JPH0641469B2 - （テトラゾリル）チエノピリジノン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はテトラゾール置換基を持ったチエノピリジン縮
合環系を有する化合物に関する。これらの化合物は次の
一般式で表される。

式中Thはピリジン環に縮合したチオフェンであり、ｎは
０、１、又は２である。その製薬上認められる塩も含ま
れる。チオフェン環の縮合の仕方によって三つの異性体
があるが、本発明に包含されるのは、異性体の一つの、
次の特定構造式チエノ[3,2-b]ピリジノン系の構造を分
子内に含んでいる、三環式化合物である。

この特定の環を含んでいる化合物は本発明の好ましい具
体例である。

本発明の目的に対する上記のテトラゾール類に対する均
等物は化合物の製薬上受入れられる塩及び水和物及びそ
れらの塩である。本発明で使用される製薬上受入れられ
る塩という用語はアルカリ金属塩、例えばナトリウム及
びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウ
ム、マグネシウム又はバリウムなど、アンモニアとの
塩、有機塩基、例えばトリエチルアミン、n-プロピルア
ミン、トリ-n-ブチルアミン、トリメタミン、トリエタ
ノールアミン、及びN-メチルグルカミンのようなアミン
との塩のような無毒の陽イオン塩を含めることが意図さ
れる。薬理学的効果に関するかぎり示された塩はテトラ
ゾール類に対する均等物と看されるが、これらの塩のあ
るものは良好な物理的性質に於ける別の長所を有してい
る。このように例えばこれらはテトラゾール自身より遥
かにより容易に扱われる固形を与える。

本発明の化合物は式 のシアノケトンから造られる。式中Thとｎは上に定義さ
れた通りである。シアノケトンは塩化アンモニウム及び
ナトリウムアジドと共にジメチルホルムアミドのような
不活性溶媒中で加熱される。他のアルカリ金属のアジド
も使用され得るがナトリウムアジドは好ましいアジドで
ある。

上記の出発物質は適当なアセトアミド置換チオフェンで
出発することにより造られる。これとジメチルホルムア
ミド及びオキシ塩化燐と共に加熱し、最初の反応が完結
したのちヒドロキシルアミン（塩酸塩）を反応混合物に
加える。工程中ピリジン環を生成する環化が起こり以下
の式 を有するクロロシアノ置換生成物が得られる。

別の方法としてクロロシアノ化合物は のオキシムから造られる。式中ｎは上に定義された通り
である。オキシムは標準手順により対応するケトンとヒ
ドロキシルアミン（塩酸塩）から造られる。示されたオ
キシムをベックマン転移によって塩化ホスホリルで処理
し対応するアセトアミド化合物を与え、これを上記のよ
うに更にアセトアミド化合物に対し反応させる。この手
順を実行するのにアセトアミド化合物を単離する必用が
ない。

クロロシアノ化合物を次にアセトニトリル中のヨウ化ナ
トリウム及び濃塩酸を用いて対応するヨウ化物に変換
し、ヨード化合物と酢酸を用いて次に加水分解して所望
のケトンとする。

本発明のテトラゾール類は水溶液中又はメタノール又は
エタノールのような適当な有機溶媒中でそれらを実質的
当量の適当な塩基と反応させることによって相当する薬
理学的に認められる塩に変換する。塩は元の媒体に不溶
ならばろ過のような標準の手順により回収されるか、又
はそのような媒体に可溶ならば溶媒の蒸発によって、又
は塩に対する不溶媒の添加によって塩を沈殿させ得る。

本発明の化合物は抗アレルギー活性を有している。従っ
てこれら抗原抗体反応が病気の原因となっている症状の
治療に、特に、外因性ぜん息、枯草熱、じん麻疹、湿
疹、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎の様な上
部呼吸器症状の様な（これらに限定されるものではない
が）アレルギー性の病気の治療に有用である。

本発明化合物は独立の治療剤として又は他の治療剤との
混合物としての何れかで投与される。これらは単独で投
与され得るが製薬組成物（製剤）の形で一般に投与され
る。即ち活性剤と適当な製薬担体又は希釈剤との混合物
の形で一般に投与される。このような組成物の例には錠
剤、ロゼンジ、カプセル剤、粉剤、エロゾルスプレー、
水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、及び注射
用の水溶液が含まれる。

