JPH0640914A - フィソスチグミンの新誘導体、それらの用途及びそれらを含む製薬組成物 - Google Patents
フィソスチグミンの新誘導体、それらの用途及びそれらを含む製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 老人性の脳代謝の変化による症候群例えばア
ルツハイマー病及び老人性痴呆の治療用のフィソスチグ
ミンの新規な塩、その製法及びそれを含む製薬組成物を
提供する。 【構成】 フィソスチグミン又は抗コリンエステラーゼ
活性を有するその薬理学上許容可能な誘導体とホスファ
チジン酸との塩、並びにその塩を含む製薬組成物例えば
特に徐放性の処方物例えば皮膚パッチ、プラスター又は
包帯に関する。
ルツハイマー病及び老人性痴呆の治療用のフィソスチグ
ミンの新規な塩、その製法及びそれを含む製薬組成物を
提供する。 【構成】 フィソスチグミン又は抗コリンエステラーゼ
活性を有するその薬理学上許容可能な誘導体とホスファ
チジン酸との塩、並びにその塩を含む製薬組成物例えば
特に徐放性の処方物例えば皮膚パッチ、プラスター又は
包帯に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、フィソスチグミン（ｐ
ｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）の新誘導体、その製造方法
及びそれらを含む新規な製薬組成物及び投与処方物に関
する。本発明の新規なフィソスチグミンの誘導体は、老
人の脳代謝における変化に関する症候群の治療に使用さ
れる。
ｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）の新誘導体、その製造方法
及びそれらを含む新規な製薬組成物及び投与処方物に関
する。本発明の新規なフィソスチグミンの誘導体は、老
人の脳代謝における変化に関する症候群の治療に使用さ
れる。
【０００２】
【従来の技術】式
【０００３】
【化３】
【０００４】により示されるフィソスチグミンは、本世
紀の初めから縮瞳剤として使用されてきている周知のア
ルカロイドである。この物質は、その初めの治療的な用
途からは、現在では殆ど完全に放棄されてきた。しか
し、最近１５年の間、それが、罹病した患者の脳に見出
されるコリン作用性の欠陥を改善するので、フイソスチ
グミンの顕著な抗コリンエステラーゼ活性が、アルツハ
イマー病及び老人性痴呆の種々の形の重い症状の治療
に、それを特に価値のあるものにすることが分つてき
た。多数の臨床上の研究（Ｄａｖｉｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓ
ｙｃｈｉａｔ．，１３９，１４２１，１９８２，Ｊｏｔ
ｋｏｗｉｔｚ，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１４，６９
０，１９８３，Ｄａｖｉｓ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．，３０８，７２１，１９８３）は、フィソスチグ
ミンの繰返し行われた毎日の静脈内投与が、記憶を顕著
に改善することを示している。このアルカロイドが皮下
又は経口で投与されるとき、それは急速に劣化し、その
結果、治療は短い間隔で繰り返されなければならないこ
とも見出された。さらに、静脈内及び皮下の両方の経路
の投与の不利は、両者が、長期にわたる使用では苦痛を
伴いしかも実施不能であることである。
紀の初めから縮瞳剤として使用されてきている周知のア
ルカロイドである。この物質は、その初めの治療的な用
途からは、現在では殆ど完全に放棄されてきた。しか
し、最近１５年の間、それが、罹病した患者の脳に見出
されるコリン作用性の欠陥を改善するので、フイソスチ
グミンの顕著な抗コリンエステラーゼ活性が、アルツハ
イマー病及び老人性痴呆の種々の形の重い症状の治療
