JPH06340552A - 全身性炎症反応症候群の治療法 - Google Patents

全身性炎症反応症候群の治療法

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JPH06340552A
JPH06340552A JP5298826A JP29882693A JPH06340552A JP H06340552 A JPH06340552 A JP H06340552A JP 5298826 A JP5298826 A JP 5298826A JP 29882693 A JP29882693 A JP 29882693A JP H06340552 A JPH06340552 A JP H06340552A
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patient
arginine
glutathione
intracellular
oxothiazolidine
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JP5298826A
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Gary W Pace
ダブリュー．ペイス ガリー
Dennis I Goldberg
アイ．ゴールドバーグ デニス
David A Mark
エー．マーク デビッド
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Clintec Nutrition Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は全身性炎症反応症候群の治療及びそ
れの予防のための方法及び組成物を提供する。 【構成】 本発明によると、グルタチオンの細胞内合成
を刺激する組成物が投与される。同時に、患者のアルギ
ニン摂取量を制限する。好適にはアルギニン摂取量は患
者の総カロリーの 0.4 ％以下に制限される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は概して疾患状態の治療に関する
ものである。より詳細に述べるならば、本発明は全身性
炎症反応症候群の治療、及び／又はその予防に関する。
【０００２】
【従来の技術】肺血症は感染症に対する全身反応として
説明される。それは疾病及び死亡の一般的原因になりつ
つあり、非冠動脈性集中治療室における第一位の死亡原
因である。肺血症及び臓器不全の定義（Definition for
Sepsis and Organ Failure）［Critical Care Medicin
e, 20巻、 ６号、864ページ、 1992］参照。
【０００３】全身性炎症反応症候群とは、下記のような
種々様々の疾患患者におきる広汎な炎症である；感染
症、膵炎、虚血、多重外傷、出血性ショック、又は免疫
仲介性臓器損傷。肺血症はこの機能異常のサブカテゴリ
ーである。敗血症及び臓器不全の定義［臨床治療医学、
20巻、 ６号、724 −725 ページ］参照。
【０００４】全身性炎症反応症候群が感染症による場合
は、 敗血症と全身性炎症反応症候群は同義語である。全
身性炎症反応症候群にしばしばおこる合併症は器官系機
能異常の発生である。これらには次のようなものが含ま
れる：急性肺損傷；ショック；腎不全；及び多臓器不全
症候群である。上記参照。
【０００５】敗血症性ショックをも起こし得る重度敗血
症は、臓器異機能、低潅流及び低血圧と関連する敗血症
である。敗血症性ショックとは、潅流異常の存在と共に
低血圧がおきる敗血症と定義される。上記参照。
【０００６】大規模多施設敗血症研究は、感染並びに炎
症成分両方をもつ連続的重症度があることを示した。こ
の病気は感染症で始まり、器官異常をもつ敗血症及び敗
血症性ショックを起こし得る。上記：ボーン（Bone Rc
）、リッシャー（Risher CjJr）、クレマー（Clemmer
TP）ら：重度敗血症及び敗血症性ショックの治療におけ
る多量メチルプレドニゾロンの対照臨床試験（A Contro
lled Clinical Trialof High-Dose Methylpredonisolon
in the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shoc
k）［N Engl J Med、 1987、317 巻、 653 − 658 ペー
ジ］； 復員軍人庁全身性敗血症共同研究グループ：
全身性敗血症の臨床症状をもつ患者における多量グルコ
コルチコイド治療の死亡率に与える影響（Effect of Hi
gh-DoseGlucocorticoid Therapy on Mortality in Pati
