２９】実施例463-イソプロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピ
リミジン-2- カルボン酸塩酸塩

【０２３０】

【化４６】

【０２３１】参考例 3で合成した t- ブチル 4- メチル
-3- オキソペンタノエート 20 g を乾燥ジエチルエーテ
ル 250 ml に溶解し、氷冷下スルフリルクロライド
９．４ｍｌを滴下し、同温度で 30 分撹拌した。反
応液を飽和重曹液に注ぎ込み、有機層を分取し、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残留物をイソプロピルアルコール 500 ml に溶解
し 3,4,5,6- テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 10.
8 g を加え、 48時間加熱還流した。反応液に飽和塩化水
素ジオキサン溶液 100 ml を加え、さらに 12 時間加熱
還流した。反応液を濃縮し析出した結晶を濾取し、結晶
をジエチルエーテルで洗浄し標記の化合物 17.3 gを得
た。

【０２３２】融点 213〜221 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.38(3H, s), 1.40(3H, s), 2.24
(2H, m), 3.58(2H, t), 4.19(1H, m),4.27(2H, t). 元素分析 C₁₀H₁₄N₂O₂S・HClとして計算値 : C,45.71 ; H,5.75 ; N,10.66 実測値 : C,45.75 ; H,5.73 ; N,10.66

【０２３３】実施例47N-(2,5- ジメトキシフェニル)-3-イソプロピル-6,7- ジ
ヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩

【０２３４】

【化４７】

【０２３５】実施例46で合成した 3- イソプロピル-6,7
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
ン酸塩酸塩 6.5 gを塩化チオニル 50 mlに懸濁し 1時間
加熱還流した。反応液に乾燥ジエチルエーテルを加え、
析出した結晶を濾取し、本結晶をジエチルエーテルで洗
浄し 3- イソプロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ-[3,
2-a]-ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 7.0
gを得た。ついでこの500 mg をピリジン5 mlとジメチル
ホルムアミド 5 ml の混液に溶解し、さらに2,5-ジメト
キシアニリン 291 mg を加え、 80℃で12時間加熱撹拌し
た。溶媒を減圧留去しイソプロピルアルコールとジエチ
ルエーテルから結晶化した。得られた結晶をさらにイソ
プロピルアルコールと飽和塩化水素ジエチルエーテル溶
液から再結晶し、標記の化合物 200 mg を得た。

【０２３６】融点 235〜245 ℃ (分解)¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.42(6H, d), 2.32(2H, m), 3.40
(1H, m), 3.62(2H, m), 3.86(3H, s),3.63(2H, m), 3.8
6(3H, s), 3.89(3H, s), 4.23(2H, m). 元素分析 C₁₈H₂₃N₃O₃S・HClとして計算値 : C,54.33 ; H,6.08 ; N,10.56 実測値 : C,54.24 ; H,6.14 ; N,10.52 実施例46〜実施例47と同様にして以下に示す化合物を合
成した。

【０２３７】実施例48N-(3,5- ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6,7- ジヒ
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩融点 220〜226 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.34(6H, d), 1.99(2H, q), 3.
51(2H, t), 3.91(2H, t), 4.04(1H, s),7.09(1H, t),
7.55(2H, q). 元素分析 C₁₆H₁₇Cl₂N₃OS・HClとして計算値 : C,51.90 ; H,4.63 ; N,11.35. 実測値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，４．４３；
Ｎ，１１．３１．

【０２３８】実施例４９Ｎ−（４− メトキシフェニル)-3-イソプロピル-6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩融点 255℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.40(6H, d), 2.22(2H, m), 3.39
(1H, m), 3.58(2H, m), 3.90(3H, s),4.18(2H, m), 7.1
0(2H, m), 7.42(2H, m). 元素分析 C₁₇H₂₁N₃O₂S・HClとして計算値 : C,55.50 ; H,6.03 ; N,11.42. 実測値 : C,55.45 ; H,5.95 ; N,11.31.

【０２３９】実施例50N-(2- メトキシフェニル)-3-イソプロピル-6,7- ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩融点 245〜255 ℃ (分解)¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.38(6H, d), 2.24(2H, q), 3.45
(2H, t), 3.58(2H, t), 3.89(3H, s),4.19(2H, t), 7.0
8(1H, t), 7.18(1H, d). 元素分析 C₁₇H₂₁N₃O₂S・HCl・0.7 H₂Oとして計算値 : C,53.66 ; H,6.20 ; N,11.04. 実測値 : C,53.57 ; H,6.27 ; N,11.14.

【０２４０】実施例51N-(3,5- ジクロロフェニル)-3-イソブチル-6,7- ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩融点 285℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.76(6H, d), 1.75(1H, br),
2.06(2H, br), 2.68(2H, br), 3.43(2H, t),3.97(2H,
t), 7.22(1H, t), 7.30(2H, br). 元素分析 C₁₇H₁₉Cl₂N₃OS・HClとして計算値 : C,48.53 ; H,4.79 ; N,9.99. 実測値 : C,48.39 ; H,4.80 ; N,9.84.

【０２４１】実施例52N-(3,5- ジクロルフェニル)-N-メチル-3- プロピル-6,7
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボ
キサミド塩酸塩

【０２４２】

【化４８】

【０２４３】3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a]ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩
(実施例13中に記載) 938 mg をピリジン 30 ml とジ
メチルホルムアミド3 mlに懸濁し、N −メチル−3,5 −
ジクロロアニリン 587 mg を加え、更にジメチルアミ
ノピリジン40 mg を加え、 70℃で 18 時間加熱撹拌し
た。反応液を濃縮し、水を加えクロロホルムで有機層を
抽出し、抽出液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留
物をエタノールに溶解し、飽和塩化水素ジエチルエーテ
ル溶液を加え室温撹拌後、溶媒を留去した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー( シリカゲル 45g) に付し、ク
ロロホルム：メタノール(20:1)にて精製後、再び飽和塩
化水素ジエチルエーテル溶液処理し、エタノール−ジエ
チルエーテルから再結晶して、標記の化合物 461 mg を
得た。

【０２４４】融点 228〜230 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.80(3H, t), 1.37(2H, m), 1.97
(2H, t), 2.53(2H, t), 3.24(3H, s),3.34, 3.87 (各 2
H, t), 7.25(2H, s), 7.26(1H, s). 元素分析 C₁₇H₁₉Cl₂N₃OS・HCl・0.5 H₂Oとして計算値 : C,47.51 ; H,4.92 ; N,9.78 実測値 : C,47.48 ; H,4.94 ; N,9.73 実施例52と同様にして以下に示す化合物を合成した。

【０２４５】実施例53N-(3,5- ジクロルフェニル)-N-メチル-3- シクロプロピ
ル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2-
カルボキサミド塩酸塩融点 275℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.73(2H, br), 1.14(2H, br), 2.
14(2H, br), 3.10(0.5H, s),3.18(0.5H, s), 3.47(3H,
s), 3.51(2H, br), 4.09(2H, br),7.41(2H, d), 7.53(1
H, br). 元素分析 C₁₇H₁₇Cl₂N₃OS・HCl・H₂Oとして計算値 : C,46.75 ; H,4.62 ; N,9.62. 実測値 : C,46.87 ; H,4.67 ; N,9.76.

