JPH0635394B2

JPH0635394B2 - 薬物の溶解性および吸収性の改善方法

Info

Publication number: JPH0635394B2
Application number: JP1045107A
Authority: JP
Inventors: 優樹小田切; 輝子今井; 幸孝宿野部; 哲郎中村
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2009-05-11
Also published as: JPH02225423A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、薬物、特に難溶性薬物の溶解性および吸収性
の改善方法に関するものである。

（従来の技術と発明が解決しようとする課題）経口的に投与された医薬品は、消化管内において破壊→
分散→溶解の過程を経て、溶液状態になった薬物のみが
吸収される。みかけの吸収速度はこれらの全過程を含む
ため、薬物が溶解されるまでの過程が律速となる場合が
多い。

特に、難溶性薬物の場合には薬物の溶出が薬効発現時
間、バイオアベイラビリティを予測するための重要なパ
ラメータとなっている。そのため、難溶性薬物の溶解性
改善の研究は多く、複合体形成、粒子の微細化、水溶性
担体への薬物の分散などが行われている。中でも、水溶
性担体への薬物の分散は操作が簡便で、広範囲の薬物に
利用できるため、ポリビニルピロリドンやポリエチレン
グリコールなどの水溶性合成高分子を用いた多くの検討
がなされている。

しかしながら、水溶性担体としては安全性が高く、経済
的で広範囲の薬物に応用できるものが望ましく、この観
点から合成高分子よりも天然高分子、例えば蛋白質ある
いは多糖類が適しているものと考えられる。

そこで、本発明ではカゼイン加水分解物を用い、水溶性
担体としての有用性を検討し、安全性が高く、経済的で
広範囲の薬物に応用できる薬物の溶解性および吸収性の
改善方法を提供することを目的とする。

（課題を解決するための手段）本発明は、カゼインを加水分解し、得られたカゼイン加
水分解物を水溶性担体として、この担体に難溶性薬物を
分散させることを特徴とする。

カゼインは乳中の主要な複合蛋白であるが、これを加水
分解して、溶解度を上昇させたものを担体として用い
る。加水分解は、特に制限されないが、酵素による加水
分解が安全性等の面から好ましい。加水分解は、カゼイ
ンの分解率３％以上行うことが、溶解性および吸収性の
面から好ましい。

（実施例）以下、実施例につき具体的に本発明を説明する。

実施例カゼイン加水分解物の調製酸カゼイン150gと水2,641gを混合し、これに苛性ソーダ
３ｇを添加してカゼイン水溶液を調製し、殺菌処理を行
って冷却した。

この酸カゼイン水溶液に市販のプロレザー（天野製薬社
製）を蒸留水に溶解した酵素液を、２U/g(酸カゼイン)
になるように添加しpH６．５、45℃の温度に30分間作用
させて加水分解を行った。

この加水分解を行った後の反応液を85℃以上の温度で20
分間加熱して酵素失活と殺菌を行った。次いで反応液を
冷却した後、マイクローザで濾過して未反応の蛋白質を
除去し、凍結乾燥を行って、カゼイン加水分解物76.8g
(回収率51.2％)を得た。得られたカゼイン加水分解物の
分解率は12.6％、平均鎖長は17.4であった。

反応時間を変え、分解率を変化させて得られた各種のカ
ゼイン加水分解物の分析結果を表１に示す。

難溶性のモデル薬物としては、プレドニゾロン、ベタメ
サゾン、ジアゼパム、ジクロフェナック、フェニトイ
ン、ジコキシンを用いた。

以下、図を参照して詳細に説明する。

溶解度相図一定過剰量の各難溶性薬物を試験管に入れ、１〜５％の
各カゼイン加水分解物溶液を添加して、24時間振盪し
た。溶解平衡に達した薬物を溶媒でジクロフェナックお
よびプレドニゾロンについてはクロロホルムで、ジアゼ
パムについてはヘキサンで抽出して定量した。