に、それを特に価値のあるものにすることが分つてき
た。多数の臨床上の研究（Ｄａｖｉｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓ
ｙｃｈｉａｔ．，１３９，１４２１，１９８２，Ｊｏｔ
ｋｏｗｉｔｚ，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１４，６９
０，１９８３，Ｄａｖｉｓ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．，３０８，７２１，１９８３）は、フィソスチグ
ミンの繰返し行われた毎日の静脈内投与が、記憶を顕著
に改善することを示している。このアルカロイドが皮下
又は経口で投与されるとき、それは急速に劣化し、その
結果、治療は短い間隔で繰り返されなければならないこ
とも見出された。さらに、静脈内及び皮下の両方の経路
の投与の不利は、両者が、長期にわたる使用では苦痛を
伴いしかも実施不能であることである。
【０００５】フィソスチグミンは、血脳関門を通過し
て、それがその作用を働かせる核に達し得ることが知ら
れている。この目的に最近使用されるフィソスチグミン
誘導体は、基本的なアルカロイドを処方するために局方
書に従来記載されているもののような塩を含む。これら
は、サルチル酸塩、硫酸塩又は硝酸塩を含むが、フィソ
スチグミンのさらに親油性の誘導体例えばヘプチル誘導
体（伊特許第０４７７８０号）又はその同族体が開発さ
れてきている。他の誘導体は、ヨーロッパ特許第Ａ−０
２９８２０２号に記載されているものを含む。この文献
は、メチルカルバメート基がＣ２−１２アルキルカルバ
メート基により置換されるフィソスチグミンの誘導体を
記載し、さらに酒石酸、マレイン酸及びくえん酸から選
択された有機酸とのこれら誘導体の有機塩を記載してい
る。フィソスチグミンの他の群は、米国特杵第７１６６
８２４号に記載されており、（−）−Ｎ（１）−ノルフ
ィソスチグミン、（−）−Ｎ（１）−アルキルフィソス
チグミン及び（−）−Ｎ（１）−フェニルエチルフィソ
スチグミンを含む。米国特許第７１６６８２４号の化合
物は、式
て、それがその作用を働かせる核に達し得ることが知ら
れている。この目的に最近使用されるフィソスチグミン
誘導体は、基本的なアルカロイドを処方するために局方
書に従来記載されているもののような塩を含む。これら
は、サルチル酸塩、硫酸塩又は硝酸塩を含むが、フィソ
スチグミンのさらに親油性の誘導体例えばヘプチル誘導
体（伊特許第０４７７８０号）又はその同族体が開発さ
れてきている。他の誘導体は、ヨーロッパ特許第Ａ−０
２９８２０２号に記載されているものを含む。この文献
は、メチルカルバメート基がＣ２−１２アルキルカルバ
メート基により置換されるフィソスチグミンの誘導体を
記載し、さらに酒石酸、マレイン酸及びくえん酸から選
択された有機酸とのこれら誘導体の有機塩を記載してい
る。フィソスチグミンの他の群は、米国特杵第７１６６
８２４号に記載されており、（−）−Ｎ（１）−ノルフ
ィソスチグミン、（−）−Ｎ（１）−アルキルフィソス
チグミン及び（−）−Ｎ（１）−フェニルエチルフィソ
スチグミンを含む。米国特許第７１６６８２４号の化合
物は、式
【０００６】
【化４】
【０００７】（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３ Ｒ１＝Ｂｚ、Ｒ２＝ＣＨ３ Ｒ １＝Ｂｚ、Ｒ２＝ＯＨ Ｒ １＝Ｂｚ、Ｒ２＝ＯＣＯＮＨ−ＣＨ ３ Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＯＮＨ−ＣＨ３ Ｒ１＝ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２、Ｒ２＝ＣＯＮＨＣＨ３ Ｒ１＝ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ、Ｒ２＝ＣＯＮＨＣ