【０２４６】実施例54N-(3,5- ジクロルフェニル)-N-メチル-3- ブチル-6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩融点 233〜236 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.77(3H, t), 1.2 - 1.3(4H, m),
1.98(2H, ddd), 2.56(2H, t),3.25(3H, s), 3.35, 3.8
8(各 2H, t), 7.25(2H, d), 7.38(1H, s). 元素分析 C₁₈H₂₁Cl₂N₃OS・HClとして計算値 : C,49.72 ; H,5.10 ; N,9.66 実測値：Ｃ，４９．５０；Ｈ，５．１２；
Ｎ，９．５５

【０２４７】実施例５５Ｎ−（３，５− ジクロルフェニル)-N-メチル-3- シク
ロヘキシル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミ
ジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 277〜283 ℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):1.1 - 1.8(10H, m), 2.07(2H,
m), 2.76(1H, m), 3.34(3H, s),3.45, 4.04 (各 2H,
t), 7.58(3H, s). 元素分析 C₂₀H₂₃Cl₂N₃OS・HClとして計算値 : C,52.13 ; H,5.25 ; N,9.12 実測値 : C,52.21 ; H,5.22 ; N,8.88

【０２４８】実施例56N-(3,5- ジクロルフェニル)-N-メチル-3- ペンチル-6,7
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
キサミド塩酸塩融点 241〜245 ℃ 元素分析 C₁₉H₂₃Cl₂N₃OS・HClとして計算値 : C,50.84 ; H,5.39 ; N,9.36 実測値 : C,50.85 ; H,5.58 ; N,9.19

【０２４９】実施例57N-(3,5- ジクロルフェニル)-N-(2−エトキシカルニルシ
エチル)-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩

【０２５０】

【化４９】

【０２５１】3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩
（実施例13中に記載）1.09 gをピリジン 30 mlとジメチ
ルホルムアミド 3 ml の混液に懸濁させ、参考例5 で合
成した N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3,5-ジクロル
アニリン 1.02 g を加え、更にジメチルアミノピリジン
47.4 mgを加え、 70℃で 20 時間加熱撹拌した。反応液
を濃縮し、飽和重曹水を加えクロロホルムで有機層を抽
出した。抽出液を水洗し、乾燥し溶媒を留去した。残留
物を、エタノールに溶解し、飽和塩化水素ジエチルエー
テル溶液を加え室温撹拌後溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム：メ
タノール (10:1) にて精製後、エタノール- ジエチルエ
ーテルより結晶化し濾取した。結晶をさらにメタノール
−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 109 m
g を得た。

【０２５２】融点 149〜150 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.08(3H, t), 1.25(3H, t), 1.
64(2H, ddd), 2.17(2H, m), 2.59,2.62 (各 1H, d), 2.
82(2H, m), 4.05(2H, t), 4.10(2H, q), 7.12(2H, m),
7.41(1H, t). 元素分析 C₂₁H₂₅N₃O₃SCl₂・HCl・0.25 H₂Oとして計算値 : C,49.32 ; H,5.22 ; N,8.22 実測値：Ｃ，４８．９４；Ｈ，４．７５；
Ｎ，８．３２

【０２５３】実施例５８Ｎ−（３，５− ジクロルフェニル)-N-(2- カルボキシ
エチル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-
a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩

【０２５４】

【化５０】

【０２５５】実施例57で合成した N-(3,5-ジクロルフェ
ニル)-N-(2- エトキシカルボニルエチル)-3-プロピル-
6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カ
ルボキサミド塩酸塩54.8 mg に濃塩酸 5 ml を加え、 90
℃で 1時間撹拌した。反応液を冷却後溶媒を留去し、残
留物をイソプロパノールに懸濁させ、ジエチルエーテル
を加え粉末状とし濾取した。これをメタノール−ジエチ
ルエーテルより再結晶し標記の化合物 41.9 mgを得た。

【０２５６】融点 224〜225 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.83(3H, t), 1.40(2H, ddd), 1.
97(2H, m), 2.51(2H, t), 2.56(2H, t),3.33, 3.85 (各
2H, t), 4.00(2H, t), 7.26(2H, d), 7.43(1H, t). 元素分析 C₁₉H₂₁N₃O₃SCl₂・HCl・0.5 H₂O として計算値 : C,46.78 ; H,4.75 ; N,8.61 実測値 : C,46.87 ; H,4.64 ; N,8.39 実施例57〜実施例58と同様にして以下に示す化合物を合
成した。

【０２５７】実施例59N-(3,5- ジクロルフェニル)-N-(2- ヒドロキシエチル)-
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミ
ジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 189〜190 ℃.¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):0.91(3H, t), 1.53(2H, ddd),
2.10(2H, m), 2.98(2H, t), 3.41(2H, q),3.52, 4.08
(各 2H, t), 4.37(2H, t), 6.53(1H, t), 6.60(2H, s). 元素分析 C₁₈H₂₁N₃O₂SCl₂・HCl として計算値 : C,47.96 ; H,4.91 ; N,9.32 実測値 : C,47.94 ; H,4.77 ; N,9.17

【０２５８】実施例60N-(3,5- ジクロルフェニル)-N-(2- シアノエチル)-3-プ
ロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン
-2- カルボキサミド塩酸塩融点 202〜204 ℃¹ H-NMR(DMSO)δ(ppm):0.97(3H, t), 1.48(2H, ddd), 2.
03(2H, m), 2.78(2H, t), 2.83(2H, t),3.44, 4.03 (各
2H, t), 4.04(2H, t), 7.60(2H, d), 7.68(1H, t). 元素分析 C₁₉H₂₀N₄OSCl₂・HCl・2/3 H₂Oとして計算値 : C,48.37 ; H,4.77 ; N,11.87 実測値 : C,48.16 ; H,4.60 ; N,11.38

【０２５９】実施例613-メチル-N-(2-ピリジル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド二塩酸塩

【０２６０】

【化５１】

【０２６１】3-アミノピリジン 200 mg をピリジン 20
mlに溶解し、これに実施例28で合成した3-メチル-6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニ
ルクロライド塩酸塩 600 mg とジメチルアミノピリジン
50 mgを加え、室温にて 20時間撹拌した。反応液を濃
縮し、飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出、水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物を、
エタノールに溶解し、飽和塩化水素ジエチルエーテル溶
液を加え結晶化し濾取し、結晶をさらにエタノールジエ
チルエーテルより再結晶して標記の化合物 300 mg を得
た。

【０２６２】融点 245〜249 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):2.28(2H, t), 2.62(3H, s), 3.6
7, 4.18 (各 2H, t),7.48 - 8.60(4H, m). 元素分析 C₁₃H₁₄N₄OS・2HCl・0.25 H₂O として計算値 : C,44.39 ; H,4.73 ; N,15.93 実測値 : C,44.13 ; H,4.87 ; N,15.94 実施例61と同様にして以下に示す化合物を合成した。

【０２６３】実施例623-メチル-N-(3-ピリジル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド二塩酸塩融点 246〜251 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):2.24(2H, t), 2.58(3H, s), 3.6
4, 4.14 (各 2H, t), 8.00 - 9.36(4H, m). 元素分析 C₁₃H₁₄N₄OS・2HCl・H₂Oとして計算値 : C,42.74 ; H,4.97 ; N,15.34 実測値 : C,42.84 ; H,4.90 ; N,15.34

【０２６４】実施例633-メチル-N-[2-(1- ピペリジル) エチル]-6,7-ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド二
塩酸塩融点 257〜261 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.40 - 2.08(6H, br), 2.24(2H,
t), 2.50(3H, s),2.80 - 3.88, 4.10(各 10H, 2H, m). 元素分析 C₁₅H₂₄N₄OS・2HCl・3/4 H₂Oとして計算値 : C,45.62 ; H,7.02 ; N,14.19 実測値 : C,45.77 ; H,7.24 ; N,13.87

【０２６５】実施例643-メチル-N-[2-(2- ピリジル) エチル]-6,7-ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド二塩
酸塩融点 254〜258 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):2.24(2H, t), 2.42(3H, s), 3.4
0, 3.62, 3.84, 4.08 (各 2H, t). 元素分析 C₁₅H₁₈N₄OS・2HCl・3/4 H₂Oとして計算値 : C,46.27 ; H,5.57 ; N,14.39 実測値 : C,46.48 ; H,5.55 ; N,13.98

【０２６６】実施例653-メチル-N-(2-ピロリジルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド二塩酸塩融点 168〜173 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.68 - 2.20(6H, m), 2.50(3H,
s), 2.80 - 3.90, 4.10 (各 2H, t). 元素分析 C₁₄H₂₂N₄OS・2HCl・1.2 H₂Oとして計算値 : C,43.23 ; H,6.84 ; N,14.40 実測値 : C,43.13 ; H,6.94 ; N,14.07

【０２６７】実施例663-メチル-N-(2-モルフォリノエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド二塩酸
塩融点 248〜253 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):2.20(2H, t), 2.48(3H, s), 3.00
- 4.20(16H, m). 元素分析 C₁₄H₂₂N₄OS・2HCl・0.5 H₂Oとして計算値 : C,42.85 ; H,6.42 ; N,14.28 実測値 : C,42.87 ; H,6.50 ; N,14.30

