JPH0637461B2 - トランス―４―置換―ｓ―プロリン類の製造法 - Google Patents
トランス―４―置換―ｓ―プロリン類の製造法Info
- Publication number
- JPH0637461B2 JPH0637461B2 JP60259667A JP25966785A JPH0637461B2 JP H0637461 B2 JPH0637461 B2 JP H0637461B2 JP 60259667 A JP60259667 A JP 60259667A JP 25966785 A JP25966785 A JP 25966785A JP H0637461 B2 JPH0637461 B2 JP H0637461B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- trans
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- -1 4-Substituted proline Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XRZWVSXEDRYQGC-ZJUUUORDSA-N (2s,4s)-4-cyclohexylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@H]1C1CCCCC1 XRZWVSXEDRYQGC-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 7
- HOBJEFOCIRXQKH-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCC1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AXYPCLBJVCTKIG-MNOVXSKESA-N [(2s,4s)-4-cyclohexylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C1N[C@H](CO)C[C@H]1C1CCCCC1 AXYPCLBJVCTKIG-MNOVXSKESA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 3-bromocyclohexene Chemical compound BrC1CCCC=C1 AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YTXXRLXVAZGQAL-ZCFIWIBFSA-N (7ar)-3,3-dimethyl-1,6,7,7a-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3]oxazol-5-one Chemical compound C1CC(=O)N2C(C)(C)OC[C@H]21 YTXXRLXVAZGQAL-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- UQNRUHOSECVVEO-MSOLQXFVSA-N benzyl (2s,4s)-4-cyclohexyl-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H](C[C@H]1CO)C2CCCCC2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UQNRUHOSECVVEO-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OURKKNDNLSPPQY-TVKKRMFBSA-N (3r)-3-phenyl-3,6,7,7a-tetrahydro-1h-pyrrolo[1,2-c][1,3]oxazol-5-one Chemical compound C1([C@H]2OCC3CCC(N23)=O)=CC=CC=C1 OURKKNDNLSPPQY-TVKKRMFBSA-N 0.000 description 2
- FCLPVJMDOXGDLP-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrrolo[1,2-c][1,3]oxazol-5-one Chemical compound O=C1C=CC2=COCN12 FCLPVJMDOXGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCCC1 GUFUWKKDHIABBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 2
- RFLUQFXNAUMIFX-UWVGGRQHSA-N (3s,5s)-3-cyclohexyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1N[C@H](CO)C[C@H]1C1CCCCC1 RFLUQFXNAUMIFX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- TZQCKFFLFFLNTB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]oxazole Chemical compound C1=CC=C2COCN21 TZQCKFFLFFLNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWQDGCBUPXGAEL-ZOCYIJKUSA-N [(2s,4s)-4-cyclohex-2-en-1-ylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C1N[C@H](CO)C[C@H]1C1C=CCCC1 CWQDGCBUPXGAEL-ZOCYIJKUSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YALMXYPQBUJUME-UHFFFAOYSA-L calcium chlorate Chemical compound [Ca+2].[O-]Cl(=O)=O.[O-]Cl(=O)=O YALMXYPQBUJUME-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はトランス−４−置換−Ｓ−プロリン類の製造
法、更に詳しくは、式、 で示される４−置換プロリン誘導体の製造法に関する。
法、更に詳しくは、式、 で示される４−置換プロリン誘導体の製造法に関する。
発明の構成と効果 本発明に係る製造法は、式、 で示される化合物を、式、 で示される化合物と反応させて式、 で示される化合物（新規中間体）を得、該化合物〔II
I〕をアルキル化して式、 で示される化合物（新規中間体）を得、該化合物〔IV〕
を変換して式、 で示される化合物（新規中間体）とし、該化合物〔Ｖ〕
を酸化して、上記式〔VI〕の４−置換プロリン誘導体を
得る方法である。かかる４−置換プロリン誘導体〔VI〕
は、式： および で示されるアルギオテンシン変換酵素抑制剤の製造に有
用な中間体である。
I〕をアルキル化して式、 で示される化合物（新規中間体）を得、該化合物〔IV〕
を変換して式、 で示される化合物（新規中間体）とし、該化合物〔Ｖ〕
を酸化して、上記式〔VI〕の４−置換プロリン誘導体を
得る方法である。かかる４−置換プロリン誘導体〔VI〕
は、式： および で示されるアルギオテンシン変換酵素抑制剤の製造に有
用な中間体である。
本発明方法を工程式で示すと、以下の通りとなる。
上記式〔III〕、〔IV〕および〔Ｖ〕の化合物はいずれ
も新規で、本発明の不可欠部を構成する。
も新規で、本発明の不可欠部を構成する。
上述の各式において、および本明細書を通じて各種記号
の定義は以下の通りである。
の定義は以下の通りである。
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリ
ールアルキル、 Ｒ１′はアルキル、シクロアルケニル、アリールまたは
アリールアルキル、 Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシ
クロアルキル、 Ｒ３は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルま
たはシクロアルキル、 Ｙ１は水素またはアルキル、 Ｙ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロ
アルキルまたは（シクロアルキル）アルキル、 Ｙ３は水素、アルキル、アリールアルキル、または （Ｙ４は水素、アルキルまたはフエニル、およびＹ５は
水素、アルキル、フエニルまたはアルコキシ、またはＹ
４とＹ５が合して-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-または ）、および ｎは０または１である。
ールアルキル、 Ｒ１′はアルキル、シクロアルケニル、アリールまたは
アリールアルキル、 Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシ
クロアルキル、 Ｒ３は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルま
たはシクロアルキル、 Ｙ１は水素またはアルキル、 Ｙ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロ
アルキルまたは（シクロアルキル）アルキル、 Ｙ３は水素、アルキル、アリールアルキル、または （Ｙ４は水素、アルキルまたはフエニル、およびＹ５は
水素、アルキル、フエニルまたはアルコキシ、またはＹ
４とＹ５が合して-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-または ）、および ｎは０または１である。
本明細書で用いる語句の定義を以下に示す。これらの定
義は、他に特別は限定がなければ、本明細書を通じて個
別的にまたはより大なる基の一部として使用される語句
に適用される。
義は、他に特別は限定がなければ、本明細書を通じて個
別的にまたはより大なる基の一部として使用される語句
に適用される。
「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜10の基が好まし
い。
枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜10の基が好まし
い。
「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」とは、
炭素数３〜７の基を指称する。
炭素数３〜７の基を指称する。
「アリール」とは、フエニルおよび置換フエニル（置換
基としてハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジア
ルキルアミノ、またはトリフルオロメチル基）を指称す
る。
基としてハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジア
ルキルアミノ、またはトリフルオロメチル基）を指称す
る。
「アルカノイル」とは、炭素数２〜９の基を指称する。
「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称
する。
する。
本発明方法は、５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン
（即ち、化合物〔II〕）をプロリン化合物〔VI〕に変換
させる方法である。
（即ち、化合物〔II〕）をプロリン化合物〔VI〕に変換
させる方法である。
式〔VI〕のプロリン類は上述の如く、式〔Ia〕および
〔Ib〕のアンギオテンシン変換酵素抑制剤の製造の中間
体として有用である。従来技術、例えば米国特許第４１
０５７７６号（１９７８年８月８日特許）、同第４１６
８２６７号（１９７９年９月１８日特許）および同第４
３３７２０１号（１９８２年６月２９日特許）に記載の
如く、アンギオテンシン変換酵素抑制剤〔Ia〕，〔Ib〕
はヒトの高血圧症の治療に有用である。これらの化合物
は、これを必要とする患者に対し、１日１回または好ま
しくは２〜４回に分与して投与することができる。
〔Ib〕のアンギオテンシン変換酵素抑制剤の製造の中間
体として有用である。従来技術、例えば米国特許第４１
０５７７６号（１９７８年８月８日特許）、同第４１６
８２６７号（１９７９年９月１８日特許）および同第４
３３７２０１号（１９８２年６月２９日特許）に記載の
如く、アンギオテンシン変換酵素抑制剤〔Ia〕，〔Ib〕
はヒトの高血圧症の治療に有用である。これらの化合物
は、これを必要とする患者に対し、１日１回または好ま
しくは２〜４回に分与して投与することができる。
式〔II〕の出発５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン
は公知である〔例えばシルバーマンら著「J.Org.Chem.
