JPH0641132A

JPH0641132A - ピラジノインドール類

Info

Publication number: JPH0641132A
Application number: JP5135891A
Authority: JP
Inventors: Michael Boes; ミカエル・ベース
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1992-06-05
Filing date: 1993-06-07
Publication date: 1994-02-15
Also published as: AU662977B2; CA2097465A1; CN1080925A; EP0572863A1; AU3991693A; NZ247735A

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）：【化８】（式中、Ｒ¹ は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、低級アルキル、ヒドロキシ又は低級アルコキシを表
し；Ｒ² は水素又はハロゲンを表し；そしてＲ³ は水
素、低級アルコキシ又は低級アルキルチオを表わすが、
但しＲ¹ 及びＲ² が共に水素でない場合にはＲ³ は水素
のみを表す）で示される化合物及び式（Ｉ）の化合物の
薬学的に許容し得る酸付加塩、その製造方法及びそれを
含む医薬。【効果】上記化合物及び塩は、セロトニン受容器に結合
する能力があり、鬱病、精神病、精神分裂病、耽溺症、
肥満症、過食症などのような中枢神経障害に起因する疾
患の治療及び予防に適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ピラジノインドール類に関す
る。特に、一般式（Ｉ）：

【化４】（式中、Ｒ¹ は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
低級アルキル、ヒドロキシ又は低級アルコキシを表し；
Ｒ² は水素又はハロゲンを表し；そしてＲ³ は水素、低
級アルコキシ又は低級アルキルチオを表すが、但しＲ¹
及びＲ² が共に水素でない場合にはＲ³ は水素のみを表
す）で示される化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に
許容し得る酸付加塩に関する。

【０００２】これらの化合物及び塩は新規であり、有用
な治療上の性質が顕著である。特に、これらは、鬱病、
双極性障害、不安、睡眠及び性的障害、精神病、精神分
裂病、片頭痛及び頭痛又はその他の痛みを伴う他の症
候、人格障害及び強迫神経症、社会恐怖症又は恐慌症、
精神器官障害、幼児の精神障害、攻撃性症、加令による
記憶障害及び行動症候、耽溺症、肥満症、過食症などの
ような中枢神経障害；外傷、発作、神経退行性疾患など
に起因する神経損傷；高血圧、血栓症、発作などのよう
な心血管障害；そして消化管運動性機能障害のような消
化管障害の治療又は予防に適している。

【０００５】本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物及
びそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩それ自体；薬学
的に活性な物質としての、一般式（Ｉ）の化合物又はそ
れらの薬学的に許容し得る酸付加塩を含む医薬品；その
ような医薬品の製造；上記の種類の疾患及び障害の治療
及び予防又は該疾患及び障害の治療用の医薬品製造のた
めの一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し
得る酸付加塩の用途；並びに上記一般式（Ｉ）の化合物
及びそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩及びそれらに
適切な中間体を製造することである。

【０００６】「低級」とは、最大７個、好適には最大４
個の炭素原子を有する基及び化合物を意味する。「アル
キル」とは、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基であり、例
えばメチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチルであ
る。「アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合したア
ルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ又はブトキシである。「アルキルチオ」と
は、硫黄原子を介して結合したアルキル基、例えばメチ
ルチオ又はエチルチオである。「ハロゲン」とは、四つ
の元素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを意味する。

【０００７】「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ
酸、フマール酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの
ような、無機及び有機酸との塩である。このような塩
は、この技術分野の状態に関してこの技術分野に精通し
た技術者により、塩に変換される化合物の性質を考慮し
て容易に製造され得る。

【０００８】式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ³ が低級ア
ルコキシである化合物、特にＲ¹ が水素又はハロゲンで
ありＲ² がハロゲンである化合物である。

【０００９】さらに好適な化合物は、Ｒ³ が水素であ
り、Ｒ¹ 及びＲ² の各々がハロゲンである化合物であ
る。

【００１０】最も特に好適な化合物は：９−クロロ−８
−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メ
トキシピラジノ［１，２−ａ］インドール；８−フルオ
ロ−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
ラジノ［１，２−ａ］インドール；９−フルオロ−１０
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ
［１，２−ａ］インドール；９−ブロモ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，２−
ａ］インドール；そして９−クロロ−８−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］
インドールである。

【００１１】式（Ｉ）のさらに別の例は：８−クロロ−
１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
ノ［１，２−ａ］インドール；７−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，
２−ａ］インドール；そして８−ブロモ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，２−
ａ］インドールである。

【００１２】式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に有
用な酸付加塩は、一般式（II）：

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は、上記と同
義である）の化合物を還元し、所望により、得られた式
（Ｉ）の化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換す
る本発明の方法により、製造することができる。

【００１５】還元はリチウムアルミニウムヒドリド又は
ジボランなどのような類似の還元剤で処理することによ
り好適に行なわれる。反応は、例えばテトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒中、室温ないし沸騰温度の温度範
囲、好適には沸騰温度で行なわれる。

【００１６】式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る酸
付加塩としては、無機酸の塩のみならず有機酸の塩も考
慮される。そのような塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマー
ル酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩な
どである。これらの塩は、それ自体公知であり、この技
術分野に精通した技術者にはよく知られた方法によって
製造され得る。

【００１７】原料として用いられる種々の化合物は、例
えば以下のスキーム及びそれらの各々に続く種々の反応
の記述に従い製造される。

【００１８】

【化６】

【００１９】上記式中、Ｒ¹¹は水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、低級アルキル、ヒドロキシ又は低級アル
コキシを表し；Ｒ²¹は水素又はハロゲンを表し；そして
Ｒ^a及びＲ^b の各々は低級アルキルを表す。

【００２０】式（III ）のアントラニル酸を式（IV）の
アルコールと反応させると、式（Ｖ）の相当するエステ
ルが得られる。式（Ｖ）のエステル類は、常法（例え
ば、Tetrahedron, 33, 217(1977) 参照）により、式（I
II ）及び（IV）の化合物から入手できるか、又は類似
の方法によって製造することができる。

【００２１】式（VI）の化合物は、式（Ｖ）のエステル
を、例えばα−ブロモ酢酸エチルのようなα−ハロカル
ボン酸アルキルエステルと処理することによって得られ
る。好都合には、α−ハロカルボン酸アルキルエステル
は、試薬及び溶媒として同時に働き、当量の炭酸塩、例
えば炭酸カリウムが加えられる。この反応は、Pr. Roy.
Soc., 148,481 (1958) に記載された方法と同様に、温
度範囲約２０°ないし約８０°Ｃで好適に行なわれる。

【００２２】しかしながら、式（VI）の化合物は、式
（III ）のアントラニル酸をホルムアルデヒドで式（VI
I ）の化合物に最初に変換することによっても製造さ
れ、この反応は、反応条件下で不活性な溶媒、例えば低
級アルコール類、好適にはメタノール中で行なわれる。
次いで、かくして得られた式（VII ）の化合物は、極性
溶媒、好適には水中で、約６０°Ｃの反応温度で、シア
ン化物、例えばシアン化カリウムにより式（VIII）の化
合物に変換される。式（IX）の化合物は、式（VIII）の
化合物を水性のアルカリ、例えば水酸化ナトリウム溶液
で処理することによって得られる。この反応は、温度範
囲約１００°ないし約１２０°Ｃで好適に行なわれる。
次に、式（IX）の化合物は、それ自体公知であり、この
技術分野に精通した技術者にはよく知られた方法によ
り、アルコール類を用いて式（VI）の化合物に変換され
る。

【００２３】しかしながら、式（VI）の化合物は、ＤＭ
ＳＯのような極性溶媒中、式（Ｘ）のイサト酸無水物を
α−ハロ酢酸エチル、例えばブロモ酢酸エチルと反応さ
せ、次にアルコールと反応させても製造することができ
る。

【００２４】式（VI）の化合物を環化することによっ
て、式（XI）のインドールが得られる。これらの化合物
は公知（例えば、J. Heterocyclic Chem., 16, 221(197
9)参照）であるか又は類似の方法によって製造すること
ができる。

【００２５】式（XII ）の化合物は、式（XI）のインド
ールをアルキル化剤、例えばジアルキル硫酸又はジアゾ
メタンと反応させて得られる。この反応は、アルコール
性溶媒、好適にはメタノール中室温で行なわれる。

【００２６】式（XIII）の化合物は、式（XII ）の化合
物を１，２−ジブロモエタンで処理することにより得ら
れる。この反応は、相間移動触媒作用条件下に行なわれ
る：反応は、強塩基及び相間移動触媒の存在下、水及び
水不混合性の有機溶媒よりなる二相系中で撹拌しながら
行れる。試薬として同時に作用する１，２−ジブロモエ
タンは有機溶媒として好都合に用いることができる。強
塩基として、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウ
ムが適している。通常の相間移動触媒が用いられる。適
切な触媒は、例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、臭化テトラブチルアンモニウム及び類似の化合物で
ある。反応は温度範囲約２０°ないし約８０°Ｃで好適
に行なわれる。