ents With Clinical Signs of Systemic Sepsis）[ N E
ngl J Med 1987 ；317 巻、659-665 ページ］；チーグ
ラー（Ziegler EJ）、フィッシャー（Fisher Cj J
r）、スプラング（Sprung CL）ら：グラム陰性菌血症及
び敗血症の抗エンドトキシンＨＡ−１Ａヒトモノクロー
ナル抗体による治療(Treatment of Gram-Negative Bact
eremia and Septic Shock With HA-1A Human Monoclona
l Antibody Against Endotoxin）[N Engl J Med 1991；
324 巻：429 −436 ページ]；グリーンマン （Greenma
n RL ）、シャイン（Schein Rmh）、マルチン（Martin
Ma ）ら：グラム陰性敗血症の治療における抗エンドト
キシンＥ５ネズミモノクローナル１ｇＭ抗体の対照臨床
試験（AControlled Clinical Trial of E5 Murine Mono
clonal 1 gM Antibody to Endotoxin in the Treatment
of Gram-Negative Sepsis ）［JAMA 1991 ；266 巻 10
97-1102ページ]。敗血症性ショックは高い死亡率を示
す。上記：ボーン（Bone Rc）、フィッシャー（Fisher
Cj Jr）、クレマー（Clemmer TP）ら：敗血症症候群：
確かな臨床的実体（Sepsis Syndrome : A Valid Clinic
al Entity ）[CritCare Med、1989；17巻：389 −393
ページ] ；クレガー（Kreger Be ）、クレイヴン（Crav
en De ）、マックカーベ（McCabe Wr ）ら：グラム陰性
菌血症IV。患者 612名の臨床的特徴及び治療の再評価
（Gram-Negative BacteremiaIV. Re-Evaluation of Cli
nical Features and Treatment in 612 Patients）［Am
J Med 1980；68巻：344−350ページ］；ワイル（Weil
Mh）、シャビン（Shubin H）、ビドゥル（Biddle M）
ら：グラム陰性菌によって起きるショック（Shock Caus
ed by Gram-Negative Microorganisms）[Ann Intern Me
d 、1980 ；60巻：384 −400ページ］。 革新的治療の利
用にもかかわらず、重度敗血症の疾病率及び死亡率は高
いままである。
【０００７】
【発明が解決すべき課題】本発明は全身性炎症反応症候
群の治療及びその予防のための方法及び組成物を提供す
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によると、グルタ
チオンの細胞内合成を刺激する組成物が投与される。同
時に、患者のアルギニン摂取量は制限される。アルギニ
ン摂取量を患者の総カロリーの 0.4％以下に制限するの
が好ましい。
【０００９】全身性炎症反応症候群はその症状として遊
離ラジカルによる酸化的損傷と重度低血圧を含むことが
判明した。患者のアルギニン摂取量を減らし、グルタチ
オンの細胞内合成を刺激する組成物を与えることによっ
て、共同的利益が得られる。
【００１０】よって、本発明により、肺血症又は全身性
炎症反応をもつ患者に治療的有効量の細胞内グルタチオ
ン刺激物質を与え、患者のアルギニン摂取量を減らすこ
とから成る、肺血症又は全身性炎症反応治療法が提供さ
れる。
【００１１】好適には細胞内グルタチオン刺激物質は：
Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート；
２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートのエス
テル類；グルタチオンエステル；Ｎ−アセチルシステイ
ン；及び富システイン蛋白質から成る群から選択され
る。
【００１２】本発明は全身性炎症反応症候群の危険のあ
る患者に予防的に使用することもできる。
【００１３】本発明の１実施態様により、アルギニン量
を減らすか又は全く含まず、細胞内グルタチオン刺激物
質を含む完全栄養処方が提供される。他方、本発明の１
実施態様においては、細胞内グルタチオン刺激物質を別
個に与え、患者の栄養要求はその他の手段によって供給
される；ただし患者のアルギニン摂取量は制限される。
【００１４】
【実施例】本発明は全身性炎症反応症候群及び肺血症の
治療法を提供する。その上本発明は全身性炎症反応症候
群リスク患者における上記症候群の防止法を提供する。