（４５：８１５、１９８０年）およびサイゴら著「Che
m.and Pharm.Bull.」（２８(5)：１４４９、１９８０
年）参照〕。これらの文献に記載の如く、化合物〔II〕
はＬ−ピログルタミン酸から、先ずカルボキシル基をエ
ステル化し、次いで該化合物を例えばホウ水素化ナトリ
ウム、ホウ水素化リチウムまたは塩化リチウムおよびホ
ウ水素化ナトリウムで化学的に還元することにより、得
ることができる。
は公知である〔例えばシルバーマンら著「J.Org.Chem.
（４５：８１５、１９８０年）およびサイゴら著「Che
m.and Pharm.Bull.」（２８(5)：１４４９、１９８０
年）参照〕。これらの文献に記載の如く、化合物〔II〕
はＬ−ピログルタミン酸から、先ずカルボキシル基をエ
ステル化し、次いで該化合物を例えばホウ水素化ナトリ
ウム、ホウ水素化リチウムまたは塩化リチウムおよびホ
ウ水素化ナトリウムで化学的に還元することにより、得
ることができる。
本発明方法は、５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン
〔II〕を式： の化合物に変換することから出発する。変換は、化合物
〔II〕を酸（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸などの
有機酸）の存在下、式： のケトンまたはアルデヒドと反応させることにより行な
う。他の方法も利用でき、これは後記実施例で示されて
いる。
〔II〕を式： の化合物に変換することから出発する。変換は、化合物
〔II〕を酸（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸などの
有機酸）の存在下、式： のケトンまたはアルデヒドと反応させることにより行な
う。他の方法も利用でき、これは後記実施例で示されて
いる。
化合物〔III〕を塩基、例えばアミドリチウム（ジイソ
プロピルアミド・リチウムなど）またはヘキサメチルジ
シラジド・カリウムおよび塩化リチウムで処理し、次い
で式： R1′−Ｘ 〔VIII〕 （Ｘはハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリエ
ンスルホニルオキシなどの脱離可能な基）の化合物でア
ルキル化して、式： のアルキル化化合物を得ることができる。
プロピルアミド・リチウムなど）またはヘキサメチルジ
シラジド・カリウムおよび塩化リチウムで処理し、次い
で式： R1′−Ｘ 〔VIII〕 （Ｘはハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリエ
ンスルホニルオキシなどの脱離可能な基）の化合物でア
ルキル化して、式： のアルキル化化合物を得ることができる。
本発明の一例において、化合物〔IV〕を単離し、これを
水素化リチウム・アルミニウム、ジボラン、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムなどの還元剤で処理して、オキシ
基を還元し、オキサゾール環を開環する。またR1′がシ
クロアルケニルである場合、該基を飽和にするため、接
触水素添加（例えば触媒としてパラジウム／活性炭を使
用）が必要である。得られる化合物は、式： で示される。
水素化リチウム・アルミニウム、ジボラン、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムなどの還元剤で処理して、オキシ
基を還元し、オキサゾール環を開環する。またR1′がシ
クロアルケニルである場合、該基を飽和にするため、接
触水素添加（例えば触媒としてパラジウム／活性炭を使
用）が必要である。得られる化合物は、式： で示される。
本発明の他の具体例において、化合物〔IV〕を単離せ
ず、そのまま還元剤で処理し、必要に応じて接触水素添
加に付し、化合物〔Ｖ〕を得る。
ず、そのまま還元剤で処理し、必要に応じて接触水素添
加に付し、化合物〔Ｖ〕を得る。
本発明の更に他の具体例において、化合物〔IV〕を加水
分解して、式： の化合物を得る。化合物〔IX〕のオキソ基の還元は、水
素化リチウム・アルミニウム、ジボラン、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムなどの還元剤を用いて行う。これも
R1′がシクロアルケニルである場合、該基を飽和にする
ため、接触水素添加（例えば触媒としてパラジウム／活
性炭を使用）が必要であり、これによつて化合物〔Ｖ〕
が得られる。水素添加は加水分解の前あるいは後で行な
うことができる。
分解して、式： の化合物を得る。化合物〔IX〕のオキソ基の還元は、水
素化リチウム・アルミニウム、ジボラン、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムなどの還元剤を用いて行う。これも
R1′がシクロアルケニルである場合、該基を飽和にする
ため、接触水素添加（例えば触媒としてパラジウム／活
性炭を使用）が必要であり、これによつて化合物〔Ｖ〕
が得られる。水素添加は加水分解の前あるいは後で行な
うことができる。
式〔Ｖ〕のアルコールの式： のプロリン誘導体への変換は、酸化によつて行うことが
できる。好ましい酸化反応はジヨーンズ(Jones)酸化で
ある。この反応は、アルコール〔Ｖ〕のアセトン溶液に
希硫酸中の無水クロム酸を添加することからなる。ジヨ
ーンズ酸化を始める前に、化合物〔IV〕のピロリジン環
の窒素原子を通常の窒素保護基（例えばホルミル、クロ
ロアセチル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、ま
たはｔ−ブトキシカルボニル）で保護しておくことが好
ましい。保護反応および脱保護反応（ジヨーンズ酸化
後）は、通常の操作で行われ、これらは当然に、選択し
た個々の保護基に左右される。
できる。好ましい酸化反応はジヨーンズ(Jones)酸化で
ある。この反応は、アルコール〔Ｖ〕のアセトン溶液に
希硫酸中の無水クロム酸を添加することからなる。ジヨ
ーンズ酸化を始める前に、化合物〔IV〕のピロリジン環
の窒素原子を通常の窒素保護基（例えばホルミル、クロ
ロアセチル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、ま
たはｔ−ブトキシカルボニル）で保護しておくことが好
ましい。保護反応および脱保護反応（ジヨーンズ酸化
後）は、通常の操作で行われ、これらは当然に、選択し
た個々の保護基に左右される。
アルコール〔Ｖ〕をカルボン酸〔VI〕に変換するのに使
用しうる酸化操作としては、ｉ）例えば触媒としてプラ
チナを用いる接触水素添加、ii）該アルコールを塩化オ
キサリルおよびジメチルスルホキシド処理した後次亜塩
素酸カルシウムなどの次亜塩素酸塩による処理、および
iii）アルコール〔Ｖ〕の重クロム酸ピリジニウム／ジ
メチルホルムアミドによる処理が包含される。
用しうる酸化操作としては、ｉ）例えば触媒としてプラ
チナを用いる接触水素添加、ii）該アルコールを塩化オ
キサリルおよびジメチルスルホキシド処理した後次亜塩
素酸カルシウムなどの次亜塩素酸塩による処理、および
iii）アルコール〔Ｖ〕の重クロム酸ピリジニウム／ジ
メチルホルムアミドによる処理が包含される。
次に挙げる実施例は、本発明の特定の具体例である。
実施例１ （トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンの製
造法：− Ａ）(R)−テトラヒドロ−３−フエニル−３Ｈ，５Ｈ−
ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オン ５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（85.0ｇ）、ベ
ンズアルデヒド（98.0ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸
（1.6ｇ）およびトルエン（５００ml）の混合物を激し
く攪拌下、デイーン−スターク水分解器およびオイルバ
スを用いて、加熱還流する。９時間後水の収集を止め、
反応混合物を冷却し、これを５％重炭酸ナトリウム溶液
（５０ml×２）、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（５０ml
×４）、水（５０ml×２）および塩水（５０ml×１）で
洗う。トルエン溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を回転エバポレータで除去する。得られる残渣