【００２７】式（XIII）の化合物をアンモニアを用いて
環化することによって、式（IIａ）の化合物、すなわち
Ｒ³ が低級アルコキシである式（II）の化合物が得られ
る。反応はオートクレーブ中８０−１００°Ｃ、好適に
は８０°Ｃの反応温度で行なわれる。

【００２８】

【化７】

【００２９】（式中、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｒ^a 及びＲ^b は、上
記と同義である）。

【００３０】式（XV）の化合物は、式（XIV ）のインド
ールを１，２−ジブロモエタンと処理して得られる。こ
の反応は、上記の相間移動触媒作用条件下、すなわち式
（XII ）の化合物から式（XIII）の化合物の製法と同様
に行なわれる。

【００３１】式（XIV ）の化合物は公知（例えば、 Syn
thesis, 1985, 186 参照）であるか、又は類似の方法で
製造することができる。

【００３２】式（XVI ）の化合物は、式（XV）の化合物
をアンモニアを用いて環化することにより得られる。反
応は、オートクレーブ中、５０ないし１００°Ｃ、好適
には８０°Ｃの反応温度で行なわれる。

【００３３】式（XVI ）におけるＲ¹¹及びＲ²¹が共に水
素でない場合、これは、Ｒ³ が水素である式（II）の化
合物（この場合、定義により、Ｒ¹ 及びＲ² は共に水素
ではない）であり、還元によって、本発明の化合物から
式（Ｉ）の相当する化合物を製造することができる。

【００３４】式（XVII）の化合物は、例えばメタノール
のようなアルコール中で、式（XVI）の化合物をアルカ
リチオシアナート、例えばチオシアン酸カリウム及び臭
素と反応させて得られる。反応は J. Am. Chem. Soc.,
82, 2742(1960)に記載の方法と同様に、温度範囲−７０
°Ｃないし室温で行なわれる。

【００３５】式（XVIII ）の化合物は、ｐＨ範囲１０な
いし１４そして温度範囲８０°ないし１００°Ｃで、式
（XVII）の化合物を塩基、例えば水酸化ナトリウムと処
理することによって得られる。この反応は極性溶媒、好
適には水／アルコール混合溶媒中で行なわれる。

【００３６】式（IIｂ）の化合物、すなわちＲ³ が低級
アルキルチオである式（II）の化合物は、式（XVIII ）
の化合物をアルキル化剤、例えばジアルキル硫酸又はジ
アゾメタンと反応させて得られる。

【００３７】しかしながら、式（IIｂ）の化合物は、式
（XIX ）の３−メルカプト−２−インドールカルボン酸
からも作られる。式（XX）の化合物は、式（XIX ）の化
合物をアルキル化剤、例えばジアルキル硫酸又はジアゾ
メタンと反応させても得られる。式（XX）の化合物は公
知（例えば、J. Am. Chem. Soc., 82, 2742(1960) 参
照）であるか又は類似の方法で製造することができる。

【００３８】式（XXI ）の化合物は、式（XX）の化合物
を１，２−ジブロモエタンで処理することで得られる。
この反応は、上記の相間移動触媒作用条件、すなわち式
（XII ）の化合物から式（XIII）の化合物の製法と同様
にして行なわれる。

【００３９】式（IIｂ）の化合物、すなわちＲ³ が低級
アルキルチオである式（II）の化合物は、式（XXI ）の
化合物をアンモニアで環化することで得られる。

【００４０】中間体として用いられる式（II）の化合物
は新規であり、本発明の目的でもある。原料又は中間体
として用いられる残りの化合物は、それ自体公知の物質
の部類に属する。

【００４１】既述のように、式（Ｉ）の化合物及びそれ
らの薬学的に許容し得る酸付加塩は、貴重な薬力学的特
性を有している。これらの化合物及び塩は、セロトニン
受容器に結合する能力があり、従って、前記の種類の疾
患及び障害の治療又は予防に適しており、それぞれ、対
応する医薬品の製造に適している。

【００４２】本発明の式（Ｉ）の化合物のセロトニン受
容器への結合は、標準法により生体外で測定された。製
薬学的製剤を、以下の試験法で検討した。

【００４３】ａ）J. S. Peroutka, Biol. Psychiatry,
20, 971-979(1985) の方法に準じた３Ｈ−８−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴ結合アッセイにより５ＨＴ_1A受容器への結合。

【００４４】ｂ）S. J. Peroutka, Brain Research, 34
4, 167-171(1985)又はM. B. Emeritら, Biochem. Pharm
acol., 34, 883-892(1985)の方法に準じた結合アッセイ
により５ＨＴ_1B受容器への結合。

【００４５】ｃ）A. Pazos et al., Europ. J. Pharmac
ol., 106, 539-546 又はD. Hayer, Receptor Research,
8, 59-81(1988) の方法に準じた３Ｈ−メスレルギン結
合アッセイによる５ＨＴ_1C受容器への結合。

【００４６】ｄ）J. E. Leysen, Molecular Pharmacolo
gy, 21, 301-304(1981) の方法に準じた３Ｈ−メタンセ
リン結合アッセイによる５ＨＴ₂ 受容器への結合。

【００４７】試験物質のＩＣ₅₀値は、受容器に結合した
リガンドの５０％が置換される、モル数で表した濃度と
定めた。

【００４８】本発明の幾つかの化合物及び幾つかの対照
化合物の活性を第１表に示した。

【００５０】

【表１】

【００５１】第１表のＡ〜Ｎは以下の化合物を表す。

【００５２】Ａ：１０−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールＢ：８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドールＣ：９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドールＤ：８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０
−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドールＥ：９−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０
−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドールＦ：７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０
−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドールＧ：８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０
−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドールＨ：９−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］イン
ドールＩ：１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシ−
９−メチルピラジノ［１，２−ａ］インドールＪ：９−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インド
ールＫ：１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メチルチオ
ピラジノ［１，２−ａ］インドールＬ：７，９−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドールＭ：６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０
−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドールＮ：９−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール

【００５３】式（Ｉ）の化合物の幾つかは、動物におい
ても試験した。

【００５４】ｍＣＰＰが誘起するペニス勃起の拮抗（ラ
ット）ペニス勃起が５ＨＴ_1C受容器の刺激によることは
知られている（Berendsen &Broekkamp, Eur. J. Pharma
col., 135, 179-184(1987) 参照）。ｍＣＣＰで予め処
理した動物に試験化合物を投与し、４５分内のペニス勃
起数を測定した。ＩＤ₅₀値は、勃起数を５０％抑制する
試験化合物の投与量である。試験化合物ＩＤ₅₀（mg/kg, s.c. ）Ｂ４．２Ｃ１７．０Ｅ４．３Ｉ２．７Ｎ４．２

【００５５】キパジンが誘起する頭振りの拮抗（ラッ
ト）「頭振り」は５ＨＴ₂ 受容器の刺激による（Goodwin &
Green, Br. J. Pharmacol., 84, 743-753(1985) 参
照）。キパジン（quipazine ）で予め処理した動物に試
験化合物を投与して、４５分内の「頭振り」数を測定し
た。ＩＤ₅₀値は「頭振り」数を５０％抑制する試験化合
物の投与量である。試験化合物ＩＤ₅₀（mg/kg, s.c. ）Ｅ３．１Ｉ３．０Ｎ５．２

【００５６】上記の動物実験の実施に際して、試験化合
物Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｉ及びＮを動物（ラット）に皮下注射し
たが３０mg/kg までの用量では、如何なる毒性の徴候も
見られなかった。このことから毒性を示す用量は皮下注
射において上記の３０mg/kg量より高いと結論できる。

【００５７】式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の
薬学的に許容し得る酸付加塩は、医薬品として、例えば
製薬学的製剤の形で用いられる。製薬学的製剤は、例え
ば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゲラチンカプ
セル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口的に投与さ
れる。しかしながら、投与は、例えば座薬の形で直腸的
に、又は例えば注射剤の形で非経口的に、又は鼻腔的に
行なわれる。

