JPH0637449B2 - 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 - Google Patents
光学活性アテノロール及びその中間体の製法Info
- Publication number
- JPH0637449B2 JPH0637449B2 JP1213148A JP21314889A JPH0637449B2 JP H0637449 B2 JPH0637449 B2 JP H0637449B2 JP 1213148 A JP1213148 A JP 1213148A JP 21314889 A JP21314889 A JP 21314889A JP H0637449 B2 JPH0637449 B2 JP H0637449B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optically active
- atenolol
- reaction
- glycidyl ether
- epichlorohydrin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 title claims description 19
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 16
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- GYZLOYUZLJXAJU-WDSKDSINSA-N (2r)-2-[[(2r)-oxiran-2-yl]methoxymethyl]oxirane Chemical compound C([C@@H]1OC1)OC[C@H]1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-LBPRGKRZSA-N esatenolol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FKBSHNBSEUWDAC-UHFFFAOYSA-L lithium sodium dihydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+] FKBSHNBSEUWDAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は狭心症・不整脈・高血圧症の治療薬として有効
なアテノロール及びその中間体の光学活性体の製法に関
する。アテノロールは上記の症状に対して治療薬として
よく用いられているβブロッカーの中でも特に優れた薬
理作用を有し、注目されている医薬品である。β−ブロ
ッカーは光学活性体が存在し、中でもＳ体ざ有効な薬理
作用を有することが一般に知られている。
なアテノロール及びその中間体の光学活性体の製法に関
する。アテノロールは上記の症状に対して治療薬として
よく用いられているβブロッカーの中でも特に優れた薬
理作用を有し、注目されている医薬品である。β−ブロ
ッカーは光学活性体が存在し、中でもＳ体ざ有効な薬理
作用を有することが一般に知られている。
（従来の技術） 従来光学活性アテノロールの製法としてはＤ−マンニト
ールを出発原料とする下記の方法が知られている（特開
昭50−77331，ＤＥ2453324）。
ールを出発原料とする下記の方法が知られている（特開
昭50−77331，ＤＥ2453324）。
（ を，Ｚはハロゲン又はスルホニルオキシ基を，＊は不斎
炭素を表わす。） （発明が解決しようとする課題） しかしながらこの方法では化合物（III）の合成に多段
階を有し、しかも化合物（III）の一級水酸基をハロゲ
ンもしくはスルホニルオキシ基に変換する際、反応試剤
とＮＨ２ＣＯＣＨ２基が反応してＮＣＣＨ２基へ変化し
た副生物が多量に生じ、収率も50％以下であり、かつ二
級水酸基への反応もいくぶんおこるため得られるグリシ
ジルエーテル（Ｉ）の光学純度は44％ee程度と低いもの
であり、実用性に乏しい方法である。
炭素を表わす。） （発明が解決しようとする課題） しかしながらこの方法では化合物（III）の合成に多段
階を有し、しかも化合物（III）の一級水酸基をハロゲ
ンもしくはスルホニルオキシ基に変換する際、反応試剤
とＮＨ２ＣＯＣＨ２基が反応してＮＣＣＨ２基へ変化し
た副生物が多量に生じ、収率も50％以下であり、かつ二
級水酸基への反応もいくぶんおこるため得られるグリシ
ジルエーテル（Ｉ）の光学純度は44％ee程度と低いもの
であり、実用性に乏しい方法である。
また光学活性β−ブロッカーの合成によく用いられる下
記の方法では （Ａｒ′はアリール基，Ｘは脱離基，＊は不斎炭素を表
わす。）アリールオキシオキサゾリジン−２−オン（V