を蒸留（１４５〜１５０℃／0.1mmHg）し、標記化合物
を油状物で得る（129.0ｇ）。〔α〕Ｄ＝＋269.6°（ク
ロロホルム、Ｃ＝１）。ＴＬＣ（シングルスポツト），
Rf＝0.5（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝４：
１、ＵＶおよび沃素）。
造法：− Ａ）(R)−テトラヒドロ−３−フエニル−３Ｈ，５Ｈ−
ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オン ５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（85.0ｇ）、ベ
ンズアルデヒド（98.0ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸
（1.6ｇ）およびトルエン（５００ml）の混合物を激し
く攪拌下、デイーン−スターク水分解器およびオイルバ
スを用いて、加熱還流する。９時間後水の収集を止め、
反応混合物を冷却し、これを５％重炭酸ナトリウム溶液
（５０ml×２）、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（５０ml
×４）、水（５０ml×２）および塩水（５０ml×１）で
洗う。トルエン溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を回転エバポレータで除去する。得られる残渣
を蒸留（１４５〜１５０℃／0.1mmHg）し、標記化合物
を油状物で得る（129.0ｇ）。〔α〕Ｄ＝＋269.6°（ク
ロロホルム、Ｃ＝１）。ＴＬＣ（シングルスポツト），
Rf＝0.5（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝４：
１、ＵＶおよび沃素）。
元素分析（C21H13O2Nとして） 計算値：C70.92、H6.45、N6.89 実測値：C70.97、H6.64、N6.72 Ｂ）（２Ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−２−ピ
ロリドンメタノール 乾燥テトラヒドロフラン（５００ml）中のジイソプロピ
ルアミン（68.2ml）を−２０℃に冷却し、これに攪拌下
温度を約−２０℃に保持しながらｎ−ブチルリチウム
（178.6ml、2.73モル）を加える。添加後溶液を−２０
℃で１５分間攪拌し、−３０℃に冷却する。テトラヒド
ロフラン（２００ml）中の(R)−テトラヒドロ−３−フ
エニル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ−〔1.2−Ｃ〕オキサゾー
ル−５−オン（１００ｇ）の溶液を加え、その間内部温
度を約−３０℃に維持し、溶液を３０分間攪拌する。反
応フラスコに約−２０℃にて３−ブロモシクロヘキセン
（82.0ml）を整然状態で滴下し、反応混合物を上記温度
で2.5時間攪拌する。ＴＬＣによりその後の変化のない
ことが認められる（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン
＝４：１）。かかる反応混合物をトルエン中の水素化リ
チウム・アルミニウム（23.5ｇ）の激しく攪拌した懸濁
液に−１０℃にて、二重エンド針(double ended needl
e)で移す。移した後、−１０℃で１５〜２０分間攪拌し
て反応をコントロールし、冷却浴を取除き、混合物を３
０分間還流する。反応混合物を−２０℃に冷却し、飽和
硫酸ナトリウムをゆつくりかつ極めて注意深く滴下し、
灰色の粒状沈殿物が形成するまで続ける（４０ml溶
液）。反応混合物をトルエン（６００ml）で希釈し、無
水硫酸ナトリウム（１００ｇ）を加え、十分に攪拌し、
セライトパツドで過する。液をどろつとした油状物
に濃縮し、これを５００mlのトルエンで希釈し、水（３
００ml×２）および塩水（３００ml×１）で洗う。有機
相を濃縮し、減圧乾燥して１３０ｇの淡黄色のどろつと
した油状物を得る。残渣の一部（１２３ｇ）を酢酸エチ
ル（１５０ml）に溶解し、３００mlの酢酸で希釈する。
酢酸溶液にパラジウム／活性炭（１０％、２０ｇ）を加
え、混合物をパール振とう器にて４５psiおよび室温で
約２時間水素添加する。反応混合物を過し、回転エバ
ポレータで濃縮し、残渣を５００mlの水に溶解し、激し
く機械攪拌しながら、３０％水酸化ナトリウム溶液で塩
基性化する。沈殿物（綿状物質）を取し、２００mlの
水で洗い、風乾して６９ｇの粗標記化合物を得る。液
および水洗液をトルエンで抽出して、別途６ｇの標記化
合物（同品質）を得る。コンバインした物質をトルエン
／ヘキサンより結晶化して、５０ｇの標記化合物を得
る。融点９８〜１００℃。ＴＬＣ（シングルスポツ
ト），Ｒｆ＝0.5（シリカゲル、酢酸エチル：アセトニ
トリル：水：酢酸＝４：４：１：１）。〔α〕Ｄ＝＋1
2.85°（クロロホルム、Ｃ＝１）。
ロリドンメタノール 乾燥テトラヒドロフラン（５００ml）中のジイソプロピ
ルアミン（68.2ml）を−２０℃に冷却し、これに攪拌下
温度を約−２０℃に保持しながらｎ−ブチルリチウム
（178.6ml、2.73モル）を加える。添加後溶液を−２０
℃で１５分間攪拌し、−３０℃に冷却する。テトラヒド
ロフラン（２００ml）中の(R)−テトラヒドロ−３−フ
エニル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ−〔1.2−Ｃ〕オキサゾー
ル−５−オン（１００ｇ）の溶液を加え、その間内部温
度を約−３０℃に維持し、溶液を３０分間攪拌する。反
応フラスコに約−２０℃にて３−ブロモシクロヘキセン
（82.0ml）を整然状態で滴下し、反応混合物を上記温度
で2.5時間攪拌する。ＴＬＣによりその後の変化のない
ことが認められる（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン
＝４：１）。かかる反応混合物をトルエン中の水素化リ
チウム・アルミニウム（23.5ｇ）の激しく攪拌した懸濁
液に−１０℃にて、二重エンド針(double ended needl
e)で移す。移した後、−１０℃で１５〜２０分間攪拌し
て反応をコントロールし、冷却浴を取除き、混合物を３
０分間還流する。反応混合物を−２０℃に冷却し、飽和
硫酸ナトリウムをゆつくりかつ極めて注意深く滴下し、
灰色の粒状沈殿物が形成するまで続ける（４０ml溶
液）。反応混合物をトルエン（６００ml）で希釈し、無
水硫酸ナトリウム（１００ｇ）を加え、十分に攪拌し、
セライトパツドで過する。液をどろつとした油状物
に濃縮し、これを５００mlのトルエンで希釈し、水（３
００ml×２）および塩水（３００ml×１）で洗う。有機
相を濃縮し、減圧乾燥して１３０ｇの淡黄色のどろつと
した油状物を得る。残渣の一部（１２３ｇ）を酢酸エチ
ル（１５０ml）に溶解し、３００mlの酢酸で希釈する。
酢酸溶液にパラジウム／活性炭（１０％、２０ｇ）を加
え、混合物をパール振とう器にて４５psiおよび室温で
約２時間水素添加する。反応混合物を過し、回転エバ
ポレータで濃縮し、残渣を５００mlの水に溶解し、激し
く機械攪拌しながら、３０％水酸化ナトリウム溶液で塩
基性化する。沈殿物（綿状物質）を取し、２００mlの
水で洗い、風乾して６９ｇの粗標記化合物を得る。液
および水洗液をトルエンで抽出して、別途６ｇの標記化
合物（同品質）を得る。コンバインした物質をトルエン
／ヘキサンより結晶化して、５０ｇの標記化合物を得
る。融点９８〜１００℃。ＴＬＣ（シングルスポツ
ト），Ｒｆ＝0.5（シリカゲル、酢酸エチル：アセトニ
トリル：水：酢酸＝４：４：１：１）。〔α〕Ｄ＝＋1
2.85°（クロロホルム、Ｃ＝１）。
元素分析（C11H21ONとして） 計算値：C72.08、H11.55、N7.64 実測値：C71.87、H11.26、N7.32 Ｃ）（２Ｓ−トランス）−１−〔（ベンジルオキシ）カ
ルボニル〕−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタ
ノール テトラヒドロフラン（４００ml）中の（２Ｓ−トラン
ス）−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノール
（４５ｇ）の溶液に、炭酸カリウム溶液（18.7ｇ、水１
２０ml）を加え、−２℃に冷却する。反応混合物を十分
に攪拌し、これに内部温度を−２〜０℃に保持しなが
ら、（ベンジルオキシ）カルボニルクロリド（37.7ml）
を滴下する。滴下（２０分）後、反応混合物を０℃で１
５分間攪拌し、粉砕氷／水（５００ml）に注ぐ。塩化ナ