【００５８】式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の
薬学的に許容し得る酸付加塩は、製薬学的製剤を製造す
るため薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に製剤
することができる。ラクトース、コーンスターチ又はそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、錠
剤、被覆された錠剤、糖衣錠及び硬質ゲラチンカプセル
剤のための担体として用いることができる。軟質ゲラチ
ンカプセル剤に適切な担体は、例えば植物油、蝋、脂
肪、半固体及び液体ポリオール類などである。しかしな
がら、活性物質の性質により、軟質ゲラチンカプセル剤
の場合には、担体は必要でない。液剤及びシロップ剤の
製造のための適切な担体は、例えば水、ポリオール類、
ショ糖、転化糖、グルコースなどである。注射剤のため
の適切な担体は、例えば水、アルコール類、ポリオール
類、グリセロール、植物油類などである。座薬に適切な
担体は、例えば天然油又は硬化油、蝋、脂肪、半流動体
又は液体のポリオール類などである。

【００５９】さらに、製薬学的製剤は、保存剤、溶解
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香
剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、被覆剤又は
抗酸化剤を含むことができる。製薬学的製剤は、さらに
その他の治療上重要な物質を含んでいてもよい。

【００６０】式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許
容し得る塩を含む医薬品及び治療上不活性な担体を含む
医薬品は、また本発明の目的の一つであり、同様に一つ
以上の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容し
得る酸付加塩、及び所望により、一つ以上のその他の治
療上重要な物質を、一つ以上の治療上不活性な担体と一
緒にしてガレヌス製剤の投与形態にする製造法も本発明
の目的である。

【００６１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びそれら
の薬学的に許容し得る酸付加塩は、鬱病、双極性障害、
不安、睡眠及び性的障害、精神病、精神分裂病、片頭痛
及び頭痛又はその他の痛みを伴う他の症候、人格障害及
び強迫神経症、社会恐怖症又は恐慌症、精神器官障害、
幼児の精神障害、攻撃性症、加令による記憶障害及び行
動症候、耽溺症、肥満症、過食症などのような中枢神経
障害；外傷、発作、神経退行性疾患などに起因する精神
損傷；高血圧、血栓症、発作などのような心血管障害；
そして消化管運動性機能障害のような消化管障害の治療
又は予防に用いることが可能であり、それぞれ、相当す
る医薬品の製造に用いることができる。投与量は広い範
囲で異なり、勿論、個々の特定の場合の個別の要求に適
合させることができる。経口投与の場合、一日の投与量
は一般式（Ｉ）の化合物の一回当り約０．１mgないし一
日当り５００mgの範囲又はそれらの薬学的に許容し得る
酸付加塩の相当量であるが、指示されている場合には上
限は超過してもよい。

【００６２】

【実施例】以下の実施例により、本発明をより詳細に説
明する。しかしながら、これらは発明の範囲を決して制
限するものではない。すべての温度は摂氏度である。

【００６３】実施例１：ａ）ジブロモエタン３０mlに懸濁した３−メトキシイ
ンドール−２−カルボン酸エチルエステル１．７ｇ
（７．７mmol）の懸濁液に、２８％ＮａＯＨ溶液３０ml
及び臭化テトラブチルアンモニウム２００mg（０．６mm
ol）を加えた。この混合物を５０°Ｃで１．５時間撹拌
した。相を分離して、水相をトルエンで抽出した。有機
相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、固体の残渣を液体アンモニア７０mlに懸濁
し、オートクレーブ中、８０°Ｃで２４時間撹拌した。
アンモニアを蒸発させた後、残渣に水を加えて摩砕し、
吸引濾過した。１０−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
１．６ｇ（９６％）を粗生成物として得、精製すること
なく次の工程に使用した。

【００６４】ｂ）無水のＴＨＦ２５mlに溶解した１０
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ
［１，２−ａ］インドール−１−オン０．６５ｇ（３mm
ol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド２２８mg
（６mmol）を加え、２時間還流下に加熱した。過剰の水
素化物を、注意しながら水で分解し、混合物に硫酸ナト
リウム３０ｇを加えた。濾過して濾液を濃縮後、残渣を
エタノール２０mlに溶解し、ＨＣｌ飽和のエタノール溶
液１０mlを加え、析出した結晶を０°で吸引濾取した。
１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
ノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩０．４８ｇ（６７
％）を、融点２０８°（分解）を有する白色結晶として
得た。

【００６５】実施例２：ａ）ブロモ酢酸メチル４６ml（４１５mmol）に懸濁し
た５−フルオロアントラニル酸エチルエステル１５．２
ｇ（８３mmol）及び炭酸ナトリウム８．８ｇ（８３mmo
l）の懸濁液を、８０°で１８時間撹拌した。この混合
物を減圧下に濃縮し、残渣に水１８４ml、エタノール１
８．４ml及び２５％アンモニア溶液１８．４mlを加え
た。混合物を室温で２時間撹拌した。生成したＮ−［４
−フルオロ−２−（エトキシカルボニル）フェニル］グ
リシンエチルエステルの沈殿物にヘキサンを加えて摩砕
し、吸引濾取して乾燥した。Ｎ−［２−（エトキシカル
ボニル）−４−フルオロフェニル］グリシンエチルエス
テル１２．５ｇ（５９％）を、融点６６−６７°を有す
る淡黄色結晶として得た。

【００６６】ｂ）エタノール７０mlに溶解したナトリ
ウム４．９ｇ（２１４mmol）の溶液に、エーテル２００
mlに溶解したＮ−［２−（エトキシカルボニル）−４−
フルオロフェニル］グリシンエチルエステル２７．３ｇ
（１０２mmol）の溶液を加えた。この混合物を２時間還
流下に加熱し、冷却後、水を加えてエーテルで抽出し
た。水相をドライアイスでｐＨ８に調整し、析出した結
晶を吸引濾取して、少量の水で洗い、乾燥炉で乾燥し
た。粗生成物として、５−フルオロ−３−ヒドロキシイ
ンドール−２−カルボン酸エチルエステル１５．３ｇ
（６７％）を得た。トルエンから再結晶した標品は１５
２−１５４°の融点を示した。

【００６７】ｃ）メタノール４００mlに懸濁した５−
フルオロ−３−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸
エチルエステル１０ｇ（４４mmol）の懸濁液に、ジアゾ
メタンの６０％エーテル溶液１５０mlを加えた。この溶
液５０mlを３０分後に再び加え、混合物を室温でさらに
３０分撹拌した。溶媒を留去し、無晶形の１−（２−ブ
ロモエチル）−５−フルオロ−３−メトキシインドール
−２−カルボン酸エチルエステル１１．８ｇ（９９％）
を得た。 MS：m/e （％ベースピーク）： 343, 345 (M⁺, 58), 32
8, 330 (14), 264 (34), 250 (46), 218 (83), 41 (10
0).

【００６８】ｅ）液体アンモニア３３０mlに懸濁した
１−（２−ブロモエチル）−５−フルオロ−３−メトキ
シインドール−２−カルボン酸エチルエステル１１．８
ｇ（３４．３mmol）の懸濁液を、オートクレーブ中、８
０°で１８時間撹拌した。アンモニアを蒸発させた後、
残渣に水を加えて摩砕し、吸引濾取した。酢酸エチルか
ら再結晶して、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インド
ール−１−オン４．５ｇ（５７％）を、融点２２０−２
２３°を有する白色結晶として得た。

【００６９】ｆ）無水のＴＨＦ３０mlに溶解した８−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メト
キシピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１．
５ｇ（６．４mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒ
ドリド５００mg（１３mmol）を加え、２時間還流下に加
熱した。過剰の水素化物を、注意しながら水で分解し、
混合物をエーテル１００mlで希釈し、これに硫酸ナトリ
ウム５０ｇを加えた。濾過して濾液を濃縮後、残渣をエ
タノール５０mlに溶解してＨＣｌ飽和のエタノール溶液
２０mlを加え、室温で３０分撹拌して結晶を析出させ
た。８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩
１．２ｇ（７３％）を、融点２１９−２２１°を有する
白色結晶として得た。

【００７０】実施例３：ａ）ブロモ酢酸メチル３６ml（３２５mmol）に懸濁し
た６−フルオロアントラニル酸メチルエステル１１２ｇ
（６５mmol）及び炭酸ナトリウム６．９ｇ（６５mmol）
の懸濁液を、８０°で１８時間撹拌した。この混合物を
減圧下に濃縮し、残渣に水１８０ml、エタノール１８ml
及び２５％アンモニア溶液１８mlを加えた。混合物を室
温で２時間撹拌した。沈殿物としてＮ−［３−フルオロ
−２−（メトキシカルボニル）フェニル］グリシンメチ
ルエステル１４．６ｇ（９１．２％）を得、これを精製
することなく次の工程に使用した。