I）の環開裂がアルカリ加水分解の強い条件を必要と
し、その際アルカリ条件下で不安定なＮＨ２ＣＯＣＨ２
基が分解するためにアテノロールの合成には用いること
ができない。
記の方法では （Ａｒ′はアリール基，Ｘは脱離基，＊は不斎炭素を表
わす。）アリールオキシオキサゾリジン−２−オン（V
I）の環開裂がアルカリ加水分解の強い条件を必要と
し、その際アルカリ条件下で不安定なＮＨ２ＣＯＣＨ２
基が分解するためにアテノロールの合成には用いること
ができない。
（課題を解決するための手段） 本発明者は上記の点に鑑み、効率のよい、ラセミ化を起
さず光学純度の高いグリシジルエーテル（Ｉ）の製法を
得る目的で鋭意検討した。その結果含水溶媒中水酸化ア
ルカリの存在下で光学活性エピクロロヒドリンと式 で表わされる化合物とを０〜45℃で反応させることによ
り上記目的を充分達成し得ることを見出し本発明を完成
させるに至った。
さず光学純度の高いグリシジルエーテル（Ｉ）の製法を
得る目的で鋭意検討した。その結果含水溶媒中水酸化ア
ルカリの存在下で光学活性エピクロロヒドリンと式 で表わされる化合物とを０〜45℃で反応させることによ
り上記目的を充分達成し得ることを見出し本発明を完成
させるに至った。
本発明は、含水溶媒中１〜45℃の温度範囲で光学活性エ
ピクロロヒドリンに対して１〜1.5倍当量の水酸化アル
カリの存在下、式 で表わされる化合物と光学活性エピクロロヒドリンとを
反応させることを特徴とする式（Ｉ） （＊は不斎炭素を表わす。）で表わされる化合物の製法
であり、更に化合物（Ｉ）をイソプロピルアミンと反応
させることを特徴とする光学活性アテノロール（II）の
製法を提供しようとするものである。
ピクロロヒドリンに対して１〜1.5倍当量の水酸化アル
カリの存在下、式 で表わされる化合物と光学活性エピクロロヒドリンとを
反応させることを特徴とする式（Ｉ） （＊は不斎炭素を表わす。）で表わされる化合物の製法
であり、更に化合物（Ｉ）をイソプロピルアミンと反応
させることを特徴とする光学活性アテノロール（II）の
製法を提供しようとするものである。
この反応に用いる含水溶媒としては水又は下記の有機溶
媒との混合物から選ばれる。即ち、メタノール，エタノ
ール，イソプロピルアルコールなどのアルコール類、エ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテ
ル類、ヘキサン，ヘプタン，ベンゼン，トルエンなどの
炭化水素、ジクロロメタン，ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、アセトン，メチルエチルケトンなどの
ケトン類、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ドなどの非プロトン系極性溶媒を各々単独あるいは２種
以上を混合して水に加えても良く、均一系でも不均一系
でも良い。水溶媒で反応させると目的の光学活性グリシ
ジルエーテル（Ｉ）が固形物として析出するので後処理
が非常に簡単で好ましい。基質や塩基の水に対する仕込
量が多いときは、原料のエピクロロヒドリンが生成物
（Ｉ）をとりこみ、粘稠スラリー液となるため上記の有
機溶媒を各々単独あるいは混合して水に加えるとエピク
ロロヒドリンと（Ｉ）が分散し、撹拌しやすくすること
ができる。用いる水の量は に対して１〜20倍重量が適当である。もし有機溶媒を添
加するときは水に対して１：１〜0.0001（Ｖ／Ｖ比）で
用いることができる。また生成物の析出を容易にするた
めに反応系に食塩や塩化カリウム，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム，硫酸マグネシウム，硫酸ナトリウムを適量
添加しても良い。水酸化アルカリとしては水酸化リチウ
ム水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましく用い
られ、その量は光学活性エピクロロヒドリンに対して１
〜1.5倍当量が適当である。
媒との混合物から選ばれる。即ち、メタノール，エタノ
ール，イソプロピルアルコールなどのアルコール類、エ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテ
ル類、ヘキサン，ヘプタン，ベンゼン，トルエンなどの
炭化水素、ジクロロメタン，ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、アセトン，メチルエチルケトンなどの
ケトン類、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ドなどの非プロトン系極性溶媒を各々単独あるいは２種
以上を混合して水に加えても良く、均一系でも不均一系