【００１５】本発明によると、患者に治療的有効量の細
胞内グルタチオン刺激物質を与え、同時にその患者のア
ルギニン摂取量を制限する。可欠アミノ酸、アルギニ
ン、は体内で酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によってシト
ルリンと酸化窒素に変換される。普通はアルギニンの利
用（アベイラビリティ）はその反応に限定されない。し
かしながら、サイトカイン又はその他のシグナルによっ
て酸化窒素合成酵素が誘導される場合にはそうなる。
【００１６】肺血症を含む急性全身性感染症又は炎症
は、白血球によるサイトカイン（腫瘍壊死因子も含む）
サイトカイン産生の増加をおこす。サイトカイン、特に
腫瘍壊死因子、は酸化窒素産生を増加させる。多量の酸
化窒素は血管拡張をおこし得る、そしてそれは全身性低
血圧に通ずる。肺血症患者では、肺血症誘起性低血圧に
よる重症肺血症がおこり得る。
【００１７】酸化窒素産生は、クローン病及び腸炎など
のその他のいくつかの炎症反応の観点からも懸念され
る。このような慢性炎症性異常はサイトカインを産生
し、それは酸化窒素の増加に通ずる。酸化窒素は炎症反
応を悪化させる。
【００１８】図１には、アルギニンの細胞内輸送がいく
つかの細胞内経路と共に示される。これからわかるよう
に、アルギニンは蛋白質“Ｙ＋”を介して細胞内に運搬
される。オルニチン及びリジンは輸送蛋白質“Ｙ＋”を
アルギニンと取り合う。
【００１９】図２に詳細に示されるように、ひとたび細
胞内に入ると、アルギニン経路は酸化窒素を生成する。
酸化窒素はその後血管拡張神経伝達物質であるｃＧＭＰ
を生成することができる。その上、遊離ラジカル ＯＮ
ＯＯ−が生成しＮＯ2 -及びＮＯ3 -も生成する。酸化窒
素はシステイン及びグルタチオンとも相互作用し、ニト
ロソシステイン（ＮＯ−ＣＹＳ）及びニトロソグルタチ
オン（ＮＯ−ＧＳＨ）を生成する。
【００２０】遊離ラジカル生成及び酸化的損傷の危険性
のために、グルタチオンの細胞内合成を増加させること
が好ましいとはいえ、これは状態を悪化させることがあ
る。図３は、Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボ
キシレート、グルタチオン前駆体、を細胞に加えた場合
の、その考えられる細胞内メカニズムを示す。
【００２１】Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボ
キシレートは細胞内でシステインに、それからグルタチ
オンに変わる。しかしながらそのシステインは、ＮＯ−
ＣＹＳ及びｃＧＭＰを生成するアルギニン経路によって
生ずる酸化窒素と反応する。これは血管拡張及び炎症反
応を増加せしめる。ＮＯ−ＣＹＳ、ニトロソグルタチオ
ン及びニトロソチオールの発生は、酸化窒素に帰せられ
る効果をもち、又はその効果に寄与するように見える。
その効果としては、低血圧、サイトカイン産生増加及び
神経障害が含まれる。
【００２２】患者のアルギニン摂取量を制限することに
よって、アルギニンの酸化窒素への変換は十分少なくな
り、低血圧及びその他の炎症反応のリスクなしに細胞内
グルタチオン刺激物質の投与も可能となることを発明者
は発見した。アルギニン摂取量は総カロリーの 0.4％以
下に制限するのが好ましい。アルギニン含量を 0.2％以
下に制限することが最も好ましい。或る実施態様におい
ては、患者はアルギニンを全く摂取しない。
【００２３】その他の点では患者の食事摂取は栄養的に
完全である。所望ならば、シトルリン及びオルニチンを
患者に投与することができる。これらのアルギニン誘導
物質は酸化窒素生成に貢献することなく尿素サイクルの
保持に役立つ。さらに、オルニチンは輸送蛋白質“Ｙ
＋”をアルギニンと取り合って、さらに酸化窒素生成を
制限する。同様にして、リジンを投与して酸化窒素生成
を制限することができる。
【００２４】既述のように、本発明により、細胞内グル
タチオン刺激物質が患者に投与される。可能性のある細
胞内グルタチオン刺激物質が多数ある。
【００２５】好適実施例において、Ｌ−２−オキソチア
ゾリジン−４−カルボキシレートが患者に与えられる。
Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートは
アデノシン三燐酸の存在下で５−オキソ−Ｌ−プロリナ
ーゼの作用を受け、Ｓ−カルボキシル システインを生
成する。Ｓ−カルボキシル システインはその後脱炭酸
されてシステインを生ずる。システインはその後代謝さ
れてグルタチオンを生ずる。米国特許第 4,225,210号；
4,434,158号、 4,438,124号；4,665,082号及び4,647,571
号参照。これらの開示は引例によってここに挿入され
