JPH0641052A - 新規なアルケンカルボン酸化合物、その製法及びこれを含有する薬用組成物 - Google Patents

新規なアルケンカルボン酸化合物、その製法及びこれを含有する薬用組成物

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JPH0641052A
JPH0641052A JP5113226A JP11322693A JPH0641052A JP H0641052 A JPH0641052 A JP H0641052A JP 5113226 A JP5113226 A JP 5113226A JP 11322693 A JP11322693 A JP 11322693A JP H0641052 A JPH0641052 A JP H0641052A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明はトロンボキサンＡ2 レセプタ拮抗剤
又はトロンボキサンＡ2シンターゼ阻害剤として有用な
化合物を含む医薬品に関する。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なってもよく、線状又
は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、置換又は未置換フェ
ニル基、ピリジル基又はチエニル基、又はこれらが結合
する炭素原子と共に、置換又は未置換（Ｃ4 −Ｃ7 ）シ
クロアルキル環を表わし、Ｒ3 は置換又は未置換フェニ
ルスルホニル基、線状又は分枝（Ｃ1 −Ｃ 6 ）アルキル
基、アルキルアミノカルボニル基、又は線状又は分枝
（Ｃ1 −Ｃ6）アシル基を表わし、Ｒ4 は基−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈ又は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈの何れかを表わし、ここでＰは
０、１、２又は３に等しく、ｎ及びｍは同一又は異なっ
てもよく、０、１又は２を表わし、の化合物、その異性
体、鏡像体、ジアスレオ異性体及びエピマー並びに薬学
的に容認し得る酸又は塩基との付加塩。医薬品。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なアルケンカルボン
酸化合物、これらの製法及びこれらを含有する薬用組成
物に関する。
【０００２】更に特に、本発明に記載される化合物はト
ロンボキサン（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ）Ａ2 （ＴＨＡ
2 ）レセプタ拮抗剤としてそしてトロンボキサンＡ2 合
成の任に応ずる酵素：トロンボキサンＡ2 シンターゼの
活性の阻害剤として抗トロンボキサンＡ2 性質を有す
る。
【０００３】トロンボキサンＡ2 は血小板により作られ
るアラキドン酸代謝産物であり、これは血管の著しい収
縮を引起こしかつ血小板凝集を誘起する。トロンボキサ
ンＡ 2 は狭心症又は大脳血管障害のような疾病で増加
し、そしてトロンビン障害に至るすべてのプロセスで非
常に重要な役割を果す。
【０００４】それ故にトロンボキサンＡ2 レセプタ拮抗
剤又はトロンボキサンＡ2 シンターゼ阻害剤の何れかと
してトロンボキサンＡの凝集促進及び血管収縮を阻害で
きる物質を合成することは特に有益であった。
【０００５】
【従来の技術】抗トロンボン性質を有するアルケンカル
ボン酸化合物は文献に記載されている。特に、これはＥ
Ｐ特許第４０５，３９１号に記載される化合物に適用さ
れる。本発明に記載される化合物は、これらが新規であ
ることとは別に、従来技術に記載される他の化合物のそ
れより著しくより強い薬用性を有する。
【０００６】従ってこれらは血管障害のようなトロンボ
ン疾病の治療又は阻止にトロンボキサンＡ2 拮抗剤及び
トロンボキサンＡ2 シンターゼ阻害剤として有用であ
る。これらのトロンバクス（ｔｈｒｏｍｂａｘｅ）Ａ2
拮抗剤はまた胃壁を保護する性質を有する（Ｍ．Ｌ．Ｏ
ｇｌｅｔｒｅｅ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ，ａｎｄ Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒａｐ．，２６３（１）．３７４−３８０）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】更に特に、本発明は式
（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
【０００９】式中、Ｒ1 又はＲ2 は同一又は異ってもよ
く、線状又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、フェニル
基（未置換又は一つ又はそれ以上のハロゲン原子又は線
状又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、線状又は分枝（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルコキシ、ヒドロキシル又はトリハロメチ
ル基で置換される）、ピリジル基又はチエニル基を表わ
し、又はこれらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ4 −Ｃ
7 ）シクロアルキル環（未置換又は線状又は分枝（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキル基で置換される）、ベンゾ（Ｃ4 −Ｃ
7 シクロアルキル）環系又は４−ピペリジル環（未置換
又はそれ自体任意に一つ又はそれ以上のハロゲン原子又
はアルキル基で置換されるフェニルスルホニル基でピペ
リジンの窒素上に置換される）を形成し、Ｒ3 は、 −フェニルスルホニル基、未置換又はハロゲン原子又は
線状又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基でフェニル環上
に置換され、 −ナフチルスルホニル基、 −線状又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、 −アルキルアミノカルボニル基、 −又は線状又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アシル基を表わし、 Ｒ4 は基：−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈ又は
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −（ＣＨ2 ）p−ＣＯ2 Ｈ を表わし、ここでｐは０、１、２又は３に等しく、ｎ及
びｍは、同一又は異なってもよく、０、１又は２を表わ
し、の化合物、これらの異性体、鏡像体、ジアステレオ
異性体及びエピマー並びに薬学的に容認し得る酸又は塩
基との付加塩に関する。
【００１０】薬学的に容認し得る酸の中に、塩酸、硫
酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸
及びショウノウ酸等を特に限定なしに挙げることができ
る。
【００１１】薬学的に容認し得る塩基の中に、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、第三ブチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン等を特に限定なしに挙げる
ことができる。
【００１２】式（Ｉ）の化合物が基Ｒ4 ＝−ＣＨ＝ＣＨ
−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2 Ｈを有する時には、本発明の好
適な化合物は基Ｒ4 の二重結合の配置がシスであるもの
である。
【００１３】本発明はまた式（Ｉ）の化合物を製造する
方法を含み、ここで使用される出発物質は下記のもので
ある：
【００１４】１／式（II）のニトリル：
【化３】
【００１５】式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）におけるも
のと同一の意味を有し、
【００１６】これをテトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミドの存在で式（III ）の臭素化合物と
反応させて、
【化４】
【００１７】式中、ｘは得られることが望まれる式
（Ｉ）の化合物によりｎ，ｎ−１又はｍを表わし、
【００１８】式（IV）の化合物を生じ、
【化５】
【００１９】式中、ｘは前記と同じ意味を有する、
【００２０】一つにはこれはエーテル中の４当量の水素
化アルミニウムリチウムを使用して還元し式（Ｖ）の化
合物を生じ；
【化６】
【００２１】式中、ｍは式（Ｉ）におけるものと同一の
意味を有する、
【００２２】これをＲ3 の性質に応じて、
【００２３】＊ トルエン中のトリエチルアミンの存在
で式（VI）のハロゲン化化合物と
【化７】
【００２４】式中、Ｘはハロゲン原子を表わしそしてＲ
´3 は置換又は未置換フェニルスルホニル基又はアシル
基を表わし、
【００２５】＊ 式Ｒ´´−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（VI´）のイソ
シアネートと、ここでＲ´´はアルキル基を表わし、そ
してこの場合には式（VII ）の基Ｒ3 はアルキルアミノ
カルボニル基である、
【００２６】＊ 式Ｒ´´3 ＣＨＯ（VI´´）のアルデ
ヒドと、ここでＲ´´3 はアルキル基であり、イミンを
形成して、次にこれは対応するアミンに還元され、
【００２７】反応により式（VII ）の化合物に変換さ
れ；
【化８】
【００２８】あるいはギ酸の存在で式（VIIIａ）のアル
