JPH0641155A

JPH0641155A - アントラニル酸誘導体及びその中間体

Info

Publication number: JPH0641155A
Application number: JP7545593A
Authority: JP
Inventors: Cheekis Steven; チェーキススティーブン; Lorna Peter; ローナピーター; Egal Deborah; イーガルデボラ; Feinberg Jean; フェインバーグジャン; Seegal Ariana; シーガルアリアナ
Original assignee: Chemagis Ltd
Current assignee: Wavelength Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 1992-05-12
Filing date: 1993-04-01
Publication date: 1994-02-15
Also published as: IL101838A0

Abstract

(57)【要約】【目的】新規アントラニロニトリル誘導体、その調製
法、及びそれを用いてのアントラニル酸のアミドの調製
法に関する。【構成】下記一般式（VI）：【化１】〔式中、Ｒは水素又は下記式（VII ）：【化２】（式中、Ｒ₁及びＲ₂は個々のアルコキシ基であり、又
はＲ₁及びＲ₂は一緒に１，３−ベンゾジオキソール型
化合物を形成する）で表わされる成分である〕で表わさ
れるＯ−（トリメチルシリル）アントラニル酸誘導体に
関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規アントラニロニトリル誘導
体、その調製方法及びそれを用いてのアントラニル酸の
アミドの調製方法に関する。より特定には、本発明は新
規Ｏ−（トリメチルシリル）アントラニル酸誘導体及び
経口活性抗アレルギー剤、すなわちＴｒａｎｉｌａｓｔ
としても知られている、下記一般式（Ｉ）：

【０００２】

【化７】

【０００３】で表わされるＮ−（３′，４′−ジメトキ
シシンナモイル）アントラニル酸（Ｉ）の調製方法（前
記新規誘導体を通して進行する）に関する。式（Ｉ）の
調製は、下記一般式（II）：

【０００４】

【化８】

【０００５】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂はアルコキシ基から
選択された芳香族環の置換基を表わし、又はＲ₁及びＲ
₂は一緒に１，３−ベンゾジオキソール型化合物を形成
する〕で表わされるアントラニル酸のアミドの調製を可
能にする、本発明の一般的方法の特定場合である。

【０００６】従来技術の要約化合物（Ｉ）及び関連する化合物群の調製方法はドイツ
特許第２，４０２，３９８号に記載されており、ここで
前記化合物は、無水ピリジンの存在下で、適切に置換さ
れたシンナモイルクロリドとアミノ安息香酸とを反応せ
しめることによって生成される。

【０００７】スペイン特許第５３９，１０７号は、下記
一般式（III ）：

【０００８】

【化９】

【０００９】で表わされるオキサジノン（III ）と、下
記一般式（IV）：

【００１０】

【化１０】

【００１１】で表わされる３，４−ジメトキシシンナモ
イルクロリド（IV）との反応を通しての化合物（Ｉ）の
調製を記載する。化合物（Ｉ）の調製のための追加の方
法は、日本特許第８７−１２９４４３号に提供され、こ
こで式（IV）で表わされる３，４−ジメトキシシンナモ
イルクロリド及び下記一般式（Ｖ）：

【００１２】

【化１１】

【００１３】で表わされるアントラニルアミド（Ｖ）
が、無水ピリジン下で反応せしめられ、上記のようにし
て式（Ｉ）の化合物に加水分解により転換される中間体
アミドが形成される。

【００１４】発明の要約本発明によれば、下記一般式（VI）：

【００１５】

【化１２】

【００１６】〔式中、Ｒは水素又は下記式（VII ）：

【００１７】

【化１３】

【００１８】（式中、Ｒ₁及びＲ₂は個々のアルコキシ
基であり、又はＲ₁及びＲ₂は一緒に１，３−ベンゾジ
オキソール型化合物を形成する）で表わされる成分であ
る〕で表わされるＯ−（トリメチルシリル）アントラニ
ル酸誘導体が供給される。本発明の最初の好ましい化合
物は、下記一般式（VIII）：

【００１９】

【化１４】

【００２０】で表わされるＯ−（トリメチルシリル）ア
ントラニル酸である。本発明のさらに好ましい化合物
は、下記一般式（IX）：

【００２１】

【化１５】

【００２２】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂はアルコキシ基から
選択された芳香族環の置換基を表わし、又はＲ₁及びＲ
₂は一緒に１，３−ベンゾジオキソール型化合物を形成
する〕で表わされるＯ−（トリメチルシリル）アントラ
ニル酸誘導体である。本発明のもう１つの観点において
は、式（VII ）のＯ−（トリメチルシリル）アントラニ
ル酸の調製方法に関し、ヘキサメチルジシラザン及びク
ロロトリメチルシランから選択されたシリル化試薬とア
ントラニル酸とを反応せしめることを含んで成る。