でも良い。水溶媒で反応させると目的の光学活性グリシ
ジルエーテル（Ｉ）が固形物として析出するので後処理
が非常に簡単で好ましい。基質や塩基の水に対する仕込
量が多いときは、原料のエピクロロヒドリンが生成物
（Ｉ）をとりこみ、粘稠スラリー液となるため上記の有
機溶媒を各々単独あるいは混合して水に加えるとエピク
ロロヒドリンと（Ｉ）が分散し、撹拌しやすくすること
ができる。用いる水の量は に対して１〜20倍重量が適当である。もし有機溶媒を添
加するときは水に対して１：１〜0.0001（Ｖ／Ｖ比）で
用いることができる。また生成物の析出を容易にするた
めに反応系に食塩や塩化カリウム，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム，硫酸マグネシウム，硫酸ナトリウムを適量
添加しても良い。水酸化アルカリとしては水酸化リチウ
ム水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましく用い
られ、その量は光学活性エピクロロヒドリンに対して１
〜1.5倍当量が適当である。
は光学活性エピクロロヒドリンに対して0.5〜2.0モル当
量が適当である。反応はエピクロロヒドリンを のアルカリ水溶液に加えていっても、また （Ｍはアルカリ金属）の固形あるいは水溶液としてエピ
クロロヒドリンに加えても良い。反応は０〜45℃の温度
範囲，より好ましくは０〜30℃の温度範囲で行うことが
望ましい。
量が適当である。反応はエピクロロヒドリンを のアルカリ水溶液に加えていっても、また （Ｍはアルカリ金属）の固形あるいは水溶液としてエピ
クロロヒドリンに加えても良い。反応は０〜45℃の温度
範囲，より好ましくは０〜30℃の温度範囲で行うことが
望ましい。
０℃以下では反応は殆んど起らず、水が凍結することも
あり、適当でない。また45℃を超えると、得られるグリ
シジルエーテル（Ｉ）の光学純度が低下し、かつ副生成
物の割合も増加するので好ましくない。この反応では反
応温度が高いほどラセミ化もおこりやすく、生成したグ
リシジルエーテル（Ｉ）が過剰の と反応して副生成物を与えることがあるので初期は０〜
20℃に冷却し、徐々に温度を上げていくのが最適であ
る。反応温度が低いほど生成するグリシジルエーテル
（Ｉ）の光学純度は高く、５℃での反応では96％eeのグ
リシジルエーテル（Ｉ）を得ることができる。また反応
時間は常温で５〜15時間，５℃では10〜48時間で行うこ
とができるが、それ以上長くなると、ろか困難な微細固
形物を与えるので余り長時間反応させることは好ましく
ない。この副生成物を生成させない為には の量をアルカリに対して１モル当量以上加える事が好ま
しい。この場合生成物としてグリシジルエーテル（Ｉ）
以外にハロヒドリン（VII） （ ＊は不斎炭素を表わす。）が副生することがあるが、こ
のハロヒドリン（VII）はイソプロピルアミンとの反応
でアテノロール（II）に変換できるので混入しても差支
えない。
あり、適当でない。また45℃を超えると、得られるグリ
シジルエーテル（Ｉ）の光学純度が低下し、かつ副生成
物の割合も増加するので好ましくない。この反応では反
応温度が高いほどラセミ化もおこりやすく、生成したグ
リシジルエーテル（Ｉ）が過剰の と反応して副生成物を与えることがあるので初期は０〜
20℃に冷却し、徐々に温度を上げていくのが最適であ
る。反応温度が低いほど生成するグリシジルエーテル
（Ｉ）の光学純度は高く、５℃での反応では96％eeのグ
リシジルエーテル（Ｉ）を得ることができる。また反応
時間は常温で５〜15時間，５℃では10〜48時間で行うこ
とができるが、それ以上長くなると、ろか困難な微細固
形物を与えるので余り長時間反応させることは好ましく
ない。この副生成物を生成させない為には の量をアルカリに対して１モル当量以上加える事が好ま
しい。この場合生成物としてグリシジルエーテル（Ｉ）
以外にハロヒドリン（VII） （ ＊は不斎炭素を表わす。）が副生することがあるが、こ
のハロヒドリン（VII）はイソプロピルアミンとの反応
でアテノロール（II）に変換できるので混入しても差支
えない。
反応が進行すると目的のグリシジルエーテル（Ｉ）が結
晶として析出するため、ろ別することができるが、必要
なら酢酸エチルなどで抽出することもできる。
晶として析出するため、ろ別することができるが、必要
なら酢酸エチルなどで抽出することもできる。
本発明の方法の利点は、反応生成物である光学活性グリ
シジルエーテル（Ｉ）が反応中固形物として分離してく
ることであって、抽出等の操作で副生成物を混入させる
恐れもなく、光学純度，化学純度ともに優れた光学活性
グリシジルエーテル（Ｉ）を簡便に得ることができる。
この反応で用いる光学活性エピクロロヒドリンは本出願