デヒドに変換され；
【化９】
【００２９】式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは式（Ｉ）におけ
るものと同じ意味を有する、
【００３０】又は、ｍが１又は２を表わす時には、パラ
トルエンスルホン酸の存在で、式（VIIIｂ）の化合物へ
トルエンの還流下環化され、
【化１０】
【００３１】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｍは前記と同
じ意味を有する、
【００３２】式（VIIIａ）又は（VIIIｂ）の化合物をテ
トラヒドロフラン中のカリウム第三ブタノレートの存在
で対応するホスフオニウム塩の反応により調整した式
（IX）のホスホラスイリド（ｙｌｉｄｅ）と反応させ；
【化１１】
【００３３】式中、ｐは式（Ｉ）におけるものと同一の
意味を有する、
【００３４】式（Ｉ）の化合物の特別な場合には、式
（Ｉ／ａ）の化合物を生じ
【化１２】
【００３５】あるいは、トルエン中の３当量の水素化ジ
イソブチルアルミニウムを使用して式（Ｘ）の対応する
アルデヒドに変換し、
【化１３】
【００３６】式中、ｎは式（Ｉ）におけるものと同じ意
味を有する、
【００３７】これを前記の式（IX）のホスホラスイリド
と反応させて、ジアゾメタンと処理後、式（XI）の化合
物を生じ：
【化１４】
【００３８】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｐ及びｎは前記と同じ
意味を有する、
【００３９】これは、アセタールの加水分解後に、アル
コールに形成されたアルデヒドの還元そして対応するア
ミンの形成は、得られることが望まれる基Ｒ3 の性質に
応じて、式（VI）のハロゲン化化合物、又は式（VI´）
のイソシアネート、又は式（VI´´）のアルデヒドの何
れかを反応させること、そして得られたエステルをけん
化することによって式（Ｉ／ｂ）の化合物、式（Ｉ）の
化合物の特別な場合へ変換される：
【化１５】
【００４０】２／式（XII ）のエステル：
【化１６】
【００４１】式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）におけるも
のと同じ意味を有する、
【００４２】これを前記の式（III ）の臭素化合物と反
応させて式（XIII）の化合物を生じ、
【化１７】
【００４３】式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）におけるも
のと同じ意味を有する、
【００４４】ａ これは対応するアジドそして次に対応
するイソシアネートを介して、又は対応する酸及び対応
するベンジルオキシカルボニルアミンを介して式（XIV
）の対応するアミンへ変換され、
【化１８】
【００４５】式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）におけるも
のと同一の意味を有する、
【００４６】そこで化合物（Ｖ）を化合物（VII ）へ変
換するために同一の反応を前記のように行なって式（X
V）の化合物を生じ、
【化１９】
【００４７】式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは式（Ｉ）におけ
るものと同一の意味を有する、
【００４８】一つにはギ酸の存在で式（XVI ａ）のアル
デヒドへ変換し、
【化２０】
【００４９】式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）におけるも
のと同じ意味を有する、
【００５０】又は、ｍ＝２である時に、ｐ−トルエンス
ルホン酸の存在で、式（XVI ｂ）の化合物へトルエンの
還流下環化され、
【化２１】
【００５１】式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じ意
味を有する、
【００５２】式（XVI ａ）又は（XVI ｂ）の化合物を前
記の式（IX）のイリドと反応させて式（１／ｃ）の化合
物、式（Ｉ）の化合物の特別な場合、を生じ、
【化２２】
【００５３】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｍは式（Ｉ）
におけるものと同じ意味を有する、
【００５４】ｂ 過剰の水素化アルミニウムリチウムを
使用して式（XVII）の対応するアルコールへ変換し、
【化２３】
【００５５】式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは式（Ｉ）におけ
るものと同じ意味を有する、
【００５６】そして次にメシレートの中間の形成後に、
式（XVIII ）の対応するニトリルへ変換し、
【化２４】
【００５７】式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは式（Ｉ）におけ
るものと同じ意味を有する、
【００５８】これを式（XIX ）の対応するアミンに還元
し、
【化２５】
【００５９】式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは式（Ｉ）におけ
るものと同じ意味を有する、
【００６０】そこで化合物（Ｖ）を化合物（VII ）に変
換するために前記と同じ反応を行なって式（XX）の化合
物を生じ、
【化２６】
【００６１】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｍは式（Ｉ）
におけるものと同じ意味を有する、
【００６２】これは、ギ酸で脱保護、又はｐ−トルエン
スルホン酸の存在でトルエンの還流下環化（ｍが１又は
２を表わす時）の何れかそして次に前記の式（IX）のイ
リドの反応の後に、式（Ｉ／ｄ）の化合物、式（Ｉ）の
化合物の特別な場合、に変換され、
【化２７】
【００６３】式中、Ｒ3 、ｍ及びｐは式（Ｉ）における
ものと同じ意味を有する、
【００６４】式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）又
は（Ｉ／ｄ）の化合物は、所望に応じて、触媒水素添化
により還元されて各々（Ｉ／ａ1 ）、（Ｉ／ｂ1 ）、
（Ｉ／ｃ 1 ）又は（Ｉ／ｄ1 ）の化合物、式（Ｉ）の化
合物の特別な場合、を生じ、
【化２８】
【００６５】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ、ｎ及びｐは式
（Ｉ）におけるものと同じ意味を有する、
【００６６】式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ1 ）、（Ｉ／
ｂ）、（Ｉ／ｂ1 ）、（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｃ1 ）、（Ｉ
／ｄ）又は（Ｉ／ｄ1 ）の化合物は −標準の精製技術により精製され、 −適当な場合には、標準の分離技術によりその異性体に
分離され、 −所望に応じて、薬学的に容認し得る酸又は塩との付加
塩に変換される。
【００６７】更に、より特に式（Ｉ´）に対応する化合
物、式（Ｉ）の化合物の特別な場合は、
【化２９】
【００６８】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｐは式（Ｉ）
におけるものと同じ意味を有し、ｎ´＝１又は２、ｍ´
＝１又は２、
【００６９】また使用される出発物質が式（XXI ）の化
合物である方法を用いて得られ、
【化３０】
【００７０】式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ´）における
ものと同じ意味を有しそしてｘ´は０又は１に等しい、
【００７１】これはメタノール中の水素化ホウ素ナトリ
ウムの存在で還元されて式（XXII）の化合物を生じ
【化３１】
【００７２】式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｘ´は前記と同じ意
味を有する、
【００７３】これは下記のものの作用を受け、
【００７４】一つには、トルエン中の水素化ジイソブチ
ルアルミニウム、式（XXIII ）の化合物を生じ、
【化３２】
【００７５】式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｘ´は前記と同じ意
味を有する、
【００７６】これを式（IX）のホスホラスイリドと反応
させて
【化３３】
【００７７】式中、ｐは式（Ｉ´）におけるものと同じ
意味を有する、
【００７８】ジアゾメタンの作用後に、式（XXIV）の化
合物を生じ、
【化３４】
【００７９】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｐ及びｎ´は式（Ｉ
´）におけるものと同じ意味を有する、
【００８０】これをトルエン中のトリエチルアミンの存
在で塩化メシルと反応させて式（XXV ）の化合物を生
じ、
【化３５】
【００８１】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｐ及びｎ´は式（Ｉ
´）におけるものと同じ意味を有する、
【００８２】これをジメチルホルムアミド中の水素化ナ
トリウムの懸濁液で予め反応させた、ジメチルホルムア
ミド中のジ−第三ブチルイミノジカルボネートの溶液と
反応させて式（XXVI）の化合物を生じ、
【化３６】
【００８３】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｐ及びｎ´は式（Ｉ
´）におけるものと同じ意味を有する、
【００８４】これはエーテル性塩化水素中で反応により
式（XXVII ）の対応するアミンに変換され、
【化３７】
【００８５】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｐ及びｎ´は式（Ｉ