製薬組成物と製薬担体又は希釈剤の性質は勿論投与の望
まれる経路、即ち径口、非径口又は吸入によるかによっ
て左右されるであろう。径口組成物は錠剤又はカプセル
剤の形であり得、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリ
ビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、庶糖、トウ
モロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリ
シン）、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリ
エチレングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えば澱
粉）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のよ
うな慣用の賦形薬を含み得る。径口液体製剤は水性又は
油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エルキシルなど
の形であり得、使用前水又は適当な賦形薬で戻される乾
燥製品として提供されても良い。その様な液状製剤は懸
濁液、芳香剤、希釈剤又は乳化剤のような慣用の添加剤
を含み得る。非径口投与又は吸入の為に本発明の化合物
の慣用の製薬賦形薬との溶液又は懸濁液が使用される。
例えば吸入用エロゾルスプレーとして、静脈注射用の注
射液として、又は筋肉注射用の油状懸濁液として使用さ
れる。又乾燥粉末の形の活性化合物を直接肺と接触でき
るようにする吸入器又は他の装置によって化合物を投与
できる。上で議論された様な組成物の製造に対する手順
はレミントンファーマスーティカルサイエンス(Remingt
on's Pharmaceutical Sciences)マック出版者(Mack Pub
lishing Company)ペンシルバニア州のイーストンなどの
標準試験中に記載されている。

本発明の化合物又は製薬組成物は活性成分約１〜1000mg
の単一径口投与量及び全量で活性成分約4000mg／日迄の
複数径口投与量で人ぜん息患者に投与されうる。吸入に
よって投与されるときは比較的低い投与量が一般に与え
られる。即ち問題の特定化合物に対して普通の投与量約
0.1程度で与えられる。併しながらこれらの値は例示的
なものに過ぎず、勿論医者は年齢、体重、診断、症状の
酷さ及び投与される個々の薬剤等の因子を基礎にして最
終的に特定患者に最も適した投与量を決定するであろ
う。

本発明化合物の抗アレルギー性活性はIgEを媒介物とす
る鼠受動皮膚過敏症(Passive Cutaneous Anafraxis＝PC
A)試験によって実証された。この試験は抗アレルギー活
性の定性的決定に対する最良の動物モデルの一つとして
一般に受入れられている。ジナトリウムクロモグリケー
トは腹腔内に投与される時この試験で活性であるが径口
的には活性でない。方法は次のように簡単に記載され
る。

PCA試験法 1.抗血清−文献に記載された種々の標準法をフッデッド
リスター(Hooded Lister)又は褐色ノルウェイ(Brown No
rway)成熟鼠中で卵アルブミンへのレアギン抗血清の調
製に使われた。

2.動物−成熟雄のスプラギュードーレィ(Sprague Dawre
y)又は雌のウィスターキョウト(Wister Kyoto)鼠が試験
で抗血清を受けるもの（レシピエント）として使われ
た。動物は５〜14日間食物と水を自由に与えて順応させ
られた。

3.感作−レシピエントの鼠は抗血清の希釈物100μｌの
皮内注射二回によって受動的に感作された（背中の各側
に一ケの注射）。感作は抗原挑戦48〜72時間前に起こっ
た。

4.試験化合物の投与−各試験化合物／希釈に対して４〜
６匹の動物が使われた。化合物は適当な担体溶液中で均
一化され挑戦５分前に60mg/kgの腹腔内投与をした。

5.抗原挑戦と反応評価−食塩水中の卵アルブミン（エバ
ンス青の0.5%溶液中の0.1〜1.0mg）は静脈内投与で各鼠
に与えられた。30分後、生じたPCA反応を平均直径と、
皮膚の反射表面からの色強度に対して測定した。試験化
合物の活性は対照反応をもとにして阻止％として表現さ
れる。

上記手順によって試験される時、本発明の化合物は腹腔
内で活性であった。

次の実施例は本発明を例示するために提供するが、決し
て制限するものと解釈すべきではない。

調製例１ 塩化ホスホリル23gとジメチルホルムアミド4.3gの混合
物に、室温でN-(3-チエニル）アセトアミド3.0gを加え
た。生じる溶液を1.5時間加熱還流し、次いでヒドロキ
シルアミン塩酸塩2gを10分間にわたってゆっくり加え
た。反応がおさまったのち、混合物を25℃に冷却してろ
過した。この方法で集めた固体を水で洗って乾燥し、5-
クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリルを約22
2〜224℃で溶融する淡黄色の固体として得た。

調製例２ 3-アセチルチオフェンオキシム（標準方法による3-アセ
チルチオフェンとヒドロキシルアミン塩酸塩の反応から
得られたもの）及びエーテル100mlから溶液をつくり、
氷浴で10℃に冷却した。塩化ホスホリル(32ml)を次いで
20分にわたって滴下した。白色沈殿が、この添加の間に
生成し、生じた不均一混合物を10〜20℃で２時間かき混
ぜた。ジメチルホルムアミド(6.5g)を次いで添加し、混
合物を加熱してエーテルを沸騰してとばした。エーテル
が全て除かれ、反応混合物の温度が110℃に達する迄加
熱を続けた。110℃での加熱を１時間続け、次いで、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩4.9gを15分かけて少量づつ加え
た。混合物を110℃で更に15分間保持し、次いで室温に
放冷する。生じた混合物を水200gと水300gの混合物中に
かき混ぜながら注いだ。生成した重質の黄色の沈殿をろ
過して集め、乾燥し、5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-
6-カルボニトリルを得た。