【００２３】シリル化試薬、すなわちヘキサメチルジシ
ラザンが、アミノ酸との反応に基づいて、Ｎ−トリメチ
ルシリルアミノ酸のトリメチルシリルエステルを形成す
るために、アミノ及びカルボン酸残基の両者をシリル化
することは良く知られている（L.F.Fieser and M.Fiese
r, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley &So
ns, Inc.,New York, 1967, 427p）（Ref.5 ）。

【００２４】上記にもかかわらず、驚くべき且つ突然
に、ヘキサメチルジシラザンと共に不活性溶媒下での加
熱に基づいて、アントラニル酸がカルボン酸基上を独占
的にシリル化され、新規中間体Ｏ−（トリメチルシリ
ル）アントラニレート（VIII）が付与されることが見出
された。前記シリル化は、上記生成物が、１モルのアン
トラニル酸が０．５モルのヘキサメチルシラザンと反応
せしめられる場合、及び１モルのアントラニル酸が０．
５モルのヘキサメチルシラザンと反応せしめられる場
合、独占的に生成される限りひじょうに選択的である。
Ｏ−（トリメチルシリル）アントラニレート（VIII）は
また、不活性溶媒、たとえばトルエン中において、塩
基、たとえばピリジン又はトリエチルアミンの存在下
で、アントラニル酸と１モル当量の他の良く知られたシ
リル化試薬、たとえばクロロトリメチル−シランとの反
応により生成される。

【００２５】新規化合物（VIII）と、下記一般式（I
V）：

【００２６】

【化１６】

【００２７】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は上記の通りであ
る〕で表わされる適切な酸クロリドとの反応が、構造体
（IX）に相当するシリル化された中間生成物を付与し、
そして水との接触に基づいて、容易な加水分解を受け、
所望する置換シンナモイルアントラニル酸（II）が供給
されることが、さらに見出された。従って、本発明の方
法は、式（IV）の中間体シリルエステルを通して有用な
アントラニル酸誘導体（II）を得るための新規且つ改良
された方法を提供する。

【００２８】式（IX）により表わされ、そして本発明に
従って調製された上記新規化合物の中で、特に下記一般
式（Ｘ）：

【００２９】

【化１７】

【００３０】で表わされるＮ−（３′，４′−ジメトキ
シシンナモイル）トリメチルシリルアントラニレートが
好ましく、そしてこの化合物は式（Ｉ）のＴｒａｎｉｌ
ａｓｔを調製するためにも使用される。本発明は、その
観点がより十分に理解されるように次の例において一定
の好ましい態様で記載されるけれども、それは本発明を
制限するものではない。それどころか、それは本発明の
範囲内で変更、修飾及び同等のことを行なうことを意図
する。従って、好ましい態様を包含する次の例は例示的
である。

【００３１】

【実施例】

例１Ｏ−（トリメチルシリル）アントラニレート（VII ）の
調製機械的撹拌器及び冷却器を備えた０．５ｌの三ツ首フラ
スコに、無水トルエン２００ml、アントラニル酸５２ｇ
及びヘキサメチルジシラザン３３．６ｇを充填する。そ
の混合物を、撹拌しながら還流下で（１１０℃）１時
間、加熱する。透明な均質反応混合物を窒素雰囲気下で
周囲温度（２５℃）に冷却し、無水ピリジン３２．５ml
を添加する。

【００３２】例２３，４−ジメトキシシアンナモイルクロリド（IV）の調
製機械的撹拌器及び冷却器を備えた１ｌの三ツ首フラスコ
に、３，４−ジメトキシ桂皮酸５２ｇ、無水トルエン１
００ml及びジメチルホルムアミド２mlを充填する。その
混合物を４５℃に暖め、そして塩化チオニル２０mlを、
４５〜５０℃の温度で約４５分間にわたって、撹拌しな
がら滴下する。冷却器を蒸留のために設定し、そしてす
べての揮発物を無水窒素の流れ下で蒸留する。蒸留残渣
を、熱いまま（約６０℃）、無水トルエン２００mlに溶
解する。