る。発明者は、細胞内グルタチオン合成を刺激するその
他の物質も利用できると信じている。この目的のため
に、２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートの
エステルも用いることができる。そのエステルは炭素原
子数１ないし１０個をもつ飽和した、直鎖又は枝分かれ
アルキル基である。好適には、そのエステルは飽和、直
鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、又はデシル、そして飽和、枝分かれアルキル基、例
えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、又はイソペニルから成る群から選択され
る。 ２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートの
エステルは１９９２年８月２０日に提出された米国特許
出願第 07/932,761 号に開示されている；この開示はこ
こに引例によって挿入される。
【００２６】その上、１実施態様において、グルタチオ
ンエステルを用いて細胞内グルタチオン合成を刺激する
ことができる。このようなグルタチオンエステルは例え
ば次のような構造をもつ： ここでＲは炭素原子１ないし１０個を含むアルキル基で
ある。 好適にはメチルー及びエチルグルタチオンエステ
ルが用いられる。グルタチオンイソプロピルエステルを
用いることも好ましい。グルタチオンエステルは米国特
許第 4,784,685号に開示され、その開示はここに引例に
よって挿入される。
【００２７】さらに、Ｎ−アセチルシステインを用いて
細胞内グルタチオン合成を刺激することができる。細胞
内グルタチオン刺激物質は蛋白質を含むこともできる。
その蛋白質は細胞内グルタチオン合成を刺激するのに十
分高いシステイン含量をもたなければならない。その蛋
白質は“富システイン蛋白質”であることが好適であ
る。ここに用いられる“富システイン蛋白質”とは、シ
ステインが少なくとも約1.3重量％である蛋白質を意味
する。このため、単にカゼイン、総ミルク生成物、又は
大豆蛋白質のみから成る蛋白質は排除される。 他方、乳
清(2.0％）、卵白（2.5 ％）、血清アルブミン（5.5
％）、卵アルブミン（5.8％）、並びにそれらを含む混
合物はすべて十分なシステイン含量をもつ。
【００２８】本発明によると、細胞内グルタチオン刺激
物質の治療的有効量を全身性炎症反応症候群患者又はそ
のリスクのある患者に投与する。同時に、その患者のア
ルギニン摂取量を制限する。
【００２９】所望ならば、細胞内グルタチオン刺激物質
を組み込んだ、経口的又は非経口的完全栄養処方を提供
することができる。
【００３０】実施例によるとー−この実施例に制限され
るわけではないがー−細胞内グルタチオン刺激物質を含
む完全経口処方の例は次のようである：総カロリーの２
０％の蛋白質を含む液状の、使用するばかりの経口製
品：富システイン蛋白質源、例えば部分的加水分解乳ア
ルブミンから半分と、遊離アミノ酸から半分で、任意に
オルニチン及び／又はシトルリンを含む。炭水化物はカ
ロリーの４０−５０％である。脂質はカロリーの３０−
４０％であり、 好適には中鎖トリグリセリド、魚油、
植物油及びレシチンのブレンドである。ビタミン及びミ
ネラル含量は好適には１０００カロリー中の１日要求量
に合う。この製品はアルギニンとしてカロリーの 0.2％
以下、システインとしてカロリーの 0.4％以上を含む
（両方共乳アルブミン蛋白質から）。
【００３１】細胞内グルタチオン刺激物質を含む完全非
経口処方の１例は、次のようなものである：蛋白質は下
記の遊離アミノ酸の形で提供される：イソロイシン９
％、ロイシン１４％、バリン８％、リジン９％、メチオ
ニン４％、フェニルアラニン５％、スレオニン５％、ト
リプトファン１％、アラニン６％、アスパルテート９
％、グルタメート１１％、グリシン４％、ヒスチジン２
％、プロリン８％、セリン４％、チロジン１％、アルギ
ニン０％。
【００３２】４−１０g/day のＬ−２−オキソチアゾ
リジン−４−カルボキシレートをアミノ酸溶液と混合し
て同時投与するか、又は別々に投与する。
【００３３】他方、その治療法は治療的有効量の細胞内
グルタチオン刺激物質を投与し、患者のアルギニン摂取
量を制限することだけであってもよい。アルギニン摂取
量を制限するための経口的食事の例は、米国特許出願
に、“低血圧リスクを減らすための組成物及び方法（Co
mposition and Method for Reducing the Risk of Hypo
tension ）”と題して開示されている：それは現在の特
許出願の譲受人に譲渡され、１９９２年１１月５日に提
出された。これの開示はここに引例によって挿入されて
いる。