トリウムで飽和後、有機層を分離し、水性相を酢酸エチ
ル（１００ml×３）で抽出する。集めた有機相を５％塩
酸（１００ml×２）、水（１００ml×１）および塩水
（１００ml×１）で洗う。無水硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を蒸発して無色のどろつとした油状物を得る
（78.1ｇ）。ＴＬＣによりＲｆ＝0.7のシングルスポツ
トが認められ、原点(origin)および溶剤前(solvent fro
nt)に非常にかすかな陰影が見られる（シリカゲル、酢
酸エチル：ヘキサン＝４：１、ＵＶおよび沃素）。
〔α〕Ｄ＝−21.0°。
ルボニル〕−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタ
ノール テトラヒドロフラン（４００ml）中の（２Ｓ−トラン
ス）−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノール
（４５ｇ）の溶液に、炭酸カリウム溶液（18.7ｇ、水１
２０ml）を加え、−２℃に冷却する。反応混合物を十分
に攪拌し、これに内部温度を−２〜０℃に保持しなが
ら、（ベンジルオキシ）カルボニルクロリド（37.7ml）
を滴下する。滴下（２０分）後、反応混合物を０℃で１
５分間攪拌し、粉砕氷／水（５００ml）に注ぐ。塩化ナ
トリウムで飽和後、有機層を分離し、水性相を酢酸エチ
ル（１００ml×３）で抽出する。集めた有機相を５％塩
酸（１００ml×２）、水（１００ml×１）および塩水
（１００ml×１）で洗う。無水硫酸ナトリウム上で乾燥
後、溶媒を蒸発して無色のどろつとした油状物を得る
（78.1ｇ）。ＴＬＣによりＲｆ＝0.7のシングルスポツ
トが認められ、原点(origin)および溶剤前(solvent fro
nt)に非常にかすかな陰影が見られる（シリカゲル、酢
酸エチル：ヘキサン＝４：１、ＵＶおよび沃素）。
〔α〕Ｄ＝−21.0°。
元素分析（C19H27O3Nとして） 計算値：C71.89、H8.57、N4.41 実測値：C71.88、H8.58、N4.37 Ｄ）（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン 方法Ｉ 粗（２Ｓ−トランス）−１−〔〔ベンジルオキシ）カル
ボニル〕−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノ
ール（78.1ｇ）を４００mlのアセトンに溶解し、これを
アセトン（５００ml）中のジヨーンズ試薬（１９０ml、
26.7ｇのCrO3を２３mlの濃H2SO4に溶解し、水で１００m
lに希釈して製造）の攪拌溶液に−５℃で滴下する。滴
下（３時間）後、反応混合物を更に−５℃で３時間攪拌
し、イソプロパノール（３０ml）を加え、３０分間攪拌
する。上のアセトン層をデカントし、回転エバポレータ
にて３０℃で蒸発してどろつとした油状物とし、これを
フラスコの残渣とミツクスし、水で希釈して１５００ml
とし、酢酸エチル（２００ml×４）で抽出する。集めた
有機相（この時点で有機相が褐色である場合、有機相が
無色になるまで飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で洗うべき
である）を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、回転エバポレータにて溶媒を除去し、粗標記化合物
をガラス状固体で得る（78.4ｇ）。このようにして得ら
れる生成物をメタノール（６００ml）に溶解し、パラジ
ウム／活性炭（１０％、１０ｇ）を加え、周囲温度およ
び大気圧で２時間水素添加する。過および蒸発で得ら
れる白色固体を粉末化し、２００mlの温酢酸エチルに懸
濁し、過し、２００mlの酢酸エチルで洗う。このよう
にして得られる白色固体を減圧乾燥して、41.8ｇの生成
物を得る。融点２５０〜２５３℃。ＴＬＣによりＲｆ＝
0.3のシングルスポツトが認められる（シリカゲル、酢
酸エチル：アセトニトリル：酢酸：水＝４：４：１：
１、ＵＶおよび沃素およびリドンス(Rydons)試薬）。
〔α〕Ｄ＝30.3°（酢酸、Ｃ＝１）。
ボニル〕−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノ
ール（78.1ｇ）を４００mlのアセトンに溶解し、これを
アセトン（５００ml）中のジヨーンズ試薬（１９０ml、
26.7ｇのCrO3を２３mlの濃H2SO4に溶解し、水で１００m
lに希釈して製造）の攪拌溶液に−５℃で滴下する。滴
下（３時間）後、反応混合物を更に−５℃で３時間攪拌
し、イソプロパノール（３０ml）を加え、３０分間攪拌
する。上のアセトン層をデカントし、回転エバポレータ
にて３０℃で蒸発してどろつとした油状物とし、これを
フラスコの残渣とミツクスし、水で希釈して１５００ml
とし、酢酸エチル（２００ml×４）で抽出する。集めた
有機相（この時点で有機相が褐色である場合、有機相が
無色になるまで飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で洗うべき
である）を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、回転エバポレータにて溶媒を除去し、粗標記化合物
をガラス状固体で得る（78.4ｇ）。このようにして得ら
れる生成物をメタノール（６００ml）に溶解し、パラジ
ウム／活性炭（１０％、１０ｇ）を加え、周囲温度およ
び大気圧で２時間水素添加する。過および蒸発で得ら
れる白色固体を粉末化し、２００mlの温酢酸エチルに懸
濁し、過し、２００mlの酢酸エチルで洗う。このよう
にして得られる白色固体を減圧乾燥して、41.8ｇの生成
物を得る。融点２５０〜２５３℃。ＴＬＣによりＲｆ＝
0.3のシングルスポツトが認められる（シリカゲル、酢
酸エチル：アセトニトリル：酢酸：水＝４：４：１：
１、ＵＶおよび沃素およびリドンス(Rydons)試薬）。
〔α〕Ｄ＝30.3°（酢酸、Ｃ＝１）。
元素分析（C11H19O2N，0.35モル水の部分水和物とし
て） 計算値：C64.92、H9.75、N6.88 実測値：C64.92、H9.55、N6.71 ２ｇの生成物を１０mlのメタノールに溶解し、エタノー
ルで１００mlに希釈し、白色固体が沈殿しはじめるまで
濃縮する（２０ml）。冷凍器にて２時間冷却後、結晶を
取し、５０mlの酢酸エチルで洗い、減圧乾燥して1.8
ｇの生成物を得る。融点２６５〜２６７℃。〔α〕Ｄ＝
−32.0°（酢酸、Ｃ＝１）。
て） 計算値：C64.92、H9.75、N6.88 実測値：C64.92、H9.55、N6.71 ２ｇの生成物を１０mlのメタノールに溶解し、エタノー
ルで１００mlに希釈し、白色固体が沈殿しはじめるまで
濃縮する（２０ml）。冷凍器にて２時間冷却後、結晶を
取し、５０mlの酢酸エチルで洗い、減圧乾燥して1.8
ｇの生成物を得る。融点２６５〜２６７℃。〔α〕Ｄ＝
−32.0°（酢酸、Ｃ＝１）。
元素分析（C11H19O2N，0.18モル水の部分水和物とし
て） 計算値：C65.87、H9.76、N6.98 実測値：C65.87、H9.76、N6.71 方法II （２Ｓ−トランス）−１−〔（ベンジルオキシ）カルボ
ニル〕−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノー
ル（0.65ｇ）、重炭酸ナトリウム（0.5ｇ）、ジオキサ
ン（２０ml）および水（２０ml）の混合物に、新たに作
つたプラチナブラツク（0.3ｇの酸化プラチナを水素添
加して調製）を加える。溶液に激しく攪拌しながら、室
温で酸素を１６時間通す。過および酸性化した後、抽
出でワークアツプを行い（トランス）−１−〔（ベンジ
ルオキシ）カルボニル〕−４−シクロヘキシル−Ｌ−プ
ロリンをガラス状固体で得る。この化合物は、上記方法
Ｉに記載の接触水素添加で脱保護することができる。
て） 計算値：C65.87、H9.76、N6.98 実測値：C65.87、H9.76、N6.71 方法II （２Ｓ−トランス）−１−〔（ベンジルオキシ）カルボ
ニル〕−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノー
ル（0.65ｇ）、重炭酸ナトリウム（0.5ｇ）、ジオキサ
ン（２０ml）および水（２０ml）の混合物に、新たに作
つたプラチナブラツク（0.3ｇの酸化プラチナを水素添
加して調製）を加える。溶液に激しく攪拌しながら、室
温で酸素を１６時間通す。過および酸性化した後、抽