【０２６８】実施例673-メチル-N-(2-チアゾリル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド塩酸塩融点 280〜293 ℃ (分解) 元素分析 C₁₁H₁₂N₄OS₂・HClとして計算値 : C,41.70 ; H,4.14 ; N,17.69 実測値 : C,41.67 ; H,4.14 ; N,17.68

【０２６９】実施例683-メチル-N-[2-(1,3,4- チアジアゾリル)]-6,7- ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩融点 295〜298 ℃ 元素分析 C₁₀H₁₁N₅OS₂・HClとして計算値 : C,37.79 ; H,3.81 ; N,22.04 実測値 : C,37.78 ; H,3.90 ; N,21.57

【０２７０】実施例69N-(2- ベンゾチアゾリル)-3-メチル-6,7- ジヒドロ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 300℃以上元素分析 C₁₅H₁₄N₄OS₂・HClとして計算値 : C,49.10 ; H,4.12 ; N,15.27 実測値 : C,48.96 ; H,4.15 ; N,15.31

【０２７１】実施例70N-[2-(5-クロロベンゾオキサゾリル)]-3- メチル-6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩融点 297〜298 ℃ 元素分析 C₁₅H₁₃N₄OS₂Cl・HClとして計算値 : C,46.76 ; H,3.66 ; N,14.54 実測値 : C,46.60 ; H,3.71 ; N,14.50

【０２７２】実施例71N-( シス-9- オクチルデセニル)-3-プロピル-6,7- ジヒ
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩

【０２７３】

【化５２】

【０２７４】3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩(
実施例13中に記載) 849 mgをピリジン 30 mlとジメチル
ホルムアミド 3 ml に懸濁させ、オレイルアミン 807 m
g を加え、更にジメチルアミノピリジン 36 mgを加え 7
0 ℃で 20 時間加熱撹拌した。反応液を濃縮し、飽和重
曹水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、活性炭処理し溶媒を
留去した。残留物をエタノールに溶解し、飽和塩酸ジエ
チルエーテルを加え室温撹拌後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル
150 g) に付し、クロロホルム：メタノール (20:1) に
て精製した。精製物を再び飽和塩酸ジエチルエーテルを
加え室温撹拌後、溶媒を留去した。残留物をヘキサン−
ジエチルエーテルより結晶させ標記の化合物 203 mg を
得た。

【０２７５】融点 133〜134 ℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):0.88(3H, t), 1.03(3H, t),
1.25 - 1.30(22H, m), 1.55 - 1.65(3H, m),1.93 - 2.0
(5H, m), 2.23(2H, m), 2.99(2H, t), 3.31(2H, t),3.6
8, 4.07 (各 2H, t), 5.3 - 5.4(2H, m), 7.27(1H, br
s). 元素分析 C₂₈H₄₉N₃OS・HCl・1.5 H₂O 計算値 : C,62.36 ; H,9.91 ; N,7.79. 実測値 : C,62.32 ; H,9.63 ; N,7.95. 実施例71と同様にして以下の化合物を合成した。

【０２７６】実施例72N-( シス-9- オクチルデセニル)-3-メチル-6,7- ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド融点 91 〜92℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.88(3H, t), 1.1 - 1.4(25H,
m), 1.53(2H, ddd), 1.95 - 2.05(4H, m),2.43(3H, s),
3.30(2H, q), 3.50, 3.71 (各 2H, t), 5.3 - 5.4(2H,
m). 元素分析 C₂₆H₄₅N₃OS・0.5 H₂O として計算値 : C,68.37 ; H,10.15 ; N,9.20. 実測値 : C,68.25 ; H,10.35 ; N,9.36.

【０２７７】実施例73N-( シス-9- オクチルデセニル)-3-シクロプロピル-6,7
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
キサミド塩酸塩融点 172〜178 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.86(2H, d), 0.88(3H, t), 1.
1 - 1.4(26H, m), 1.65(2H, m),1.7 - 2.3(5H, m), 3.3
7(2H, m), 3.52, 4.24(各 2H, t),5.3 - 5.4(2H, m),
7.27(1H, brs). 元素分析 C₂₈H₄₇N₃OS・HCl として計算値 : C,65.91 ; H,9.48 ; N,8.24 実測値 : C,65.49 ; H,9.74 ; N,8.27

【０２７８】実施例743-メチル-N-n- オクタデシル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾ
ロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 124〜125 ℃ 元素分析 C₂₆H₄₇N₃OS・HCl として計算値 : C,64.22 ; H, 9.95 ; N,8.64 実測値 : C,64.11 ; H,10.33 ; N,8.61

【０２７９】実施例753-メチル-N-t- オクチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド塩酸塩融点 230〜231 ℃ 元素分析 C₁₆H₂₇N₃OS・HCl として計算値 : C,55.55 ; H,8.16 ; N,12.15 実測値 : C,55.46 ; H,8.13 ; N,12.24

【０２８０】実施例763-メチル-N-n- オクチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド塩酸塩融点 134〜139 ℃ 元素分析 C₁₆H₂₇N₃OS・HCl として計算値 : C,55.55 ; H,8.16 ; N,12.15 実測値 : C,55.20 ; H,8.18 ; N,12.12

【０２８１】実施例77t-ブチル 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキシレー
ト塩酸塩

【０２８２】

【化５３】

【０２８３】参考例4 で合成したｔ- ブチル 6- エトキ
シカルボニル-3- オキソペンタノエート１3.0 g を乾燥
ジエチルエーテル 200 ml に溶解し、氷冷下スルフリル
クロライド 4.28 mlを滴下した。反応液を室温で 30 分
撹拌し、氷−重曹水溶液に注ぎ、有機層を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をイソ
プロピルアルコール 300 ml に溶解し、3,4,5,6- テトラ
ヒドロ-2- ピリミジンチオール 5.22 g を加え、 12時間
加熱還流した。反応液を冷却後、イソプロピルアルコー
ルを留去し、ジエチルエーテルを加え結晶化させ標記の
化合物13.7 gを得た。

【０２８４】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.26(3H, t), 1.5
3(9H, s), 2.24(2H, m), 2.77(2H, t), 3.21(2H, t),3.
70, 4.24 (各 2H, t).

【０２８５】実施例783-(2- エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩

【０２８６】

【化５４】

【０２８７】実施例77で合成した t- ブチル 3-(2-エト
キシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2
-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 13.42 gを
飽和塩化水素エタノール溶液 150 ml に懸濁し、室温で
18 時間撹拌した。析出した結晶を濾取しジエチルエー
テルで洗浄し標記の化合物 5.63 g を得た。

【０２８８】融点 213〜216 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.09(3H, t), 2.08(2H, m), 2.58
(2H, m), 3.21(2H, t), 3.44,3.99 (各 2H, m), 4.01(2
H, t). 元素分析 C₁₂H₁₆N₂O₄S・HClとして計算値 : C,44.93 ; H,5.34 ; N,8.73. 実測値：Ｃ，４４．９６；Ｈ，５．０４；
Ｎ，８．５９．

【０２８９】実施例７９Ｎ−（４− オクチルフェニル)- 3-(2-エトキシカルボ
ニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリ
ミジン-2- カルボキサミド塩酸塩

【０２９０】

【化５５】

【０２９１】実施例78で合成した 3-(2-エトキシカルボ
ニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミ
ジン-2- カルボン酸塩酸塩 3.0 gをチオニルクロライド
15mlに懸濁し、 20分間加熱還流した。反応液を冷却
後、乾燥ジエチルエーテルを加え結晶化、ジエチルエー
テルをデカントした。ジエチルエーテルで洗浄し、デカ
ントの操作を繰り返した後、減圧乾燥し得られた結晶
3.26 g をピリジン 80 mlとジメチルホルムアミド8 ml
の混液に懸濁させ、 4-オクチルアニリン 1.92 g を加
え、更にジメチルアミノピリジン 114 mg を加え、 70℃
で 18 間加熱撹拌した。反応液を冷却後、濃縮し、飽和
重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗
浄後、無水炭酸カリウムで乾燥、活性炭処理し溶媒を留
去した。残留物をエタノールに溶解し、飽和塩化水素ジ
エチルエーテル溶液を加え室温で 1時間撹拌後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付しクロロホルム：メタノール（10 : 1）にて精製
し、これを飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液処理後メ
タノール- ジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物
2.31 g を得た。