第１〜３図にカゼイン加水分解物（１、２、３、４）添
加による各薬物（ジクロフェナック、ジアゼパム、プレ
ドニゾロン）の溶解度変化を示す。

いずれの薬物においてもカゼイン加水分解物添加によ
り、その溶解度は上昇した。４種のカゼイン加水分解物
の中では、４が最もペプチド鎖長が短いために（平均ペ
プチド鎖３．３）、それ自身の溶解度は非常に高いが、
薬物との相互作用が弱く、薬物を可溶化することは困難
であった。カゼイン１、２および３はほとんど同じペプ
チド鎖長を有するため薬物の可溶化においてもほとんど
同じ効果を示した。

固体分散体の調製薬物とカゼイン加水分解物（重量比１：１、１：３）を
メノウ乳鉢中で混和し、適量の水を加えて、１時間混練
した。調製された固体分散体は、室温にて減圧下で３日
間乾燥し、100 メッシュ篩を通過した粉末をサンプルと
した。

溶出挙動日局パドル法に従い溶出試験を行った。37℃の水600 ml
にサンプル粉末を添加して、100rpmで攪拌した。経時的
に試料溶液をサンプリングして有機溶媒で抽出後の薬物
濃度を定量した。薬物添加量および抽出溶媒は次の通り
である。

添加量(mg) 抽出溶媒ジクロフェナック 10 クロロホルムフェニトイン 13 クロロホルム− ｎ−ブタノール（４：１容量比）プレドニゾロン 100 クロロホルムベタメサゾン 20 クロロホルムジアゼパム 20 ヘキサンジゴキシン 19 クロロホルム各種カゼイン加水分解物と薬物（ジクロフェナック、ジ
アゼパム、プレドニゾロン）との固体分散体の溶出挙動
を第４〜６図に示す。酸性（ジクロフェナック）、塩基
性（ジアゼパム）、中性（プレドニゾロン）の全ての薬
物のカゼイン加水分解物固体分散体の溶出速度は薬物単
独に比べて著しく速くなった。カゼイン加水分解物４の
場合、カゼイン加水分解物の含量の増大とともに、溶出
速度は上昇した。一方、カゼイン加水分解物１、２、３
の場合には１：１固体分散体で充分な溶出速度の増大が
もたらされた。

そこで、カゼイン加水分解物３の１：１固体分散体の溶
出挙動を他の３種の薬物（ジゴキシン、フェニトイン、
ベタメサゾン）において検討した。

結果を第７〜９図に示した。図に示すように、いずれの
薬物においても顕著な溶出速度の上昇が認められた。こ
れらの溶出速度の上昇は薬物粒子表面の水に対する漏れ
の改善、結晶性の低下、拡散定数などの因子が複雑に関
与しているものと考えられる。

イン・ヴィヴォ（In vivo）吸収実験次にプレドニゾロン単独（Ａ）、プレドニゾロン−カゼ
イン加水分解物３の１：１混練体（Ｂ）、プレドニゾロ
ン−カゼイン加水分解物５の１：１混練体（Ｃ）の吸収
挙動を比較した。雄性ビーグル犬（年令１〜２歳、体重
10〜13kg）４頭に経腸栄養剤ベスビオン（雪印乳業
（株）製）を２日間投与し、24時間絶食してプレドニゾ
ロンとして２mg／kg相当量を含む（Ａ）、（Ｂ）、
（Ｃ）をそれぞれオブラートに包んで水20mlとともに経
口投与した。一定時間毎に肢静脈より４ml採血し、遠心
分離して血清１mlを得た。血清からのプレドニゾロンの
抽出およびＨＰＬＣ条件は以下の通りである。

血清１mlに2N NaOH 10μｌおよびジクロロメタン６ml
（内部標準：ベタメサゾン 0.2μｇ／ml）を加え、１分
間振盪した。得られた混合液を3,000rpmで５分間、遠心
分離にかけた。ジクロロメタン相を４ml取り出し、これ
に0.01N H₂SO₄１mlを加え30秒間振盪した。3,000rpmで
５分間、遠心分離にかけ、ジクロロメタン相を３mlを取
り出し、エバポレートした。残渣をMeOH 100μｌで溶解
し、ＨＰＬＣ試料とした。ＨＰＬＣ条件として、装置：
日立655 、カラム：Lichrosorb RP-18、移動相：H₂O-Me
OH(1:1)、検出器：UV、250ｎｍを用いた。