出でワークアツプを行い（トランス）−１−〔（ベンジ
ルオキシ）カルボニル〕−４−シクロヘキシル−Ｌ−プ
ロリンをガラス状固体で得る。この化合物は、上記方法
Ｉに記載の接触水素添加で脱保護することができる。
方法III ジメチルホルムアミド（１０ml）中の（２Ｓ−トラン
ス）−１−〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕−４−シ
クロヘキシル−２−ピロリジンメタノール（0.65ｇ）の
溶液に、重クロム酸ピリジニウム（2.1ｇ）を加える。
混合物を室温で１６時間攪拌し、粉砕氷／塩酸（２５m
l）に注ぐ。酢酸エチルで抽出後、溶媒蒸発を行い、0.4
ｇの（トランス）−１−〔（ベンジルオキシ）カルボニ
ル〕−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンをどろつとし
た油状物で得る。化合物は上記方法Ｉに記載の接触水素
添加で脱保護することができる。
ス）−１−〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕−４−シ
クロヘキシル−２−ピロリジンメタノール（0.65ｇ）の
溶液に、重クロム酸ピリジニウム（2.1ｇ）を加える。
混合物を室温で１６時間攪拌し、粉砕氷／塩酸（２５m
l）に注ぐ。酢酸エチルで抽出後、溶媒蒸発を行い、0.4
ｇの（トランス）−１−〔（ベンジルオキシ）カルボニ
ル〕−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンをどろつとし
た油状物で得る。化合物は上記方法Ｉに記載の接触水素
添加で脱保護することができる。
実施例２ （トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンの他
の製造法： 実施例１において、(R)−テトラヒドロ−３−フエニル
−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−Ｃ〕オキサゾール−５−
オンから（２Ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−２
−ピロリジンメタノールを製造する代わりに、以下に示
す方法を用いる以外は、実施例１に記載の操作を用いて
５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンから（トラン
ス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンを製造する。
の製造法： 実施例１において、(R)−テトラヒドロ−３−フエニル
−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−Ｃ〕オキサゾール−５−
オンから（２Ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−２
−ピロリジンメタノールを製造する代わりに、以下に示
す方法を用いる以外は、実施例１に記載の操作を用いて
５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンから（トラン
ス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンを製造する。
乾燥テトラヒドロフラン（２５０ml）中のジイソプロピ
ルアミン（12.9ml）を−２０℃に冷却し、攪拌下温度を
約−２０℃に保持しながら、ｎ−ブチルリチウム（37.2
ml、2.73モル）を加える。溶液に５０mlのテトラヒドロ
フラン中の(R)−テトラヒドロ−３−フエニル−３Ｈ，
５Ｈ−ピロロ〔1,2−Ｃ〕オキサゾール−５−オン（18.
7ｇ）を−７８℃で加え、３０分間攪拌する。３−ブロ
モシクロヘキセン（15.3ml）を−７８℃にて整然状態で
加え、温度を−２０℃とし、この温度で2.5時間保持す
る。反応混合物を粉砕氷／水（約３００ml）に注ぎ、塩
化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（１００ml×３）で
抽出する。集めた有機相を氷冷２％塩酸（５０ml×
２）、水（５０ml×２）および塩水（５０ml×１）で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。回転エバポレータで
溶媒を除去して、27.0ｇの（３Ｒ−シス）−６−（２−
シクロヘキセニル）−テトラヒドロ−３−フエニル−３
Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オン
をどろつとした油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、酢
酸エチル／ヘキサン）によりＲｆ＝0.65の主要スポツト
が認められ、上下に陰影が見られる。この粗物質をそれ
以上精製せずに、次工程に使用する。
ルアミン（12.9ml）を−２０℃に冷却し、攪拌下温度を
約−２０℃に保持しながら、ｎ−ブチルリチウム（37.2
ml、2.73モル）を加える。溶液に５０mlのテトラヒドロ
フラン中の(R)−テトラヒドロ−３−フエニル−３Ｈ，
５Ｈ−ピロロ〔1,2−Ｃ〕オキサゾール−５−オン（18.
7ｇ）を−７８℃で加え、３０分間攪拌する。３−ブロ
モシクロヘキセン（15.3ml）を−７８℃にて整然状態で
加え、温度を−２０℃とし、この温度で2.5時間保持す
る。反応混合物を粉砕氷／水（約３００ml）に注ぎ、塩
化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（１００ml×３）で
抽出する。集めた有機相を氷冷２％塩酸（５０ml×
２）、水（５０ml×２）および塩水（５０ml×１）で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。回転エバポレータで
溶媒を除去して、27.0ｇの（３Ｒ−シス）−６−（２−
シクロヘキセニル）−テトラヒドロ−３−フエニル−３
Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オン
をどろつとした油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、酢
酸エチル／ヘキサン）によりＲｆ＝0.65の主要スポツト
が認められ、上下に陰影が見られる。この粗物質をそれ
以上精製せずに、次工程に使用する。
テトラヒドロフラン（５ml）中の（３Ｒ−シス）−６−
（２−シクロヘキセニル）−テトラヒドロ−３−フエニ
ル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−Ｃ〕オキサゾール−５
−オンの溶液を、テトラヒドロフラン（１５ml）中の水
素化リチウム・アルミニウム（0.2ｇ）の懸濁液に加
え、添加後混合物を３０分間還流する。反応混合物を氷
冷し、激しく攪拌しながら、これに飽和硫酸ナトリウム
溶液を灰色の粒状沈殿物が形成するまで（約１ml）、ゆ
つくりかつ極めて注意深く加える。反応混合物をテトラ
ヒドロフラン（２５ml）で希釈し、無水硫酸ナトリウム
（約１０ｇ）を加え、十分に攪拌し、セライトパツドで
過する。溶媒を蒸発してどろつとした油状物（0.95
ｇ）を得、これを１０mlの酢酸エチルに溶解し、２０ml
の氷酢酸で希釈する。パラジウム／活性炭（１０％、0.
2ｇ）を加え、パール振とう器にて４５psiで水素添加す
る。使用するワークアツプは実施例１と同じで、これに
よつて0.34ｇの分析上純粋な（２ｓ−トランス）−４−
シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノールが得られ
る。
（２−シクロヘキセニル）−テトラヒドロ−３−フエニ
ル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−Ｃ〕オキサゾール−５
−オンの溶液を、テトラヒドロフラン（１５ml）中の水
素化リチウム・アルミニウム（0.2ｇ）の懸濁液に加
え、添加後混合物を３０分間還流する。反応混合物を氷
冷し、激しく攪拌しながら、これに飽和硫酸ナトリウム
溶液を灰色の粒状沈殿物が形成するまで（約１ml）、ゆ
つくりかつ極めて注意深く加える。反応混合物をテトラ
ヒドロフラン（２５ml）で希釈し、無水硫酸ナトリウム
（約１０ｇ）を加え、十分に攪拌し、セライトパツドで
過する。溶媒を蒸発してどろつとした油状物（0.95
ｇ）を得、これを１０mlの酢酸エチルに溶解し、２０ml
の氷酢酸で希釈する。パラジウム／活性炭（１０％、0.