【００３３】例３Ｎ−（３′，４′−ジメトキシシンナモイル）トリメチ
ルシリルアントラニレート（Ｘ）の調製上記で調製された３，４−ジメトキシシンナモイルクロ
リド溶液に、冷却しながら（反応混合物において２５〜
３０℃の温度）、約２０分間にわたって、上記調製され
たＯ−（トリメチルシリル）アントラニレートの溶液を
添加する。その混合物を周囲温度で３時間、撹拌し、そ
して２０℃に冷却する。生成物の一部を取り出し、そし
て標記構造体（Ｘ）のものであることが見出された。

【００３４】３′，４′−（ジメトキシシンナモイル）
アントラニル酸（Ｉ）の調製２．５％（ｗ／ｗ）の硫酸水溶液１２５mlを、上記反応
生成物に現場滴下する。粗結晶性生成物を濾過し、そし
てその湿潤ケークを水により洗浄し、中和する。生成物
の重さは６５．５ｇ（収率８０％）である。イソプロパ
ノールからの再結晶化は、式（Ｉ）の純粋な生成物（ｍ
ｐ＝２０８〜２１２℃）を付与する。

【００３５】前述の発明は、明確に理解するために例示
的且つ例的にいくらか詳細に記載されて来たけれども、
特許請求の範囲内で修飾及び変更を行なうことができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者デボライーガルイスラエル国，クファールシュマリヤホー，ハマアピリムストリート 25 (72)発明者ジャンフェインバーグイスラエル国，テルアビブ，シロムジオンハマルカストリート 15／10 (72)発明者アリアナシーガルイスラエル国，テルアビブ，チッシンストリート 10／１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（VI）：【化１】〔式中、Ｒは水素又は下記式（VII ）：【化２】（式中、Ｒ₁及びＲ₂は個々のアルコキシ基であり、又
はＲ₁及びＲ₂は一緒に１，３−ベンゾジオキソール型
化合物を形成する）で表わされる成分である〕で表わさ
れるＯ−（トリメチルシリル）アントラニル酸誘導体。
【請求項２】下記一般式（VIII）：【化３】で表わされるＯ−（トリメチルシリル）アントラニル
酸。
【請求項３】下記一般式（IX）：【化４】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂はアルコキシ基から選択された芳
香族環の置換基を表わし、又はＲ₁及びＲ₂は一緒に
１，３−ベンゾジオキソール型化合物を形成する〕で表
わされるＯ−（トリメチルシリル）アントラニル酸誘導
体。
【請求項４】Ｒ₁及びＲ₂がメトキシ基である請求項
１記載の化合物。
【請求項５】式（VII ）のＯ−（トリメチルシリル）
アントラニル酸の調製方法であって、ヘキサメチルジシ
ラザン及びクロロトリメチルシランから選択されたシリ
ル化試薬とアントラニル酸とを反応せしめることを含ん
で成る方法。
【請求項６】前記反応がトルエンの存在下で還流しな
がら行なわれる請求項５記載の方法。
【請求項７】式（Ｘ）のＮ−（３′，４′−ジメトキ
シシンナモイル）トリメチルシリルアントラニレートの
調製方法であって、Ｏ−（トリメチルシリル）アントラ
ニル酸と３，４−ジメトキシシンナモイルクロリドと
を、好ましくは無水溶媒及び適切な塩基の存在下で反応
せしめることを含んで成る方法。
【請求項８】前記塩基がピリジンである請求項７記載
の方法。
【請求項９】下記一般式（II）：【化５】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂はアルコキシ基から選択された芳
香族環の置換基を表わし、又はＲ₁及びＲ₂は一緒に、
１，３−ベンゾジオキソール型化合物を形成する〕で表
わされるアントラニル酸のアミドの調製方法であって、
請求項３記載の式（IX）で表わされるＯ−（トリメチル
シリル）アントラニル酸誘導体を、その加水分解をもた
らすために希釈水性酸、塩基又は水により処理すること
を含んで成る方法。
【請求項１０】下記一般式（Ｉ）：【化６】で表わされるＮ−（３′，４′−ジメトキシシンナモイ
ル）アントラニル酸の調製方法であって、Ｎ−（３，
４′−ジメトキシシンナモイル）トリメチルシリルアン
トラニレートを、その加水分解をもたらすために希釈水
性酸、塩基又は水により処理することを含んで成る方
法。