Ｈ３）。 日本特許第０−１２７９８３０号は、ペンクエン酸及び
／又はヘキサノエン酸及びホスファチジルコリンが、助
剤として含まれるフィソスチグミン含有組成物の使用を
開示している。
Ｈ３）。 日本特許第０−１２７９８３０号は、ペンクエン酸及び
／又はヘキサノエン酸及びホスファチジルコリンが、助
剤として含まれるフィソスチグミン含有組成物の使用を
開示している。
【０００８】フィソスチグミンの塩及び現在まで記載さ
れた誘導体及び組成物の不利な点は、それらが、非常に
短い半減期を有し、そして２時間以内に血液から完全に
除かれることである。フィソスチグミンは、又小さい治
療上の巾を有する非常に毒性の強い物質であり、従来の
経路により投与される投与量は、そのため必ず低くなけ
ればならない。本発明者らは、新しい塩を考え出すこと
により、そして又それが無毒の濃度で長期間脳にさらに
直接接近できるようなやり方で、薬削を投与することに
より、フィソスチグミンの便用を合理化しようと試み
た。本発明を発明するに当り、特に本発明の目的である
フィソスチグミンの或る親油性の塩が、適切なやり方で
投与されるとき、アルカロイドの平均寿命を長引かせ、
顕著な治療上の有利さを生じさせることか、驚くべきこ
とに見出された。
れた誘導体及び組成物の不利な点は、それらが、非常に
短い半減期を有し、そして２時間以内に血液から完全に
除かれることである。フィソスチグミンは、又小さい治
療上の巾を有する非常に毒性の強い物質であり、従来の
経路により投与される投与量は、そのため必ず低くなけ
ればならない。本発明者らは、新しい塩を考え出すこと
により、そして又それが無毒の濃度で長期間脳にさらに
直接接近できるようなやり方で、薬削を投与することに
より、フィソスチグミンの便用を合理化しようと試み
た。本発明を発明するに当り、特に本発明の目的である
フィソスチグミンの或る親油性の塩が、適切なやり方で
投与されるとき、アルカロイドの平均寿命を長引かせ、
顕著な治療上の有利さを生じさせることか、驚くべきこ
とに見出された。
【０００９】
【本発明の概要】本発明の一つの態様によれば、フィソ
スチグミン又は抗コリンエステラーゼ活性を有するその
薬理学上許容可能な誘導体とホスファチジン酸との塩が
提供される。本発明の塩は、式（ＩＩＩ）（式中、ＰＳ
は、フイソスチグミン又は抗コリンエステラーゼ活性を
有するその薬理学上許容可能な誘導体から誘導された陽
イオンを表し、ＰＡは、ホスファチジン酸又は異なるホ
スファチジン酸の混合物を表し、そしてｘ：ｙは、２：
１−１：２である）により表さられる。好ましくは、
ｘ：ｙの比は、１．２：１−１：１．２最も好ましくは
１．１：１−１：１．１である。上記の式において、Ｐ
Ｓは、好ましくはフィソスチグミンであるが、それは、
又フィソスチグミンの薬理学上許容可能な誘導体例えば
伊特許第０４７７８０号、ヨーロッパ特許第０２９８２
０２号及び米国特許第７１６６８２４号に記載されたも
のの一つを表す。
スチグミン又は抗コリンエステラーゼ活性を有するその
薬理学上許容可能な誘導体とホスファチジン酸との塩が
提供される。本発明の塩は、式（ＩＩＩ）（式中、ＰＳ
は、フイソスチグミン又は抗コリンエステラーゼ活性を
有するその薬理学上許容可能な誘導体から誘導された陽
イオンを表し、ＰＡは、ホスファチジン酸又は異なるホ
スファチジン酸の混合物を表し、そしてｘ：ｙは、２：
１−１：２である）により表さられる。好ましくは、
ｘ：ｙの比は、１．２：１−１：１．２最も好ましくは
１．１：１−１：１．１である。上記の式において、Ｐ
Ｓは、好ましくはフィソスチグミンであるが、それは、
又フィソスチグミンの薬理学上許容可能な誘導体例えば
伊特許第０４７７８０号、ヨーロッパ特許第０２９８２
０２号及び米国特許第７１６６８２４号に記載されたも
のの一つを表す。
【００１０】ここで使用される用語「ホスファチジン