人の出願に係わる特開昭61−132196号公報などにより得
られる光学純度の高いエピクロロヒドリンを用いること
ができる。
シジルエーテル（Ｉ）が反応中固形物として分離してく
ることであって、抽出等の操作で副生成物を混入させる
恐れもなく、光学純度，化学純度ともに優れた光学活性
グリシジルエーテル（Ｉ）を簡便に得ることができる。
この反応で用いる光学活性エピクロロヒドリンは本出願
人の出願に係わる特開昭61−132196号公報などにより得
られる光学純度の高いエピクロロヒドリンを用いること
ができる。
ここで得られた光学活性グリシジルエーテル（Ｉ）は光
学純度90〜93％eeであり、これをこのままイソプロピル
アミンと反応して光学活性アテノロール（II）とし、再
結晶あるいは光学活性な有機酸例えば酒石酸，ジベンゾ
イル酒石酸，グルタミン酸などとの塩とし、ジアステレ
オマー法により精製しても良いが、光学活性グリシジル
エーテル（Ｉ）をメタノール，エタノール，イソプロピ
ルアルコール，ｎ−ブタノール，ｔ−ブタノール，ヘキ
サノール，シクロヘキサノールなどの炭素数１〜６の低
級アルコール、アセトン，メチルエチルケトン，メチル
イソプロピルケトン，メチルイソブチルケトン，シクロ
ヘキサノンなどの炭素数１〜６のケトン、酢酸メチル，
酢酸エチル，エチルブチレート，エチレングリコールジ
アセテートなどの有機酸エステル、アセトニトリル，プ
ロピオニトリル，ブチロニトリル，イソブチロニトリル
などの炭素数１〜４のアルキルニトリル類から選ばれた
１種又は２種以上を溶媒とし、好ましくはアルコール又
はケトン類を溶媒として、再結晶により光学純度98％以
上に精製したのち、イソプロピルアミンと反応させて光
学純度の良いアテノロール（II）を製造することもでき
る。特に光学活性アテノロールはラセミ体と光学活性体
との溶解度差が小さくアテノロールで光学純度を上げる
には非常に操作が繁雑となるため中間体の化合物（Ｉ）
の段階で精製する事が望ましい。
学純度90〜93％eeであり、これをこのままイソプロピル
アミンと反応して光学活性アテノロール（II）とし、再
結晶あるいは光学活性な有機酸例えば酒石酸，ジベンゾ
イル酒石酸，グルタミン酸などとの塩とし、ジアステレ
オマー法により精製しても良いが、光学活性グリシジル
エーテル（Ｉ）をメタノール，エタノール，イソプロピ
ルアルコール，ｎ−ブタノール，ｔ−ブタノール，ヘキ
サノール，シクロヘキサノールなどの炭素数１〜６の低
級アルコール、アセトン，メチルエチルケトン，メチル
イソプロピルケトン，メチルイソブチルケトン，シクロ
ヘキサノンなどの炭素数１〜６のケトン、酢酸メチル，
酢酸エチル，エチルブチレート，エチレングリコールジ
アセテートなどの有機酸エステル、アセトニトリル，プ
ロピオニトリル，ブチロニトリル，イソブチロニトリル
などの炭素数１〜４のアルキルニトリル類から選ばれた
１種又は２種以上を溶媒とし、好ましくはアルコール又
はケトン類を溶媒として、再結晶により光学純度98％以
上に精製したのち、イソプロピルアミンと反応させて光
学純度の良いアテノロール（II）を製造することもでき
る。特に光学活性アテノロールはラセミ体と光学活性体
との溶解度差が小さくアテノロールで光学純度を上げる
には非常に操作が繁雑となるため中間体の化合物（Ｉ）
の段階で精製する事が望ましい。
光学活性グリシジルエーテル（Ｉ）から光学活性アテノ
ロール（II）への変換は次の様にして行うことができ
る。即ち、化合物（Ｉ）を水又は低級アルコール例えば
メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ｎ
−ブタノール或いはこれらの混合溶媒中でイソプロピル
アミン３〜50倍モル，より好ましくは５〜30倍モルと40
〜80℃の温度で５〜20時間加熱撹拌することにより達成
できる。溶媒の量は光学活性グリシジルエーテル（Ｉ）
1gに対し、３〜100mlの範囲で反応中化合物（Ｉ）が溶
解し、均一溶液になる様に適宜選択することができる。
ハロヒドリン（VII）が混入した化合物（Ｉ）を用いる
場合は反応の初めからあるいは途中から炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム
などの塩基をハロヒドリン（VII）に対して１〜５倍当
量添加し、同様に行うことにより目的の光学活性アテノ
ロール（II）を得ることができる。
ロール（II）への変換は次の様にして行うことができ
る。即ち、化合物（Ｉ）を水又は低級アルコール例えば
メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ｎ
−ブタノール或いはこれらの混合溶媒中でイソプロピル
アミン３〜50倍モル，より好ましくは５〜30倍モルと40
〜80℃の温度で５〜20時間加熱撹拌することにより達成