´）におけるものと同じ意味を有する、
【００８６】これは、Ｒ3 の性質に応じて、 −一つにはトルエン中のトリエチルアミンの存在で式
（VI）のハロゲン化化合物と、
【化３８】
【００８７】式中、Ｘはハロゲン原子を表わしそしてＲ
´3 は置換又は未置換フェニルスルホニル基又はアシル
基を表わす、
【００８８】−又は、式Ｒ´´−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（VI´）、
ここでＲ´´はアルキル基を表わし、そしてこの場合に
は、式（VII ）の基Ｒ3 はアルキルアミノカルボニルで
ある、のイソシアネートと、 −又は、式Ｒ´´3 ＣＨＯ（VII ´）、ここでＲ´´3
はアルキル基である、のアルデヒドと、反応によって式
（XVIII ）の化合物に変換されてイミンを形成しそして
次に対応するアミンに還元され、
【化３９】
【００８９】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｐ及びｎ´は式
（Ｉ´）におけるものと同じ意味を有する、
【００９０】これはけん化されて式（Ｉ／ｅ）の化合
物、式（Ｉ´）の化合物の特別な場合、を生じ、
【化４０】
【００９１】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｐ及びｎ´は式
（Ｉ´）におけるものと同じ意味を有する、
【００９２】又は、 ジメチルスルホキシド中のシアン
化カリウム、式（XXIX）の化合物を生じ、
【化４１】
【００９３】式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ´）における
ものと同じ意味を有する、
【００９４】これをトリエチルアミンの存在でアセトン
中のエチルクロロホルメートと反応させて式（XXX ）の
化合物を生じ、
【化４２】
【００９５】式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ´）における
ものと同じ意味を有する、
【００９６】これは水性媒体中のナトリウムアジドの作
用を受けそしてトルエン中で加熱後に、第三ブタノール
の作用を受けて式（XXXI）の化合物を生じ、
【化４３】
【００９７】式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ´）における
ものと同じ意味を有する、
【００９８】これはトルエン中の３当量の水素化ジイソ
ブチルアルミニウムの存在で式（XXXII ）の対応するア
ルデヒドに還元され、
【化４４】
【００９９】式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ´）における
ものと同じ意味を有する、
【０１００】これを前記の式（IX）のホスホラスイリド
と反応させて式（XXXIII）の化合物を生じ、
【化４５】
【０１０１】式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｐは式（Ｉ´）にお
けるものと同じ意味を有する、
【０１０２】このアミン機能はエーテル性塩化水素で脱
保護され、そして次に化合物（XXVII ）を化合物（XXVI
II）へ変換するために記載されたものと同じ反応を受け
て式（Ｉ／ｆ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の特別な場
合、を生じ、
【化４６】
【０１０３】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｐは式（Ｉ
´）におけるものと同じ意味を有する、
【０１０４】式（Ｉ／ｅ）又は（Ｉ／ｆ）の化合物は、
所望に応じて、触媒水素添加によって還元されて、各々
式（Ｉ／ｅ1 ）又は（Ｉ／ｆ1 ）の化合物、式（Ｉ）の
化合物の特別な場合、を生じ、
【化４７】
【０１０５】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｐ及びｎ´は式（Ｉ
´）におけるものと同じ意味を有する、
【０１０６】式（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｅ1 ）、（Ｉ／ｆ）
又は（Ｉ／ｆ1 ）の化合物は −標準の精製技術により精製され、 −適当な場合には、標準の分離技術により、その異性体
に分離され、 −そして所望に応じて、薬学的に容認し得る酸又は塩基
との付加塩に変換される。
【０１０７】式（Ｉ）の化合物は非常に有用な医薬性を
有する。特に、これはＵ４６６１９（９．１１−ジデオ
キシ−１１α，９α−エポキシメタノプロスタグランジ
ンＦ 2 α）、ＴＸＡ2 レセプタ作用剤により誘起される
血小板凝集を阻止でき、モルモット気管にＵ４６６１９
により引起こされた収縮を阻止できそしてモルモットで
生体内Ｕ４６６１９誘起気管支収縮を阻止できる。更
に、この化合物はウサギの血液でＴＸＡ2 合成を阻止す
る。
【０１０８】本発明の主題は単一で又は一つ又はそれ以
上の不活性賦形剤又はビヒクルと組合わせて、少なくと
も一つの式（Ｉ）の化合物を活性主成分として含有する
薬用組成物である。
【０１０９】本発明による薬用組成物の中には、更に特
に、口腔、非経口又は鼻腔投与、単純な又は砂糖被覆錠
剤、舌下錠、硬質ゼラチンカプセル、トローチ、坐薬、
クリーム、軟膏、スキンゲル等に適しているものが挙げ
られる。
【０１１０】適当な服用量は患者の年令及び体重、状態
の性質及び重篤性そしてまた投与経路によって異なる。
後者は、口腔、鼻腔、直腸又は非経口である。概して、
単一服用量は２４時間当り１から３服用量で投与される
治療に対して１０から２００ｍｇの範囲に及ぶ。
【０１１１】下記の例は本発明を例示しそしてこれを限
定するものではない。
【０１１２】使用した出発物質は公知の製品又は公知の
方法により製造された製品である。
【０１１３】例１：（５Ｚ）−１０−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−８，８−ペンタメチレン−
５−デセン酸ナトリウム塩
【０１１４】段階Ａ：４，４−ペンタメチレンバレロー
ルアセトン
【０１１５】テトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解させ
た無水１，１−シクロヘキサンジ酢酸（対応する二酸か
ら調整）３７２ｍモルをＴＨＦ７４ｍｌに懸濁させた水
素化ホウ素ナトリウム３７２ｍモルに０℃で滴下で加え
た。室温に混合物を戻した後に、１時間かきまぜを続け
た。この混合物を再び０℃に冷却しそして次にこれに
６．９Ｎエタノール性塩化水素２１６ｍｌを加える。次
にこの混合物を１時間還流に導く。濾過及び蒸発後、予
期される精製物が油の形で得られ、これを真空下蒸留す
る。
【０１１６】収率：６２％沸点 ：１６６−１７５℃／２０ｍｍＨｇ
【０１１７】段階Ｂ：４−４−ペンタメチレンバレロー
ルラクトール
【０１１８】段階Ａで得られた生成物６５．４ミリモル
を−８０℃に冷却したトルエン２００ｍｌ中に不活性雰
囲気下で入れた後に、トルエン中の水素化ジイソブチル
アルミニウムの１．５Ｍ溶液８７．２ｍｌを加える。ラ
クトンが消失した時に、前記の混合物に酢酸エチル５０
ｍｌを加え、続いて水５０ｍｌを加える。この混合物を
室温で１時間かきまぜし続ける。溶媒の濾過と蒸発の後
に、予期される生成物が黄色油の形で得られる。
【０１１９】収率：９０％
【０１２０】段階Ｃ：メチル（５Ｚ）−１０−ヒドロキ
シ−８，８−ペンタメチレン−５−デセノエート
【０１２１】臭化５−トリフェニルホスホニオ吉草酸８
２．２ミリモルをＴＨＦ６０ｍｌに不活性雰囲気下で入
れた後に、ＴＨＦ中のカリウム第三ブタノレートの１Ｍ
溶液１６４．５ｍｌを加える。この混合物を室温で１時
間かきまぜし続ける。次にこれを０℃に冷却しそしてＴ
ＨＦ８０mlに溶解させた段階Ｂで得られた生成物４１．
１ｍモルを滴下で加える。添加後に、ラクトールが完全
に消失するまで、この混合物を室温でかきまぜし続け
る。濃縮後に、水相をジクロロメタン１００ｍｌで抽出
しそして次に濃塩酸でｐＨ１に酸性化する。次に溶媒を
ジクロロメタンで抽出する。有機相を組合わせ、乾燥し
そして蒸発させて残査を生じ、これをエーテルで取出
し、次に混合物を濾過する。蒸発させた濾液は黄色油１
０．６ｇを生じ、これをエーテル３００ｍｌに溶解させ
る。次に−４０℃でのジアゾメタンのエタール溶液を黄
色が持続するまで０℃で加える。この反応混合物を０℃
で１時間放置する。過剰のジアゾメタンを破壊するため
数滴の酢酸を添加した後に、混合物を真空下濃縮する。
溶離剤としてトルエン／エタノール（９５：５）を使用
して、シリカカラムでクロマトグラフィーにより予期さ
れる生成物を精製する。
【０１２２】収率：６８％プロトン核磁気共鳴 （ピリジン−ｄ5 ／ＴＭＳ）：シス
エチレンプロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．６Ｈｚ
【０１２３】段階Ｄ：メチル（５Ｚ）−１０−メチルス
ルホニルオキシ８，８−ペンタメチレン−５−デセノエ
ート
【０１２４】段階Ｃで得られた化合物２８ｍモル及びト
リエチルアミン３６．６ｍモルをエーテル１００ｍｌに
入れる。次にエーテル５０ｍｌに溶解させたメタンスル
ホニルクロリド３３．５ｍモルを室温で滴下で添加す
る。次に溶媒の蒸発後に、予期される生成物が黄色油の
形で得られる。
【０１２５】収率：８１％
【０１２６】段階Ｅ：メチル（５Ｚ）−１０−〔ビス
（第三ブトキシカルボニル）アミノ〕−８，８−ペンタ
メチレン−５−デセノエート
【０１２７】無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に
ジ−第三ブチルイミノジカルボメート３０ｍモルを含有
する溶液５０ｍｌを、無水ＤＭＦ３０ｍｌ中に水素化ナ