酸］は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一か又
は異なり、それぞれＣ１０−２４アルキル基、Ｃ
１０−２４アルケニル基又はＣ１０−２４アルカジエニ
ル基を表す）を有する化合物を表す。該基は、それぞれ
式ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎ−１又はＣｎＨ２ｎ−３
（式中、ｎは、１０−２４である）により表される。好
ましくは、ｎは、１５−２４、最も好ましくは１５又は
１７である。
酸］は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一か又
は異なり、それぞれＣ１０−２４アルキル基、Ｃ
１０−２４アルケニル基又はＣ１０−２４アルカジエニ
ル基を表す）を有する化合物を表す。該基は、それぞれ
式ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎ−１又はＣｎＨ２ｎ−３
（式中、ｎは、１０−２４である）により表される。好
ましくは、ｎは、１５−２４、最も好ましくは１５又は
１７である。
【００１１】本発明の塩は、（ｂ）１種以上のホスファ
チジン酸による（ａ）フィソスチグミン又はその薬理学
上許容可能な誘導体の塩形成を含む方法により製造で
き、該反応物（ａ）及び（ｂ）のそれぞれは、遊離の形
又は塩形成誘導体の形である。塩形成は、好ましくは、
両方の反応物の溶液中で行われる。この方法は、さらに
本発明の別の態様である。溶媒は、好ましくはハロゲン
化炭化水素、ケトン、エーテル及びこれらの混合物から
選択される。本発明は、さらにフィソスチグミン又は抗
コリンエステラーゼ活性を有するフィソスチグミンの薬
理学上許容可能な誘導体、及びホスファチジン酸の塩、
好ましくは上記の好ましい塩の一つ、並びに製薬上許容
可能な助剤を含む製薬組成物を提供する。組成物は、好
ましくは、長期にわたって１種以上の薬理学上活性な成
分を放出できる徐放性の製薬投与処方物として提供され
る。このような徐放性の製薬投与処方物は、好ましく
は、例えば皮膚パッチ、プラスター及び包帯の形で提供
されることにより、皮膚透過的に１種以上の製薬上活性
な成分を放出するように適合される。
チジン酸による（ａ）フィソスチグミン又はその薬理学
上許容可能な誘導体の塩形成を含む方法により製造で
き、該反応物（ａ）及び（ｂ）のそれぞれは、遊離の形
又は塩形成誘導体の形である。塩形成は、好ましくは、
両方の反応物の溶液中で行われる。この方法は、さらに
本発明の別の態様である。溶媒は、好ましくはハロゲン
化炭化水素、ケトン、エーテル及びこれらの混合物から
選択される。本発明は、さらにフィソスチグミン又は抗
コリンエステラーゼ活性を有するフィソスチグミンの薬
理学上許容可能な誘導体、及びホスファチジン酸の塩、
好ましくは上記の好ましい塩の一つ、並びに製薬上許容
可能な助剤を含む製薬組成物を提供する。組成物は、好
ましくは、長期にわたって１種以上の薬理学上活性な成
分を放出できる徐放性の製薬投与処方物として提供され
る。このような徐放性の製薬投与処方物は、好ましく
は、例えば皮膚パッチ、プラスター及び包帯の形で提供
されることにより、皮膚透過的に１種以上の製薬上活性
な成分を放出するように適合される。
【００１２】前記のように、本発明の生成物即ちフィソ
スチグミン又は抗コリンエステラーゼ活性を有するその
薬理学上許容可能な誘導体の新しい塩は、プロトン性又
は非プロトン性の溶媒中の、飽和又は不飽和の均一又は
混合したアシル鎮を有する天然又は合成のホスファチジ
ン酸による、塩基又は弱有機酸の陰イオンとの塩の形の
アルカロイドの塩形成により得られる。植物起源の天然
のホスファチジン酸から誘導できる塩に、特に関心があ
る。これらホスフアチジン酸は、食品例えば大豆、落花
生などに広く使用されている普通の植物から分離でき
る。塩は、化学量論的量のアルカロイドと化学量論的量
の選ばれたホスファチジン酸とを反応させること（１