【００３４】同様に、アルギニン含量を減らした完全非
経口処方も投与することができ、この場合細胞内グルタ
チオン刺激物質は別個に投与される。例えば、３％Ｌ−
２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートー緩衝
溶液を非経口的に用いることができる。
【００３５】実施例によりー−これに制限されるわけで
はないー−本発明の利用の熟慮的実施例を次に述べる：実施例１ 集中治療室に入院し、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲ
Ｓ）発生リスクがあると考えられる２００人の患者をチ
ューブによる経口組成物の投与によって栄養的に維持し
た。半数は従来のアルギニン及びシステイン濃度をもつ
処方に基づく全蛋白質を摂取した。半数は加水分解乳ア
ルブミン及び遊離アミノ酸を含むアルギニン欠乏、富シ
ステイン組成物を投与された。各群の３０％に、一般的
に定義されたＳＩＲＳが発生したが、低血圧の程度及び
その状態の持続時間は後者の群の方が小さかった。アル
ギニン以外の栄養を与えることの長所の一つは、筋及び
その他の組織の異化作用が減少し、それはそれで、これ
らの組織プールから放出されるアルギニンを減少させる
ということである。使用できるアルギニンが制限される
ため酸化窒素産生は縮小する。
【００３６】実施例２ ＳＩＲＳ患者５０人を、アルギニンとして蛋白質の８−
１０％を含む従来のアミノ酸溶液から、アルギニンを全
く含まない処方に切り替えた。任意に、新しい溶液は蛋
白質の約２％をオルニチンとして含む。患者は、３％Ｌ
−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート製品
を２４時間毎に３−１２グラム量で別個に非経口注入を
受ける。この群の生存率はＳＩＲＳ診断を受けた患者で
普通期待されるものより良い。
【００３７】ここに記載された好適実施態様の種々の変
化及び変更は熟練せる当業者には明らかであることは当
然である。このような変化及び変更は本発明の精神及び
範囲から逸脱することなく、そしてそれに伴う利益を減
ずることなく行われ得る。そこで、そのような変化及び
変更は添付のクレームに包含されるものとする。
【００３８】
【発明の効果】本発明の利点は、それが全身性炎症反応
又はその他の肺血症症状を治療する方法を提供すること
である。
【００３９】本発明のもうひとつの利点は、それがニト
ロソシステイン、ニトロソグルタチオン、又はその他の
ニトロソチオールを生成する酸化窒素がより少なく生ず
る組成物を提供することである。その上本発明は、直接
遊離ラジカル、例えばＯＮＯＯ- に変換される酸化窒素
がより少なく生成するという利点ももっている。
【００４０】さらに、本発明の利点は、酸化窒素の減少
によってサイトカインの連続的放出のためのシグナル
（例えば環状ＧＭＰ）が減ることである。
【００４１】それに加えて本発明の利点は、好中球によ
って防御ポリペプチドに取り込まれるアルギニンの量が
減ることである。
【００４２】さらに、本発明の利点は、それが全身性炎
症反応症候群リスク患者において上記症候群を防止する
方法を提供することである。
【００４３】その上、本発明の利点は、血管拡張及びそ
の他の炎症反応を増加する危険性なく細胞内グルタチオ
ン濃度を高めることができることである。
【００４４】本発明のその他の特徴及び利点は、ここに
示す好適実施例の詳細な説明に記載され、それから、及
び図から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 体内のアルギニンの細胞内への流れ、及び関
係する経路を模式図的に説明する図。
【図２】 細胞内のアルギニンの変換経路を説明する
図。
【図３】 細胞内のＬ−２−オキソチアゾリジン−４−
カルボキシレートとアルギニンの相互作用及び関係する
いくつかの経路を模式図的に説明する図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デニス アイ．ゴールドバーグ アメリカ合衆国、イリノイ州 60047、ホ ーソーン ウッズ、ニューヘブン ドライ ブ ３ (72)発明者 デビッド エー．マーク アメリカ合衆国、イリノイ州 60304、オ ーク パーク、サウス エルムウッド ア ベニュー 714

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 肺血症−又は全身性炎症反応症候群患者
    に治療的有効量の細胞内グルタチオン刺激物質を投与
    し、その患者のアルギニン摂取量を減らすことから成る
    肺血症又は全身性炎症反応症候群の治療法。
  2. 【請求項２】 細胞内グルタチオン刺激物質が：Ｌ−２