【０２９２】融点 225〜226 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.88(3H, t), 1.25(3H, t), 1.
20 - 1.35(10H, m), 1.57(2H, m),2.25(2H, m), 2.55(2
H, t), 2.83(2H, m), 3.28(2H, t), 3.62,4.23 (各 2H,
m), 4.14(2H, q), 7.10(2H, d), 7.52(2H, d). 元素分析 C₂₆H₃₇N₃O₃S・HCl・0.5 H₂Oとして計算値 : C,60.39 ; H,7.60 ; N,8.13 実測値 : C,60.38 ; H,7.34 ; N,8.15

【０２９３】実施例80N-(4- オクチルフェニル)- 3-(2-カルボキシエチル)-6,
7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
キサミド塩酸塩

【０２９４】

【化５６】

【０２９５】実施例79で合成した N-(4-オクチルフェニ
ル)- 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩 720 mg をエタノール 30 ml に溶解し、 1N水酸化ナ
トリウム水溶液 3.5 ml を加え、室温で 16 時間撹拌し
た。溶媒を留去し、 1N塩酸にて酸性とし析出した結晶を
ジエチルエーテルで洗浄し目的化合物 628 mg を得た。

【０２９６】融点 147〜153 ℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):0.86(3H, t), 1.2 - 1.3(10H,
m), 1.55(2H, m), 2.12(2H, m),2.54(2H, t), 2.67(2
H, t), 3.19(2H, t), 3.53, 4.13(各 2H, m),7.15(2H,
d), 7.52(2H, d), 10.50(1H, brs). 元素分析 C₂₄H₃₃N₃O₃S・HClとして計算値：Ｃ，６０．０５；Ｈ，７．１４；
Ｎ，８．７５実測値：Ｃ，５９．６９；Ｈ，７．３３；
Ｎ，８．５９実施例77〜80と同様にして以下の化合物を合成した。

【０２９７】実施例81N-(4- オクチルフェニル)- 3-(3-カルボキシプロピル)-
6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カル
ボキサミド塩酸塩融点 205〜206 ℃¹ H-NMR(DMSO)δ(ppm):0.86(3H, t), 1.2 - 1.3(10H,
m), 1.54(2H, m), 1.79(2H, m),2.10(2H, m), 2.35(2H,
t), 2.54(2H, t), 3.00(2H, t), 3.51,4.10 (各 2H,
m), 7.14(2H, d), 7.50(2H, d), 11.57(1H, brs).

【０２９８】実施例82N-(4- オクチルフェニル)- 3-(2-シアノエチル)-6,7-ジ
ヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩融点 136〜137 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.88(3H, t), 1.2 - 1.35(10H,
m), 1.5 - 1.6(3H, m), 2.01(2H, m),2.60(2H, t), 2.
83(2H, t), 3.20(2H, t), 3.54, 3.87(各 2H, m),7.15
(2H, d), 7.34(2H, d).

【０２９９】実施例83N-(4- オクチルフェニル)- 3-(3-シアノプロピル)-6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩融点 83 〜84℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.88(3H, t), 1.2 - 1.35(10H,
m), 1.5 - 1.6(3H, m), 2.01(2H, m),2.22(2H, t), 2.
53(2H, t), 3.12(2H, t), 3.64, 4.11(各２Ｈ，
ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，
ｄ）．

【０３００】実施例８４N-(4-n- ヘプチルチオフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒ
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩

【０３０１】

【０２６１】

【０３０２】

【化５７】

【０３０３】3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩(
実施例13中に記載) 1.07 gをピリジン 50 mlとジメチル
ホルムアミド 5 ml の混液に懸濁させ参考例6 で合成し
た 4-n- ヘプチルチオアニリン850 mgを加え、更にジメ
チルアミノピリジン 56 mgを加え 70 ℃で 12 時間加熱
撹拌した。反応液を濃縮し、飽和重曹水を加えクロロホ
ルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリ
ウムで乾燥させ、活性炭処理し溶媒を留去した。残留物
をエタノールに溶解し、飽和塩化水素ジエチルエーテル
溶液を加え室温撹拌後、溶媒を留去し残留物をエタノー
ル−ジエチルエーテルより粉末状とし濾取した。濾取し
た粉末を、メタノール−ジエチルエーテルより再結晶し
て標記の化合物 992 mg を得た。

【０３０４】融点 206〜207 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.88(3H, t), 1.00(3H, t), 1.
2 - 1.35(4H, m), 1.35 - 1.45(2H, m),1.55 - 1.7(6H,
m), 2.15 - 2.22(2H, m), 2.87(2H, t), 2.98(2H, t),
3.56, 4.04 (各 2H, t), 7.27(2H, d), 7.66(2H, d). 元素分析 C₂₃H₃₃N₃OS₂・HClとして計算値 : C,59.01 ; H,7.32 ; N,8.98 実測値 : C,58.95 ; H,7.36 ; N,9.26

【０３０５】実施例85N-(4-n- ヘプチルスルホニルフェニル)-3-プロピル-6,7
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
キサミド塩酸塩

【０３０６】

【化５８】

【０３０７】3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩(
実施例13中に記載) 1.04 gをピリジン 50 mlとジメチル
ホルムアミド 5 ml の混液に懸濁させ参考例7 で合成し
た 4-n- ヘプチルスルホニルアニリン 940 mg を加え、
更にジメチルアミノピリジン 45 mgを加え 70 ℃で 17
時間加熱撹拌した。反応液を濃縮し、飽和重曹水を加え
クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
炭酸カリウムで乾燥させ溶媒を留去した。残留物をエタ
ノールに溶解し、飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を
加え室温撹拌後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム: メタノ
ール（ 10 : 1 ）にて精製した。精製物を再び飽和塩化
水素ジエチルエーテル溶液で処理し、ついでメタノール
ジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物 559 mg を
得た。

【０３０８】融点 231〜236 ℃ (分解)¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.86(3H, t), 1.02(3H, t), 1.
2 - 1.4(8H, m), 1.55 - 1.7(4H, m),2.15 - 2.25(2H,
m), 2.76(1H, brs), 2.90(2H, t), 3.03(2H, t),3.64,
4.05 (各 2H, t), 7.77(2H, d), 8.11(2H, d). 元素分析 C₂₃H₃₃N₃O₃S₂・HCl として計算値 : C,55.24 ; H,6.85 ; N,8.40 実測値 : C,55.30 ; H,7.06 ; N,8.31 実施例84〜実施例85と同様にして以下の化合物を合成し
た。

【０３０９】実施例86N-[4-(2-n-ブトキシエチルスルホニル) フェニル]-3-プ
ロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン
-2- カルボキサミド塩酸塩融点 238〜245 ℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):0.78(3H, t), 0.94(3H, t),
1.05 - 1.15(2H, m), 1.2 - 1.3(2H, m),1.55 - 1.65(2
H, m), 2.18 - 2.28(2H, m), 2.98(2H, t), 3.20,3.54
(各 2H, t), 3.55, 4.12(各 2H, t), 3.64(2H, t), 7.8
5(2H, d),7.90(2H, d). 元素分析 C₂₂H₃₁N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,52.63 ; H,6.42 ; N,8.37 実測値 : C,52.80 ; H,6.13 ; N,8.14

【０３１０】実施例87N-[4-(2-n-ブトキシエトキシ) フェニル]-3-プロピル-
6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カ
ルボキサミド塩酸塩融点 208〜210 ℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):0.88(3H, t), 0.93(3H, t),
1.28 - 1.38(2H, m), 1.45 - 1.55(2H, m),1.52 - 1.62
(2H, m), 2.12(2H, m), 2.97(2H, t), 3.45(2H, t),3.5
3, 4.10 (各 2H, t), 3.68(2H, t), 4.06(2H, t), 6.92
(2H, d),7.50(2H, d). 元素分析 C₂₂H₃₁N₃O₃S・HCl・1/3 H₂Oとして計算値 : C,57.44 ; H,7.16 ; N,9.13 実測値 : C,57.11 ; H,6.71 ; N,8.95