トリウム３０ｍモルを含有する懸濁液に不活性雰囲気下
でかつ室温で加える。この混合物をかきまぜながら５時
間６０℃に加熱する。無水ＤＭＦ１００ｍｌに溶解させ
た段階Ｄで得られた化合物２２．５ｍモルを加えそして
加熱を４時間保つ。この媒質を２Ｎ塩酸５００ｍｌで酸
性化しそして次にジクロロメタンで抽出する。乾燥と溶
媒の蒸発後に、予期される生成物が黄色油の形で得られ
る。
【０１２８】収率：９８％
【０１２９】段階Ｆ：メチル（５Ｚ）−１０−アミノ−
８，８−ペンタメチレン−５−デセノエート、クロロハ
イドレート
【０１３０】３．３Ｎエーテル性塩化水素２００ｍｌ
を、エーテル３０ｍｌ中の段階Ｅで得られた生成物２
２．２ｍモルを含有する溶液に室温で滴下で添加する。
かきまぜを１５時間保つ。溶媒の蒸発後に、残査をエー
テルで取出す。濾過と蒸発の後に、予期される生成物が
黄色油の形で得られる。
【０１３１】収率：９６％
【０１３２】段階Ｇ：メチル（５Ｚ）−１０−〔（４−
クロロフェニル）スルホンアミド〕−８，８−ペンタメ
チレン−５−デセノエート
【０１３３】エーテル３０ｍｌに溶解させた４−クロロ
フェニルスルホニルクロリド４．５ｍモルを、エーテル
５０ｍｌ中にトリエチルアミン５．４ｍモル及び段階Ｆ
で得られた化合物４．５ｍモルを含有する溶液に室温で
滴下で加える。反応が完了する時に、塩を濾別しそして
濾液を蒸発させる。溶離剤としてジクロロメタン／アセ
トン（９５：５）を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにより残査の精製後に予期される生成物が得ら
れる。
【０１３４】収率：５３％段階Ｈ ：（５Ｚ）−１０−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホンアミド〕−８，８−ペンタメチレン−５−デセン
酸ナトリウム塩
【０１３５】段階Ｇで得られた生成物７７０ｍモルを１
Ｎ水酸化ナトリウム３ｍｌの存在でメタノール３ｍｌに
溶解させる。この溶液を真空下濃縮しそして残査を水２
０ｍｌで希釈する。水相をエーテルで抽出し、そして次
に１Ｎ塩酸溶液で酸性化する（ｐＨ１）。ジクロロメタ
ンで抽出後に、有機相を乾燥しそして次に蒸発させる。
残査をメタノール５ｍｌで希釈する。次にＮ／１０水酸
化ナトリウム７．７ｍｌを加える。この混合物を室温で
１時間かきまぜそして次に蒸発させる。予期される生成
物がエーテルで晶出する。
【０１３６】収率：１００％融点 ：１４５−１４７℃プロトン核磁気共鳴 （ピリジン−ｄ5 ／ＴＭＳ）シスエ
チレンプロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．６Ｈｚ
【０１３７】元素マイクロ分析：
【表１】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５６．０５ ６．５０ ３．１１ ７．８８ ７．１３ 実測値 ５５．７７ ６．８３ ３．３１ ８．１５ ６．７９
【０１３８】例２から５は対応する出発物質を使用して
例１に記載したものと同一の工程により得られた。
【０１３９】例２：（４Ｚ）−９−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−７，７−ペンタメチレン−４
−ノネン酸ナトリウム塩
【０１４０】融点：１３５−１３８℃プロトン核磁気共鳴 （ピリジン−ｄ5 ／ＴＭＳ）：シス
エチレンプロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．３Ｈｚ
【０１４１】元素マイクロ分析：
【表２】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５５．１０ ６．２４ ３．２１ ８．１３ ７．３５ 実測値 ５５．２４ ６．６９ ３．２４ ８．４８ ７．０５
【０１４２】例３：（４Ｚ）−９−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−７，７−テトラメチレン−４
−ノネン酸ナトリウム塩
【０１４３】融点：１８０℃
【０１４４】元素分析：
【表３】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５４．０９ ５．９７ ３．３２ ８．４０ ７．６０ 実測値 ５４．０２ ６．２２ ３．４２ ８．２５ ７．５１
【０１４５】例４：（５Ｚ）−１０−〔（４−メチルフ
ェニル）スルホンアミド〕−８，８−ペンタメチレン−
５−デセン酸ナトリウム塩
【０１４６】融点：７９−８５℃
【０１４７】元素マイクロ分析：
【表４】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．５２ ７．５１ ３．２６ ７．４６ 実測値 ６１．３３ ７．７９ ３．３５ ７．３９
【０１４８】例５：（５Ｚ）−１０−〔（４−ブロモフ
ェニル）スルホンアミド〕−８，８−ペンタメチレン−
５−デセン酸ナトリウム塩
【０１４９】融点：１３０−１３３℃
【表５】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｂｒ％ Ｓ％ 計算値 ５１．０２ ５．９１ ２．８３ １６．１６ ６．４９ 実測値 ５０．７６ ６．１３ ２．９６ １６．２９ ６．６４
【０１５０】例６：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−７，７−テトラメチレン−オ
クテン酸ナトリウム塩
【０１５１】段階Ａ：１−（２，２−ジメトキシエチ
ル）シクロペンタンカルボニトリル
【０１５２】ＴＨＦ５０ｍｌ中のシクロペンタンカルボ
ニトリル０．１モルを、無水ＴＨＦ２５０ｍｌ中のリチ
ウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン０．
１モルとヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム６３ｍｌ
から調製した）０．１モルの溶液にアルゴン雰囲気下７
８℃でかきまぜて、急速滴下方式で加える。この温度こ
の混合物を５分間かきまぜ、その後に１−ブロモ−２，
２−ジメトキシエタン０．１１モルを加える。この混合
物を室温に戻るに任せそして水１５０ｍｌを使用して加
水分解する。媒質が沈降するに任せ、そして水相を分離
しかつエーテル１５０ｍｌで２回抽出する。組合わせた
有機相を１００ｍｌの食塩水と１００ｍｌの水で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空
下蒸発させそして残留油を蒸留する。
【０１５３】沸点：８４℃（ｐ＝０．２ｍｍＨｇ）収率 ：５４％段階Ｂ ：１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロペン
タンメチルアミン エーテル１００ｍｌ中の段階Ａで得られた生成物５４ミ
リモルを窒素雰囲気下室温でかきまぜたエーテル２００
ｍｌに懸濁させた水素化アルミニウムリチウム１０９ミ
リモルに滴下で加える。すべてのニトリルが消失する時
に、酢酸エチル１０ｍｌを混合物に加え、続いて水１０
ｍｌを加える。この混合物を１時間かきまぜ、濾過しそ
してＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を留去する。予期され
る生成物が８８％収率で得られる。
【０１５４】段階Ｃ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロ
ペンタンメチルアミン
【０１５５】出発物質として前記の段階で得られた生成
物を使用して、例１の段階Ｇに記載したものと同一の工
程により得られる。
【０１５６】収率：９６％
【０１５７】段階Ｄ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−３−ヒドロキシ−２−アザスピロ〔４，
４〕ノナン
【０１５８】ＴＨＦ２８０ｍｌ及び水６０ｍｌ中の前記
の段階で得られた生成物３１．７ｍモル及びパラートル
エンスルホン酸２０．１ｍモルの溶液を８時間還流に導
く。室温へ反応媒質の復帰後に、その容積の４／５に濃
縮する。この生成物をＣＨ2Ｃｌ2 ２００ｍｌで抽出し
そして有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液５０ｍｌ、塩
水溶液５０ｍｌ及び水５０ｍｌで洗浄する。有機相をＭ
ｇＳＯ4 上で乾燥した後に、溶媒を真空下留去する。
【０１５９】収率：６３％
【０１６０】段階Ｅ：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−７，７−テトラメチレン−
４−オクテン酸
【０１６１】４−トリフェニルホスフオニオブタン酸ク
ロリド４０ｍモルをＴＨＦ６０ｍｌに不活性雰囲気下入
れた後に、ＴＨＦ中のカリウム第三−ブタノレート１Ｍ
溶液８０ｍｌを加える。この混合物を室温に１時間かき
まぜし続ける。次にこれを０℃に冷却し、ＴＨＦ４０ｍ
ｌに溶解させた前記の段階で得られた生成物２０ミリモ
ルを滴下で加える。この添加後に、ラクタムが完全に消
失するまで混合物を室温でかきまぜし続ける。濃縮後に
水相をＣＨ2 Ｃｌ2 １００ｍｌで抽出し、次に濃塩酸で
ｐＨ１に酸性化する。有機相を組合わせ、乾燥しそして
蒸発させる。溶離剤としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノール／
酢酸（９５：４：１）を使用してシリカカラム上でクロ
マトグラフィーにより油状残査を精製する。予期される
生成物が晶出する。
【０１６２】収率：５２％融点 ：１００℃
【０１６３】段階Ｆ：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−７，７−テトラメチレン−
４−オクテン酸ナトリウム塩
【０１６４】前記の段階で得られた生成物をメタノール