Ｍ：１Ｍ）により得ることができる。形成されると、塩
は、非プロトン性溶媒に非常に可溶であり、そのため明
確な親油性を示す。これは、リピド鎖の運動性が、それ
らをして新しい塩のより極性な核の回りを巻くという事
実によるものと信じられる。本発明の皮膚及び表皮を通
る吸収は、現在まで使用されている塩のそれより遥かに
優れている。
スチグミン又は抗コリンエステラーゼ活性を有するその
薬理学上許容可能な誘導体の新しい塩は、プロトン性又
は非プロトン性の溶媒中の、飽和又は不飽和の均一又は
混合したアシル鎮を有する天然又は合成のホスファチジ
ン酸による、塩基又は弱有機酸の陰イオンとの塩の形の
アルカロイドの塩形成により得られる。植物起源の天然
のホスファチジン酸から誘導できる塩に、特に関心があ
る。これらホスフアチジン酸は、食品例えば大豆、落花
生などに広く使用されている普通の植物から分離でき
る。塩は、化学量論的量のアルカロイドと化学量論的量
の選ばれたホスファチジン酸とを反応させること（１
Ｍ：１Ｍ）により得ることができる。形成されると、塩
は、非プロトン性溶媒に非常に可溶であり、そのため明
確な親油性を示す。これは、リピド鎖の運動性が、それ
らをして新しい塩のより極性な核の回りを巻くという事
実によるものと信じられる。本発明の皮膚及び表皮を通
る吸収は、現在まで使用されている塩のそれより遥かに
優れている。
【００１３】老人性痴呆の治療のための薬剤は、身体の
基本的なニユーロンの応答をコントロールする脳幹神経
節を含む大脳皮質に主として作用しなければならないと
すれば、もし薬剤が、肝臓のバイパスなしに、そしてそ
れらが他の器官及び身体のシステムに働いてそれにより
毒性の作用を示すことなく、特定のやり方で脳に直接送
られることができるならば、それは、非常に価値のある
ものであろう。アドレナリン性又は抗コリンエステラー
ゼ作用（本発明の目的の一つを構成する）を有するアル
カロイドの非常に親油性の塩が、この特定の目的を達成
せしめることが、見出された。内頚動脈及び総頚動脈の
分岐動脈の分枝点に近い頚の基底部、又は外頚動脈又は
前心房動脈或は後頭動脈に近い耳の下で、本発明による
徐放処方物の形で適用されるとき、慢性の疾患の治療に
必要な、長期にわたって脳内に高いレベルの薬剤を維持
できることが見出された。
基本的なニユーロンの応答をコントロールする脳幹神経
節を含む大脳皮質に主として作用しなければならないと
すれば、もし薬剤が、肝臓のバイパスなしに、そしてそ
れらが他の器官及び身体のシステムに働いてそれにより
毒性の作用を示すことなく、特定のやり方で脳に直接送
られることができるならば、それは、非常に価値のある
ものであろう。アドレナリン性又は抗コリンエステラー
ゼ作用（本発明の目的の一つを構成する）を有するアル
カロイドの非常に親油性の塩が、この特定の目的を達成
せしめることが、見出された。内頚動脈及び総頚動脈の
分岐動脈の分枝点に近い頚の基底部、又は外頚動脈又は
前心房動脈或は後頭動脈に近い耳の下で、本発明による
徐放処方物の形で適用されるとき、慢性の疾患の治療に
必要な、長期にわたって脳内に高いレベルの薬剤を維持
できることが見出された。
【００１４】本発明によるフィソスチグミン又は抗コリ
ンエステラーゼ活性を有するその薬理学上許容可能な誘
導体とホスファチジン酸との塩が、水と接触すると、そ
れらは、それらが作用部位に到達するとき、それらが容
易に動脈の内腔に達することができる組織を通して自由
に拡散するか、又は細胞構造と容易に相互作用するリポ
ソーム型のマイクロ分散を形成する。新しい塩は、個々
の受容体の応答に応じて、１回以上の１日当りの投与と
して０．５−５０ｍｇの投与量で、上記の部位に適用で
きる。もし一貫した結果が慢性の退行性疾患で得られる
ことができるならば、必要な効果を生ずるに十分な量
で、目標器官に薬削を一定に供給しなければならない。
これは、本発明による塩を使用して達成できる。徐放性