【００７１】ｂ）メタノール４０mlに溶解したナトリ
ウム２．７ｇ（１１７mmol）の溶液に、エーテル１１０
mlに溶解したＮ−［３−フルオロ−２−（メトキシカル
ボニル）フェニル］グリシンメチルエステル１３．５ｇ
（５６mmol）の溶液を加えた。この混合物を２時間還流
下に加熱し、冷却後、水を加えてエーテルで抽出した。
水相をドライアイスでｐＨ８に調整し、析出した結晶を
吸引濾取して少量の水で洗った。残留物をメタノール４
００mlに懸濁し、ジアゾメタンの６０％エーテル溶液１
５０mlを加えた。この溶液５０mlを３０分後に再び加え
て、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。溶媒を留
去し、残渣をｎ−ヘキサン６０ml及びエーテル６０mlよ
りなる混合溶媒中で摩砕し、結晶を吸引濾取した。４−
フルオロ−３−メトキシインドール−２−カルボン酸メ
チルエステル７．６ｇ（６１％）を、融点１３７−１３
９°を有する白色結晶として得た。

【００７２】ｃ）ジブロモメタン１７０mlに懸濁した
４−フルオロ−３−メトキシインドール−２−カルボン
酸メチルエステル７．６ｇ（３４mmol）の懸濁液に、２
８％ＮａＯＨ溶液８５ml及び臭化テトラブチルアンモニ
ウム５６４mg（１．７５mmol）を加えた。この混合物を
５０°で１．５時間撹拌した。相を分離し、水相をトル
エンで抽出した。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、固体の残渣を液体アン
モニア３４０mlに懸濁し、オートクレーブ中、８０°で
２４時間撹拌した。アンモニアを蒸発させた後、残渣に
水を加えて摩砕し、吸引濾取した。アルコールから再結
晶して、９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−
１−オン４．１ｇ（５１％）を、融点１９０−１９３°
を有する白色結晶として得た。

【００７３】ｄ）無水のＴＨＦ３０mlに溶解した９−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メト
キシピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１．
５ｇ（６．４mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒ
ドリド５００mg（１３mmol）を加え、２時間還流下に加
熱した。過剰の水素化物を、注意しながら水で分解し、
混合物をエーテル１００mlで希釈して、これに硫酸ナト
リウム５０ｇを加えた。濾過して濾液を濃縮後、残渣を
エタノール５０mlに溶解し、ＨＣｌ飽和のエタノール溶
液２０mlを加え、０°で１時間撹拌して結晶を析出させ
た。９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩
１．３ｇ（７９％）を、融点２２７−２３１°を有する
白色結晶として得た。

【００７４】実施例４：ａ）ブロモ酢酸エチル３６ml（３２３mmol）に懸濁し
た５−クロロアントラニル酸メチルエステル１２ｇ（６
４．６mmol）及び炭酸ナトリウム６．９ｇ（６５mmol）
の懸濁液を、８０°で１８時間撹拌した。この混合物を
減圧下に濃縮し、残渣に水１８０ml、エタノール１８ml
及び２５％アンモニア溶液１８mlを加えた。混合物を室
温で２時間撹拌し、生成した沈殿物をエタノール／水か
ら再結晶して、Ｎ−［４−クロロ−２−（メトキシカル
ボニル）フェニル］グリシンエチルエステル１１．２ｇ
（６４％）を、融点８２−８３°を有する白色結晶とし
て得た。

【００７５】ｂ）エタノール２０mlに溶解したナトリ
ウム１．２５ｇ（５４．４mmol）の溶液に、エーテル２
０mlに溶解したＮ−［４−クロロ−２−（メトキシカル
ボニル）フェニル］グリシンエチルエステル６．８７ｇ
（２５．３mmol）の溶液を加えた。この混合物を２時間
還流下に加熱し、冷却後、水を加えてエーテルで抽出し
た。水相をドライアイスでｐＨ８に調整し、析出した結
晶を吸引濾取し、少量の水で洗い、乾燥炉で乾燥した。
粗生成物として、５−クロロ−３−ヒドロキシインドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル４．８ｇ（７９％）
を得た。トルエンから再結晶した標品は１７２−１７４
°の融点を示した。

【００７６】ｃ）メタノール１００mlに懸濁した５−
クロロ−３−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エ
チルエステル２．６ｇ（１０．８mmol）の懸濁液に、ジ
アゾメタンの６０％エーテル溶液１００mlを加えた。こ
の溶液５０mlを３０分後に再び加え、混合物を室温でさ
らに３０分間撹拌した。溶媒を留去し、粉末状の粗生成
物として５−クロロ−３−メトキシインドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル２．７ｇ（定量的）を得た。酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶した少量の標品は１２５
−１２７°の融点を示した。

【００７７】ｄ）ジブロモエタン３０mlに溶解した５
−クロロ−３−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸
エチルエステル１．５ｇ（５．９mmol）の溶液に、２８
％ＮａＯＨ溶液３０ml及び臭化テトラブチルアンモニウ
ム１００mg（０．３mmol）を加えた。この混合物を５０
°で１時間撹拌した。相を分離し、水相をトルエンで抽
出した。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、固体の残渣を液体アンモニア８
０mlに懸濁し、オートクレーブ中、８０°で１８時間撹
拌した。アンモニアを蒸発させた後、残渣に水を加えて
摩砕し、吸引濾取した。酢酸エチルから再結晶して、８
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メト
キシピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．
８ｇ（５４．４％）を、融点２１８−２２０°を有する
白色結晶として得た。

【００７８】ｅ）無水のＴＨＦ２５mlに溶解した８−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキ
シピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．６
ｇ（２．４mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒド
リド２００mg（５．２mmol）を加え２時間還流下に加熱
した。過剰の水素化物を、注意しながら水で分解し、混
合物をエーテル１００mlで希釈して硫酸ナトリウム３０
ｇを加えた。濾過して濾液を濃縮後、残渣をエタノール
１０mlに溶解し、ＨＣｌ飽和のエタノール溶液５mlを加
え、室温で３０分間撹拌して結晶を分離した。８−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシピ
ラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩０．４８ｇ（７
３％）を、融点２３４−２３５°を有する黄色結晶とし
て得た。

【００７９】実施例５：ａ）ブロモ酢酸エチル３５ml（３１８mmol）に懸濁し
た６−ブロモアントラニル酸エチルエステル１５．５ｇ
（６３．５mmol）及び炭酸ナトリウム６．７ｇ（６３．
５mmol）の懸濁液を、８０°で１８時間撹拌した。この
混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水１８０ml、エタノー
ル１８ml及び２５％アンモニア溶液１８mlを加え、混合
物を室温で２時間撹拌した。乳濁液をエーテル３５０ml
で抽出し、有機相を水１７５mlづつで３回、次いで塩化
ナトリウム飽和溶液３５mlで洗浄した。乾燥して蒸留
後、Ｎ−［３−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）フ
ェニル］グリシンエチルエステル２０．３ｇ（９６．８
％）を橙色の油状物質として得、さらに精製することな
く次の工程に使用した。

【００８０】ｂ）エタノール６０mlに溶解したナトリ
ウム１．６ｇ（６９mmol）の溶液に、エーテル６０mlに
溶解したＮ−［３−ブロモ−２−（エトキシカルボニ
ル）フェニル］グリシンエチルエステル１９ｇ（５７．
５mmol）の溶液を加えた。この混合物を室温で２時間撹
拌し、黄色の懸濁液を水５８０mlで希釈し、ドライアイ
スでｐＨ８に調整した。析出した結晶を吸引濾取し、少
量の水で洗浄し、３０°で真空乾燥した。４−ブロモ−
３−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチルエス
テル１４．７ｇ（９０％）を、融点１５５−１６０°を
有するベージュ色の結晶として得た。

【００８１】ｃ）メタノール３００mlに懸濁した４−
ブロモ−３−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エ
チルエステル８．５ｇ（３０mmol）の懸濁液に、ジアゾ
メタンの６０％エーテル溶液１５０mlを加えた。この溶
液５０mlを３０分後に再び加え、混合物を室温でさらに
３０分撹拌した。溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサン６
０ml中で摩砕した。４−ブロモ−３−メトキシインドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル７ｇ（７９％）を、
融点１３７−１３９°を有する白色結晶として得た。

【００８２】ｄ）ジブロモエタン１１７mlに溶解した
４−ブロモ−３−メトキシインドール−２−カルボン酸
エチルエステル７ｇ（２３．５mmol）の溶液に、２８％
ＮａＯＨ溶液５９ml及び臭化テトラブチルアンモニウム
３８０mg（１．１７mmol）を加えた。この混合物を室温
で６時間撹拌した。相を分離し、水相をトルエンで抽出
した。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣を液体アンモニア２３０mlに
懸濁し、オートクレーブ中、８０°で１８時間撹拌し
た。アンモニアを蒸発させた後、残渣に水を加えて摩砕
し、吸引濾取した。粗生成物として９−ブロモ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシピラジノ
［１，２−ａ］インドール−１−オン６．３７ｇ（９２
％）を得た。エタノールから再結晶した標品は２０５−
２０６°の融点を示した。