１０ｍｌで希釈する。次にＮ水酸化ナトリウム１０．４
ｍｌを加える。この混合物を室温で１時間かきまぜ、次
に蒸発させる。予期される生成物がエーテルで晶出す
る。
【０１６５】収率：１００％プロトン核磁気共鳴 （ＤＭＳＯ4 −ｄ6 ）：シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 ： Ｊ＝１１．５Ｈｚ
【０１６６】元素マイクロ分析：
【表６】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５３．００ ５．６８ ３．４３ ８．６９ ７．８６ 実測値 ５３．４０ ５．７３ ３．５５ ８．７２ ７．６３
【０１６７】例７：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−７，７−ペンタメチレン−４
−オクテン酸ナトリウム塩
【０１６８】例６に記載したものと同一の工程により調
製した。
【０１６９】融点：１９４℃収率 ：８０％プロトン核磁気共鳴 （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．８Ｈｚ
【０１７０】元素マイクロ分析
【表７】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５４．０９ ５．９７ ３．３２ ８．４０ ７．６０ 実測値 ５４．６８ ６．１８ ３．５６ ８．６７ ７．４４
【０１７１】例８：（５Ｚ）−９−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−ノ
ネノイック酸ナトリウム塩
【０１７２】例６に記載した工程により調製した。
【０１７３】収率：６６％融点 ：１２４％プロトン核磁気共鳴 （ＣＤＣｌ3 ）シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 ： Ｊ＝１１．６Ｈｚ
【０１７４】元素マイクロ分析：
【表８】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５４．０９ ５．９７ ３．３２ ８．４０ ７．６０ 実測値 ５３．７８ ６．０５ ３．６１ ８．５５ ７．４６
【０１７５】例９：（４Ｚ）−９−〔（４−クロロフェ
ニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−４
−ノネノイック酸ナトリウム塩
【０１７６】例６に記載した工程により調製した。
【０１７７】収率：６３％プロトン核磁気共鳴 （ＤＭＳＯ4 −ｄ6 ）シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．６Ｈｚ
【０１７８】元素マイクロ分析
【表９】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５４．０９ ５．９７ ３．３２ ８．４０ ７．６０ 実測値 ５４．２７ ６．４１ ３．４６ ８．３９ ７．１０
【０１７９】例１０：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−
オリテン酸ナトリウム塩
【０１８０】段階Ａ：メチル１−（３，３−ジメトキシ
プロピル）シクロペンタンカルボキシレート
【０１８１】メチルシクロペンタンカルボキシレート及
び３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール
から出発して、例６の段階６と同一の工程により調製
し、収率は７２％である。
【０１８２】段階Ｂ：１−（３，３−ジメトキシプロピ
ル）シクロペンタンカルボン酸
【０１８３】前記の段階で調製した生成物９４ミリモル
をメタノール１００ｍｌで希釈する。３５％水酸化ナト
リウム２５ｍｌを加えた後に、この媒質を２時間還流に
加熱する：室温へ媒質の復帰後、次にＣＨ2 Ｃｌ2 ２０
０ｍｌで抽出する。水相をＮＨＣｌでｐＨ５に酸性化し
そしてＣＨ2 Ｃｌ2 １００ｍｌを使用して３回抽出す
る。組合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして真空下蒸発させる。
【０１８４】収率：８８％
【０１８５】段階Ｃ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
１−（３−３−ジメトキシプロピル）シクロペンチルア
ミン
【０１８６】前記の段階で調製した無水ベンゼン１００
ｍｌ中に生成物２３．１ｍモル、ジフェニルホスフオリ
ルアジド（ＤＰＰＡ）２５．４ミリモル及びトリエチル
アミン２７．７ミリモルを含有する溶液を３時間還流に
導く。溶媒の濃縮後に、溶離剤としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ア
セトン（９５：５）混合物を使用して残査をシリカ上で
クロマトグラフにかける。これによって油２１．９ミリ
モル（９５％）が回収され、この油は２２５６ｃｍ-1で
ＩＲに吸収帯を有する。この油を無水ＤＭＦ２５ｍｌで
希釈する。ベンジルアルコール２１．９ｍモル及びＣｕ
Ｃｌ２１．９ｍモルを加えてそして反応媒質を室温で４
５分かきまぜる。次にこの媒質をエーテル１００ｍｌで
希釈し、水５０ｍｌ及び塩水溶液２５ｍｌで洗浄し、そ
して次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の濃縮後
に、溶離剤としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセトン（９５：５）
を使用して、この生成物をシリカ上でクロマトグラフィ
ーにより精製する。
【０１８７】収率：７３％
【０１８８】段階Ｄ：１−（３，３−ジメトキシプロピ
ル）シクロペンチルアミン
【０１８９】メタノール５０ｍｌに希釈した前記の段階
で得られた生成物を木炭上のパラジウム（含量１０％）
１００ｍｇの存在で水素雰囲気下室温でかきまぜる。媒
質を濾過しそして溶媒を濃縮する。予期される生成物は
無色の油である。
【０１９０】収率：１００％
【０１９１】段階Ｅ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−１−（３，３−ジメトキシプロピル）シク
ロペンチルアミン
【０１９２】例１の段階Ｇに記載した工程により調製し
た。
【０１９３】収率：８３％
【０１９４】段階Ｆ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−２−ヒドロキシ−１−アザスピロ〔４，
４〕ノナン
【０１９５】例６の段階Ｄに記載した工程により調整し
た。
【０１９６】収率：７０％
【０１９７】段階Ｇ：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−
４−オクテン酸
【０１９８】例６の段階Ｅに記載した工程により調製し
た。
【０１９９】収率：６８％
【０２００】段階Ｈ：（４Ｚ）−８−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン−
４−オクテン酸ナトリウム塩
【０２０１】例６の段階Ｆに記載した工程により調製し
た。
【０２０２】収率：１００％融点 ：９９．５℃
【０２０３】元素マイクロ分析：
【表１０】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５３．００ ５．６８ ３．４３ ８．６９ ７．８６ 実測値 ５２．９１ ５．７８ ３．７４ ８．８２ ７．９８
【０２０４】例１１：（５Ｚ）−９−〔（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミド〕−９，９−テトラメチレン−
５−ノネノイック酸ナトリウム塩
【０２０５】対応する出発物質を使用して、例１０に記
載したものと同じ工程により得られた。
【０２０６】融点：１６３℃プロトン核磁気共鳴 （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１
０．８Ｈｚ
【０２０７】元素マイクロ分析：
【表１１】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５４．０９ ５．９７ ３．３２ ８．４０ ７．６０ 実測値 ５３．５９ ５．９５ ３．６０ ８．６５ ７．３６
【０２０８】例１２：（５Ｚ）−１０−〔（４−クロロ
フェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン
−５−デセン酸ナトリウム塩
【０２０９】対応する出発物質を使用して、例１に記載
したものと同一の工程により調製する。
【０２１０】融点：１１７℃プロトン核磁気共鳴 （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．８Ｈｚ
【０２１１】元素マイクロ分析
【表１２】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５５．１０ ６．２４ ３．２１ ８．１３ ７．３５ 実測値 ５５．６７ ６．７０ ３．２２ ７．８６ ７．５５
【０２１２】例１３：（４Ｚ）−９−〔（１−ナフチ
ル）スルホンアミド〕−７，７−テトラメチレン−４−
ノネノイック酸ナトリウム塩
【０２１３】対応する出発物質を使用して、例１に記載
した工程により調製する。
【０２１４】融点：１４１−１４２℃
【０２１５】元素マイクロ分析
【表１３】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．１４ ６．４５ ３．２０ ７．３３ 実測値 ６２．８２ ６．６４ ３．３８ ７．４８
【０２１６】例１４：（４Ｚ）−１０−〔（４−クロロ
フェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン
−４−デセン酸ナトリウム塩
【０２１７】段階Ａ：１−（３，３−ジメトキシプロピ
ル）シクロペンタンメタノール
【０２１８】エーテル２００ｍｌ中の例１０の段階Ａで
調製した化合物０．２５モルの溶液を０℃でかきまぜ
た、エーテル２００ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウ
ム０．２５モルの懸濁液へ滴下で加える。この添加が完
了する時に、反応媒質を室温に戻るに任かせ、そして次
にこの温度で４時間かきまぜ、その後に水２０ｍｌを加
えることによって加水分解する。塩を濾別しそしてエー
テルで２回洗浄し、そして濾液を乾燥しかつ濃縮する。
【０２１９】収率：７７％
【０２２０】段階Ｂ：１−（メチルスルホニルオキシメ
チル）シクロペンタンプロピオンアルデヒドジメチルア
セタール
【０２２１】例１の段階Ｄに記載したものと同じ工程に
より前記の化合物から調製した。
【０２２２】収率：９５％
【０２２３】段階Ｃ：１−（３，３−ジメトキシプロピ
ル）シクロペンタンアセトニトリル
【０２２４】ＤＭＳＯ３００ｍｌ中に前記の段階で調整
した生成物１５．４ミリモル及びシアン化カリウム１
６．９ｍモルを含有する溶液を１５時間１００℃に加熱
する。冷却した媒質を氷冷水６００ｍｌで加水分解しそ
して酢酸エチル１５０ｍｌで３回抽出する。組合わせた
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒の蒸
発後に、溶離剤としてトルエン／アセトン（９５：５）
を使用して、予期される生成物をシリカ上のクロマトグ
ラフィーにより精製する。
【０２２５】収率：６０％
【０２２６】段階Ｄ：１−（３，３−ジメトキシプロピ
ル）シクロプロパンエチルアミン
【０２２７】例６の段階Ｂに記載した工程により調製し
た。
【０２２８】収率：９０％
【０２２９】段階Ｅ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−１−（３，３−ジメトキシプロピル）シク
ロペンタンエチルアミン
【０２３０】例１の段階Ｇに記載した工程により調製す
る。
【０２３１】収率：８９％
【０２３２】段階Ｆ：Ｎ−〔（４−クロロフェニル）ス
ルホニル〕−７−アザ−８−ヒドロキシスピロ〔４，
６〕ウンデカン
【０２３３】例６の段階Ｄと同一の工程により調製す
る。
【０２３４】収率：８０％
【０２３５】段階Ｇ：（４Ｚ）−１０−〔（４−クロロ
フェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン
−４−デセン酸
【０２３６】例６の段階Ｅに記載した工程により調製す
る。
【０２３７】段階Ｈ：（４Ｚ）−１０−〔（４−クロロ
フェニル）スルホンアミド〕−８，８−テトラメチレン
−４−デセン酸ナトリウム塩
【０２３８】例６の段階Ｆに記載した工程により調製す
る。
【０２３９】収率：９１％融点 ：１０５℃プロトン核磁気共鳴 （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．１Ｈｚ
【０２４０】元素マイクロ分析：
【表１４】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５５．１０ ６．２４ ３．２１ ８．１３ ７．３５ 実測値 ５５．４０ ６．５１ ３．２９ ７．８１ ７．１８
【０２４１】例１５：（４Ｚ）−６−｛１−〔２−（４
−クロロフェニル）スルホンアミド−エチル〕−４−第
三−１−シクロヘキシル｝−４−ヘキサン酸ナトリウム
塩
【０２４２】段階Ａ：（４−第三ブチルシクロヘキシリ
デン）シアノアセチック、エチルエステル
【０２４３】４−第三−ブチルシクロヘキサノン０．１
３モル、エチルシアノアセテート０．１９５モル、酢酸
６ｍｌ、酢酸アンモニウム５ｇ及びベンゼン２００ｍｌ
の混合物をディーンスターク装置に取囲まれた丸底フラ
スコで４時間還流に導く。室温へ反応混合物の復帰後
に、これを真空下濃縮し、そして溶離剤としてＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ヘキサン（７０：３０）を使用して、シリカ上の
クロマトグラフィーにより残査を精製する。
【０２４４】収率：９０％融点 ：４３℃
【０２４５】段階Ｂ：９−第三ブチル−１，５−ジシア
ノ−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ−〔５，５〕ウ
ンデカン
【０２４６】エタノール２００ｍｌ中のシアノアセトア
ミド０．１１６モルの溶液を、室温でかきまぜた、エタ
ノール２００ｍｌ中のナトリウムエタノレートの０．１
１６モルの溶液に滴下で入れる。この懸濁液を室温で１
時間かきまぜ、その後に前記の段階で得られた化合物
０．１１６モルを少しづつ加える。生成する溶液を室温
で１２時間かきまぜ、その後に水３００ｍｌを使用して
加水分解する。次にこの媒質を必要量の３Ｎ塩酸の除々
の添加によりｐＨ１に酸性化する。沈殿を濾別し、最小
量のアルコールで洗浄し次にジイソプロピルエーテルで
洗浄する。
【０２４７】収率：９５％融点 ：２４８℃
【０２４８】段階Ｃ：４−第三ブチル−１，１−シクロ
ヘキサン二酢酸
【０２４９】水３５０ｍｌ、濃塩酸３５０ｍｌ及び氷酢
酸１０５０ｍｌ中の前記の段階で調製した化合物０．１
１モルの懸濁液を５日間還流に導く。この媒質を真空下
濃縮し、エーテル／エタノール（５０：５０）混合物５
００ｍｌで取出した残査を濾別し、濾液を濃縮しそして
固体残査をペンタン１５０ｍｌで取出す。
【０２５０】収率：８５％融点 ：１７８℃
【０２５１】段階Ｄ：９−第三ブチル−３−オキサスピ
ロ〔５，５〕ウンデカン−２，４−ジオン
【０２５２】無水酢酸３００ｍｌ中の前記の段階で調製
した化合物０．０９モルの溶液を１２時間還流に導く。
真空下濃縮後に、晶出された残査をペンタン２００ｍｌ
で２回取出す。
【０２５３】収率：７６％融点 ：１１０−１１２℃
【０２５４】段階Ｅ：９−第三ブチル−２−オキソ−３
−オキサスピロ〔５，５〕ウンデカン、異性体の混合物
【０２５５】例１の段階Ａの工程により調製する；回収
された粗油なペンタンで晶出されて濾過後異性体１を生
ずる。
【０２５６】収率：５２％融点 ：１３０℃
【０２５７】この濾液を濃縮して異性体２を生ずる。
【０２５８】収率：２８％融点 ：５４℃
【０２５９】段階Ｆ：９−第三ブチル−２−ヒドロキシ
−３−オキサスピロ〔５，５〕ウンデカン異性体１
【０２６０】例１の段階Ｂで使用したものと同一の工程
により、前記に調製した異性体１から調製する。
【０２６１】収率：５９％融点 ：１４３℃
【０２６２】段階Ｇ：メチル（４Ｚ）−６−〔４−第三
−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−シクロ
ヘキシル〕−４−ヘキサノエート、異性体１
【０２６３】例１の段階Ｃのものと同一の工程により調
製する。
【０２６４】収率：９０％プロトン核磁気共鳴 （ＣＤＣｌ3 ）：シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．８Ｈｚ
【０２６５】段階Ｈ：メチル（４Ｚ）−６−〔４−第三
−ブチル−１−（２−メチルスルホニルオキシエチル）
−１−シクロヘキシル〕−４−ヘキサノエート、異性体
１
【０２６６】例１の段階Ｄのものと同一の工程により調
製する。
【０２６７】収率：９４％
【０２６８】段階Ｉ：メチル（４Ｚ）−６−｛４−第三
−ブチル−１−〔２−ビス（第三ブトキシカルボニル）
アミノエチル〕−１−シクロヘキシル｝−４−ヘキサノ
エート、異性体１
【０２６９】収率：６１％
【０２７０】段階Ｊ：メチル（４Ｚ）−６−〔４−第三
ブチル−１−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシ
ル〕−４−ヘキサノエートヒドロクロリド、異性体１
【０２７１】例１の段階Ｆに使用したものと同一の工程
により調製する。収率 ：１００％
【０２７２】段階Ｋ：メチル（４Ｚ）−６−｛４−第三
ブチル−１−〔２−（４−クロロフェニル）スルホンア
ミドエチル〕−１−シクロヘキシル｝−４−ヘキセノエ
ート、異性体１
【０２７３】例１の段階Ｇに使用したものと同一の工程
により調製する。
【０２７４】収率：７８％
【０２７５】段階Ｌ：（４Ｚ）−６−｛４−第三ブチル
−１−〔２−（４−クロロフェニル）スルホンアミドエ
チル〕−１−シクロヘキシル｝−４−ヘキセン酸ナトリ
ウム塩、異性体１
【０２７６】例１の段階Ｈに使用したものと同一の工程
により調製する。
【０２７７】収率：５８％融点 ：１９１℃
【０２７８】元素マイクロ分析：
【表１５】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５８．５８ ７．１７ ２．８５ ７．２１ ６．５２ 実測値 ５８．１５ ７．２７ ３．０４ ７．２６ ６．８９
【０２７９】例１６：（４Ｚ）−６−｛１−〔２−（４
−クロロフェニル）スルホンアミドエチル〕−１−イン
ダニル｝−４−ヘキセン酸ナトリウム塩
【０２８０】対応する出発物質を使用して、例１５に記
載したものと同一の工程により調整する。
【０２８１】収率：９８％融点 ：７５−８０℃プロトン核磁気共鳴 （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１
０．８Ｈｚ
【０２８２】元素マイクロ分析：
【表１６】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５８．７８ ５．３６ ２．９８ ７．５４ ６．８２ 実測値 ５８．６７ ５．６８ ２．９０ ７．５０ ６．５４
【０２８３】例１７：（５Ｚ）−７−｛１−〔２−（４
−クロロフェニル）スルホンアミドエチル〕−１−イン
ダニル｝−５−ヘプテン酸ナトリウム塩