できる。溶媒の量は光学活性グリシジルエーテル（Ｉ）
1gに対し、３〜100mlの範囲で反応中化合物（Ｉ）が溶
解し、均一溶液になる様に適宜選択することができる。
ハロヒドリン（VII）が混入した化合物（Ｉ）を用いる
場合は反応の初めからあるいは途中から炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム
などの塩基をハロヒドリン（VII）に対して１〜５倍当
量添加し、同様に行うことにより目的の光学活性アテノ
ロール（II）を得ることができる。
１−アリールオキシ−３−アミノ−２−プロパノール誘
導体はβ−アドレナリン遮断作用を有し、その多くはラ
セミ体として用いられているが、実質的にはＳ体のみが
有効な薬理作用をもっていることは多くの研究により明
らかにされてきており、本発明のアテノロールにおいて
もＳ体が特に有用であると考えられる。
導体はβ−アドレナリン遮断作用を有し、その多くはラ
セミ体として用いられているが、実質的にはＳ体のみが
有効な薬理作用をもっていることは多くの研究により明
らかにされてきており、本発明のアテノロールにおいて
もＳ体が特に有用であると考えられる。
（発明の効果） 本発明によれば、従来法と比べて、ラセミ化を起すこと
なく、簡単な反応経路で光学純度の高い目的物質を、収
率よくかつ容易に得ることができる。
なく、簡単な反応経路で光学純度の高い目的物質を、収
率よくかつ容易に得ることができる。
以下更に具体的に本発明を実施例で詳細説明する。
（実施例） 実施例１ 3.02g(0.02Ｍ）をＮａＯＨ0.96g,Ｈ２Ｏ9.69gにとか
し、３℃に冷却し、撹拌下▲［α］21 D▼−35.0°のＲ
−（−）−エピクロロヒドリン1.85gを加え、３時間で
室温にもどしながら撹拌した。析出した結晶をろ別し、
水洗し、五酸化リン存在下で真空乾燥するとＳ−（＋）
−グリシジルエーテル（Ｉ）が2.66g得られた。（収率6
4％） ｍｐ161〜162℃ ▲［α］21 D▼＋9.6°（ｃ＝1.0，メタノール） （lit ＤＥ 2453324 ｍｐ 147〜149℃ ▲［α］21 D▼＋4.8°（ｃ＝1.0，メタノール）） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：2.65〜2.73(1H,m,CH) 2.83 (1H,dt,J=1.1,5.1Hz,CH) 3.29 (2H,s,CH2) 3.33 (1H,m,CH) 3.80 (1H,ddd,J=-11.4,1.1,6.6Hz,CH) 4.29 (1H,ddd,J=-11.4,1.1,2.6Hz,CH) 6.82 (1H,br s,NH) 6.89 (2H,J=7.7Hz,ArH) 7.17 (2H,d,J=7.7Hz,ArH) 7.39 (1H,br s,NH) 実施例２ 実施例１においてＲ−（−）−エピクロロヒドリンの代
りに▲［α］21 D▼＋35.0°のＳ−（＋）−エピクロロ
ヒドリンを用いる以外全く同様にして反応させ、Ｒ−
（−）−グリシジルエーテル（Ｉ）2.88gを得た。▲
［α］21 D▼−9.54°（ｃ＝1.0，メタノール） 実施例３ 20.09g（0.133Ｍ）をＫＯＨ5.6g，水50g，メタノール5g
にけんだくさせ、▲［α］21 D▼＋34.2°のＳ−（＋）
−エピクロロヒドリン9.31gを11℃で撹拌下に滴下し、
撹拌下３時間かけて30℃まで昇温したのち、生成物をろ
別し、水洗し、五酸化リン存在下真空乾燥してＲ−
（−）−グリシジルエーテル（Ｉ）とハロヒドリン（VI
I）の約１：１混合物17.9gを得た。
し、３℃に冷却し、撹拌下▲［α］21 D▼−35.0°のＲ
−（−）−エピクロロヒドリン1.85gを加え、３時間で
室温にもどしながら撹拌した。析出した結晶をろ別し、
水洗し、五酸化リン存在下で真空乾燥するとＳ−（＋）
−グリシジルエーテル（Ｉ）が2.66g得られた。（収率6
4％） ｍｐ161〜162℃ ▲［α］21 D▼＋9.6°（ｃ＝1.0，メタノール） （lit ＤＥ 2453324 ｍｐ 147〜149℃ ▲［α］21 D▼＋4.8°（ｃ＝1.0，メタノール）） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：2.65〜2.73(1H,m,CH) 2.83 (1H,dt,J=1.1,5.1Hz,CH) 3.29 (2H,s,CH2) 3.33 (1H,m,CH) 3.80 (1H,ddd,J=-11.4,1.1,6.6Hz,CH) 4.29 (1H,ddd,J=-11.4,1.1,2.6Hz,CH) 6.82 (1H,br s,NH) 6.89 (2H,J=7.7Hz,ArH) 7.17 (2H,d,J=7.7Hz,ArH) 7.39 (1H,br s,NH) 実施例２ 実施例１においてＲ−（−）−エピクロロヒドリンの代
