JPH06340600A - 高純度５−アミノサリチル酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 医薬品質の５−アミノサリチル酸の製造の出
発物質として適した高純度５−アミノサリチル酸は、ア
ルカリ金属水素化物スルフィド、又は水素化アンモニウ
ムスルフィド及び／又はポリスルフィドを用いて高圧で
アゾベンゼン−４−ヒドロキシ−３−カルボン酸を還元
し、生成するアニリンを蒸留により除去する方法におい
て、残る粗生成物の精製を中間体の単離なしで行い、連
続的四段階から成ることを特徴とする方法により得られ
る。 【効果】 先行技術より高純度及び高収率で５−アミノ
サリチル酸を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は高純度５−アミノサリチル酸の製
造法に関する。

【０００２】高純度５−アミノサリチル酸は医薬品質の
製造のために必要である。そのような目的に適した５−
アミノサリチル酸は最高０.５％のサリチル酸、最高０.
２％の３−アミノサリチル酸、最高０.１％の４−アミ
ノサリチル酸、及び最高３０ｐｐｍのアニリンしか不純
物として含むことができない。本発明の方法により製造
された５−アミノサリチル酸はこの高い純度に関する要
求を満たす。医薬品質の５−アミノサリチル酸は、例え
ばクロ−ン病及び潰瘍性大腸炎の治療における抗炎症剤
として用いられる。

【０００３】特許ＳＵ １,１５９,９１９は水素化ナト
リウムスルフィドを用いたアゾベンゼン−４−ヒドロキ
シ−３−カルボン酸の還元を開示している。蒸留による
アニリンの分離後、硫黄で汚染した生成物の中間単離を
行う。硫黄の除去のために生成物を再度塩酸に溶解し、
硫黄を分離し、水酸化ナトリウム溶液の添加により生成
物を再度析出させる。

【０００４】この方法は本発明の方法と比較して収率が
１０％以上低く、純度も低い。

【０００５】５−アミノサリチル酸の他の製造法も先行
技術により周知である。しかしそれらは使用する還元剤
及び精製仕上げの種類が本発明の方法と異なる。（Ｕｓ
４,６７０,１１２；ＤＤ ２５５,９４１；ＤＥ ３,
６３８,３６４参照）。

【０００６】しかし周知のいずれの方法も本発明の方法
のような高収率を伴う高純度を得ることはできない。

【０００７】ここで、高温にて水素化アルカリ金属スル
フィド又は水素化アンモニウムスルフィド及び／又はポ
リスルフィドを用いてアゾベンゼン−４−ヒドロキシ−
３−カルボン酸を還元し、生成するアニリンを蒸留によ
り除去する高純度５−アミノサリチル酸の製造法におい
て、残る粗生成物の精製を中間体を単離せずに行い、以
下： ａ）ｐＨ＜０.５の確立、 ｂ）硫化水素及び二酸化硫黄の除去、 ｃ）硫黄及び塩酸に不溶の不純物の除去、 ｄ）ｐＨ２−４において５−アミノサリチル酸の析出、
及び単離、の連続的段階から成ることを特徴とする方法
を見いだした。

【０００８】本発明の方法により例えば９９％以上の純
度、及びサリチル酸に対して例えば理論値の８６−９０
％の収率で５−アミノサリチル酸を得ることができる。

【０００９】還元の出発物質として使用するアゾベンゼ
ン−４−ヒドロキシ−３−カルボン酸は、例えばアニリ
ンのジアゾ化及びサリチル酸へのカップリングなどの本
質的に周知の方法により製造することができる（Ｈ．
Ｅ．Ｆｉｅｒｚ−Ｄａｖｉｄ，Ｌ．Ｂｌａｇｅｙ，Ｇｒ
ｕｎｄｌｅｇｅｎｄｅ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｅｎ ｄｅ
ｒ Ｆａｒｂｅｎｃｈｅｍｉｅ（Ｂａｓｉｃ ｏｐｅｒ
ａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｙｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），
第８版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｖｉｅｎｎ
ａ １９５２，ｐｐ１５０−１５１）。