【０２８４】対応する出発物質を使用して、例１５に記
載したものと同一の工程により調製する。
【０２８５】収率：９１％融点 ：９５−１０５℃プロトン核磁気共鳴 （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．８Ｈｚ
【０２８６】元素マイクロ分析
【表１７】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５９．５６ ５．６２ ２．８９ ７．３３ ６．６２ 実測値 ５９．６９ ５．９０ ３．０３ ７．３３ ６．９３
【０２８７】例１８：（４Ｚ）−６−｛２−〔２−（４
−クロロフェニル）スルホンアミドエチル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル｝−４−ヘキセン
酸ナトリウム塩
【０２８８】段階Ａ：１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−スピロ−４´−（３´，５´−ジシアノ
−２´，６´−ジオキソピペラジンアンモニウム塩
【０２８９】アンモニア性エタノール２５０ｍｌ中の２
−テトラールオン０．１３モル及びエチルシアノアセテ
ート０．２６モルの混合物を４８時間０℃に保つ。この
固体を濾別し、最小量のエタノールを使用して洗浄し、
そして次にエーテルで洗浄しそして乾燥する。
【０２９０】収率：３１％
【０２９１】合成の残りは例１５で使用したものと同一
である。
【０２９２】収率：７２％融点 ：１６０−１６１℃プロトン核磁気共鳴 （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１０．８Ｈｚ
【０２９３】元素マイクロ分析：
【表１８】 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５９．５６ ５．６２ ２．８９ ７．３３ ６．６２ 実測値 ５９．５７ ５．４８ ３．０７ ７．２８ ６．６４
【０２９４】例１９：（４Ｚ−６−｛２−〔２−（４−
クロロフェニル）スルホンアミドエチル〕−２−インダ
ニル｝−４−ヘキセン酸ナトリウム塩
【０２９５】段階Ａ：シアノインダン−２−イリデン酢
酸、エチルエステル
【０２９６】例１５の段階Ａで使用したものと同一の工
程により２−インダノン及びエチルシアノアセテートか
ら調製する。
【０２９７】収率：６８％融点 ：１１６℃
【０２９８】段階Ｂ：２−カルボキシ−２−インダン酢
酸
【０２９９】水３１０ｍｌ中のシアン化カリウム０．２
モルの溶液を、エタノール３１０ｍｌ中の前記の段階で
調製した化合物０．２５モルの懸濁液に加える。媒質が
均一になると直ちに、これを１／２時間還流に導く。反
応媒質を濃縮し、氷酢酸２２０ｍｌと濃塩酸４５０ｍｌ
を残査に加える。反応媒質を４８時間還流に導く。これ
を濃縮し、得られた残査を水１５０ｍｌで希釈しそして
媒質を酢酸エチル１００ｍｌを使用して２回抽出する。
組合わせた有機相を５Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄する。
水相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化しそして沈殿を濾別す
る。
【０３００】収率：６７％融点 ：１６５℃
【０３０１】段階ＣからＪは例１５の段階ＤからＫと同
一である。
【０３０２】収率：７０％融点 ：１００−１０５℃（分解）プロトン核磁気共鳴 （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 Ｊ＝１１．１Ｈｚ
【０３０３】例２０：（５Ｚ）−７−｛〔２−（４−ク
ロロフェニル）スルホンアミドエチル〕−２−インダニ
ル｝−５−ヘプテン酸ナトリウム塩
【０３０４】例２３に記載した工程により調製する。
【０３０５】収率：７６％融点 ：８５−８９℃プロトン核磁気共鳴 （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：シスエチレン系プロトン間のカップリング定数 ： Ｊ＝１１．１Ｈｚ
【０３０６】例２１：６−｛４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）スルホンアミドエチル〕−１−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）−４−ピペリジル｝−４−ヘキセン
酸ナトリウム塩
【０３０７】例１に記載した工程により調製する。本発明の化合物の薬学的研究
【０３０８】例２２：ウサギにおける血小板凝集
【０３０９】ウサギ（２−３ｋｇ）をペントバルビター
ルナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）で麻酔す
る。左頸動脈のカニューレ挿入後に、血液をクエン酸ナ
トリウム（０．１０９Ｍ）の上に引出す（血液９容量当
りクエン酸１容量）。
【０３１０】血小板リッチの血しょう（ＰＲＰ）が２０
分間２５０ｇで遠心分離（２０℃）により得られ、そし
て血小板過小血しょう（ＰＰＰ）が１０００ｇ（１０
分）で得られる。ＰＲＰ中の血小板（ＰＬ）の数を自家
ＰＰＰで希釈により３００〜３５０，０００ＰＬ／ｍｍ
3 に調節する。このＰＲＰを試験時まで室温で貯蔵し、
そして動物から引出しに続いて４時間以内に使用する。
【０３１１】アグレゴメーターを使用してシリコーン被
覆ガラス管に３７℃で血小板凝集を行なう。このＰＲＰ
とＰＬを１０００ｒｐｍ（分当り回転）でかきまぜる。
トロンボキサン拮抗剤の活性を調べるために、ＰＲＰを
３７℃で１分間インキュベートし、次に拮抗剤を３分間
加え、その後に作用剤Ｕ４６６１９（１．２μＭ）を加
える。測定セル中の最終容量は２５０μｌである。凝集
プロツトの最大の大きさを取ることにより血小板凝集の
強度が確定しそして光透過百分率として表わされる（％
Ｔ）。拮抗剤の活性はＩＣ50、即ち、Ｕ４６６１９によ
り誘起される凝集応答の５０％阻止を誘起する物質の濃
度として表わされる。本試験では、例２及び６の化合物
のＩＣ50値は２ １０-7Ｍに等しい。
【０３１２】例２３：犬における血小板凝集
【０３１３】ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ
／ｋｇ ｉ．ｖ．）で動物の麻酔後に、動脈血をクエン
酸ナトリウム（０．１０９Ｍ）上に引出す（血液９容量
当りクエン酸塩 １容量）。血小板富有血しょう（ＰＲ
Ｐ）が１０分間２００ｇで遠心分離（２０℃）後に得ら
れる。ＰＲＰ中の血小板の数は平均して３００，０００
ＰＬ／ｍｍ3 である。試験時までこのＰＲＰを室温で貯
蔵しかつ動物から採取に続いて４時間以内に使用する。
【０３１４】犬の血小板はＵ４６６１９単一に弱く応答
する。それ自体凝集を誘起しないアドレナリンの添加は
Ｕ４６６１９により大きな凝集応答を得ることができ
る。このＰＲＰを３分間試験拮抗剤の存在で３７℃でイ
ンキュベートする。凝集はアドレナリン（１０μＭ）の
添加そして３０秒後にＵ４６６１９（１．２μＭ）の添
加を続けて得られる。拮抗剤の効果を測定し、そしてＵ
４６６１９＋アドレナリンに対する凝集応答の５０％阻
止を生ずるのに必要な拮抗剤の濃度としてＩＣ50を測定
する。
【０３１５】本試験では、化合物のＩＣ50値は下記の通
りである：
【表１９】 例１ １．４ｘ１０-7Ｍ 例２ １．２ｘ１０-7Ｍ 例３ ６ ｘ１０-8Ｍ 例４ ２ ｘ１０-7Ｍ 例５ １．４ｘ１０-7Ｍ 例１２ １．５ｘ１０-7Ｍ
【０３１６】例２４：人における血小板凝集
【０３１７】試験前少なくとも１４日間アスピリンをと
らない人のボランティヤから静脈血を得る。この血液を
クエン酸ナトリウム（０．１０９Ｍ）上に引出す（血液
９容量に対してクエン酸塩１容量）。血小板リッチの血
しょう（ＰＲＰ）を１０分間２００ｇで遠心分離（２０
℃）後に得る。血小板の数は平均で２５０，０００ＰＬ
／ｍｍ3である。このＰＲＰを試験時まで室温で貯蔵
し、対象体から引出しに続いて２時間以内に使用する。
例２２に記載した工程により拮抗剤を試験する。
【０３１８】本試験では化合物のＩＣ50値は下記の通り
である。
【表２０】 例２ ２ １０-7Ｍ 例３ ８ １０-8Ｍ 例６ ８ １０-8Ｍ 例７ ３ １０-7Ｍ 例８ ３ １０-7Ｍ 例９ ２ １０-7Ｍ 例１２ ５ １０-7Ｍ 例１４ ８ １０-7Ｍ
【０３１９】例２５：モルモット気管に関してｐＡ2 値
の測定
【０３２０】首背部への打撃と頸部伸長により４００−
５００ｇの体重の雄アルビノモルモットを犠牲に供し
た。喉を開き、気管を迅速に取出し、次に二つの軟骨リ
ングに切断する。生理的流体（ｍＭでの組成；ＮａＣｌ
１１８；ＮａＨＣＯ3 ２５；グルコース１０；ＫＣｌ；
ＣａＣｌ2 １．２５；ＭｇＳＯ4 ；ＫＨ2 ＰＯ4 １．１
４）を含有する３７℃に温度設定した測定セルの二つの
フックの間にこのリングを装着する。この生理的溶液を
通して９５％Ｏ2 ／５％ＣＯ2 混合物を起泡させる。下
方フックは固着点を表わし、一方常法フックを等張力ゲ
ージに連結する。この組織を３．５ｇのベースライン張
力下に置く。使用直前に試験薬物を調製する。薬品を水
又はジメチルスルホキシドに溶解する。装着後に、調製
品を９０分間静止させておき、３０分毎にリンスを行な
う。ベースライン張力の再調整後に、一貫して続ける収
縮を作るために、単一用量の作用剤（Ｕ４６６１９；１
０-5Ｍ）により引起こされる収縮を生ずる。洗浄とベー
スラインへの復帰の後に、累積用量のＵ４６６１９（１
０-9Ｍから１０-5Ｍ；用量間の間隔が片対数に基づく）
を加えることによって最初の効果／濃度曲線を確定す
る。
【０３２１】この最初の実験は“対照”の５０％有効濃
度を計算することができる。
【０３２２】このＥＣ50下記の方式で定常的に計算す
る：張力値を最初に最大効果に対する百分率に変換しそ
してこれらの百分率は次に縦軸にこの百分率、そして横