りに▲［α］21 D▼＋35.0°のＳ−（＋）−エピクロロ
ヒドリンを用いる以外全く同様にして反応させ、Ｒ−
（−）−グリシジルエーテル（Ｉ）2.88gを得た。▲
［α］21 D▼−9.54°（ｃ＝1.0，メタノール） 実施例３ 20.09g（0.133Ｍ）をＫＯＨ5.6g，水50g，メタノール5g
にけんだくさせ、▲［α］21 D▼＋34.2°のＳ−（＋）
−エピクロロヒドリン9.31gを11℃で撹拌下に滴下し、
撹拌下３時間かけて30℃まで昇温したのち、生成物をろ
別し、水洗し、五酸化リン存在下真空乾燥してＲ−
（−）−グリシジルエーテル（Ｉ）とハロヒドリン（VI
I）の約１：１混合物17.9gを得た。
各々収率33.5,26.8％ 実施例４ 実施例１で得たＳ−（＋）−グリシジルエーテル（Ｉ）
2.66gをメタノール24.8g，イソプロピルアミン21.6g中
６時間加熱環流下に撹拌したのち、減圧下に溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで（クロロホ
ルム：メタノール20：１）精製しＳ−（−）−アテノロ
ール（II）3.04gを得た（収率89％）。尚このものの光
学純度をChiralcelＯＤ（商品名）を用いたＨＰＬＣで
分析すると93％eeであった。
2.66gをメタノール24.8g，イソプロピルアミン21.6g中
６時間加熱環流下に撹拌したのち、減圧下に溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで（クロロホ
ルム：メタノール20：１）精製しＳ−（−）−アテノロ
ール（II）3.04gを得た（収率89％）。尚このものの光
学純度をChiralcelＯＤ（商品名）を用いたＨＰＬＣで
分析すると93％eeであった。
▲［α］21 D▼−15.57°（ｃ＝1.0，１ＮＨCl）ｍｐ15
1.0〜152.5℃ （lit ＤＥ 2453324 ▲［α］21 D▼−13.6° （ｃ＝1.0，１ＮＨCl），ｍｐ151.3〜153℃） 実施例５ 実施例３で得たＲ−（−）−グリシジルエーテル（Ｉ）
とハロヒドリン（VII）の約１：１混合物8.77gをイソプ
ロピルアミン80g，メタノール80g中で５時間加熱環流下
に撹拌し、 Ｎａ２ＣＯ３3gを加え、更に２時間加熱撹拌した。反応
混合物を減圧下に溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、Ｒ−（＋）−アテノロール
（II）8.89gを得た（収率85％）。尚このものの光学純
度をChiralcelＯＤ（商品名）を用いたＨＰＬＣで分析
すると90％eeであった。
1.0〜152.5℃ （lit ＤＥ 2453324 ▲［α］21 D▼−13.6° （ｃ＝1.0，１ＮＨCl），ｍｐ151.3〜153℃） 実施例５ 実施例３で得たＲ−（−）−グリシジルエーテル（Ｉ）
とハロヒドリン（VII）の約１：１混合物8.77gをイソプ
ロピルアミン80g，メタノール80g中で５時間加熱環流下
に撹拌し、 Ｎａ２ＣＯ３3gを加え、更に２時間加熱撹拌した。反応
混合物を減圧下に溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、Ｒ−（＋）−アテノロール
（II）8.89gを得た（収率85％）。尚このものの光学純
度をChiralcelＯＤ（商品名）を用いたＨＰＬＣで分析
すると90％eeであった。
▲［α］21 D▼＋15.0°（ｃ＝1.0，１ＮＨCl） ｍｐ151.5〜152.8℃１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：0.99(6H,d,J=6.2Hz,CH3) 2.60〜2.75(2H,m,CH2) 3.28(2H,s,CH2) 3.30〜3.40(1H,m,CH) 3.77〜3.96(3H,m,CH2,CH) 6.80(1H,brs,NH) 6.86(2H,d,J=7.7Hz,ArH) 7.17(2H,d,J=7.7Hz,ArH) 7.37(1H,brs,NH) 実施例６ 実施例１で得られたＳ−（＋）−グリシジルエーテル
（Ｉ）をメタノールで再結晶すると融点167.3〜168.6
℃，▲［α］21 D▼＋10.8°（ｃ＝0.5，メタノール）の
化合物（Ｉ）が得られた。このものを実施例４と同様に
してイソプロピルアミンと反応させ、Ｓ−（−）−アテ
ノロール（II）を得た。このものの光学純度はChiralce
lＯＤ（商品名）を用いたＨＰＬＣで分析し、98.3％ee
であった。
（Ｉ）をメタノールで再結晶すると融点167.3〜168.6
℃，▲［α］21 D▼＋10.8°（ｃ＝0.5，メタノール）の
化合物（Ｉ）が得られた。このものを実施例４と同様に