【０３１１】実施例88N-(4- ヘプチルオキシフェニル)-3-プロピル-6,7- ジヒ
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩融点 239〜240 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.90(3H, t), 0.98(3H, t), 1.
2 - 1.4(6H, m), 1.4 - 1.5(2H, m),1.55 - 1.65(2H,
m), 1.7 - 1.8(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.16(2H, m),
2.97(2H, t), 3.56, 4.06(各 2H, t), 3.90(2H, t), 6.
81(2H, d),7.61(2H, d). 元素分析 C₂₃H₃₃N₃O₂S・HClとして計算値 : C,61.11 ; H,7.58 ; N,9.30 実測値 : C,60.87 ; H,7.56 ; N,9.40

【０３１２】実施例89N-[4-(5-エトキシカルボニルペンチルチオ) フェニル]-
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミ
ジン-2- カルボキサミド塩酸塩

【０３１３】

【化５９】

【０３１４】3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩(
実施例13中に記載) 0.95 gをピリジン 50 mlとジメチル
ホルムアミド 5 ml の混合溶媒に懸濁し、参考例7 と同
様に合成した 4-(5-エトキシカルボニルペンチルチオ)
アニリン 1.0 gを加え、更にジメチルアミノピリジン 4
3.4 mgを加え、70℃で 16 時間加熱撹拌した。反応液を
濃縮し、飽和重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出し、
飽和食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥し溶
媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、飽和塩化
水素ジエチルエーテル溶液を加え室温処理した後、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (シリカゲル 100 g) に付してクロロホルム: メタ
ノール (10:1) で溶出し、再び飽和塩化水素ジエチルエ
ーテル溶液で処理後、溶媒を留去し得られた固体をメタ
ノール- ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物
632mg を得た。

【０３１５】融点 145〜147 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.99(3H, t), 1.25(3H, t), 1.
45(2H, m), 1.63(6H, m), 2.18(2H, m),2.29(2H, t),
2.87(2H, t), 2.97(2H, t), 3.56, 4.04(各 2H, m),4.1
2(2H, q), 7.26(2H, d), 7.69(2H, d), 9.86(1H, s, N
H). 元素分析 C₂₄H₃₃N₃O₃S₂・HCl として計算値 : C,56.29 ; H,6.69 ; N,8.20 実測値 : C,55.94 ; H,7.69 ; N,8.15

【０３１６】実施例90N-[4-(5-カルボキシペンチルチオ) フェニル]-3-プロピ
ル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2-
カルボキサミド塩酸塩

【０３１７】

【化６０】

【０３１８】実施例89で得た N-[4-(5- エトキシカルボ
ニルペンチルチオ) フェニル]-3-プロピル-6,7- ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩 750 mg をエタノ−ル30 ml に溶解し、 1N水酸化
ナトリウム水溶液 3.22 mlを加え、 2 時間加熱還流し
た。反応液を冷却後、溶媒を留去し、濃塩酸にて pH を
酸性に調節し、水を若干留去した後、残留物にイソプロ
ピルアルコール−ジエチルエーテルを加え析出した結晶
を濾取した。濾取した結晶をメタノール−ジエチルエー
テルより再結晶して標記の化合物 494 mg を得た。

【０３１９】融点 177〜180 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.94(3H, t), 1.35 - 1.62(8H,
m), 2.13(2H, m), 2.19(2H, t),2.91(2H, t), 2.98(2
H, m), 3.55, 4.11 (各 2H, m), 7.31(2H, d),7.64(2H,
d). 元素分析 C₂₂H₂₉N₃O₃S₂・HCl として計算値 : C,54.59 ; H,6.25 ; N,8.68 実測値 : C,54.37 ; H,5.93 ; N,8.53 実施例89〜実施例90と同様にして以下の化合物を合成し
た。

【０３２０】実施例91N-[4-(5-エトキシカルボニルペンチルチオ) フェニル]-
3-メトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 128〜129 ℃ 元素分析 C₂₃H₃₁N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17 実測値 : C,53.35 ; H,6.14 ; N,7.88

【０３２１】実施例92N-[4-(5-カルボキシペンチルチオ) フェニル]-3-メトキ
シメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジ
ン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 234〜235 ℃ 元素分析 C₂₁H₂₇N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.63 実測値 : C,52.24 ; H,5.81 ; N,8.63

【０３２２】実施例93N-[4-(4-エトキシカルボニルブチルチオ) フェニル]-3-
メトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピ
リミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 124〜125 ℃ 元素分析 C₂₂H₂₉N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,52.84 ; H,6.05 ; N,8.40 実測値 : C,52.25 ; H,5.77 ; N,8.14

【０３２３】実施例94N-[4-(4-カルボキシブチルチオ) フェニル]-3-メトキシ
メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン
-2- カルボキサミド塩酸塩融点 234〜235 ℃ 元素分析 C₂₀H₂₅N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,50.89 ; H,5.55 ; N,8.90 実測値 : C,50.88 ; H,5.56 ; N,8.24

【０３２４】実施例95N-[4-(3-エトキシカルボニルプロピルチオ) フェニル]-
3-メトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 132〜134 ℃ 元素分析 C₂₁H₂₇N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.63 実測値：Ｃ，５１．３８；Ｈ，５．７３；
Ｎ，８．５１

【０３２５】実施例９６Ｎ−［４−（３−カルボキシプロピルチオ) フェニル]-
3-メトキシメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 225℃

【０３２６】実施例97N-[4-(5-エトキシカルボニルペンチルオキシ) フェニ
ル]-3-メトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-
a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 140〜141 ℃ 元素分析 C₂₃H₃₁N₃O₅S・HClとして計算値 : C,55.46 ; H,6.48 ; N,8.43 実測値 : C,55.78 ; H,6.33 ; N,8.42

【０３２７】実施例98N-[4-(5-カルボキシペンチルオキシ) フェニル]-3-メト
キシメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミ
ジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 240〜241 ℃ 元素分析 C₂₁H₂₇N₃O₅S・HClとして計算値 : C,53.66 ; H,6.01 ; N,8.94 実測値 : C,53.90 ; H,6.03 ; N,8.30

【０３２８】実施例99N-[4-{1-(1- エトキシカルボニル) ペンチルチオ} フェ
ニル]-3-メトキシメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 132〜135 ℃ 元素分析 C₂₃H₃₁N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17 実測値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，６．２１；
Ｎ，８．１４

【０３２９】実施例１００Ｎ−［４−｛１−（１− カルボキシ) ペンチルチオ}
フェニル]-3-メトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾ
ロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 202〜205 ℃ 元素分析 C₂₁H₂₇N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.65 実測値 : C,51.67 ; H,5.72 ; N,8.29

【０３３０】実施例101N-[4-(2-t-ブトキシカルボニルエチルチオ) フェニル]-
3-エトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 192〜193 ℃ 元素分析 C₂₃H₃₁N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17 実測値 : C,53.40 ; H,6.27 ; N,8.16

【０３３１】実施例102N-[4-(2-カルボキシエチルチオ) フェニル]-3-エトキシ
メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン
-2- カルボキサミド塩酸塩融点 197 ℃ 元素分析 C₁₉H₂₃N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,49.82 ; H,5.28 ; N,9.18 実測値 : C,49.68 ; H,5.24 ; N,9.16

【０３３２】実施例103N-[4-(3-エトキシカルボニルプロピルチオ) フェニル]-
3-エトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 131〜132 ℃ 元素分析 C₂₂H₂₉N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,52.84 ; H,6.05 ; N,8.40 実測値 : C,52.52 ; H,6.04 ; N,8.38

【０３３３】実施例104N-[4-(3-カルボキシプロピルチオ) フェニル]-3-エトキ
シメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジ
ン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 199〜200 ℃ 元素分析 C₂₀H₂₅N₃O₄S₂・HCl として計算値 : C,50.89 ; H,5.55 ; N,8.90 実測値 : C,50.12 ; H,5.60 ; N,8.80

【０３３４】実施例105N-[3-(4-メトキシカルボニルフェニル) フェニル]-3-シ
クロブチル-6,7- ジヒドロ-5-H- チアゾロ[3,2-a] ピリ
ミジン-2- カルボキサミド塩酸塩