【００８３】ｅ）無水のＴＨＦ１３０mlに溶解した９
−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メト
キシピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン４．
０４ｇ（１３．７mmol）の溶液に、リチウムアルミニウ
ムヒドリド１ｇ（２７mmol）を加え、２時間還流下に加
熱した。過剰の水素化物を、注意しながら水で分解し、
硫酸ナトリウム１３ｇを混合物に加えた。濾過して濾液
を濃縮後、残渣をエタノール５５mlに溶解し、ＨＣｌ飽
和のエタノール溶液３０mlを加えた。結晶を吸引濾取
し、メタノールから再結晶した。９−ブロモ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，
２−ａ］インドール塩酸塩１．５６ｇ（３６％）を、融
点２３６−２３８°（分解）を有する白色結晶として得
た。

【００８４】実施例６：ａ）ブロモ酢酸エチル２０ml（１８０mmol）に懸濁し
た４−クロロアントラニル酸エチルエステル１０ｇ（５
０mmol）及び炭酸ナトリウム５．３ｇ（５０mmol）の懸
濁液を、８０°で１８時間撹拌した。冷却後、この混合
物をエタノール２０ml及び２５％アンモニア溶液２０ml
で処理した。Ｎ−［４−クロロ−２−（エトキシカルボ
ニル）フェニル］グリシンエチルエステルの沈殿物１０
ｇ（７０％）を得、精製することなく次の工程に使用し
た。

【００８５】ｂ）エタノール３０mlに溶解したナトリ
ウム２．０３ｇ（８８．２mmol）の溶液に、エーテル１
５０mlに溶解したＮ−［４−クロロ−２−（エトキシカ
ルボニル）フェニル］グリシンエチルエステル１２ｇ
（４２mmol）の溶液を加えた。この混合物を２時間還流
下に加熱し、冷却後、水を加えてエーテルで抽出した。
水相をドライアイスでｐＨ８に調整し、分離した結晶を
吸引濾取した。少量の水で洗い、５０°で真空乾燥し
た。融点１６７−１７０°を有する６−クロロ−３−ヒ
ドロキシインドール−２−カルボン酸エチルエステル
６．１５ｇ（６１％）を得た。

【００８６】ｃ）メタノール１２５mlに懸濁した６−
クロロ−３−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エ
チルエステル３ｇ（１２．５mmol）の懸濁液に、ジアゾ
メタンの６０％エーテル溶液１００mlを加えた。この溶
液５０mlを３０分後に再び加え、混合物を室温でさらに
３０分撹拌した。溶媒を留去し、６−クロロ−３−メト
キシインドール−２−カルボン酸エチルエステル３．２
７ｇ（９４．５％）を得、さらに精製することなく次の
工程に使用した。

【００８７】ｄ）ジブロモエタン６０mlに溶解した６
−クロロ−３−メトキシインドール−２−カルボン酸エ
チルエステル３．２７ｇ（１２．５mmol）の溶液に、２
８％ＮａＯＨ溶液６０ml及び臭化テトラブチルアンモニ
ウム２００mg（０．６mmol）を加えた。この混合物を５
０°で２時間撹拌した。相を分離し、水相をトルエンで
抽出した。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、固体の残渣を液体アンモニア
８０mlに懸濁し、オートクレーブ中、８０°で１８時間
撹拌した。アンモニアを蒸発させた後、残渣に水を加え
て摩砕し、吸引濾取した。エタノールから再結晶して、
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メ
トキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
２．４ｇ（７４．３％）を、融点２１８−２２０°を有
する白色結晶として得た。

【００８８】ｅ）無水のＴＨＦ４０mlに溶解した７−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキ
シピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．９
５ｇ（３．７mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒ
ドリド０．２８ｇ（７．５mmol）を加え、２時間還流下
に加熱した。過剰の水素化物を、注意しながら水で分解
し、硫酸ナトリウム３０ｇを混合物に加えた。濾過して
濾液を濃縮後、残渣をエタノール２０mlに溶解し、ＨＣ
ｌ飽和のエタノール溶液１０mlを加えた。結晶を吸引濾
取し、エタノールから再結晶した。７−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシピラジノ
［１，２−ａ］インドール塩酸塩０．３５ｇ（３４％）
を、融点２２８−２３０°を有する白色結晶として得
た。

【００８９】実施例７：ａ）ブロモ酢酸エチル３０ml（２７０mmol）に懸濁し
た５−ブロモアントラニル酸エチルエステル１３ｇ（５
３mmol）及び炭酸ナトリウム５．７ｇ（５３mmol）の懸
濁液を、８０°で４０時間撹拌した。この混合物を減圧
下に濃縮し、残渣に水１４５ml、エタノール１４．５ml
及び２５％アンモニア溶液１４．５mlを加えた。混合物
を室温で２時間撹拌した。析出した結晶をヘキサンで洗
浄し、４５°で真空乾燥した。融点９５−９６°を有す
るＮ−［４−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）フェ
ニル］グリシンエチルエステル１３．０８ｇ（７４．４
％）を得た。

【００９０】ｂ）エタノール５０mlに溶解したナトリ
ウム１ｇ（４３．５mmol）の溶液に、エーテル２５ml及
びエタノール２５mlよりなる混合溶媒に懸濁したＮ−
［４−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）フェニル］
グリシンエチルエステル１３ｇ（３９．３mmol）の懸濁
液を加えた。この混合物を２時間還流下に加熱し、冷却
後、水を加えた。混合物をドライアイスでｐＨ８に調整
し、析出した結晶を吸引濾取した。５−ブロモ−３−ヒ
ドロキシインドール−２−カルボン酸エチルエステル
８．３ｇ（７４％）を粗生成物として得、さらに精製す
ることなく次の工程に使用した。

【００９１】ｃ）メタノール３００mlに懸濁した５−
ブロモ−３−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エ
チルエステル８．２ｇ（２９mmol）の懸濁液に、ジアゾ
メタンの６０％エーテル溶液１５０mlを加えた。この溶
液１００mlを３０分後に再び加え、混合物を室温でさら
に３０分撹拌した。溶媒を留去し、粉末状の粗生成物と
して５−ブロモ−３−メトキシインドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル８．４ｇ（定量的）を得た。エタノ
ールから再結晶した少量の標品は融点１３６−１３８°
を示した。

【００９２】ｄ）ジブロモエタン１３０mlに溶解した
５−ブロモ−３−メトキシインドール−２−カルボン酸
エチルエステル８．４ｇ（２８．２mmol）の溶液に、２
８％ＮａＯＨ溶液１３０ml及び臭化テトラブチルアンモ
ニウム４４０mg（１．３mmol）を加えた。この混合物を
室温で４時間撹拌した。相を分離し、水相をトルエンで
抽出した。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、固体の残渣を液体アンモニア
２８０mlに懸濁し、オートクレーブ中、８０°で１８時
間撹拌した。アンモニアを蒸発させた後、残渣に水を加
えて摩砕し、吸引濾取した。８−ブロモ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，２−
ａ］インドール−１−オン６．３ｇ（７５．７％）を、
融点２０９−２１１°を有するベージュ色の結晶として
得た。

【００９３】ｅ）無水のＴＨＦ６０mlに溶解した８−
ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキ
シピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．９
ｇ（３mmol）の溶液に、ジボランの１ＮＴＨＦ溶液２０
mlを加え、２時間還流下に加熱した。過剰の水素化物
を、ＨＣｌ飽和のエタノール溶液５mlを用いて分解し、
混合物を１時間還流下に加熱した。混合物を濃水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル及び水で抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をエタノール１０mlに溶解し、濾過した。ＨＣ
ｌ飽和のエタノール溶液１０mlを加えることによって、
８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メ
トキシピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩０．５
ｇ（５１．６％）を、融点２３９°を有する淡黄色結晶
として得た。

【００９４】実施例８：ａ）ブロモ酢酸エチル８ml（７１mmol）に懸濁した６
−クロロ−５−フルオロアントラニル酸エチルエステル
３ｇ（１４mmol）及び炭酸ナトリウム１．５ｇ（１４mm
ol）の懸濁液を８０°で３０時間撹拌した。混合物を減
圧下に濃縮し、残渣に水３３ml、エタノール３．３ml及
び２５％アンモニア溶液３．３mlを加えた。混合物を酢
酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して、Ｎ−［３−クロロ−２−（エトキ
シカルボニル）−４−フルオロフェニル］グリシンエチ
ルエステル４ｇ（９５％）を橙色の油状物質として得、
さらに精製することなく次の工程に使用した。