調製例３ 5-メチル-2-アセチルチオフェンオキシム（適当なケト
ンをヒドロキシルアミン塩酸塩と標準手順によって反応
させて得られたもの）25gとエーテル250mlから懸濁液を
造り、これを氷浴中で10℃に冷却した。塩化ホスホリル
(80ml)を次いで15分にわたってかき混ぜた懸濁液に加え
た。混合物を次いで16時間にわたって室温に温めた。次
いでジメチルホルムアミド21gを10分間かけて加え、混
合物を110℃に加熱し、エーテルを沸騰してとばした。
加温を110℃で3.5時間続け、次いでヒドロキシルアミン
塩酸塩11.2gを20分間にわたって少量づつ加えた。混合
物を冷却し水700ml中に注ぎ生成した沈殿をろ過して集
めた。これをアセトンから再結晶し、2-メチル-6-クロ
ロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリルを得た。融
点約171〜173℃。

調製例４ 4-クロロ-2,7-ジメチルチエノ[3,4-b]ピリジン-5-カル
ボキシアルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩化
ホスホリルと標準手順により反応させ、4-クロロ-2,7-
ジメチルチエノ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリルを得
た。

調製例５ 70mlのアセトニトリル中の5gの5-クロロチエノ[3,2-b]
ピリジン-6-カルボニトリル、10gのヨウ化ナトリウム、
及び1mlの濃塩酸の溶液を還流で65時間加熱した。混合
物を次に水中に注ぎ、生じる固体をろ過で分離した。固
体をアセトンから再結晶し、白色針状の5-ヨードチエノ
[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリルを得た。融点約190
〜191℃。

上の手順を調製例３及び４で得た生成物を用いて繰り返
すと得られた生成物は夫々2-メチル-6-ヨードチエノ[2,
3-b]ピリジン-5-カルボニトリル及び4-ヨード-2,7-ジメ
チルチエノ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリルであっ
た。

調製例６ 4.5gの5-ヨードチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリ
ル、2.8gの酢酸ナトリウム、及び50mlの酢酸の混合物を
還流で48時間加熱した。混合物を次に冷却し、水中に注
ぎ生じる固体をろ過により集め、ジメチルホルムアミド
から再結晶した。これは灰色の結晶粉末として5-(4H)-
オキソチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリルを与え
た。融点は300℃より大。

上の手順を調製例５の第二の段落中で得たヨード化合物
を使用して繰り返すならば、得られる化合物は夫々2-メ
チル-6-(7H)-オキソチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニ
トリル及び4,7-ジメチル-4(3H)-オキソチエノ[3,4-b]ピ
リジン-5-カルボニトリルであった。

実施例１ 80mlのジメチルホルムアミド中の4gの5-(4H)-オキソチ
エノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル、1.5gの塩化ア
ンモニウム、及び1.8gのナトリウムアジドの混合物を11
0℃で攪はんしながら18時間加熱した。反応混合物を冷
却し400mlの水中に注ぎ、pH２に濃塩酸で酸性にした。
生成する固体をろ過で分離し、乾燥して灰色の粉末を与
えた。この生成物を100mlの熱い10%水酸化ナトリウム水
溶液中に溶解し、溶液を木炭で処理し、ろ過し、次にろ
液を濃塩酸で濃縮することによって精製した。生じる固
体をろ過で分離し、白色繊維状固体として6-(1H-テトラ
ゾール-5-イル）チエノ[3,2-b]ピリジン-5-オン（2/3モ
ルの水を含有）を得た。融点300℃より大。

実施例２ 実施例１の手順を調製例６の第二段落で得た適当なオキ
ソチエノピリジン類を用いて繰り返すと次の化合物が得
られた。

2-メチル-5-(1H−テトラゾール-5-イル）チエノ[2,3-b]
ピリジン-6(7H)-オン 2,7-ジメチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル）チエノ[3,4
-b]ピリジン-4(3H)-オン

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中ｎは０、１、又は２である）の化合物及びその製
   薬上認められる塩。
2. 【請求項２】6-(1H-テトラゾール-5-イル）チエノ[3,2-
   b]ピリジン-5(4H)-オン及び製薬上受入れられる塩であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. 【請求項３】6-(1H-テトラゾール-5-イル）チエノ[3,2-
   b]ピリジン-5(4H)-オンである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】式 のシアノケトン（式中ｎは０、１、又は２である）をナ
   トリウムアジド及び塩化アンモニウムと不活性溶媒中で
   反応させることからなる式 の化合物（式中ｎは上で定義された通り）及びその製薬
   上受入れられる塩の製法。