【０３３５】

【化６１】

【０３３６】3-シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾ
ロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩( 実施
例2 中に記載された化合物) 800 mgと参考例 9で得たメ
チル3'- アミノ- ビフェニル-4- カルボキシレート 620
mg をピリジン 10 mlに溶解し 80 ℃で 12 時間加熱撹
拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧留去する。残留
物にイソプロピルアルコールを加え、不溶物を濾取し
水、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、標記の化合物 6
84 mg を得た。

【０３３７】融点 258〜260 ℃¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD) δ(ppm):1.87(1H, m)_, 2.12(1H,
m)_, 2.26(2H, m)_, 2.32(2H, m)_, 2.49(2H, m)_,3.62(2H,
t)_, 3.82(1H, m)_, 3.96(3H, s)_, 4.05(2H, t)_, 7.48(2
H, m)_,7.63(1H, m)_, 7.72(2H, d)_, 8.00(1H, m)_, 8.11
(2H, d)_. 元素分析 C₂₅H₂₅N₃O₃S・HCl・0.8 H₂Oとして計算値 : C,60.24 ; H,5.58 ; N,8.43 実測値 : C,60.33 ; H,5.76 ; N,8.54

【０３３８】実施例106N-[3-(4-カルボキシフェニル) フェニル]-3-シクロブチ
ル-6,7- ジヒドロ-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2-
カルボキサミド塩酸塩

【０３３９】

【化６２】

【０３４０】実施例105 で合成した N-[3-(4- メトキシ
カルボニルフェニル) フェニル]-3-シクロブチル-6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩 360 mg を 20%塩酸 50 mlに溶解し 9時間
加熱還流した。不溶物を濾取し水洗した後、メタノール
- エタノールから再結晶し標記の化合物 225 mg を得
た。

【０３４１】融点 291℃¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD) δ(ppm):1.85(1H, m), 2.10(1H,
m), 2.22(2H, m), 2.32(2H, m), 2.48(2H, m),3.60(2H,
t), 3.82(1H, m), 4.06(2H, t), 7.48(2H, m), 7.65(1
H, m),7.72(2H, d), 7.98(1H, m), 8.10(2H, m). 元素分析 C₂₄H₂₃N₃O₃S・HClとして計算値 : C,61.33 ; H,5.15 ; N,8.94 実測値 : C,60.83 ; H,5.26 ; N,8.84 実施例105 〜実施例106 と同様にして以下の化合物を合
成した。

【０３４２】実施例107N-[4-(4-t-ブトキシカルボニルフェニル) フェニル]-3-
シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリ
ミジン-2- カルボキサミド塩酸塩融点 307℃以上 (分解)¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD) δ(ppm):1.63(9H, s), 1.89(1H,
m), 2.13(1H, m), 2.25(2H, m), 2.32(2H, m),2.48(2H,
m), 3.61(2H, t), 3.80(1H, m), 4.05(2H, t), 7.67(4
H, d),7.76(2H, d), 8.04(2H, d). 元素分析 C₂₈H₃₁N₃O₃S・HClとして計算値 : C,63.93 ; H,6.13 ; N,7.99. 実測値 : C,63.48 ; H,6.21 ; N,8.02.

【０３４３】実施例108N-[4-(4-カルボキシフェニル) フェニル]-3-シクロブチ
ル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2-
カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩融点 244〜248 ℃¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm):1.75(1H, m), 1.97(1H, m),
2.09(2H, m), 2.19(2H, m), 2.47(2H, m),3.53(2H, t).
3.82(1H, m), 4.02(2H, t), 7.75(6H, m), 8.02(2H,
d),10.52(1H, br), 10.70(1H, s). 元素分析 C₂₄H₂₃N₃O₃S・CF₃COOH・0.4 H₂Oとして計算値 : C,56.29 ; H,4.51 ; N,7.57. 実測値 : C,56.33 ; H,4.70 ; N,7.50.

【０３４４】実施例109N-[3-(4-メトキシカルボニルフェニル) フェニル]-3-メ
チル-6,7- ジヒドロ-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-
2- カルボキサミド塩酸塩融点 260〜264 ℃¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD) δ(ppm):2.32(2H, m)_, 2.62(3H,
s)_, 3.65(2H, t)_, 3.96(3H, s)_, 4.14(2H, t)_,7.48(2H,
m)_, 7.62(1H, m)_, 7.72(2H, d)_, 7.97(1H, m)_, 8.10(2
H, d)_. 元素分析 C₂₂H₂₁N₃O₃S・HClとして計算値 : C,59.52 ; H,5.00 ; N,9.47. 実測値 : C,59.08 ; H,5.14 ; N,9.54.

【０３４５】実施例110エチル 2-(3,5-ジクロロフェニルアミノカルボニル) ア
セテート

【０３４６】

【化６３】

【０３４７】モノエチルマロネート 5.0 gと 3,5- ジク
ロロアニリン 6.12 g を塩化メチレン 200mlに溶解し氷
冷下，Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド
８．５７ｇを加え，室温にて 5時間撹拌した. 反応
液より不溶物を濾去し, 酢酸エチルで希釈し 1N 塩酸で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し, 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ( シリカ 250 g )に付し
クロロホルム：アセトン(20 : 1)で精製し, 標記の化合
物 6.57 g を油状物として得た。

【０３４８】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.33(3H, t), 3.4
7(2H, s), 4.26(2H, q), 7.10(1H, t), 7.53(2H, d).

【０３４９】実施例111N-(3,5- ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキ
シ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド

【０３５０】

【化６４】

【０３５１】実施例110 で得たエチル 2-(3,5-ジクロロ
フェニルアミノカルボニル) アセテート5.99 gを四塩化
炭素 4 ml に溶解し, これに 40 〜 50 ℃にてブロミン
1.4mlを滴下し 1時間加熱還流した。反応液にジエチル
エ−テルを加え、不溶物を濾去し濾液を水、次いで飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去し, 淡茶色油状物を得た。油状物をメ
チルエチルケトン 50mlに溶解し, 3,4,5,6-テトラヒド
ロ-2- ピリミジンチオール 2.15 g を加え, 90分加熱還
流した。溶媒を減圧留去した後, 残留物をシリカゲルカ
ラムクロマグラフィ( シリカ 250 g )に付しクロロホル
ム：メタノール(20 : 1)で精製し, 標記の化合物 1.38g
を得た。

【０３５２】融点 270〜272 ℃¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm):2.04(2H, m), 3.48(2H, m),
3.75(2H, t), 7.00(1H, t), 7.58(2H, d),10.04(1H, b
r), 10.16(1H, s). 元素分析 C₁₃H₁₁Cl₂N₃O₂S・0.5 H₂O として計算値 : C,44.21 ; H,3.42 ; N,11.90 実測値 : C,44.12 ; H,3.29 ; N,11.75

【０３５３】実施例112N-(3,5- ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- メトキシ
-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド

【０３５４】

【化６５】

【０３５５】トリフェニルホスフィン 380 mg をテトラ
ヒドロフラン 20 ml に溶解し、氷冷下アゾジカルボキ
シリックアシッドジエチルエステル 228μl を加え、 -7
8 ℃に冷却した。反応液に実施例111 で得た N-(3,5-ジ
クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-チア
ゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 500 mgと
メタノール 70 μl を順次加え, 反応温度を徐々に室温
まで戻した。さらに反応液に氷冷下, トリフェニルホス
フィン 380 mg とアゾジカルボキシリックアシッドジエ
チルエステル 228μl をテトラヒドロフラン 5 ml に溶
解した溶液を加え、ついでメタノ- ル 70 μl を加え
た。反応液を同温で 1時間撹拌後, ジエチエ−テルを加
え不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄乾燥し、標
記の化合物428 mg を得た。

【０３５６】融点 304℃以上 (分解)¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm):2.11(2H, m), 3.14(3H, s),
3.57(2H, t), 3.69(2H, t), 7.07(1H, t),7.62(2H, d),
10.13(1H, s). 元素分析 C₁₄H₁₃Cl₂N₃O₂S として計算値 : C,46.94 ; H,3.66 ; N,11.73 実測値 : C,46.87 ; H,3.42 ; N,11.43

【０３５７】実施例113N-(3,5- ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- エトキシ
カルボニルメトキシ-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-
2- カルボキサミド