【００９５】ｂ）エタノール１５mlに溶解したナトリ
ウム０．３３ｇ（１４．３mmol）の溶液に、エーテル１
５mlに懸濁したＮ−［３−クロロ−２−（エトキシカル
ボニル）−４−フルオロフェニル］グリシンエチルエス
テル３．６ｇ（１１．８mmol）の懸濁液を加えた。この
混合物を１時間還流下に加熱し、冷却後、水を加えた。
混合物をドライアイスでｐＨ８に調整し、分離した結晶
を吸引濾取した。４−クロロ−５−フルオロ−３−ヒド
ロキシインドール−２−カルボン酸エチルエステル２．
７ｇ（８８．５％）を粗生成物として得た。メタノール
から再結晶した標品は融点１９１−１９２°を示した。

【００９６】ｃ）メタノール７０mlに懸濁した４−ク
ロロ−５−フルオロ−３−ヒドロキシインドール−２−
カルボン酸エチルエステル２ｇ（７．７mmol）の懸濁液
に、ジアゾメタンの６０％エーテル溶液５０mlを加え
た。この溶液５０mlを３０分後に再び加えて、混合物を
室温でさらに３０分撹拌した。溶媒を留去し、残渣をメ
タノールから再結晶した。４−クロロ−５−フルオロ−
３−メトキシインドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル１．２５ｇ（５９％）を、融点１９１−１９２°を有
する白色の微結晶として得た。

【００９７】ｄ）ジブロモエタン２２mlに溶解した４
−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシインドール−２
−カルボン酸エチルエステル１．２ｇ（４．４mmol）の
溶液に２８％ＮａＯＨ溶液２２ml及び臭化テトラブチル
アンモニウム４４mg（０．１４mmol）を加えた。この混
合物を室温で１．５時間撹拌した。相を分離し、水相を
トルエンで抽出した。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、固体の残渣を液体
アンモニア４５mlに懸濁し、オートクレーブ中、８０°
で１８時間撹拌した。アンモニアを蒸発させた後、残渣
に水を加えて摩砕し、吸引濾取した。９−クロロ−８−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メト
キシピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン１．
１ｇ（９７．３％）を、融点１８９−１９３°を有する
ベージュ色の結晶として得た。

【００９８】ｅ）無水のＴＨＦ４５mlに溶解した９−
クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−
１−オン１．１ｇ（４．１mmol）の溶液に、リチウムア
ルミニウムヒドリド０．３２ｇ（８．４mmol）を加え、
２時間還流下に加熱した。過剰の水素化物を、注意しな
がら水で分解し、混合物に硫酸ナトリウム５ｇを加え
た。濾過して濾液を濃縮後、残渣をエタノール５０mlに
溶解し、ＨＣｌ飽和のエタノール溶液２０mlで処理し
た。９−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］イン
ドール塩酸塩０．５５ｇ（６３％）を、融点２４３−２
４５°を有する白色結晶として得た。

【００９９】実施例９：ａ）ジメチルスルホキシド２０mlに溶解した４−メチ
ルイサト酸無水物１．７ｇ（１０mmol）の溶液に、粉末
ＫＯＨの１ｇ及びブロモ酢酸エチル１．８３ｇ（１１mm
ol）を加え、室温で３時間撹拌した。次いで、この混合
物にエタノール３０mlを加えて３０分撹拌した。混合物
をエーテル及び水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。球付き管を用いて、残渣を
浴温１８０°、０．５mmの真空中で蒸留した。Ｎ−［２
−（エトキシカルボニル）−３−メチルフェニル］グリ
シンエチルエステル１．６ｇ（６０％）を、無色の油状
物質として得た。

【０１００】ｂ）エタノール３５mlに溶解したナトリ
ウム０．６ｇ（２６mmol）の溶液に、エーテル３５mlに
懸濁したＮ−［２−（エトキシカルボニル）−３−メチ
ルフェニル］グリシンエチルエステル５．３ｇ（２０mm
ol）の懸濁液を加えた。この混合物を１時間還流下に加
熱し、冷却後、水を加えた。混合物をドライアイスでｐ
Ｈ８に調整し、析出した結晶を吸引濾取した。３−ヒド
ロキシ−４−メチルインドール−２−カルボン酸エチル
エステル３．４ｇ（７７．６％）を、粗生成物として得
た。エタノールから再結晶した標品は、融点１２４−１
２５°を示した。

【０１０１】ｃ）メタノール２０mlに懸濁した３−ヒ
ドロキシ−４−メチルインドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル２ｇ（９．１mmol）の懸濁液に、ジアゾメタ
ンの６０％エーテル溶液１００mlを加えた。この溶液５
０mlを３０分後に再び加え、混合物を室温でさらに３０
分撹拌した。溶媒を留去し、残渣をエタノールから再結
晶した。３−メトキシ−４−メチルインドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル１．２７ｇ（６０％）を、融点
１０９−１１０°を有する白色結晶として得た。

【０１０２】ｄ）ジブロモエタン２０mlに溶解した３
−メトキシ−４−メチルインドール−２−カルボン酸エ
チルエステル１ｇ（４．３mmol）の溶液に、２８％Ｎａ
ＯＨ溶液２０ml及び臭化テトラブチルアンモニウム４４
mg（０．１４mmol）を加えた。この混合物を８０°で２
時間撹拌した。相を分離し、水相をトルエンで抽出し
た。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、固体の残渣を液体アンモニア４５ml
に懸濁し、オートクレーブ中、８０°で１８時間撹拌し
た。アンモニアを蒸発させた後、残渣に水を加えて摩砕
し、吸引濾取した。１，２，３，４−テトラヒドロ−１
０−メトキシ−９−メチルピラジノ［１，２−ａ］イン
ドール−１−オン０．９ｇ（９１％）を、融点２０１−
２０２°を有するベージュ色の結晶として得た。

【０１０３】ｅ）無水のＴＨＦ４５mlに溶解した１，
２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシ−９−メチ
ルピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．８
３ｇ（３．６mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒ
ドリド０．２８ｇ（７．５mmol）を加え、２時間還流下
に加熱した。過剰の水素化物を、注意しながら水で分解
し、混合物に硫酸ナトリウム５ｇを加えた。濾過して濾
液を濃縮後、残渣をエタノール４０mlに溶解し、ＨＣｌ
飽和のエタノール溶液２０mlで処理した。１，２，３，
４−テトラヒドロ−１０−メトキシ−９−メチルピラジ
ノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩０．５１ｇ（５６
％）を、融点２３１−２３３°を有する白色結晶として
得た。

【０１０４】実施例１０：ａ）ブロモ酢酸エチル２０ml（１７７．５mmol）に懸
濁した６−トリフルオロメチルアントラニル酸メチルエ
ステル４．８ｇ（２２mmol）及び炭酸ナトリウム２．５
ｇ（２３．３mmol）の懸濁液を、８０°で２０時間撹拌
した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水５０ml、エタ
ノール５ml及び２５％アンモニア溶液５mlを加えた。混
合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、Ｎ−［３−トリフルオロ
メチル−２−（メトキシカルボニル）フェニル］グリシ
ンメチルエステル５．９ｇ（９３％）を橙色の油状物質
として得、さらに精製することなく次の工程に使用し
た。

【０１０５】ｂ）メタノール２０mlに溶解したナトリ
ウム０．４３ｇ（１８．６mmol）の溶液に、エーテル１
００mlに懸濁したＮ−［３−トリフルオロメチル−２−
（メトキシカルボニル）フェニル］グリシンメチルエス
テル４．５ｇ（１５．５mmol）の懸濁液を加えた。この
混合物を室温で２時間撹拌し、水を加えた。水相をドラ
イアイスでｐＨ８に調整し、析出した結晶を吸引濾取し
た。４−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシインドー
ル−２−カルボン酸メチルエステル１．８ｇ（４５％）
を得た。

【０１０６】ｃ）メタノール７０mlに溶解した４−ト
リフルオロメチル−３−ヒドロキシインドール−２−カ
ルボン酸メチルエステル１．８ｇ（６．９mmol）の溶液
に、ジアゾメタンの６０％エーテル溶液１００mlを加え
た。この溶液５０mlを３０分後に再び加えて、混合物を
室温でさらに３０分撹拌した。溶媒を留去し、４−トリ
フルオロメチル−３−メトキシインドール−２−カルボ
ン酸メチルエステル１．９ｇ（定量的）を得、さらに精
製することなく次の工程に使用した。