の皮膚透過性製薬処方物は、それらが、末梢器官の関与
を最小限にして、薬剤を目標器官に到達させるので、本
発明の新しい塩の投与に好適であることを立証した。徐
放性のプラスターは、０．５−５０ｍｇのフィソスチグ
ミンホスファチデートが、レザバーに注入できるので、
この目的に特に有効であることを立証した。従来のホス
ホリピドの存在又は不存在で、リポゲルの形で適用され
た同じ塩のリポソームの形のものは、又有効であること
を立証した。プラスターの形は、アルツハイマー病及び
他の形の老人性痴呆を治療するのに必要なように、長期
にわたって非常に実際的であることを立証した。しか
し、薬剤は、又他の従来の形例えば錠剤、油状溶液、座
薬などに配合そして投与できる。
ンエステラーゼ活性を有するその薬理学上許容可能な誘
導体とホスファチジン酸との塩が、水と接触すると、そ
れらは、それらが作用部位に到達するとき、それらが容
易に動脈の内腔に達することができる組織を通して自由
に拡散するか、又は細胞構造と容易に相互作用するリポ
ソーム型のマイクロ分散を形成する。新しい塩は、個々
の受容体の応答に応じて、１回以上の１日当りの投与と
して０．５−５０ｍｇの投与量で、上記の部位に適用で
きる。もし一貫した結果が慢性の退行性疾患で得られる
ことができるならば、必要な効果を生ずるに十分な量
で、目標器官に薬削を一定に供給しなければならない。
これは、本発明による塩を使用して達成できる。徐放性
の皮膚透過性製薬処方物は、それらが、末梢器官の関与
を最小限にして、薬剤を目標器官に到達させるので、本
発明の新しい塩の投与に好適であることを立証した。徐
放性のプラスターは、０．５−５０ｍｇのフィソスチグ
ミンホスファチデートが、レザバーに注入できるので、
この目的に特に有効であることを立証した。従来のホス
ホリピドの存在又は不存在で、リポゲルの形で適用され
た同じ塩のリポソームの形のものは、又有効であること
を立証した。プラスターの形は、アルツハイマー病及び
他の形の老人性痴呆を治療するのに必要なように、長期
にわたって非常に実際的であることを立証した。しか
し、薬剤は、又他の従来の形例えば錠剤、油状溶液、座
薬などに配合そして投与できる。
【００１５】
【実施例】下記の実施例は、その範囲を決して制限する
ことなく本発明を説明するのに役立つ。 実施例 １（フィソスチグミンジパルミトイルグリセリ
ルホスファチデートの製造） ２．７５ｇのフィソスチグミン塩基を、撹拌しつつ１５
ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次に６．４８ｇのジパル
ミトイルグリセリルホスファチジン酸を、外界温度で加
える。反応物が完全に溶解したとき、塩化メチレン中の
溶液を、溶媒が完全に除かれるまで、４０℃を越えない
温度で真空下蒸発乾固する。残留物を、５℃でｎ−ヘキ
サンに分散し、漉過する。これは、以下の特徴を有する
９．７５ｇの白色固体を生する。融点６２．２℃、
［α］Ｄ＝４５°（濃度＝１％ＣＨＣｌ３中）、３１Ｐ
−ＮＭＲ２．２３ ３．１５
ことなく本発明を説明するのに役立つ。 実施例 １（フィソスチグミンジパルミトイルグリセリ
ルホスファチデートの製造） ２．７５ｇのフィソスチグミン塩基を、撹拌しつつ１５
ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次に６．４８ｇのジパル
ミトイルグリセリルホスファチジン酸を、外界温度で加
える。反応物が完全に溶解したとき、塩化メチレン中の
溶液を、溶媒が完全に除かれるまで、４０℃を越えない
温度で真空下蒸発乾固する。残留物を、５℃でｎ−ヘキ
サンに分散し、漉過する。これは、以下の特徴を有する
９．７５ｇの白色固体を生する。融点６２．２℃、
［α］Ｄ＝４５°（濃度＝１％ＣＨＣｌ３中）、３１Ｐ
−ＮＭＲ２．２３ ３．１５
【００１６】実施例 ２（ホスファチジン性試薬による
フィソスチグミンの塩の製造） ２．７５ｇのフィソスチグミン塩基を、撹拌しつつ１５
ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次に７ｇの水素化大豆か
ら誘導されそして脂肪酸の天然比及び６９８の酸−塩基
の滴定により測定された平均分子量を有するホスファチ
ジン酸を加える。反応物が完全に溶解したとき、塩化メ
チレン中の溶液を、溶媒が完全に除かれるまで、４０℃
を越えない温度で真空下蒸発乾固する。残留物を、５℃
でｎ−ヘキサンに分散し、漉過する。これは、以下の特
徴を有する９．７５ｇの白色固体を生ずる。融点５５．
８℃、［α］Ｄ＝＋４７．７°（濃度＝１％ＣＨＣｌ３
中）、３１Ｐ−ＮＭＲ２．２７ ３．２２
フィソスチグミンの塩の製造） ２．７５ｇのフィソスチグミン塩基を、撹拌しつつ１５
ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次に７ｇの水素化大豆か
ら誘導されそして脂肪酸の天然比及び６９８の酸−塩基
の滴定により測定された平均分子量を有するホスファチ
ジン酸を加える。反応物が完全に溶解したとき、塩化メ
チレン中の溶液を、溶媒が完全に除かれるまで、４０℃
を越えない温度で真空下蒸発乾固する。残留物を、５℃
でｎ−ヘキサンに分散し、漉過する。これは、以下の特
徴を有する９．７５ｇの白色固体を生ずる。融点５５．
８℃、［α］Ｄ＝＋４７．７°（濃度＝１％ＣＨＣｌ３
中）、３１Ｐ−ＮＭＲ２．２７ ３．２２
【００１７】実施例 ３（水素化大豆ホスファチジン酸
のフィソスチグミン塩を含む皮膚透過吸取用のプラスタ
ーの製造） フィソスチグミン塩を、薬剤の放出をコントロールしそ
して以下の組成を有する接着物に配合する。 フィソスチグミンホスファチデート ５０ｍｇ ラクトース ３９８ｍｇ 飽和トリクリセリド ２２ｍｇ ポリイソブテン ２２０ｍｇ 水素化コロホニー（ｃｏｌｏｐｈｏｎｙ） １９５ｍｇ ポリアルカジエン １９５ｍｇ 皮膚透過プラスターは、３層即ち裏シート、二三のコー
ティングを適用することにより形成された活性成分を含
む接着フィルム及びカバーシートからなる。薬剤は、２
４時間の間放出されて連続的な投与を確実に行う。
のフィソスチグミン塩を含む皮膚透過吸取用のプラスタ
ーの製造） フィソスチグミン塩を、薬剤の放出をコントロールしそ
して以下の組成を有する接着物に配合する。 フィソスチグミンホスファチデート ５０ｍｇ ラクトース ３９８ｍｇ 飽和トリクリセリド ２２ｍｇ ポリイソブテン ２２０ｍｇ 水素化コロホニー（ｃｏｌｏｐｈｏｎｙ） １９５ｍｇ ポリアルカジエン １９５ｍｇ 皮膚透過プラスターは、３層即ち裏シート、二三のコー
ティングを適用することにより形成された活性成分を含
む接着フィルム及びカバーシートからなる。薬剤は、２
４時間の間放出されて連続的な投与を確実に行う。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ
Claims (14)
- 【請求項１】 フィソスチグミン又は抗コリンエステラ
ーゼ活性を有するその薬理学上許容可能な誘導体とホス
ファチジン酸との塩。 - 【請求項２】 式 【化１】 （式中、ＰＳは、フィソスチグミン又は抗コリンエステ
ラーゼ活性を有するその薬理学上許容可能な誘導体から
誘導された陽イオンを表し、ＰＡは、ホスファチジン酸
又は異なるホスファチジン酸の混合物を表し、そして
ｘ：ｙは、２：１−１：２である）を有する請求項１の
塩。 - 【請求項３】 ｘ：ｙは、１．２：１−１：１・２好ま
しくは１．１：１−１：１．１である請求項２の塩。 - 【請求項４】 ＰＳは、フィソスチグメンである請求項
２又は３の塩。 - 【請求項５】 ＰＡは、式 【化２】 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、それぞれ
Ｃ１０−２４アルキル基、Ｃ１０−２４アルケニル基又
はＣ１０−２４アルカジエニル基を表し、該基は、それ