【０３５８】

【化６６】

【０３５９】トリフェニルホスフィン 916 mg をテトラ
ヒドロフラン 40 mlに溶解し, 氷冷下アゾジカルボキシ
リックアシッドジエチルエステル 550μl を加え, -78
℃に冷却した。反応液に実施例111 で得た N-(3,5-ジク
ロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-チアゾ
ロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 1.0 gとグリ
コール酸エチル 400μl を順次加え、反応温度を徐々に
室温まで戻した。反応液を室温にて 1時間撹拌後、溶媒
を減圧留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ( シリカゲル 50 g)に付し、クロロホルム：メタノー
ル(20 ：1)で精製し、標記の化合物 1.00 g を得た。

【０３６０】融点 165〜170 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.33(3H, t), 2.31(2H, m), 3.
69(2H, m), 3.93(2H, t), 4.19(2H, s),4.29(2H, q),
6.99(1H, t), 7.63(2H, d). 元素分析 C₁₇H₁₇Cl₂N₃O₄S・0.5 CHCl₃ として計算値 : C,42.90 ; H,3.60 ; N,8.58 実測値 : C,43.08 ; H,3.28 ; N,8.55

【０３６１】実施例114N-(3,5- ジクロロフェニル)-3-カルボキシメチルオキシ
-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カ
ルボキサミド

【０３６２】

【化６７】

【０３６３】実施例113 で得た N-(3,5-ジクロロフェニ
ル)-6,7-ジヒドロ-3- エトキシカルボニルメトキシ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 650 m
g をエタノール 8 ml に懸濁し, 1N水酸化ナトリウム水
溶液 2 ml を室温にて加え、同温にて 30 分間撹拌した。
反応液に濃塩酸を加え、反応液を酸性とした後、析出
した結晶を濾取し、水ついでジエチルエーテルで洗浄後
乾燥し、標記の化合物484 mg を得た。

【０３６４】融点 247〜252 ℃¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm):2.13(2H, m), 3.63(2H, t),
3.77(2H, t), 4.34(2H, s), 7.07(1H, t),7.62(2H, t),
10.09(1H, s). 元素分析 C₁₅H₁₃N₃O₄Sとして計算値 : C,44.79 ; H,3.25 ; N,10.45 実測値：Ｃ，４４．８６；Ｈ，３．１８；
Ｎ，１０．３６実施例１１０〜実施例114 と同様にして以下の化合物
を合成した。

【０３６５】実施例115N-(n- オクチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキシ
-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド融点 203〜210 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.87(3H, t), 1.26(10H, m),
1.56(2H, m), 1.95(2H, m), 2.54(2H, m),3.12(3H, s),
3.81(2H, t), 7.09(2H, d), 7.39(2H, d), 9.95(1H, b
r). 元素分析 C₂₁H₂₉N₃O₂S・H₂Oとして計算値 : C,62.19 ; H,7.64 ; N,10.36 実測値 : C,62.37 ; H,7.31 ; N,10.65

【０３６６】実施例116N-(n- オクチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- メトキシ-5
H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド融点 203〜210 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.87(3H, t), 1.26(10H, m),
1.58(2H, m), 2.23(2H, m), 2.54(2H, m),3.14(3H, s),
3.52(2H, t), 3.87(2H, t), 7.08(2H, d), 7.53(2H,
m),9.74(1H, br). 元素分析 C₂₂H₃₁N₃O₂S・0.5 H₂Oとして計算値 : C,64.36 ; H,7.86 ; N,10.23 実測値 : C,64.02 ; H,7.71 ; N,10.46 実施例117

【０３６７】N-(3,5- ジクロロフェニル)-3-アリルオキ
シ-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2-
カルボキサミド融点 240〜246 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):2.26(2H, m), 3.61(2H, br),
3.91(2H, br), 4.08(2H, br), 5.44(2H, m),5.82(1H,
m), 6.99(1H, br), 7.65(2H, br). 元素分析 C₁₆H₁₅Cl₂N₃O₂S として計算値 : C,50.00 ; H,3.93 ; N,10.93 実測値 : C,49.83 ; H,3.91 ; N,10.64

【０３６８】実施例118N-(3,5- ジクロロフェニル)-3-ドデカニルオキシ-6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド融点 139〜141 ℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.88(3H, t), 1.80(2H, m), 2.
32(2H, m), 3.59(2H, m),3.80(2H, m), 3.99(2H, m),
7.07(1H, t), 7.75(2H, d). 元素分析 C₂₅H₃₅Cl₂N₃O₂S として計算値 : C,58.59 ; H,6.88 ; N,8.20 実測値 : C,58.30 ; H,6.69 ; N,8.04

【０３６９】実施例119t-ブチル 3,6,6,-トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾ
ロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩

【０３７０】

【化６８】

【０３７１】t-ブチルアセトアセテート 1.6 gを無水ジ
エチルエーテル 30 mlに溶解し、氷冷下、塩化スルフリ
ル 1.0 ml を滴下した。反応液を室温にて 30 分撹拌
後、氷冷した 5％重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を水洗
した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し油状物 1.58 g を得た。これをメチルエチル
ケトン 50 mlに溶解し、5,5-ジメチル-3,4,5,6- テトラ
ヒドロ-2- ピリミジンチオール 1.4 g加え、12時間加熱
還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取した。
結晶をジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄しを得ら
れた結晶をイソプロピルアルコール 30 mlに懸濁させ 1
2 時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物にジエチル
エーテルを加え析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄
し、標記の化合物 2.2 gを得た。実施例1203,6,6,-トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩

【０３７２】

【化６９】

【０３７３】実施例119 で得た t- ブチル 3,6,6- トリ
メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン
-2- カルボキシレート塩酸塩 2.0 gを 2N 塩酸 100 ml
に懸濁させ、室温で 7時間撹拌した。析出した結晶を濾
取し、ジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、標記
の化合物 1.3 gを得た。

【０３７４】¹H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.20(6H, s), 2.64
(3H, s), 3.30, 3.80 (各 2H, s).

【０３７５】実施例121N-(3,5- ジメチルフェニル)-3,6,6-トリメチル-6,7- ジ
ヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩

【０３７６】

【化７０】

【０３７７】実施例120 で得た 3,6,6- トリメチル-6,7
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
ン酸塩酸塩 1.0 gを塩化チオニル 6 ml に懸濁させ 30
分間加熱還流した。反応液が完全に溶解したところで放
冷し氷冷下、無水ジエチルエーテルを加え析出した結晶
を濾取し、減圧下に乾燥し 3,6,6- トリメチル-6,7-ジ
ヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシ
クロライド塩酸塩 1.06 g を得た。これと 3,5- ジメチ
ルアニリン 610 mg をピリジン 60 mlとジメチルホルム
アミド 10 mlに溶解し、60℃で 17 時間撹拌した。反応
液を濃縮後、5％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出
した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得ら
れた粉末をジエチルエーテルに懸濁させ、飽和塩化水素
ジオキサン溶液 0.2 ml を加え室温で撹拌し、析出して
いる結晶を濾取した。エタノール−ジエチルエーテルか
ら再結晶し標記の化合物 810 mg を得た。

【０３７８】融点 279〜281 ℃¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):1.20(6H, s), 2.51(3H, s), 3.3
0, 3.85 (各 2H, s),7.40 - 7.51(3H, m). 元素分析 C₁₆H₁₇N₃OSCl・HCl として計算値 : C,47.24 ; H,4.46 ; N,10.33 実測値 : C,47.49 ; H,4.44 ; N,10.45 実施例121 と同様にして以下の化合物を合成した。

【０３７９】実施例１２２Ｎ−（ｎ− オクチル)-3,6,6-トリメチル-6,7- ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩融点 178〜179 ℃ 元素分析 C₁₈H₃₁N₃OS・HCl として計算値 : C,57.81 ; H,8.62 ; N,11.24 実測値 : C,57.81 ; H,8.82 ; N,11.26