【０１０７】ｄ）ジブロモエタン３５mlに溶解した４
−トリフルオロメチル−３−メトキシインドール−２−
カルボン酸メチルエステル１．９ｇ（６．９mmol）の溶
液に、２８％ＮａＯＨ溶液３５ml及び臭化テトラブチル
アンモニウム１００mg（０．１mmol）を加えた。この混
合物を５０°で２時間撹拌した。相を分離し、水相をト
ルエンで抽出した。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、固体の残渣を液体ア
ンモニア５０mlに懸濁し、オートクレーブ中、８０°で
１８時間撹拌した。アンモニアを蒸発させた後、残渣に
水を加えて摩砕し、吸引濾取した。９−トリフルオロメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシ
ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．９８
ｇ（４９．５％）を得た。

【０１０８】ｅ）無水のＴＨＦ５０mlに溶解した９−
トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−１
−オン０．６８ｇ（２．４mmol）の溶液に、リチウムア
ルミニウムヒドリド０．３６ｇ（９．６mmol）を加え、
２時間還流下に加熱した。過剰の水素化物を、注意しな
がら水で分解し、混合物に硫酸ナトリウム２０ｇを加え
た。濾過して濾液を濃縮後、残渣をエタノール４０mlに
溶解し、ＨＣｌ飽和のエタノール溶液２０mlで処理し
た。９−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インド
ール塩酸塩０．６ｇ（５６％）を、融点２４４−２４５
°を有する白色結晶として得た。

【０１０９】実施例１１：ａ）ジブロモエタン５０mlに懸濁した３−メチルチオ
インドール−２−カルボン酸メチルエステル１．７ｇ
（７．７mmol）の懸濁液に、２８％ＮａＯＨ溶液５０ml
及び臭化テトラブチルアンモニウム１００mg（０．３mm
ol）を加えた。この混合物を５０°で２時間撹拌した。
相を分離し、水相をトルエンで抽出した。有機相を合わ
せて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣を液体アンモニア５０mlに懸濁して、オートク
レーブ中、８０°で２４時間撹拌した。アンモニアを蒸
発させた後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾
燥して濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶した。１，
２，３，４−テトラヒドロ−１０−メチルチオピラジノ
［１，２−ａ］インドール−１−オン０．７３ｇ（４０
％）を、融点１４８−１５６°の白色結晶として得た。

【０１１０】ｂ）無水のＴＨＦ３０mlに溶解した１，
２，３，４−テトラヒドロ−１０−メチルチオピラジノ
［１，２−ａ］インドール−１−オン０．６８ｇ（３mm
ol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド２２８mg
（６mmol）を加え、２時間還流下に加熱した。過剰の水
素化物を、注意しながら水で分解し、この混合物に硫酸
ナトリウム２０ｇを加えた。濾過して濾液を濃縮後、残
渣をエタノール１０mlに溶解し、ＨＣｌ飽和のエタノー
ル溶液１０mlを加えた。１，２，３，４−テトラヒドロ
−１０−メチルチオピラジノ［１，２−ａ］インドール
０．５２ｇ（７０％）を、融点２３６−２３７°（分
解）の白色結晶として得た。

【０１１１】実施例１２：ａ）ブロモ酢酸エチル２０ml（１７９mmol）に懸濁し
た４，６−ジクロロアントラニル酸メチルエステル５ｇ
（２２．７mmol）及び炭酸ナトリウム２．４ｇ（２２．
６mmol）の懸濁液を、８０°で４０時間撹拌した。混合
物を減圧下に濃縮し、残渣に水９０ml、エタノール９ml
及び２５％アンモニア溶液９mlを加えた。混合物を３０
分間撹拌し、エーテル２００mlで抽出した。有機相を水
洗して硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、橙
色の油状物質としてＮ−［３，５−ジクロロ−２−（エ
トキシカルボニル）フェニル」グリシンエチルエステル
７ｇ（９６．３％）を得、さらに精製することなく次の
工程に使用した。

【０１１２】ｂ）エタノール２０mlに溶解したナトリ
ウム０．６ｇ（２６mmol）の溶液に、エーテル１０mlに
懸濁したＮ−［３，５−ジクロロ−２−（エトキシカル
ボニル）フェニル」グリシンエチルエステル５ｇ（１
５．６mmol）の懸濁液を加えた。この混合物を１時間還
流下に加熱し、冷却後、水を加えた。水相をドライアイ
スでｐＨ８に調整し、析出した結晶を吸引濾取した。エ
タノールから再結晶して、３−ヒドロキシ−４，６−ジ
クロロインドール−２−カルボン酸エチルエステル２．
２ｇ（５１％）を、融点１８３−１８５°を有する褐色
の結晶として得た。

【０１１３】ｃ）メタノール３０mlに懸濁した３−ヒ
ドロキシ−４，６−ジクロロインドール−２−カルボン
酸エチルエステル２ｇ（７．３mmol）の懸濁液に、ジア
ゾメタンの６０％エーテル溶液１００mlを加えた。この
混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を留去し、残渣を
メタノールから再結晶した。３−メトキシ−４，６−ジ
クロロインドール−２−カルボン酸エチルエステル１．
５ｇ（７１％）を、融点１７３−１７５°を有するベー
ジュ色の結晶として得た。

【０１１４】ｄ）ジブロモエタン３０mlに溶解した３
−メトキシ−４，６−ジクロロインドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル１．５ｇ（５．２mmol）の溶液に、
２８％ＮａＯＨ溶液３０ml及び臭化テトラブチルアンモ
ニウム１００mg（０．１mmol）を加えた。この混合物を
５０°で２時間撹拌した。相を分離し、水相をトルエン
で抽出した。有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、固体の残渣を液体アンモニ
ア７０mlに懸濁し、オートクレーブ中、８０°で２３時
間撹拌した。アンモニアを蒸発させた後、残渣に水を加
え摩砕し、吸引濾取した。７，９−ジクロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，
２−ａ］インドール−１−オン０．９７ｇ（６５．５
％）を、融点２２８−２３２°を有するベージュ色の結
晶として得た。

【０１１５】ｅ）無水のＴＨＦ２５mlに溶解した７，
９−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−
メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
０．９４ｇ（３．３mmol）の溶液に、リチウムアルミニ
ウムヒドリド３００mg（７．９mmol）を加え、２時間還
流下に加熱した。過剰の水素化物を、注意しながら水で
分解し、混合物をＴＨＦ２０mlで希釈し、これに硫酸ナ
トリウム９ｇを加えた。混合物を濾過して濃縮し、残渣
をエタノール２０mlに溶解した。ＨＣｌ飽和のエタノー
ル溶液１０mlを加えて、塩を沈殿させた。７，９−ジク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシ
ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩０．６５ｇ
（７３％）を、２４５°以上で分解する白色結晶として
得た。

【０１１６】実施例１３：ａ）メタノール１００mlに溶解したＮ−［６−ブロモ
−２−（カルボキシ）フェニル］グリシン２．４ｇ
（８．６mmol）の溶液に、ジアゾメタンの６０％エーテ
ル溶液を加えた。このジアゾメタン溶液５０mlを、３０
分後にさらに加え、反応溶液を１５分撹拌した。この溶
液を濃縮し、Ｎ−［６−ブロモ−２−（メトキシカルボ
ニル）フェニル］グリシンメチルエステル２．６ｇ（定
量的）を、淡褐色の油状物質として得、さらに精製する
ことなく次の工程に使用した。

【０１１７】ｂ）メタノール１２mlに溶解したナトリ
ウム０．２５ｇ（１０．６mmol）の溶液に、エーテル１
２mlに懸濁したＮ−［６−ブロモ−２−（メトキシカル
ボニル）フェニル］グリシンメチルエステル２．６ｇ
（８．８mmol）の懸濁液を加えた。この混合物を１時間
還流下に加熱し、冷却後、水を加えた。水相を、ドライ
アイスでｐＨ８に調整し、分離した結晶を吸引濾取し
た。７−ブロモ−３−ヒドロキシインドール−２−カル
ボン酸メチルエステル２ｇ（８６％）を、融点２５５−
２５８°を有するベージュ色の結晶として得た。

【０１１８】ｃ）メタノール１２０mlに懸濁した７−
ブロモ−３−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸メ
チルエステル１．９ｇ（７mmol）の懸濁液に、ジアゾメ
タンの６０％エーテル溶液１５０mlを加えた。この混合
物を室温で１時間撹拌し、溶媒を留去した。７−ブロモ
−３−メトキシインドール−２−カルボン酸メチルエス
テル２ｇ（定量的）を褐色の油状物質として得、さらに
精製することなく次の工程に使用した。