【００１０】しかし本発明の方法を行う場合、サリチル
酸ナトリウム溶液をジアゾ化アニリン溶液に間接的に冷
却しながら量り込み、希水酸化ナトリウム溶液を用いて
ｐＨ１０−１０.５とし、その結果常に決められた濃度
比が得られるようにするのが有利であることがわかっ
た。

【００１１】カップリング懸濁液は水酸化ナトリウム溶
液を用いてｐＨ１２に調節し、５−アゾベンゼンサリチ
ル酸中間体の単離を行わずに還元するのが好ましい。

【００１２】本発明の方法を行う場合、還元剤として水
素化ナトリウムスルフィド、水素化カリウムスルフィド
又は水素化アンモニウムスルフィド、特に水素化ナトリ
ウムスルフィドの使用が好ましい。

【００１３】還元剤は例えば１モルのサリチル酸に対し
て１.５−２モル、好ましくは１.６−１.６モルの量で
使用する。

【００１４】還元は２−４バ−ル、好ましくは２−３バ
−ルの圧力下で行う。

【００１５】アニリンの除去のための蒸留は例えば充填
塔を用いて行うことができ、共沸蒸留原理により行うの
が好ましい。

【００１６】カップリング生成物、アゾベンゼン−４−
ヒドロキシ−３−カルボン酸の還元及びそれに続く本発
明の段階ａ）からｄ）の蒸留ならびに精製は、反応生成
物を中間で単離することなく行うのが好ましい。

【００１７】粗生成物の精製は本発明の方法に従って四
連続段階で行い、その場合 − 段階ａ）では０−０.５のｐＨを確立するのが好ま
しい。このｐＨの確立のために例えば無機酸を使用する
ことができる。塩酸の使用が好ましい。

【００１８】− 硫化水素及び二酸化硫黄の除去のため
の段階ｂ）では、反応混合物を最初に例えば８０−９５
℃、好ましくは８５−９０℃の温度に加熱し、この温度
で反応混合物１０ｍ³当たり２−１０ｍ³／ｈ、好ましく
は４−５ｍ³／ｈの不活性気体を反応混合物に吹き込
む。不活性気体としては窒素の使用が好ましい。

【００１９】− 硫黄、及び塩酸に不溶の不純物の除去
のための段階ｃ）では、最初に例えば８０−９５℃、好
ましくは８５−９０℃の温度にて反応混合物１０ｍ³当
たり２−１０ｍ³／ｈ、好ましくは４−５ｍ³／ｈの空気
を反応混合物に吹き込むことにより硫黄を凝集させ、好
ましいと指示された８５−９０℃の温度を保ちながら反
応混合物１０ｍ³当たり例えば２５−５０ｋｇの活性炭
素を加えて濾過する。他の塩酸に不溶な不純物もこの方
法で除去することができる。

【００２０】− ５−アミノサリチル酸の析出のための
段階ｄ）では、例えば強い酸性の反応混合物のｐＨを好
ましくは２.２−２.６に調節し、好ましい８５−９０℃
の温度を好ましくは２０−２５℃に下げ、例えば吸引濾
過又は濾別により５−アミノサリチル酸を単離する。

【００２１】ｐＨの調節は、例えばアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属ヒドロキシド、炭酸塩、又は重炭酸塩を
用いて行うことができ、５−２０重量％の希水酸化ナト
リウム溶液を用いるのが好ましい。

【００２２】温度はｐＨの変化の前、同時、あるいは後
に下げることができ、ｐＨの調節の前が好ましい。

【００２３】本発明の精製仕上げは酸性ｐＨ領域で行う
ので酸化され易い５−アミノサリチル酸の酸化を防ぐこ
とができる。

【００２４】本発明の方法はアゾベンゼン−４−ヒドロ
キシ−３−カルボン酸又は５−アミノサリチル酸のどち
らも中間で単離することなく行い、その結果廃水が減少
し、収率が上昇する。