ぞれ式ＣｎＨ２ｎ＋１、ＣｎＨ２ｎ−１又はＣｎＨ
２ｎ−３（式中、ｎは、１０−２４である）により表さ
れる）を有するホスファチジン酸である請求項２−４の
何れか一つの項の塩。 - 【請求項６】 ｎは、１５−２４である請求項５の塩。
- 【請求項７】 ｎは、１５又は１７である請求項６の
塩。 - 【請求項８】 フィソスチグミン又はその薬理学上許容
可能な誘導体とホスファチジン酸とを反応させることよ
りなり、該反応は、両方の反応物に対する溶液中で行わ
れる請求項１−７の何れか一つの項の塩を製造する方
法。 - 【請求項９】 溶媒は、ハロゲン化炭化水素、ケトン、
エーテル及びこれらの混合物から選ばれる請求項８の方
法。 - 【請求項１０】 請求項１−７の何れか一つの項の塩及
び製薬上許容可能な助剤を含む製薬組成物。 - 【請求項１１】 製薬上活性な物質が、請求項１−７の
何れか一つの項の塩であることを特徴とする、薬理学上
活性な物質を時間をかけて放出できる徐放性の製薬投与
処方物。 - 【請求項１２】 製薬上活性な物質を皮膚透過的に放出
するようにした請求項１１の徐放性の製薬投与処方物。 - 【請求項１３】 皮膚パッチ、プラスター又は包帯の形
の請求項１２の徐放性の製薬投与処方物。 - 【請求項１４】 老人性痴呆及びアルツハイマー病を治
療するための製薬組成物の製造におけるフィソスチグミ
ン又は抗コリンエステラーゼ活性を有するその薬理学上
許容可能な誘導体、及びホスファチジン酸の塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929205670A GB9205670D0 (en) | 1992-03-16 | 1992-03-16 | New derivatives of physostigmine,their use and pharmaceutical formulations containing them |
| GB9205670.4 | 1992-03-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0640914A true JPH0640914A (ja) | 1994-02-15 |
Family
ID=10712207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5082361A Pending JPH0640914A (ja) | 1992-03-16 | 1993-03-04 | フィソスチグミンの新誘導体、それらの用途及びそれらを含む製薬組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5314906A (ja) |
| EP (1) | EP0561597B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0640914A (ja) |
| KR (1) | KR100251395B1 (ja) |
| AT (1) | ATE147076T1 (ja) |
| CA (1) | CA2091550A1 (ja) |
| DE (1) | DE69306990T2 (ja) |
| DK (1) | DK0561597T3 (ja) |
| ES (1) | ES2096203T3 (ja) |
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Cited By (1)
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Families Citing this family (8)
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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