軸に対数（濃度）値でグラフ上にプロットされる。次に
１０％と９０％の間にある点上で線形回帰を行なう（こ
れはシグモイド曲線の線状部分を表わす）。最大効果の
半分（５０％）に対応する濃度はこの線状プロットのパ
ラメータを使用して容易に計算できる。
【０３２３】洗浄とベースラインへの復帰後に、この器
官を拮抗剤（各器官に対して８の異なる濃度）と２０分
間接触させる。次に第二の効果／濃度曲線を拮抗剤の存
在で確定し、そして次に“処理された”ＥＣ50を計算で
きる。ｐＡ2 （競争的拮抗作用）又はｐＤ2（非競争的
拮抗作用）を計算できるすべての要素はこれにより得ら
れる。ｐＡ2 （これは同一の効果を得るために２倍量の
作用剤が必要でその存在で拮抗剤濃度の逆対数を表わ
す）はｌｏｇ（拮抗剤濃度）に対してｌｏｇ（（Ｌ／
１）−１）（ここでＬ＝拮抗剤の存在で効果そして１＝
対照効果）の数値をグラフにプロットすることにより決
定される。
【０３２４】本実験で、本発明の化合物のｐＡ2 値は下
記の通りである：
【表２１】 例１ ：９．４ 例２ ：８．４ 例３ ：９．３ 例４ ：８．５ 例５ ：８．２ 例６ ：９．１４ 例７ ：９．４ 例８ ：９．６３ 例９ ：９．０８ 例１０：７．６５ 例１１：７．７０ 例１２：８．９８ 例１６：８．４０
【０３２５】例２６：モルモットで気管圧に関してＩＣ
50
【０３２６】１８時間水ダイエットを受けた雄のアルビ
ノモルモット（３５０−４００ｇ）をエチルカルバメー
トで麻酔する（１．２５ｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）。圧力セ
ルにより動脈血圧計を測定するために頸動脈にカテーテ
ルを装入する。第二のカテーテルを頸静脈に装入して薬
物を注入するために使用する。気管にカニューレ挿入し
そしてレスピレーターによって補助呼吸をモルモットに
行なう。サーモスタット付き毛布を使用して動物の体温
を３７℃に保つ。気管カニューレに押込んだ針を圧力セ
ルに連結して気管圧を記録することができる。
【０３２７】このモルモットをｄ−ツボクラリン（１ｍ
ｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）及びインドメタシン（１０ｍｇ／
ｋｇ ｉ．ｖ．）で前処理する。２μｇ／ｋｇ ｉ．
ｖ．の用量で注入した時に、Ｕ４６６１９は気管支収縮
を引起こし、これは気管圧の増加を導きかつ動脈血圧の
増大を誘起する。注入が１０分毎に行なわれる場合には
Ｕ４６６１９に対する応答は繰返し可能、かつ再現可能
である。
【０３２８】Ｕ４６６１９の注入５分前にトロンボキサ
ンレセプタ拮抗剤を注入する。Ｕ４６６１９により引起
こされる気管圧の５０％増加を阻止する拮抗剤の量を測
定する（ＩＣ50）。
【０３２９】本実験で本発明の化合物のＩＣ50値は下記
の通りである：
【表２２】 例１ ： ２７μｇ／ｋｇ 例６ ： ２１μ
ｇ／ｋｇ 例２ ：１２０μｇ／ｋｇ 例７ ： ２０μ
ｇ／ｋｇ 例３ ： １９μｇ／ｋｇ 例８ ： ７μ
ｇ／ｋｇ 例４ ：１０５μｇ／ｋｇ 例９ ： １１μ
ｇ／ｋｇ 例５ ： ６６μｇ／ｋｇ 例１２： ９μ
ｇ／ｋｇ
【０３３０】例２７：薬用組成物
【０３３１】１０ｍｇ用量を含有する１０００錠剤に対
する調製品処方：
【表２３】 例２の化合物………………………………………………………… １０ｇ ヒドロキシピロピルセルロース…………………………………… ２ｇ 小麦デンプン………………………………………………………… １０ｇ ラクトース…………………………………………………………… １００ｇ ステアリン酸マグネシウム………………………………………… ３ｇ タルク………………………………………………………………… ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＣＢ 8413−4Ｃ 31/34 9360−4Ｃ 31/38 9360−4Ｃ 31/44 9360−4Ｃ 31/445 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/34 9165−4Ｃ 211/58 9165−4Ｃ 211/62 9165−4Ｃ 213/42 333/20 // Ｃ０７Ｄ 311/96 7252−4Ｃ (72)発明者 ミシェル ロビ フランス国ヴォクレソン，アブニュ フォ シュ 35 (72)発明者 トニー ヴェルブラン フランス国ヴェルヌイレ，リュ アリステ ィド ブリアン 60 ビ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ1 又はＲ2 は、同一又は異なってもよく、線状
    又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、フェニル基（未置
    換又は一つ又はそれ以上のハロゲン原子、線状又は分枝
    （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、線状又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）
    アルコキシ、ヒドロキシル又はトリハロメチル基で置換
    される）、ピリジル基又はチエニル基を表わし、又は、
    これらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ4 −Ｃ7 ）シク
    ロアルキル環（未置換又は線状又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）
    アルキル基で置換される）、ベンゾ（Ｃ4−Ｃ7 シクロ
    アルキル）環系又は４−ピペリジル環（未置換又はそれ
    自体任意に一つ又はそれ以上のハロゲン原子又はアルキ
    ル基で置換されるフェニルスルホニル基でピペリジンの
    窒素上に置換される）を形成し、Ｒ3 は、−フェニルス
    ルホニル基、未置換又はフェニル環上にハロゲン原子又
    は線状又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基で置換され、 −ナフチルスルホニル基、 −線状又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、 −アルキルアミノカルボニル基、 −又は線状又は分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アシル基、を表わ
    し、Ｒ4 は、基：−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）p −ＣＯ2
    Ｈ又は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −（ＣＨ2 ）p−ＣＯ2 Ｈ 式中、ｐは０、１、２又は３に等しい、の何れかを表わ
    し、ｎ及びｍは、同一又は異なってもよく、０、１又は
    ２を表わす、の化合物、その異性体、鏡像体、ジアステ
    レオ異性体及びエピマー、並びに薬学的に容認し得る酸
    又は塩基との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3 が未置換又はフェニル環上で置換さ
    れる、フェニルスルホニル基である、請求項１に記載の
    式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4 が基−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）p −
    ＣＯ2 Ｈ、を表わし、式中、ｐが０、１、２又は３に等
    しい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 基Ｒ4 の二重結合がシス構造のものであ
    る、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 及びＲ2 がこれらが結合される炭素
    原子と共に、置換又は未置換（Ｃ4 −Ｃ7 ）シクロアル
    キル環を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
    物。
  6. 【請求項６】 （４Ｚ）−８−〔（４−クロロフェニ
    ル）スルホンアミド〕−７、７−テトラメチレン−４−
    オクテン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
    物。
  7. 【請求項７】 （５Ｚ）−９−〔（４−クロロフェニ
    ル）スルホンアミド〕−８、８−テトラメチレン−５−
    ノネン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 （４Ｚ）−９−〔（４−クロロフェニ
    ル）スルホンアミド〕−８、８−テトラメチレン−４−
    ノネン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 （５Ｚ）−１０−〔（４−クロロフェニ
    ル）スルホンアミド〕−テトラメチレン−５−デセン酸
    である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 単一で又は一つ又はそれ以上の薬学的
    に容認し得る非毒性、不活性ビヒクルと組合わせて、し
    かもトロンボキサンＡ2 レセプタ拮抗剤又はトロンボキ
    サンＡ2 シンターゼ阻害剤として有用である、請求項１
    から９の何れかに記載の少なくとも一つの化合物を活性
    成分として含有する薬用組成物。
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