2ｇ）を加え、パール振とう器にて４５psiで水素添加す
る。使用するワークアツプは実施例１と同じで、これに
よつて0.34ｇの分析上純粋な（２ｓ−トランス）−４−
シクロヘキシル−２−ピロリジンメタノールが得られ
る。
実施例３ （トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンの他
の製造法：− 実施例１において、(R)−テトラヒドロ−３−フエニル
−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−
オンから（２ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−２
−ピロリジンメタノールを製造する代わりに、以下に示
す方法を用いる以外は、実施例１に記載の操作を用いて
５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンから（トラン
ス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンを製造する。
の製造法：− 実施例１において、(R)−テトラヒドロ−３−フエニル
−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−
オンから（２ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−２
−ピロリジンメタノールを製造する代わりに、以下に示
す方法を用いる以外は、実施例１に記載の操作を用いて
５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンから（トラン
ス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンを製造する。
乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）中の塩化リチウム
（0.21ｇ）の懸濁液に−３０℃で、ヘキサメチルジシラ
ザン・カリウム（7.6ml、0.656モル）を加え、１０分間
攪拌し、これによつて全ての固体は溶解する。テトラヒ
ドロフラン（１０ml）中の(R)−テトラヒドロ−３−フ
エニル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール
−５−オン（1.0ｇ）の溶液を加え、−３０℃で３０分
間攪拌する。３−ブロモシクロヘキセン（0.9ml）を加
え、反応混合物を−２０℃で２時間攪拌せしめ、出発物
質の全てを消費する。実施例２と同じ抽出ワークアツプ
を行い、1.40ｇの（３Ｒ−シス）−６−（２−シクロヘ
キセニル）テトラヒドロ−３−フエニル−３Ｈ，５Ｈ−
ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾールを得、これをそれ以上
精製せずに次工程に使用する。
（0.21ｇ）の懸濁液に−３０℃で、ヘキサメチルジシラ
ザン・カリウム（7.6ml、0.656モル）を加え、１０分間
攪拌し、これによつて全ての固体は溶解する。テトラヒ
ドロフラン（１０ml）中の(R)−テトラヒドロ−３−フ
エニル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール
−５−オン（1.0ｇ）の溶液を加え、−３０℃で３０分
間攪拌する。３−ブロモシクロヘキセン（0.9ml）を加
え、反応混合物を−２０℃で２時間攪拌せしめ、出発物
質の全てを消費する。実施例２と同じ抽出ワークアツプ
を行い、1.40ｇの（３Ｒ−シス）−６−（２−シクロヘ
キセニル）テトラヒドロ−３−フエニル−３Ｈ，５Ｈ−
ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾールを得、これをそれ以上
精製せずに次工程に使用する。
（３Ｒ−シス）−６−（２−シクロヘキセニル）テトラ
ヒドロ−３−フエニル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−
ｃ〕オキサゾールから実施例２に記載の方法を用いて、
（２ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−２−ピロリ
ジンメタノールを製造する。
ヒドロ−３−フエニル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−
ｃ〕オキサゾールから実施例２に記載の方法を用いて、
（２ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−２−ピロリ
ジンメタノールを製造する。
実施例４ （トランス）−４−シクロアルキル−Ｌ−プロリンの他
の製造法：− Ａ）(R)−テトラヒドロ−3,3−ジメチル−３Ｈ，５Ｈ−
ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オン 方法Ｉ ジクロロメタン中の５−ヒドロキシメチル−２−ピロリ
ドン（0.3ｇ）および2,2−ジメトキシプロパン（２ml）
の混合物を、ｐ−トルエンスルホン酸の結晶（約１０m
g）の存在下で２０時間還流する。水抽出ワークアツプ
後、溶媒を蒸発して0.18ｇの(R)−テトラヒドロ−3,3−
ジメチル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾー
ル−５−オンを油状物で得る。ＴＬＣによりRf＝0.6の
シングルスポツトが認められる（酢酸エチル）。
の製造法：− Ａ）(R)−テトラヒドロ−3,3−ジメチル−３Ｈ，５Ｈ−
ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オン 方法Ｉ ジクロロメタン中の５−ヒドロキシメチル−２−ピロリ
ドン（0.3ｇ）および2,2−ジメトキシプロパン（２ml）
の混合物を、ｐ−トルエンスルホン酸の結晶（約１０m
g）の存在下で２０時間還流する。水抽出ワークアツプ
後、溶媒を蒸発して0.18ｇの(R)−テトラヒドロ−3,3−
ジメチル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾー
ル−５−オンを油状物で得る。ＴＬＣによりRf＝0.6の
シングルスポツトが認められる（酢酸エチル）。
方法II ５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン（0.4ｇ）、ア
セトン（５ml）およびｐ−トルエンスルホン酸（約１０
mg）の混合物を２０mlのベンゼン中、デイーン−スター
ク水分離器を用いて２０時間還流する。反応混合物をワ
ークアツプ後、蒸留（沸点７０〜７５℃／0.5mmHg）し
て、0.2ｇの(R)−テトラヒドロ−3,3−ジメチル−３
Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オン
を油状物で得る。
セトン（５ml）およびｐ−トルエンスルホン酸（約１０
mg）の混合物を２０mlのベンゼン中、デイーン−スター
ク水分離器を用いて２０時間還流する。反応混合物をワ
ークアツプ後、蒸留（沸点７０〜７５℃／0.5mmHg）し
て、0.2ｇの(R)−テトラヒドロ−3,3−ジメチル−３
Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オン
を油状物で得る。
方法III １００mlのジクロロメタン中の５−ヒドロキシメチル−
２−ピロリドン（3.0ｇ）の溶液を氷浴に冷却し、粉末
臭化第二銅（0.1ｇ）を加える。１０mlのジクロロメタ
ン中の２−ジメトキシプロペン（2.0ｇ）を滴下し、滴
下後冷却浴を取除き、反応混合物を室温で１時間、還流
温度で３時間攪拌する。抽出ワークアツプ、次いで蒸留
を行つて、2.8ｇの(R)−テトラヒドロ−3,3−ジメチル
−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−
オンを油状物で得る。
２−ピロリドン（3.0ｇ）の溶液を氷浴に冷却し、粉末
臭化第二銅（0.1ｇ）を加える。１０mlのジクロロメタ
ン中の２−ジメトキシプロペン（2.0ｇ）を滴下し、滴
下後冷却浴を取除き、反応混合物を室温で１時間、還流
温度で３時間攪拌する。抽出ワークアツプ、次いで蒸留
を行つて、2.8ｇの(R)−テトラヒドロ−3,3−ジメチル
−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−
オンを油状物で得る。
Ｂ）（３Ｒ）−６−（２−シクロヘキセニル）−テトラ
ヒドロ−3,3−ジメチル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−
ｃ〕オキサゾール−５−オン ジイソプロピルアミド・リチウム溶液（３５０mlのテト
ラヒドロフラン中、24.45mlのジイソプロピルアミンお
よび70.5mlのｎ−ブチルリチウムから調製）に、攪拌お
よび−７８℃で冷却しながら５０mlのテトラヒドロフラ
ン中の27.0ｇの(R)−テトラヒドロ−3,3−ジメチル−３
Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オン
を加える。0.5時間攪拌後、３−ブロモシクロヘキセン
（２９ml）を滴下し、滴下後反応温度を−１０℃に上げ
る。反応が終るまで攪拌を続ける（約0.5時間）。水抽
出ワークアツプを行つて、4.15ｇの（３Ｒ）−６−（２
−シクロヘキセニル）−テトラヒドロ−3,3−ジメチル
−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−
オンを粘稠油状物で得、これをＴＬＣに付すと、Ｒｆ＝
0.7のシングルスポツトが認められる（酢酸エチル：ヘ
キサン＝４：１）。
ヒドロ−3,3−ジメチル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−
ｃ〕オキサゾール−５−オン ジイソプロピルアミド・リチウム溶液（３５０mlのテト
ラヒドロフラン中、24.45mlのジイソプロピルアミンお
よび70.5mlのｎ−ブチルリチウムから調製）に、攪拌お
よび−７８℃で冷却しながら５０mlのテトラヒドロフラ
ン中の27.0ｇの(R)−テトラヒドロ−3,3−ジメチル−３
Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オン
を加える。0.5時間攪拌後、３−ブロモシクロヘキセン
（２９ml）を滴下し、滴下後反応温度を−１０℃に上げ
る。反応が終るまで攪拌を続ける（約0.5時間）。水抽
出ワークアツプを行つて、4.15ｇの（３Ｒ）−６−（２
−シクロヘキセニル）−テトラヒドロ−3,3−ジメチル
−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−
オンを粘稠油状物で得、これをＴＬＣに付すと、Ｒｆ＝
0.7のシングルスポツトが認められる（酢酸エチル：ヘ
キサン＝４：１）。
Ｃ）（２ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−５−オ
キソ−２−ピロリジンメタノール 方法Ｉ （３Ｒ）−６−（２−シクロヘキセニル）−テトラヒド
ロ−3,3−ジメチル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オ
キサゾール−５−オン（5.8ｇ）を１００mlの酢酸エチ
ルに溶解し、0.5ｇの５％パラジウム／活性炭を加え、
混合物を水素添加して（３Ｒ）−６−（シクロヘキシ
ル）−テトラヒドロ−3,3−ジメチル３Ｈ，５Ｈ−ピロ
ロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オンを得る。これを
５０mlのテトラヒドロフランに溶解し、２０mlの２０％
塩酸を加える。室温で１時間攪拌後、抽出ワークアツプ
次いで結晶化を行い、4.0ｇの（２Ｓ−トランス）−４
−シクロヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメタノ
ールを得る。
キソ−２−ピロリジンメタノール 方法Ｉ （３Ｒ）−６−（２−シクロヘキセニル）−テトラヒド
ロ−3,3−ジメチル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オ
キサゾール−５−オン（5.8ｇ）を１００mlの酢酸エチ