【０１１９】ｄ）ジブロモエタン６５mlに溶解した７
−ブロモ−３−メトキシインドール−２−カルボン酸メ
チルエステル３．７３ｇ（１３．１mmol）の溶液に、２
８％ＮａＯＨ溶液６５ml及び臭化テトラブチルアンモニ
ウム１００mg（０．１mmol）を加えた。この混合物を５
０°で２時間撹拌した。相を分離し、水相をトルエンで
抽出した。有機相を合わせ水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、固体の残渣を液体アンモニアに
懸濁し、オートクレーブ中、８０°で２３時間撹拌し
た。アンモニアを蒸発させた後、残渣に水を加えて摩砕
し、吸引濾取した。６−ブロモ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］イン
ドール−１−オン０．９７ｇ（６５．５％）を、融点１
４８−１５０°を有するベージュ色の結晶として得た。

【０１２０】ｅ）無水のＴＨＦ６０mlに溶解した６−
ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキ
シピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．９
ｇ（３mmol）の溶液に、ＴＨＦに溶解した１Ｎジボラン
溶液６０mlを加え、２時間還流下に加熱した。過剰の水
素化物を、ＨＣｌ飽和のエタノール５mlで分解し、この
混合物を１時間還流下に加熱した。混合物を濃水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル及び水で抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をエタノール３０mlに溶解し、ＨＣｌ飽和のエ
タノール溶液１０mlを０°で加えて、６−ブロモ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシピラジノ
［１，２−ａ］インドール塩酸塩０．５ｇ（５１．６
％）を、融点２２６°を有する白色結晶として得た。

【０１２１】実施例１４：ａ）ブロモ酢酸エチル８ml（７１mmol）に懸濁した４
−クロロ−５−フルオロアントラニル酸エチルエステル
２ｇ（９．３mmol）及び炭酸ナトリウム１ｇ（９．３mm
ol）の懸濁液を、８０°で３０時間撹拌した。混合物を
減圧下に濃縮し、残渣に水３３ml、エタノール３．３ml
及び２５％アンモニア溶液３．３mlを加えた。混合物を
酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、橙色の油状物質としてＮ−［５−ク
ロロ−２−（エトキシカルボニル）−４−フルオロフェ
ニル」グリシンエチルエステル２．７５ｇ（９８．５
％）を得、さらに精製することなく次の工程に使用し
た。

【０１２２】ｂ）エタノール１１．５mlに溶解したナ
トリウム０．２５ｇ（１０．９mmol）の溶液に、エーテ
ル１５mlに懸濁したＮ−［５−クロロ−２−（エトキシ
カルボニル）−４−フルオロフェニル」グリシンエチル
エステル２．７５ｇ（９mmol）の懸濁液を加えた。この
混合物を２時間還流下に加熱し、冷却後、水を加えた。
混合物をドライアイスでｐＨ８に調整し、析出した結晶
を吸引濾取した。６−クロロ−５−フルオロ−３−ヒド
ロキシインドール−２−カルボン酸エチルエステル２．
０ｇ（８５．８％）を、融点１８６−１８７°（分解）
を有する褐色の結晶として得た。

【０１２３】ｃ）メタノール７０mlに懸濁した６−ク
ロロ−５−フルオロ−３−ヒドロキシインドール−２−
カルボン酸エチルエステル２ｇ（７．７mmol）の懸濁液
に、ジアゾメタンの６０％エーテル溶液５０mlを加え
た。この溶液３０mlを、３０分後に再び加え、混合物を
室温でさらに３０分撹拌した。溶媒を留去し、残渣をメ
タノールから再結晶した。６−クロロ−５−フルオロ−
３−メトキシインドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル１．３４ｇ（６３．６％）を、融点１８４−１８５°
を有する白色結晶として得た。

【０１２４】ｄ）ジブロモエタン２４mlに溶解した６
−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシインドール−２
−カルボン酸エチルエステル１．３３ｇ（４．９mmol）
の溶液に、２８％ＮａＯＨ溶液２４ml及び臭化テトラブ
チルアンモニウム５０mg（０．１５mmol）を加えた。こ
の混合物を４０°で１．５時間撹拌した。相を分離し、
水相をトルエンで抽出した。有機相を合わせて水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、１−（２−
ブロモエチル）−６−クロロ−５−フルオロ−３−メト
キシインドール−２−カルボン酸エチルエステル１．８
５ｇ（定量的）を、融点８１．５−８２．５°を有する
黄色結晶として得た。

【０１２５】ｅ）液体アンモニア５０mlに懸濁した１
−（２−ブロモエチル）−６−クロロ−５−フルオロ−
３−メトキシインドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル１．８ｇ（４．７mmol）の懸濁液を、オートクレーブ
中、８０°で１８時間撹拌した。アンモニアを蒸発させ
た後、残渣に水を加えて摩砕し、吸引濾取した。７−ク
ロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−１
−オンを、融点２１１−２１２°を有するベージュ色の
結晶として得た。

【０１２６】ｆ）無水のＴＨＦ５０mlに溶解した７−
クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１０−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−
１−オン１．２ｇ（４．４mmol）の溶液に、リチウムア
ルミニウムヒドリド０．３５ｇ（９．２mmol）を加え
て、１．５時間還流下に加熱した。過剰の水素化物を、
注意しながら水で分解し、この混合物に硫酸ナトリウム
６ｇを加えた。濾過して濾液を濃縮後、残渣をエタノー
ル５０mlに溶解し、ＨＣｌ飽和のエタノール溶液２０ml
で処理した。７−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１０−メトキシピラジノ［１，２−
ａ］インドール塩酸塩０．７５ｇ（５８％）を、融点２
２４°（分解）の白色結晶として得た。

【０１２７】実施例１５：ａ）ジブロモエタン１０mlに溶解した４−クロロ−５
−フルオロインドール−２−カルボン酸エチルエステル
０．４８ｇの溶液に、２８％ＮａＯＨ溶液１０ml及び臭
化テトラブチルアンモニウム２０mg（０．０６mmol）を
加えた。この混合物を５０°で２時間撹拌した。相を分
離し、水相をトルエンで抽出した。有機相を合わせて水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、固体
の残渣を液体アンモニア２０mlに懸濁し、オートクレー
ブ中、８０°で２３時間撹拌した。アンモニアを蒸発さ
せた後、残渣を水と混合して撹拌し、吸引濾取した。９
−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．４
３ｇ（９０％）を、融点２４８−２５０°を有するベー
ジュ色の結晶として得た。

【０１２８】ｂ）無水のＴＨＦ２０mlに溶解した９−
クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン０．４２
ｇ（１．７mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒド
リド１５０mg（４mmol）を加え、２時間還流下に加熱し
た。過剰の水素化物を、注意しながら水で分解し、混合
物に硫酸ナトリウム２ｇを加えた。濾過して濾液を濃縮
後、残渣をエタノール２０mlに溶解し、ＨＣｌ飽和のエ
タノール溶液を加えた。９−クロロ−８−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］
インドール塩酸塩０．２ｇ（４３％）を、２６８°以上
で分解する白色結晶として得た。

【０１２９】実施例Ａ：常法により、以下の組成物の錠
剤を調製した。

【０１３０】実施例Ｂ：常法により、以下の組成物の錠
剤を調製した。

【０１３１】実施例Ｃ：以下の組成物のカプセル剤を調
製した。適切な粒子の大きさを有する活性成分、結晶ラクトース
及び微結晶セルロースを、相互に均質に混合し、ふるい
を通した後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混
和した。最終の混合物を、適当な大きさの硬質ゼラチン
カプセルに充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮ 9360−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹ は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、
低級アルキル、ヒドロキシ又は低級アルコキシを表し；
Ｒ² は水素又はハロゲンを表し；そしてＲ³ は水素、低
級アルコキシ又は低級アルキルチオを表わすが、但しＲ
¹ 及びＲ² が共に水素でない場合にはＲ³ は水素のみを
表す）で示される化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的
に許容し得る酸付加塩。
【請求項２】一般式（II）：【化２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は、請求項１と同義であ
る）で示される化合物。
【請求項３】請求項１記載の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ
¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は、請求項１と同義である）で示され
る化合物及びその薬学的に許容し得る酸付加塩の製造法
であって、一般式（II）：【化３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は、請求項１と同義であ
る）で示される化合物を還元し、所望により、得られた
一般式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に
変換することを特徴とする方法。
【請求項４】治療上不活性な担体物質及び請求項１の
一般式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む、鬱病、双
極性障害、不安、睡眠及び性的障害、精神病、精神分裂
病、片頭痛及び頭痛又はその他の痛みを伴う他の症候、
人格障害及び強迫神経症、社会恐怖症又は恐慌症、精神
器官障害、幼児の精神障害、攻撃性症、加令による記憶
障害及び行動症候、耽溺症、肥満症、過食症などのよう
な中枢神経障害；外傷、発作、神経退行性疾患などに起
因する神経損傷；高血圧、血栓症、発作などのような心
血管障害；そして消化管運動性機能障害のような消化管
障害の治療又は予防のための医薬。