【００２５】連続精製段階を有する本発明の方法におい
ては、９８％以上の高純度及び８６％以上の高収率が同
時に達成され、相乗的効果が得られる。

【００２６】

【実施例１】２,５００ｌの水、９７０ｌの塩酸水溶液
（３０重量％濃度）、及び３６０ｋｇのアニリン（３.
８６６キロモル）を容量が８,０００ｌのほうろう撹拌
容器に導入した。容器をブラインを用いて−１０℃に冷
却し、２７重量％濃度亜硝酸ナトリウム溶液（３.８６
６キロモル）８７０ｌを、温度が０℃以下に保たれ、添
加の最後に少量の過剰の亜硝酸塩が残るようなやり方で
表面下に導入した。

【００２７】これを０.５ｋｇのスルファミン酸を用い
て分解した。

【００２８】２２重量％濃度のサリチル酸ナトリウム溶
液２,０２０ｌを０℃から＋５℃にて２.５時間かけて加
え、混合物を小過剰のジアゾ化アニリンに関して試験し
た。２３０ｌの水酸化ナトリウム溶液（２２重量％濃
度）を加え、０−８℃にて３.５時間かけてｐＨを１０.
３とした。

【００２９】カップリングの終了後、反応溶液を容量が
１２,５００ｌの耐圧撹拌鋼容器に室温にて移し、２８
０ｌの水酸化ナトリウム溶液（５０重量％濃度）を加
え、混合物を水で８,８００ｌとした。それを９０−９
５℃に加熱し、１,２００ｋｇの水素化ナトリアムスル
フィド溶液（３１重量％濃度）を加え、撹拌容器を密閉
した。

【００３０】反応混合物を１３０℃に加熱し、この温度
を３時間保った。この間に圧力は３バ−ルとなった。そ
の後混合物を９０℃に冷却し、撹拌容器の圧力を放出
し、遊離したアニリンを共沸蒸留によりアニリンの含有
量が０.１％以下となるまで除去し、混合物を水で９,０
００ｌとした。

【００３１】最初に２,１５０ｌの塩酸（３０重量％濃
度）を容量が１２,５００ｌのほうろうの撹拌容器に導
入し、８５℃の温度を保ち、ｐＨを０.５以下としなが
ら反応混合物を２時間かけて量り込んだ。この間に硫化
水素及び二酸化硫黄が放出された。

【００３２】チオサルフェ−トの分解により生成した残
留硫化水素及び二酸化硫黄を８５℃にて最初に窒素を用
いて２時間、その後空気を用いて１５時間吹き出し、そ
の結果放出硫黄が容易に濾過できる形態で得られる。

【００３３】反応混合物のスルフィド含有量を調べ、４
５ｋｇの活性炭素を加え、混合物を８５℃にて０.５時
間撹拌し、この温度で透明化フィルタ−を通して透明に
し、フィルタ−材料を１００ｌの熱水（９０℃）で洗浄
した。

【００３４】透明濾液を３０℃に冷却し、１,６５０ｌ
の水酸化ナトリウム溶液（２０重量％濃度）をゆっくり
加え、ｐＨを２.４とした。その後混合物を２０−２５
℃に冷却し、濾過し、５−アミノサリチル酸を単離し、
塩素を含まなくなるまで２,５００ｌの水で洗浄し、濾
塊を吹いて乾燥し、５−アミノサリチル酸を単離した。

【００３５】５０５ｋｇの乾燥生成物に相当する８６０
ｋｇの湿潤生成物が得られた。

【００３６】分析：９９.１％の５−アミノサリチル酸
（電位差滴定により）、＜０.１％の３−アミノサリチ
ル酸（ＨＰＬＣ）、０.１％のサリチル酸（ＨＰＬ
Ｃ）、＜０.１％の４−アミノフェノ−ル（ＨＰＬ
Ｃ）、及び＜１０ｐｐｍのアニリン（ＴＬＣ）。