    −オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート；２−オ
    キソチアゾリジン−４−カルボキシレートのエステル；
    グルタチオンエステル；Ｎ−アセチルシステイン；及び
    富システイン蛋白質から成る群から選択される請求項１
    記載の方法。
  3. 【請求項３】 患者のアルギニン摂取量が総カロリーの
    パーセンテージとして約 0.4％以下に制限される請求項
    １記載の方法。
  4. 【請求項４】 オルニチン、シトルリン、又はリジンの
    うちの少なくとも１つを患者に投与する段階をさらに含
    む請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 細胞内刺激物質が完全栄養組成物の一部
    として患者に与えられる請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 細胞内グルタチオン刺激物質が経口的に
    投与される請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 細胞内グルタチオン刺激物質が非経口的
    に投与される請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 患者がアルギニンを全く摂取しない請求
    項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 全身性炎症反応症候群リスク患者におい
    て、酸化的損傷を治療し、ニトロソ物質生成を制限する
    方法であって、その患者に治療的有効量の細胞内グルタ
    チオン刺激物質を投与し、その患者のアルギニン摂取量
    を患者の総カロリー摂取量の 0.4％以下に制限すること
    から成る方法。
  10. 【請求項１０】 細胞内グルタチオン刺激物質が：Ｌ−
    ２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート；２−
    オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートのエステ
    ル；グルタチオンエステル；Ｎ−アセチルシステイン；
    及び富システイン蛋白質から成る群から選択される請求
    項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 オルニチン、シトルリン、又はリジン
    のうちの少なくとも１つを患者に投与する段階をさらに
    含む請求項９記載の方法。
  12. 【請求項１２】 細胞内刺激物質が完全栄養組成物の一
    部として患者に与えられる請求項９記載の方法。
  13. 【請求項１３】 細胞内グルタチオン刺激物質が経口的
    に投与される請求項９記載の方法。
  14. 【請求項１４】 細胞内グルタチオン刺激物質が非経口
    的に投与される請求項９記載の方法。
  15. 【請求項１５】 患者がアルギニンを全く摂取しない請
    求項９記載の方法。
  16. 【請求項１６】 蛋白質源；炭水化物源；脂肪源；Ｌ−
    ２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート、２−
    オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートのエステ
    ル；グルタチオンエステル、及びＮ−アセチルシステイ
    ンから成る群から選択される細胞内グルタチオン刺激物
    質；から成る経口組成物であって、カロリーの 0.2％以
    下がアルギニンによるものである経口組成物。
  17. 【請求項１７】 組成物がアルギニンを含まない請求項
    １６記載の経口組成物。
  18. 【請求項１８】 蛋白質源；炭水化物源；脂肪源；Ｌ−
    ２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート、２−
    オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートのエステ
    ル；グルタチオンエステル、及びＮ−アセチルシステイ
    ンから成る群から選択される細胞内グルタチオン刺激物
    質；から成る非経口組成物であって、カロリーの 0.2％
    以下がアルギニンによるものである非経口組成物。
  19. 【請求項１９】 組成物がアルギニンを含まない請求項
    １８記載の非経口組成物。
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