してイソプロピルアミンと反応させ、Ｓ−（−）−アテ
ノロール（II）を得た。このものの光学純度はChiralce
lＯＤ（商品名）を用いたＨＰＬＣで分析し、98.3％ee
であった。
実施例７ 実施例３で得られたＲ−（−）−グリシジルエーテル
（Ｉ）をアセトンで再結晶すると融点166.2〜167.9℃，
▲［α］21 D▼−10.6°（ｃ＝0.5，メタノール）の化合
物（Ｉ）が得られた。このものを実施例４と同様にイソ
プロピルアミンと反応させ、Ｒ−（＋）−アテノロール
（II）を得た。
（Ｉ）をアセトンで再結晶すると融点166.2〜167.9℃，
▲［α］21 D▼−10.6°（ｃ＝0.5，メタノール）の化合
物（Ｉ）が得られた。このものを実施例４と同様にイソ
プロピルアミンと反応させ、Ｒ−（＋）−アテノロール
（II）を得た。
ここで得た化合物（II）の光学純度はChiralcelＯＤ
（商品名）を用いたＨＰＬＣで分析し、98.1％eeであっ
た。
（商品名）を用いたＨＰＬＣで分析し、98.1％eeであっ
た。
Claims (4)
- 【請求項１】含水溶媒中０〜45℃で光学活性エピクロロ
ヒドリンに対して１〜1.5倍当量の水酸化アルカリの存
在下、式 で表わされる化合物と光学活性エピクロロヒドリンとを
反応させることを特徴とする式（Ｉ） （＊は不斎炭素を表わす。）で表わされる化合物の製
法。 - 【請求項２】請求項１記載の方法で得た式（Ｉ）で表わ
される化合物をイソプロピルアミンと反応させることを
特徴とする光学活性アテノロールの製法。 - 【請求項３】光学活性アテノロールの不斎炭素の立体配
置がＳ体である請求項２記載の製法。 - 【請求項４】請求項１記載の方法で得た式（Ｉ）で表わ
される化合物を有機溶媒を用いて再結晶したのち、イソ
プロピルアミンと反応させることを特徴とする光学純度
の高いアテノロールの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1213148A JPH0637449B2 (ja) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1213148A JPH0637449B2 (ja) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0377856A JPH0377856A (ja) | 1991-04-03 |
| JPH0637449B2 true JPH0637449B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=16634371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1213148A Expired - Lifetime JPH0637449B2 (ja) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0637449B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998012171A1 (en) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | Daiso Co., Ltd. | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers |
| US6087512A (en) * | 1996-09-18 | 2000-07-11 | Daiso Co., Ltd. | Process for preparation of glycidyl ether |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6982349B1 (en) | 2003-10-31 | 2006-01-03 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for producing atenolol of high optical purity |
| JP5225574B2 (ja) * | 2006-11-09 | 2013-07-03 | エムキュア ファーマシューティカルズ リミテッド | β遮断薬化合物の改善された調製方法 |
-
1989
- 1989-08-18 JP JP1213148A patent/JPH0637449B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998012171A1 (en) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | Daiso Co., Ltd. | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers |
| US6057476A (en) * | 1996-09-18 | 2000-05-02 | Daiso Co., Ltd. | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers |
| US6087512A (en) * | 1996-09-18 | 2000-07-11 | Daiso Co., Ltd. | Process for preparation of glycidyl ether |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0377856A (ja) | 1991-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| HU186776B (en) | Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| KR960008664B1 (ko) | 2,6-디클로로디페닐아미노아세트산 유도체류의 제조공정 | |
| HU195764B (en) | Process for production of optically active carnitinenitril-chloride | |
| KR20100118747A (ko) | 사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법 | |
| JPH0637449B2 (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 | |
| EP0108547B1 (en) | Process for the preparation of the 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of benzylpenicillin | |
| CN116162057B (zh) | 5-磺酰基-1,4二氢吡啶类化合物的制备方法 | |
| EP1611084A1 (en) | Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates | |
| JPH0637482B2 (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 | |
| JPH08109173A (ja) | ４−置換された光学活性（ｓ）−２−オキサゾリジノンの製法、新規の（ｓ）−２−オキサゾリジノンおよび新規の光学活性（ｓ）−アミノアルコール | |
| JP3018296B2 (ja) | グリシジルエーテルの製造法 | |
| KR19990008411A (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법 | |
| JPS6355512B2 (ja) | ||
| JP3296560B2 (ja) | 光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法 | |
| EP0483674B1 (en) | A process for producing an aliphatic amide and salts thereof | |
| EP0389876B1 (en) | New process for the synthesis of the n-methyl-3,4-dimethoxyphenylethylamine | |
| KR100900573B1 (ko) | (ｓ)-아테놀롤의 제조방법 | |
| KR100311949B1 (ko) | 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의제조방법 | |
| KR890002163B1 (ko) | 1-p-카르바모일메틸페녹시-3-이소프로필아미노-2-프로판올의 제조방법 | |
| EP0588652A1 (en) | Process for the preparation of 2-aryl-1,3-propanediols | |
| JPH08245529A (ja) | ラセミ性アミノアルコールの製法 | |
| JP4218310B2 (ja) | 光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の製造方法およびその中間体 | |
| JPH0348912B2 (ja) | ||
| JPS6343382B2 (ja) |