【００３７】収率：サリチル酸に対して理論値の９０
％。

【００３８】

【実施例２】最初に導入した反応混合物に塩酸を加え、
他の方法は実施例と同様に行い、対応する結果を得た。

【００３９】

【実施例３】透明化濾液のｐＨを８０−８５℃にて２.
４とし、その後混合物を２０−２５℃に冷却し、他の方
法は実施例と同様に行って、対応する結果を得た。

【００４０】本発明の主たる特徴及び態様は以下のとお
りである。

【００４１】１．高圧下で水素化アルカリ金属スルフィ
ド又は水素化アンモニウムスルフィド及び／又はポリス
ルフィドを用いたアゾベンゼン−４−ヒドロキシ−３−
カルボン酸を還元し、生成するアニリンを蒸留により除
去する高純度５−アミノサリチル酸の製造法において、
残る粗生成物の精製を中間体を単離せずに行い、以下： ａ）ｐＨ＜０.５の確立、 ｂ）硫化水素及び二酸化硫黄の除去、 ｃ）硫黄及び塩酸に不溶の不純物の除去、 ｄ）ｐＨ２−４において５−アミノサリチル酸の析出、
及び単離、の連続的段階から成ることを特徴とする方
法。

【００４２】２．第１項に記載の方法において、カップ
リング生成物、アゾベンゼン−４−ヒドロキシ−３−カ
ルボン酸の還元、及び続く本発明の方法の段階ａ）から
ｄ）に従う蒸留ならびに精製を還元精製物の中間的単離
をせずに行うことを特徴とする方法。

【００４３】３．第１項に記載の方法において、還元剤
として水素化ナトリウムスルフィドを使用することを特
徴とする方法。

【００４４】４．第１項に記載の方法において、段階
ａ）でｐＨを０−０.５とすることを特徴とする方法。

【００４５】５．第１項に記載の方法において、段階
ｂ）で反応混合物を８５−９０℃の温度に加熱し、この
温度で反応混合物に窒素を吹き込むことを特徴とする方
法。

【００４６】６．第１項に記載の方法において、段階
ｃ）で８５−９０℃の温度にて反応混合物に空気を吹き
込み、８５−９０℃の温度にて活性炭素を加えて混合物
を濾過することを特徴とする方法。

【００４７】７．第１項に記載の方法において、段階
ｄ）で８５−９０℃の温度を２０−２５℃に下げ、強酸
性反応混合物をｐＨ２.２−２.６に調節し、５−アミノ
サリチル酸を単離することを特徴とする方法。

【００４８】８．第１項に記載の方法において、段階
ｄ）のｐＨの調節を５−２０重量％の希水酸化ナトリウ
ム溶液を用いて行うことを特徴とする方法。

【００４９】９．第１−７項に従って製造した５−アミ
ノサリチル酸の、医薬品質の５−アミノサリチル酸の製
造の出発物質としての利用。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 高圧下で水素化アルカリ金属スルフィド
   又は水素化アンモニウムスルフィド及び／又はポリスル
   フィドを用いてアゾベンゼン−４−ヒドロキシ−３−カ
   ルボン酸を還元し、生成するアニリンを蒸留により除去
   する高純度５−アミノサリチル酸の製造法において、残
   る粗生成物の精製を中間体を単離せずに行い、以下： ａ）ｐＨ＜０.５の確立、 ｂ）硫化水素及び二酸化硫黄の除去、 ｃ）硫黄及び塩酸に不溶の不純物の除去、 ｄ）ｐＨ２−４において５−アミノサリチル酸の析出、
   及び単離、の連続的段階から成ることを特徴とする方
   法。