【０３８０】

【発明の効果】

血管新生阻止試験 Taylorおよび Folkmanの方法（Nature, 297:307, 1982
）に準拠し、一部改良を加えた（Exp.Path.30:143,198
6) 。すなわち、受精鶏卵（バブコック）の 4〜5 日卵
漿尿膜を露出し、検体を生理食塩水もしくは dimetylsu
lfoxide （DMSO）に溶解し、鶏卵あたり 10 μｌを添加
し、 37.6℃で孵卵、 2 日後に血管新生阻止活性を溶媒添
加群と比較し、判定したところ血管新生が有意に阻止さ
れた。溶媒添加対照群の漿尿膜血管発達度を100 とし、
検体添加群の漿尿膜血管発達度の割合を算出し阻止率で
示した。なお Student's t検定により有意な活性が得ら
れ,その阻止率が 50%を上回る場合を＋, 50% 以下の場
合を±とした。そのデータの一部を表に示す。チアゾロピリミジン誘導体の鶏胚漿尿膜血管新生阻止活性実施例番号抑制率判定実施例2 82.5 ＋実施例8 82.7 ＋実施例9 37.2 ± 実施例13 76.5 ＋実施例16 57.1 ＋実施例19 69.3 ＋実施例39 32.3 ± 実施例82 88.4 ＋実施例90 93.2 ＋実施例114 94.3 ＋

【０３８１】

【表１】

【０３８２】

【表２】

【０３８３】

【表３】

【０３８４】

【表４】

【０３８５】

【表５】

【０３８６】

【表６】

【０３８７】

【表７】なお、実施例６２から６６の化合物は二塩酸塩、実施例
６７から７０の化合物は一塩酸塩である。

【０３８８】

【表８】なお、実施例７３から７６の化合物は一塩酸塩である。

【０３８９】

【表９】

【０３９０】

【表１０】

【０３９１】

【表１１】

【０３９２】

【表１２】なお、実施例１０７と実施例１０９は一塩酸塩、実施例
１０８はトリフルオロ酢酸塩である。

【０３９３】

【表１３】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ 9454−4Ｃ (72)発明者茶谷晴子東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センタ−内 (72)発明者岩花倫生東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センタ−内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、nは1〜3の整数を意味し、R¹ およびR² はそれ
ぞれ独立して水素原子、またはC₁ 〜C₆ アルキル基を意
味し、Ｒ³ はヒドロキシル基、C₁ 〜C₁₂アルキル基、C₃
〜C₆ シクロアルキル基、C₁〜C₆ハロゲノアルキル基、
シアノC₁ 〜C₆ アルキル基、C₁ 〜C₆ アルコキシC₁ 〜C
₆ アルキル基、C₁ 〜C₃ アルコキシカルボニルC₁ 〜C₆
アルキル基、カルボキシC₁ 〜C₆ アルキル基、C₁ 〜C₁₂
アルコキシル基、C₃ 〜C₆ シクロアルコキシル基、C₁
〜C₆ アルコキシC₁ 〜C₃ アルコキシル基、C₁ 〜C₆ ア
ルコキシカルボニルC₁ 〜C₃ アルコキシル基、カルボキ
シC₁ 〜C₃ アルコキシル基、C₂ 〜C₃ アルケニルC₁ 〜C
₃ アルコキシル基、またはアリール基を意味し、R⁴ お
よびR⁵ はそれぞれ独立して水素原子、C₁ 〜C₁₈アルキ
ル基、C₁ 〜C₃ アルコキシカルボニルC₁ 〜C₃ アルキル
基、カルボキシC₁ 〜C₃ アルキル基、シアノC₁ 〜C₃ ア
ルキル基、ヒドロキシC₁ 〜C₃ アルキル基を意味し、C₂
〜C₁₈アルケニル基、C₃ 〜C₆ シクロアルキル基、フェ
ニルスルホニル基、または基【化２】を意味し、（aは０〜６の整数を意味し、Qは、アリール
基、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から
選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子と
して含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環
基、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる
群から選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成
原子として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の
複素環基とベンゼン環からなる二環性複素環基を意味
し、これらQは次の置換基を1から３個有してもよい。な
お、これら置換基は同一あるいは異なってもよい。ハロ
ゲン原子、ニトロ基、スルホ基、基【化３】または基【化４】（Xは単結合、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基また
はアリール基を意味し、Yは単結合または酸素原子を意
味し、R⁶ は水素原子またはC₁ 〜C₃ アルキル基を意味
し、bおよびcはそれぞれが０から６の整数を意味する。
なお、Xがアリール基の場合、-(CH₂)_b-で表されるメチ
レン鎖、bが0である時のCOOR⁶またはY、あるいはYが単
結合でbとcが共に0であるときの-CH₃の結合位置は該ア
リール基のいずれの位置でも良い。同様にYがアリール
基の場合も-(CH₂)_C-で表されるメチレン鎖およびcが0で
ある時の-CH₃の結合位置は該アリール基のいずれの位置
でも良い。））］で表される二環性複素環化合物および
その塩
【請求項２】一般式【化５】［式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ独立して水素原子、
またはＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基を意味し、Ｒ³ はヒドロキ
シル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂アルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアル
キル基、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロゲノアルキル基、シアノＣ₁ 〜Ｃ
₆ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキ
ル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカルボニルＣ₁ 〜Ｃ₆ アル
キル基、カルボキシＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂
アルコキシル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルコキシル基、Ｃ
₁ 〜Ｃ₆ アルコキシＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシル基、Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ アルコキシカルボニルＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシル基、
カルボキシＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₃ アル
ケニルＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシル基、またはアリール基を
意味し、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して水素原子、
Ｃ₁ 〜Ｃ₁₈アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカルボニ
ルＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基、カルボキシＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキ
ル基、シアノＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基、ヒドロキシＣ₁ 〜
Ｃ₃ アルキル基を意味し、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₈アルケニル基、Ｃ
₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基、フェニルスルホニル基、ま
たは基【化６】を意味し、（ａは０〜６の整数を意味し、Ｑは、アリー
ル基、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ば
れる１個または複数個の原子を環構造の構成原子として
含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素環基、
または酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群か
ら選ばれる１個または複数個の原子を環構造の構成原子
として含む５員環から８員環の飽和または不飽和の複素
環基とベンゼン環からなる二環性複素環基を意味し、こ
れらＱは次の置換基を１から３個有してもよい。なお、
これら置換基は同一あるいは異なってもよい。ハロゲン
原子、ニトロ基、スルホ基、基【化７】または基【化８】（Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基また
はアリール基を意味し、Ｙは単結合または酸素原子を意
味し、Ｒ⁶ は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意
味し、ｂおよびｃはそれぞれが０から６の整数を意味す
る。なお、Ｘがアリール基の場合、 -(CH₂)_b-で表されるメチレン鎖、ｂが０である時のＣＯＯＲ⁶またはＹ、あるいはＹが単
結合でｂとｃが共に０であるときの-CH₃の結合位置は該
アリール基のいずれの位置でも良い。同様にＹがアリー
ル基の場合も-(CH₂)_C-で表されるメチレン鎖およびｃが
０である時の-CH₃の結合位置は該アリール基のいずれの
位置でも良い。））］で表されるチアゾロピリミジン誘
導体およびその塩
【請求項３】Ｒ¹ およびＲ² が共にチアゾロピリミジ
ン環の６位に結合している、請求項２の化合物およびそ
の塩
【請求項４】Ｒ⁴ が水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、
Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカルボニルＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル
基、カルボキシＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基、シアノＣ₁ 〜Ｃ
₃ アルキル基またはヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基か
ら選ばれるいずれかで、Ｒ⁵ がＣ₁ 〜Ｃ₁₈アルキル基、
Ｃ₂ 〜Ｃ₁₈アルケニル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル
基、フェニルスルホニル基または基【化９】から選ばれるいずれかである請求項３の化合物およびそ
の塩（ａおよびＱは前記と同じ）
【請求項５】Ｒ⁴ が水素である請求項４の化合物およ
びその塩
【請求項６】Ｒ⁵ が基【化１０】である請求項５の化合物およびその塩（ａおよびＱは前
記と同じ）
【請求項７】ａが０である請求項６の化合物およびそ
の塩
【請求項８】Ｑが置換基を有してもよいアリール基で
ある請求項７の化合物およびその塩
【請求項９】アリール基がフェニル基である請求項８
の化合物およびその塩
【請求項１０】フェニル基が基【化１１】を置換基として有するフェニル基である請求項９の化合
物およびその塩（Ｘ、Ｙ、ｂおよびｃは前記と同じ）
【請求項１１】ＸおよびＹがいずれも単結合である請
求項１０の化合物およびその塩
【請求項１２】ｂとｃの合計が５から１２である請求
項１１の化合物およびその塩