第10図および表２にビーグル犬に経口投与後のプレドニ
ゾロンの血清中濃度推移を示す。図から明らかなよう
に、薬物単独投与の場合に比べてカゼイン加水分解物固
体分散体投与後の薬物の血清中濃度は、投与後初期にお
いては低下しているが、投与後１時間以降は著しく増大
した。また、血清中濃度−時間曲線下面積は薬物単独の
1.27μｇ・h/mlに比べて、固体分散体では2.38μｇ・h/
mlに増大した。

また、カゼイン加水分解物５の場合は、薬物単独投与の
場合と同様の血清中濃度の立ち上がりを示し、単独投与
に比べて吸収量が増大している。従って、カゼインの分
解率およびペプチドの長さを調節することにより、吸収
性の異なる製剤を調製することが可能である。

薬物の溶出速度の増大だけに基づいて吸収性が向上する
場合には、吸収速度の上昇に伴い、初期血清中濃度が増
大し、最高血清中濃度はわずかに上昇するに過ぎない。
しかしながら、カゼイン加水分解物固体分散体投与の場
合、投与初期の血清中濃度が低下し最高血清中濃度が約
２倍増大していることから、カゼイン加水分解物は通常
の水溶性薬物担体と異なり、薬物の消化管膜透過性を向
上させ、吸収経路に影響を与える等の作用を持つものと
考えられる。

（発明の効果）本発明によれば、蛋白質であるカゼインを加水分解し、
得られたカゼイン加水分解物の水溶性担体に難溶性薬物
を分散させるので、安全性が高く、経済的に薬物の溶解
性および吸収性を改善することができ、広範囲の薬物に
応用できる。

【図面の簡単な説明】

第１〜３図は、カゼイン加水分解物（１、２、３、４）
添加による各薬物（第１図はジクロフェナック、第２図
はジアゼパム、第３図はプレドニゾロン）の溶解度変化
を示すグラフである。○はカゼイン加水分解物４、●は
カゼイン加水分解物３、黒い△はカゼイン加水分解物
１、白い△はカゼイン加水分解物２であり、縦軸は、薬
物の濃度(×10³Ｍ)を示し、横軸は、カゼイン加水分解
物の濃度（％）を示す。第４〜６図は、各種カゼイン加水分解物と薬物（第４図
はジクロフェナック、第５図はジアゼパム、第６図はプ
レドニゾロン）との固体分散体の溶出挙動を示すグラフ
である。×は薬物単独、●は薬物：カゼイン加水分解物
４(1:1)、○は薬物：カゼイン加水分解物４(1:3)、白い
□は薬物：カゼイン加水分解物３（重量比１：１）、黒
い□は薬物：カゼイン加水分解物３（重量比1:3）、白
い△は薬物：カゼイン加水分解物１（重量比1:1）、黒
い△は薬物：カゼイン加水分解物２（重量比1:1）であ
り、縦軸は溶解度（％）、横軸は溶出時間（分）を示
す。第７〜９図は、薬物単独（○）と薬物：カゼイン加水分
解物３（重量比1:1）固体分散体（●）の溶出挙動を示
すグラフであり、縦軸は溶出率（％）を、横軸は時間
（分）を示す。第７図はジゴキシン、第８図はフェニト
イン、第９図はベタメサゾンの場合である。第10図は、ビーグル犬に経口投与後のプレドニゾロンの
血清中濃度推移を示すグラフである。●はプレドニゾロ
ン単独、黒い△はプレドニゾロン−カゼイン加水分解物
３の１：１混練体、○はプレドニゾロン−カゼイン加水
分解物５の１：１混練体の吸収挙動を示す。縦軸は、血
清中のプレドニゾロン濃度（mg／ml）を、横軸は時間
（時）を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カゼインを加水分解し、得られたカゼイン
加水分解物を水溶性担体として、この担体に難溶性薬物
を分散させることを特徴とする薬物の溶解性および吸収
性の改善方法。
【請求項２】カゼインの加水分解率が３％以上である請
求項１記載の改善方法。