ルに溶解し、0.5ｇの５％パラジウム／活性炭を加え、
混合物を水素添加して（３Ｒ）−６−（シクロヘキシ
ル）−テトラヒドロ−3,3−ジメチル３Ｈ，５Ｈ−ピロ
ロ〔1,2−ｃ〕オキサゾール−５−オンを得る。これを
５０mlのテトラヒドロフランに溶解し、２０mlの２０％
塩酸を加える。室温で１時間攪拌後、抽出ワークアツプ
次いで結晶化を行い、4.0ｇの（２Ｓ−トランス）−４
−シクロヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメタノ
ールを得る。
方法II （３Ｒ）−６−（２−シクロヘキセニル）−テトラヒド
ロ−3,3−ジメチル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オ
キサゾール−５−オンを２０mlの２０％塩酸で加水分解
して、（２Ｓ−トランス）−４−（２−シクロヘキセニ
ル）−２−ピロリジンメタノールを得、これを水素添加
（方法Ｉと同じ）に付し、4.0ｇの（２Ｓ−トランス）
−４−シクロヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメ
タノールを得る。融点９６〜９７℃▲〔α〕25 D▼＝＋3
5.5°（ｃ＝１、クロロホルム）。
ロ−3,3−ジメチル−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ〔1,2−ｃ〕オ
キサゾール−５−オンを２０mlの２０％塩酸で加水分解
して、（２Ｓ−トランス）−４−（２−シクロヘキセニ
ル）−２−ピロリジンメタノールを得、これを水素添加
（方法Ｉと同じ）に付し、4.0ｇの（２Ｓ−トランス）
−４−シクロヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメ
タノールを得る。融点９６〜９７℃▲〔α〕25 D▼＝＋3
5.5°（ｃ＝１、クロロホルム）。
元素分析 計算値：C67.01、H9.64、N7.11 実測値：C66.76、H9.74、N7.04 Ｄ）（２Ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−２−ピ
ロリジンメタノール 方法Ｉ ５０mlのテトラヒドロフラン中の水素化リチウム・アル
ミニウム（0.8ｇ）の溶液に、２０mlのテトラヒドロフ
ラン中の（２Ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−５
−オキソ−２−ピロリジンメタノール（2.0ｇ）を加え
る。添加後、混合物を２４時間還流し、０℃に冷却し、
酢酸エチル、次いで飽和硫酸ナトリウム溶液で反応を抑
え、過し、液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を除去した後結晶化を行い、0.7ｇの（２Ｓ−
トランス）−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタ
ノールを白色結晶で得る。融点９８〜９９℃。
ロリジンメタノール 方法Ｉ ５０mlのテトラヒドロフラン中の水素化リチウム・アル
ミニウム（0.8ｇ）の溶液に、２０mlのテトラヒドロフ
ラン中の（２Ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−５
−オキソ−２−ピロリジンメタノール（2.0ｇ）を加え
る。添加後、混合物を２４時間還流し、０℃に冷却し、
酢酸エチル、次いで飽和硫酸ナトリウム溶液で反応を抑
え、過し、液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を除去した後結晶化を行い、0.7ｇの（２Ｓ−
トランス）−４−シクロヘキシル−２−ピロリジンメタ
ノールを白色結晶で得る。融点９８〜９９℃。
方法II １０mlのテトラヒドロフラン中の（２Ｓ−トランス）−
４−シクロヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメタ
ノール（0.25ｇ）の溶液に、0.37mlのボランメチルスル
フイドを加え、反応混合物を２４時間攪拌する。冷却し
た反応混合物を希塩酸でワークアツプした後、水酸化ナ
トリウムを再生し、0.2ｇの粗生成物を得る。
４−シクロヘキシル−５−オキソ−２−ピロリジンメタ
ノール（0.25ｇ）の溶液に、0.37mlのボランメチルスル
フイドを加え、反応混合物を２４時間攪拌する。冷却し
た反応混合物を希塩酸でワークアツプした後、水酸化ナ
トリウムを再生し、0.2ｇの粗生成物を得る。
Ｅ）（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン ジヨーンズ試薬の溶液（２ml）に硫酸（0.5ml）および
酢酸（2.5ml）を加える。かかる溶液に５mlの酢酸中の
（２Ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−２−ピロリ
ジンメタノール（0.5ｇ）を加え、添加後室温で１５分
間攪拌する。反応混合物をセライトパツドで過し、１
０mlの酢酸で洗う。液にイソプロピルアルコール（２
ml）を加え、十分に攪拌し、透明溶液をデカントし、濃
縮してどろつとした油状物とする。油状物を５mlの水に
溶解し、濃水酸化アンモニウムを加えてｐＨを6.0に調
整する。生成する沈殿物を取し、５mlの水および過剰
のエーテルで洗い、減圧乾燥して0.42ｇの（トランス）
−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンをピンク色固体で
得、これをメタノールより晶出させて、無色結晶を得
る。
酢酸（2.5ml）を加える。かかる溶液に５mlの酢酸中の
（２Ｓ−トランス）−４−シクロヘキシル−２−ピロリ
ジンメタノール（0.5ｇ）を加え、添加後室温で１５分
間攪拌する。反応混合物をセライトパツドで過し、１
０mlの酢酸で洗う。液にイソプロピルアルコール（２
ml）を加え、十分に攪拌し、透明溶液をデカントし、濃
縮してどろつとした油状物とする。油状物を５mlの水に
溶解し、濃水酸化アンモニウムを加えてｐＨを6.0に調
整する。生成する沈殿物を取し、５mlの水および過剰
のエーテルで洗い、減圧乾燥して0.42ｇの（トランス）
−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンをピンク色固体で
得、これをメタノールより晶出させて、無色結晶を得
る。
Claims (9)
- 【請求項１】式、 で示される化合物[II]を、式、 で示される化合物[VII]と反応させて式、 で示される化合物[III]を得、該化合物[III]をアルキル
化して式、 で示される化合物[IV]を得、該化合物[IV]を還元剤で処
理して、オキソ基を還元およびオキサゾール環を開環
し、次いでR1′がシクロアルケニルである場合は接触水
素添加に付すか、または該化合物[IV] を加水分解して式、 の化合物[IX]を得た後、オキソ基を還元し、次いでR1′
がシクロアルケニルである場合は接触水素添加に付すこ
とにより、式、 で示される化合物[V]とし、該化合物[V]を酸化して式、 で示される４−置換プロリン誘導体を得ることを特徴と
する４−置換プロリン誘導体の製造法 ［式中、R1はアルキル、シクロアルキル、アリールまた
はアリールアルキル、R1′はアルキル、シクロアルケニ
ル、アリールまたはアリールアルキル、R2はアルキル、
アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキル、お
よびR3は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル
またはシクロアルキルである］。 - 【請求項２】R1′はシクロアルケニル、R1がシクロアル
キルである前記第１項記載の方法。 - 【請求項３】R1′が２−シクロヘキセニル、R1がシクロ
ヘキシルである前記第１項記載の方法。 - 【請求項４】R2がフェニル、R3が水素である前記第１項
記載の方法。 - 【請求項５】R2がフェニル、R3が水素である前記第２項
記載の方法。 - 【請求項６】R2がフェニル、R3が水素である前記第３項
記載の方法。 - 【請求項７】式： の化合物[IV]を還元剤で処理し、次いでR1′がシクロア
ルケニルである場合は接触水素添加に付して、式： の化合物[V]を得る前記第１項記載の方法。 - 【請求項８】式： の化合物[IV]を加水分解した後オキソ環を還元し、次い
でR1′がシクロアルケニルである場合は接触水素添加に
付して、式： の化合物[V]を得る前記第１項記載の方法。 - 【請求項９】ジョーンズ酸化を用いて、式： の化合物[V]の酸化を行う前記第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US672989 | 1984-11-19 | ||
| US06/672,989 US4588819A (en) | 1984-11-19 | 1984-11-19 | Process and intermediates for preparing trans-4-substituted-s-prolines |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5281058A Division JPH0747591B2 (ja) | 1984-11-19 | 1993-11-10 | トランス−４−置換−ｓ−プロリン類の中間体 |
| JP5281061A Division JPH0723357B2 (ja) | 1984-11-19 | 1993-11-10 | ４−置換プロリン誘導体の中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61122264A JPS61122264A (ja) | 1986-06-10 |
| JPH0637461B2 true JPH0637461B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=24700865
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60259667A Expired - Lifetime JPH0637461B2 (ja) | 1984-11-19 | 1985-11-18 | トランス―４―置換―ｓ―プロリン類の製造法 |
| JP5281061A Expired - Lifetime JPH0723357B2 (ja) | 1984-11-19 | 1993-11-10 | ４−置換プロリン誘導体の中間体 |
| JP5281058A Expired - Lifetime JPH0747591B2 (ja) | 1984-11-19 | 1993-11-10 | トランス−４−置換−ｓ−プロリン類の中間体 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5281061A Expired - Lifetime JPH0723357B2 (ja) | 1984-11-19 | 1993-11-10 | ４−置換プロリン誘導体の中間体 |
| JP5281058A Expired - Lifetime JPH0747591B2 (ja) | 1984-11-19 | 1993-11-10 | トランス−４−置換−ｓ−プロリン類の中間体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4588819A (ja) |
| EP (1) | EP0183390B1 (ja) |
| JP (3) | JPH0637461B2 (ja) |
| AT (1) | ATE49751T1 (ja) |
| CA (3) | CA1265525C (ja) |
| DE (1) | DE3575555D1 (ja) |
| FI (1) | FI82034C (ja) |
| HU (1) | HU196056B (ja) |
| IE (1) | IE58763B1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734508A (en) * | 1987-05-01 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives |
| US4851514A (en) * | 1987-05-01 | 1989-07-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby |
| US4912231A (en) * | 1987-06-15 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives |
| CA1333807C (en) * | 1987-06-15 | 1995-01-03 | David R. Kronenthal | Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives |
| US4937355A (en) * | 1989-01-17 | 1990-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-substituted-dl-proline derivatives |
| CN101462996B (zh) * | 2007-12-21 | 2011-04-20 | 上海医药工业研究院 | 4-环己基脯氨酸衍生物的制备方法 |
| CN101445475B (zh) * | 2008-12-30 | 2010-12-22 | 浙江工业大学 | 一种(反)-4-环己基-l-脯氨酸的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1199273B (de) * | 1959-06-22 | 1965-08-26 | Mead Johnson & Co | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxymethyl-pyrrolidinen |
| CH435287A (de) * | 1964-02-11 | 1967-05-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen |
| US3544590A (en) * | 1967-04-28 | 1970-12-01 | Exxon Research Engineering Co | Cyclic amines and the process for their formation |
| US3636043A (en) * | 1969-02-04 | 1972-01-18 | Upjohn Co | Method for the preparation of 4-alkylprolines and compounds produced thereby |
| JPS5821622B2 (ja) * | 1973-02-28 | 1983-05-02 | ウェルファイド株式会社 | ピロリジンメタノ−ル ノ セイゾウホウ |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4168267A (en) * | 1978-10-23 | 1979-09-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl prolines |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| FR2520360A1 (fr) * | 1982-01-26 | 1983-07-29 | Nicoud Jean | Nouveaux derives de la paranitroaniline utilisables en optique non lineaire et en electro-optique et leur procede de preparation |
| DE3306199A1 (de) * | 1983-02-23 | 1984-08-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate |
-
1984
- 1984-11-19 US US06/672,989 patent/US4588819A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-25 AT AT85307748T patent/ATE49751T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 DE DE8585307748T patent/DE3575555D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-25 EP EP85307748A patent/EP0183390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-29 CA CA494153A patent/CA1265525C/en not_active Expired
- 1985-11-04 IE IE272985A patent/IE58763B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 HU HU854383A patent/HU196056B/hu unknown
- 1985-11-18 FI FI854528A patent/FI82034C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 JP JP60259667A patent/JPH0637461B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-10-11 CA CA000615518A patent/CA1278296C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 CA CA000615519A patent/CA1278298C/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-10 JP JP5281061A patent/JPH0723357B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-10 JP JP5281058A patent/JPH0747591B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0723357B2 (ja) | 1995-03-15 |
| FI82034B (fi) | 1990-09-28 |
| EP0183390A1 (en) | 1986-06-04 |
| CA1278296C (en) | 1990-12-27 |
| FI854528A7 (fi) | 1986-05-20 |
| FI854528A0 (fi) | 1985-11-18 |
| FI82034C (fi) | 1991-01-10 |
| HU196056B (en) | 1988-09-28 |
| CA1265525A (en) | 1990-02-06 |
| ATE49751T1 (de) | 1990-02-15 |
| DE3575555D1 (de) | 1990-03-01 |
| EP0183390B1 (en) | 1990-01-24 |
| IE58763B1 (en) | 1993-11-03 |
| US4588819A (en) | 1986-05-13 |
| JPH06293773A (ja) | 1994-10-21 |
| CA1278298C (en) | 1990-12-27 |
| JPH0747591B2 (ja) | 1995-05-24 |
| HUT40408A (en) | 1986-12-28 |
| IE852729L (en) | 1986-05-19 |
| CA1265525C (en) | 1990-02-06 |
| JPS61122264A (ja) | 1986-06-10 |
| JPH06293731A (ja) | 1994-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH10504845A (ja) | （＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法 | |
| JPH0637461B2 (ja) | トランス―４―置換―ｓ―プロリン類の製造法 | |
| LU86392A1 (fr) | Intermediaires intervenant dans la production d'epipodophyllotoxine et composes apparentes:procedes de preparation et emploi | |
| SK159899A3 (en) | Process for the preparation of 4-aryl-piperidines | |
| Lee et al. | Efficient synthesis of 3-hydroxyprolines and 3-hydroxyprolinols from sugars | |
| FR2618777A1 (fr) | Benzazepines a action therapeutique | |
| US4325877A (en) | Production of intermediates for enzyme inhibitors | |
| US4625038A (en) | (25-trans)-4-substituted-2-pyrrolidines-methanols | |
| CN101309924A (zh) | 依地普仑的制备方法 | |
| EP0915867B1 (fr) | Derives du thienylcyclohexane pour la synthese de thienylcyclohexyles | |
| CA2110572A1 (en) | Synthesis of optically active lactones form l-aspartic acid and intermediates thereof | |
| JP4121153B2 (ja) | ３―フルオロオキシインドール誘導体の製造 | |
| JPS63503384A (ja) | １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体 | |
| FR2792634A1 (fr) | Derives de 2-alcoxy-cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU196778B (en) | Process for production of new acetilene furane derivatives | |
| JP2002533325A (ja) | アリールピペリジンカルビノール中間体および誘導体の製造方法 | |
| FR2569194A1 (fr) | Procede de preparation d'une aminolactone | |
| JP3132025B2 (ja) | （−）−ゴニオミチンの製造方法 | |
| JP3143809B2 (ja) | ヒドロキシラクトン化合物の製法 | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| JP3918956B2 (ja) | １−アジドインダン−２−オールの製造方法 | |
| FR2777278A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de la 3-hydroxymethyl quinuclidine, intermediaire de synthese de la mequitazine | |
| FR2727681A1 (fr) | Procede de preparation de derives de pyrrolizine | |
| JPS634831B2 (ja) | ||
| FR2519003A1 (fr) | Procede pour la preparation de nouveaux composes bicycliques et composes ainsi obtenus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |