JPH0641470B2 - テトラゾロチエノピリジン類 - Google Patents
テトラゾロチエノピリジン類Info
- Publication number
- JPH0641470B2 JPH0641470B2 JP60223878A JP22387885A JPH0641470B2 JP H0641470 B2 JPH0641470 B2 JP H0641470B2 JP 60223878 A JP60223878 A JP 60223878A JP 22387885 A JP22387885 A JP 22387885A JP H0641470 B2 JPH0641470 B2 JP H0641470B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compounds
- pyridine
- compound
- mixture
- administered
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はトリアゾール置換基を持った三環式複素環式縮
合環系を有する化合物に関する。これらの化合物は次の
一般式で表される。
合環系を有する化合物に関する。これらの化合物は次の
一般式で表される。
式中Thはピリジン環に縮合したチオフェンであり、ｎは
０、１、又は２である。その製薬上認められる塩も含ま
れる。チエフェン環の縮合の仕方によって三つの異性体
が存在するが、本発明に包含されるのは、次の特定構造
式をもつテトラゾロ-[1,5-a]-チエノ-[2,3-e]-ピリジン
系の構造を含んでいる誘導体である。
０、１、又は２である。その製薬上認められる塩も含ま
れる。チエフェン環の縮合の仕方によって三つの異性体
が存在するが、本発明に包含されるのは、次の特定構造
式をもつテトラゾロ-[1,5-a]-チエノ-[2,3-e]-ピリジン
系の構造を含んでいる誘導体である。
この特定の環を含んでいる化合物は本発明の好ましい具
体例である。
体例である。
本発明の目的に対する上記のテトラゾール類に対する均
等物は化合物の製薬上受入れられる塩及び水和物及びそ
れらの塩である。本発明で使用される製薬上受入れられ
る塩という用語はアルカリ金属塩、例えばナトリウム及
びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウ
ム、マグネシウム又はバリウムなど、アンモニアとの
塩、有機塩基、例えばトリエチルアミン、n-プロピルア
ミン、トリ-n-ブチルアミン、トリメタミン、トリエタ
ノールアミン、及びN-メチルグルカミンのようなアミン
との塩のような無毒の陽イオン塩を含めることが意図さ
れる。薬理学的効果に関するかぎり示された塩はテトラ
ゾール類に対する均等物と看されるが、これらの塩のあ
るものは良好な物理的性質に於ける別の長所を有してい
る。このように例えばこれらはテトラゾール自身より遥
かにより容易に扱われる固形を与える。
等物は化合物の製薬上受入れられる塩及び水和物及びそ
れらの塩である。本発明で使用される製薬上受入れられ
る塩という用語はアルカリ金属塩、例えばナトリウム及
びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウ
ム、マグネシウム又はバリウムなど、アンモニアとの
塩、有機塩基、例えばトリエチルアミン、n-プロピルア
ミン、トリ-n-ブチルアミン、トリメタミン、トリエタ
ノールアミン、及びN-メチルグルカミンのようなアミン
との塩のような無毒の陽イオン塩を含めることが意図さ
れる。薬理学的効果に関するかぎり示された塩はテトラ
ゾール類に対する均等物と看されるが、これらの塩のあ
るものは良好な物理的性質に於ける別の長所を有してい
る。このように例えばこれらはテトラゾール自身より遥
かにより容易に扱われる固形を与える。
本発明の化合物は式 のハロシアン化物から造られる。式中Thとｎは上に定義
された通りでありハロ(Hal)は塩素又は臭素である。ハ
ロシアン化物は塩化アンモニウム及びナトリウムアジド
と共にジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で加
熱される。上の手順ではクロロシアン化物が好ましいが
相当するブロモシアン化物も使用され得る。ナトリウム
アジドは同じ様に好ましいアジドであるが他のアルカリ
金属のアジドも使用され得る。
された通りでありハロ(Hal)は塩素又は臭素である。ハ
ロシアン化物は塩化アンモニウム及びナトリウムアジド
と共にジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で加
熱される。上の手順ではクロロシアン化物が好ましいが
相当するブロモシアン化物も使用され得る。ナトリウム
アジドは同じ様に好ましいアジドであるが他のアルカリ
金属のアジドも使用され得る。
上記の出発物質は適当なアセトアミド置換チオフェンで
出発することにより造られる。これとジメチルホルムア
ミド及びオキシ塩化燐と共に加熱し、最初の反応が完結
したのちヒドロキシルアミン（塩酸塩）を反応混合物に
加え所望の物質を得る。工程中ピリジン環を生成する環
化が起こりシアノ置換生成物が得られる。
出発することにより造られる。これとジメチルホルムア
ミド及びオキシ塩化燐と共に加熱し、最初の反応が完結
したのちヒドロキシルアミン（塩酸塩）を反応混合物に
加え所望の物質を得る。工程中ピリジン環を生成する環
化が起こりシアノ置換生成物が得られる。
別の方法として所望出発物質は のオキシムから造られる。式中ｎは上に定義された通り
である。オキシムは標準手順により対応するケトンとヒ
ドロキシルアミン（塩酸塩）から造られる。示されたオ
キシムをベックマン転移によって塩化ホスホリルで処理
し対応するアセトアミド化合物を与え、これを上記のよ
うに更にアセトアミド化合物に対し反応させる。この手
順を実行するのにアセトアミド化合物を単離する必用が
ない。
である。オキシムは標準手順により対応するケトンとヒ
ドロキシルアミン（塩酸塩）から造られる。示されたオ
キシムをベックマン転移によって塩化ホスホリルで処理
し対応するアセトアミド化合物を与え、これを上記のよ
うに更にアセトアミド化合物に対し反応させる。この手
順を実行するのにアセトアミド化合物を単離する必用が
ない。
本発明のテトラゾール類は水溶液中又はメタノール又は
エタノールのような適当な有機溶媒中でそれらを実質的
等モル量の適当な塩基と反応させることによって相当す
る薬理学的に認められる塩に変換する。塩は元の媒体に
不溶ならばろ過のような標準の手順により回収される
か、又はそのような媒体に可溶ならば溶媒の蒸発によっ
て、又は塩に対する不溶媒の添加によって塩を沈殿させ
得る。
エタノールのような適当な有機溶媒中でそれらを実質的
等モル量の適当な塩基と反応させることによって相当す
る薬理学的に認められる塩に変換する。塩は元の媒体に
不溶ならばろ過のような標準の手順により回収される
か、又はそのような媒体に可溶ならば溶媒の蒸発によっ
て、又は塩に対する不溶媒の添加によって塩を沈殿させ
得る。
本発明の化合物は抗アレルギー活性を有している。従っ
てこれらは抗原抗体反応が病気の原因となっている症状
の治療に、特に、外因性ぜん息、枯草熱、じん麻疹、湿
疹、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎の様な上
部呼吸器症状の様な（これらに限定されるものではない
が）アレルギー性の病気の治療に有用である。
てこれらは抗原抗体反応が病気の原因となっている症状
の治療に、特に、外因性ぜん息、枯草熱、じん麻疹、湿
疹、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎の様な上
部呼吸器症状の様な（これらに限定されるものではない
が）アレルギー性の病気の治療に有用である。
本発明化合物は独立の治療剤として又は他の治療剤との
混合物としての何れかで投与される。これらは単独で投
与され得るが製薬組成物（製剤）の形で一般に投与され
る。即ち活性剤と適当な製薬担体又は希釈剤との混合物
の形で一般に投与される。このような組成物の例には錠
剤、ロゼンジ、カプセル剤、粉剤、エロゾルスプレー、
水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、及び注射
用の水溶液が含まれる。
混合物としての何れかで投与される。これらは単独で投
与され得るが製薬組成物（製剤）の形で一般に投与され
る。即ち活性剤と適当な製薬担体又は希釈剤との混合物
の形で一般に投与される。このような組成物の例には錠
剤、ロゼンジ、カプセル剤、粉剤、エロゾルスプレー、
水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、及び注射
用の水溶液が含まれる。
製薬組成物と製薬担体又は希釈剤の性質は勿論投与の望
まれる経路、即ち径口、非径口又は吸入によるかによっ
て左右されるであろう。径口組成物は錠剤又はカプセル
剤の形であり得、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリ
ビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、庶糖、トウ
モロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリ
シン）、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリ
エチレングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えば澱
粉）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のよ
うな慣用の賦形薬を含み得る。径口液体製剤は水性又は
油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エルキシルなど
の形であり得、使用前水又は他の適当な賦形薬で戻され
る乾燥製品として提供されても良い。その様な液状製剤
は懸濁液、芳香剤、希釈剤又は乳化剤のような慣用の添
加剤を含み得る。非径口投与又は吸入の為に本発明の化
合物の慣用の製薬賦形薬との溶液又は懸濁液が使用され
る。例えば吸入用エロゾルスプレーとして、静脈注射用
の注射液として、又は筋肉注射用の油状懸濁液として使
用される。又乾燥粉末の形の活性化合物を肺と直接接触
できるようにする吸入器又は他の装置によって化合物を
投与できる。上で議論された様な組成物の製造に対する
手順はレミントンファーマスーティカルサイエンス(Rem
ington's Pharmaceutical Sciences)マック出版者(Mack
Publishing Company)ペンシルバニア州のイーストンな
どの標準試験中に記載されている。
まれる経路、即ち径口、非径口又は吸入によるかによっ
て左右されるであろう。径口組成物は錠剤又はカプセル
剤の形であり得、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリ
ビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、庶糖、トウ
モロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリ
シン）、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリ
エチレングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えば澱
粉）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のよ
うな慣用の賦形薬を含み得る。径口液体製剤は水性又は
油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エルキシルなど
の形であり得、使用前水又は他の適当な賦形薬で戻され
る乾燥製品として提供されても良い。その様な液状製剤
は懸濁液、芳香剤、希釈剤又は乳化剤のような慣用の添
加剤を含み得る。非径口投与又は吸入の為に本発明の化
合物の慣用の製薬賦形薬との溶液又は懸濁液が使用され
る。例えば吸入用エロゾルスプレーとして、静脈注射用
の注射液として、又は筋肉注射用の油状懸濁液として使
用される。又乾燥粉末の形の活性化合物を肺と直接接触
できるようにする吸入器又は他の装置によって化合物を
投与できる。上で議論された様な組成物の製造に対する
手順はレミントンファーマスーティカルサイエンス(Rem
ington's Pharmaceutical Sciences)マック出版者(Mack
Publishing Company)ペンシルバニア州のイーストンな
どの標準試験中に記載されている。
本発明の化合物又は製薬組成物は活性成分約１〜1000mg
の単一径口投与量及び全量で活性成分約4000mg／日迄の
複数径口投与量で人ぜん息患者に投与されうる。吸入に
よって投与されるときは比較的低い投与量が一般に与え
られる。即ち問題の特定化合物に対して普通の投与量約
0.1程度で与えられる。併しながらこれらの値は例示的
なものに過ぎず、勿論医者は年齢、体重、診断、症状の
酷さ及び投与される個々の薬剤等の因子を基礎にして最
終的に特定患者に最も適した投与量を決定するであろ
う。
の単一径口投与量及び全量で活性成分約4000mg／日迄の
複数径口投与量で人ぜん息患者に投与されうる。吸入に
よって投与されるときは比較的低い投与量が一般に与え
られる。即ち問題の特定化合物に対して普通の投与量約
0.1程度で与えられる。併しながらこれらの値は例示的
なものに過ぎず、勿論医者は年齢、体重、診断、症状の
酷さ及び投与される個々の薬剤等の因子を基礎にして最
終的に特定患者に最も適した投与量を決定するであろ
う。
本発明化合物の抗アレルギー性活性はIgEを媒介物とす
る鼠受動皮膚過敏症(Passive Cutaneous Anafraxis＝PC
A)試験によって実証された。この試験は抗アレルギー活
性の定性的決定に対する最良の動物モデルの一つとして
一般に受入れられている。ジナトリウムクロモグリケー
トは腹腔内に投与される時この試験で活性であるが径口
的には活性でない。方法は次のように簡単に記載され
る。
る鼠受動皮膚過敏症(Passive Cutaneous Anafraxis＝PC
A)試験によって実証された。この試験は抗アレルギー活
性の定性的決定に対する最良の動物モデルの一つとして
一般に受入れられている。ジナトリウムクロモグリケー
トは腹腔内に投与される時この試験で活性であるが径口
的には活性でない。方法は次のように簡単に記載され
る。
PCA試験法 1.抗血清−文献に記載された種々の標準法をフッデッド
リスター(Hooded Lister)又は褐色ノルウェイ(Brown No
rway)成熟鼠中で卵アルブミンへのレアギン抗血清の調
製に使われた。
リスター(Hooded Lister)又は褐色ノルウェイ(Brown No
rway)成熟鼠中で卵アルブミンへのレアギン抗血清の調
製に使われた。
2.動物−成熟雄のスプラギュードーレィ(Sprague Dawre
y)又は雌のウィスターキョウト(Wister Kyoto)鼠が試験
で抗血清を受けるもの（レシピエント）として使われ
た。動物は５〜14日間食物と水を自由に与えて順応させ
られた。
y)又は雌のウィスターキョウト(Wister Kyoto)鼠が試験
で抗血清を受けるもの（レシピエント）として使われ
た。動物は５〜14日間食物と水を自由に与えて順応させ
られた。
3.感作−レシピエントの鼠は抗血清の希釈物100μｌの
皮内注射二回により受動的に感作された（背中の各側に
一ケの注射）。感作は抗原挑戦48〜72時間前に起こっ
た。
皮内注射二回により受動的に感作された（背中の各側に
一ケの注射）。感作は抗原挑戦48〜72時間前に起こっ
た。
4.試験化合物の投与−各試験化合物／希釈に対して４〜
６匹の動物が使われた。化合物は適当な担体溶液中で均
一化され挑戦５分前に60mg/kgの腹腔内投与か又は挑戦
５〜60分前に100mg/kgの径口投与をした。
６匹の動物が使われた。化合物は適当な担体溶液中で均
一化され挑戦５分前に60mg/kgの腹腔内投与か又は挑戦
５〜60分前に100mg/kgの径口投与をした。
5.抗原挑戦と反応評価−食塩水中の卵アルブミン（エバ
ンス青の0.5%溶液中の0.1〜1.0mg）は静脈内投与で各鼠
に与えられた。30分後、生じたPCA反応を平均直径と、
皮膚の反射表面からの色強度に対して測定した。化合物
の活性は対照反応をもとにして阻止％として表現され
る。
ンス青の0.5%溶液中の0.1〜1.0mg）は静脈内投与で各鼠
に与えられた。30分後、生じたPCA反応を平均直径と、
皮膚の反射表面からの色強度に対して測定した。化合物
の活性は対照反応をもとにして阻止％として表現され
る。
上記手順によって試験される時、本発明の化合物は腹腔
内および径口投与の両方で活性であった。
内および径口投与の両方で活性であった。
上記のようなPCA試験での活性の他に、本発明の化合物
は又鼠の受動腹膜過敏症(PPA)試験においてヒスタミン
の放出を阻止する。この方法は次のように簡単に記載さ
れる。
は又鼠の受動腹膜過敏症(PPA)試験においてヒスタミン
の放出を阻止する。この方法は次のように簡単に記載さ
れる。
PPA試験方法 1.抗血清−この試験に対する卵アルブミンに対するレア
ギン抗体は成熟雄B6D2F1二十日鼠於て造られた。
ギン抗体は成熟雄B6D2F1二十日鼠於て造られた。
2.動物−成熟雄のスラギュードウレィ(Sprague Dawrey)
又は雌のウィスターキョウト(Wister Kyoto)鼠が抗体を
受けるもの（レシピエント）として使われた。動物は５
〜14日間食物と水を自由に与えて順応させられた。
又は雌のウィスターキョウト(Wister Kyoto)鼠が抗体を
受けるもの（レシピエント）として使われた。動物は５
〜14日間食物と水を自由に与えて順応させられた。
3.感作−レシピエントの鼠は前の実験から決められた二
十日鼠抗卵アルブミン抗血清の適当な食塩水希釈2mlで
腹腔内投与で感作された。感作は抗原挑戦前２時間に起
こった。
十日鼠抗卵アルブミン抗血清の適当な食塩水希釈2mlで
腹腔内投与で感作された。感作は抗原挑戦前２時間に起
こった。
4.試験化合物の投与−各試験化合物／希釈に対して５〜
10匹の動物が使われた。化合物は適当ならば可溶化を行
うよう炭酸水素ナトリウムの当量と共に食塩水中で均質
化され、抗原挑戦30秒前に60μｇを腹腔内より投与し
た。
10匹の動物が使われた。化合物は適当ならば可溶化を行
うよう炭酸水素ナトリウムの当量と共に食塩水中で均質
化され、抗原挑戦30秒前に60μｇを腹腔内より投与し
た。
5.抗原挑戦と分析評価−改質タイロード液5ml中の卵ア
ルブミン2mgを腹腔内注射によって投与し、動物は５分
後に殺した。腹膜衝撃流体を集め遠心分離で分別した。
蛋白質を過塩素酸沈殿と、続いての遠心分離によって試
料から除いた。次いで試料を自動化されたフルオロメト
リック分析でヒスタミンの含量を分析した。処理動物か
らの腹膜衝撃流体のヒスタミン水準を、次いで対照動物
からの衝撃流体のそれと比較した。薬の効果をヒスタミ
ン放出の％阻止で表現した。
ルブミン2mgを腹腔内注射によって投与し、動物は５分
後に殺した。腹膜衝撃流体を集め遠心分離で分別した。
蛋白質を過塩素酸沈殿と、続いての遠心分離によって試
料から除いた。次いで試料を自動化されたフルオロメト
リック分析でヒスタミンの含量を分析した。処理動物か
らの腹膜衝撃流体のヒスタミン水準を、次いで対照動物
からの衝撃流体のそれと比較した。薬の効果をヒスタミ
ン放出の％阻止で表現した。
次の調製例及び実施例は本発明を例示するために提供す
るが、決して制限するものと解釈すべきではない。
るが、決して制限するものと解釈すべきではない。
調製例１ 塩化ホスホリル23gとジメチルホルムアミド4.3gの混合
物に、室温でN-(3-チエニル）アセトアミド3.0gを加え
た。生じる溶液を1.5時間加熱還流し、次いでヒドロキ
シルアミン塩酸塩2gを10分間にわたってゆっくり加え
た。反応がおさまったのち、混合物を25℃に冷却してろ
過した。この方法で集めた固体を水で洗って乾燥し、5-
クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリルを約22
2〜224℃で溶融する淡黄色の固体として得た。
物に、室温でN-(3-チエニル）アセトアミド3.0gを加え
た。生じる溶液を1.5時間加熱還流し、次いでヒドロキ
シルアミン塩酸塩2gを10分間にわたってゆっくり加え
た。反応がおさまったのち、混合物を25℃に冷却してろ
過した。この方法で集めた固体を水で洗って乾燥し、5-
クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリルを約22
2〜224℃で溶融する淡黄色の固体として得た。
調製例２ 3-アセチルチオフェンオキシム（標準方法による3-アセ
チルチオフェンとヒドロキシルアミン塩酸塩の反応から
得られたもの）及びエーテル100mlから溶液をつくり、
氷浴で10℃に冷却した。塩化ホスホリル(32ml)を次いで
20分にわたって滴下した。白色沈殿が、この添加の間に
生成し、生じた不均一混合物を10〜20℃で２時間かき混
ぜた。ジメチルホルムアミド(6.5g)を次いで滴下し、混
合物を加熱してエーテルを沸騰してとばした。エーテル
が全て除かれ、反応混合物の温度が110℃に達する迄加
熱を続けた。110℃での加熱を１時間続け、次いで、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩4.9gを15分かけて少量づつ加え
た。混合物を110℃で更に15分間保持し、次いで室温に
放冷する。生じた混合物を氷200gと水300gの混合物中に
かき混ぜながら注いだ。生成した重質の黄色の沈殿をろ
過して集め、乾燥し、5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-
6-カルボニトリルを得た。
チルチオフェンとヒドロキシルアミン塩酸塩の反応から
得られたもの）及びエーテル100mlから溶液をつくり、
氷浴で10℃に冷却した。塩化ホスホリル(32ml)を次いで
20分にわたって滴下した。白色沈殿が、この添加の間に
生成し、生じた不均一混合物を10〜20℃で２時間かき混
ぜた。ジメチルホルムアミド(6.5g)を次いで滴下し、混
合物を加熱してエーテルを沸騰してとばした。エーテル
が全て除かれ、反応混合物の温度が110℃に達する迄加
熱を続けた。110℃での加熱を１時間続け、次いで、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩4.9gを15分かけて少量づつ加え
た。混合物を110℃で更に15分間保持し、次いで室温に
放冷する。生じた混合物を氷200gと水300gの混合物中に
かき混ぜながら注いだ。生成した重質の黄色の沈殿をろ
過して集め、乾燥し、5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-
6-カルボニトリルを得た。
調製例３ 5-メチル-2-アセチルチオフェンオキシム（適当なケト
ンをヒドロキシルアミン塩酸塩と標準手順によって反応
させて得られたもの）25gとエーテル250mlから懸濁液を
造り、これを氷浴中で10℃に冷却した。塩化ホスホリル
(80ml)を次いで15分にわたってかき混ぜた懸濁液に加え
た。混合物を次いで16時間にわたって室温に温めた。次
いでジメチルホルムアミド21gを10分間かけて加え、混
合物を110℃に加熱し、エーテルを沸騰してとばした。
加温を110℃で3.5時間続け、次いでヒドロキシルアミン
塩酸塩11.2gを20分間にわたって少量づつ加えた。混合
物を冷却し水700ml中に注ぎ生成した沈殿をろ過して集
めた。これをアセトンから再結晶し、2-メチル-6-クロ
ロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリルを得た。融
点約171〜173℃。
ンをヒドロキシルアミン塩酸塩と標準手順によって反応
させて得られたもの）25gとエーテル250mlから懸濁液を
造り、これを氷浴中で10℃に冷却した。塩化ホスホリル
(80ml)を次いで15分にわたってかき混ぜた懸濁液に加え
た。混合物を次いで16時間にわたって室温に温めた。次
いでジメチルホルムアミド21gを10分間かけて加え、混
合物を110℃に加熱し、エーテルを沸騰してとばした。
加温を110℃で3.5時間続け、次いでヒドロキシルアミン
塩酸塩11.2gを20分間にわたって少量づつ加えた。混合
物を冷却し水700ml中に注ぎ生成した沈殿をろ過して集
めた。これをアセトンから再結晶し、2-メチル-6-クロ
ロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリルを得た。融
点約171〜173℃。
調製例４ 4-クロロ-2,7-ジメチルチエノ[3,4-b]ピリジン-5-カル
ボキシアルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩化
ホスホリルと標準手順により反応させ、4-クロロ-2,7-
ジメチルチエノ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリルを得
た。
ボキシアルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩化
ホスホリルと標準手順により反応させ、4-クロロ-2,7-
ジメチルチエノ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリルを得
た。
実施例１ 5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル2.3
g、塩化アンモニウム1.4g、ナトリウムアジド1.7g、及
びジメチルホルムアミド25mlの混合物をかき混ぜながら
16時間100℃で加熱した。得られた反応混合物を冷却し
水中に注ぎ、濃塩酸で酸性にした。生成した沈殿をろ過
によって分離し、ジメチルホルムアミドから再結晶し、
4-(1H-テトラゾール-5-イル）テトラゾロ-[1,5-a]-チエ
ノ-[2,3-e]-ピリジンを得た。融点約267〜269℃であり
分解を伴う。この化合物は次の構造式を有している。
g、塩化アンモニウム1.4g、ナトリウムアジド1.7g、及
びジメチルホルムアミド25mlの混合物をかき混ぜながら
16時間100℃で加熱した。得られた反応混合物を冷却し
水中に注ぎ、濃塩酸で酸性にした。生成した沈殿をろ過
によって分離し、ジメチルホルムアミドから再結晶し、
4-(1H-テトラゾール-5-イル）テトラゾロ-[1,5-a]-チエ
ノ-[2,3-e]-ピリジンを得た。融点約267〜269℃であり
分解を伴う。この化合物は次の構造式を有している。
実施例２ 適当な置換基を有するチエノピリジンを使って実施例１
の手順を繰り返し、次の化合物を得た。
の手順を繰り返し、次の化合物を得た。
7-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル）テトラゾロ-[1,
5-a]-チエノ-[3,2-e]-ピリジン 6,8-ジメチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル）テトラゾロ
-[1,5-a]-チエノ-[3,4-e]-ピリジン。
5-a]-チエノ-[3,2-e]-ピリジン 6,8-ジメチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル）テトラゾロ
-[1,5-a]-チエノ-[3,4-e]-ピリジン。
Claims (4)
- 【請求項１】式 （式中ｎは０、１、又は２である）の化合物及びその製
薬上認められる塩。 - 【請求項２】4-(1H-テトラゾール-5-イル）テトラゾロ-
[1,5-a]-チエノ-[2,3-e]-ピリジン及び製薬上受入れら
れる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】4-(1H-テトラゾール-5-イル）テトラゾロ-
[1,5-a]-チエノ-[2,3-e]-ピリジンである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項４】式 のハロシアノ化合物（式中ｎは０、１、又は２であり、
ハロは塩素又は臭素である）をナトリウムアジド及び塩
化アンモニウムと不活性溶媒中で反応させることからな
る式 の化合物（式中ｎは上で定義された通り）及びその製薬
上受入れられる塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/659,379 US4581455A (en) | 1984-10-10 | 1984-10-10 | Tetrazolothienopyridines |
| US659379 | 1984-10-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61112082A JPS61112082A (ja) | 1986-05-30 |
| JPH0641470B2 true JPH0641470B2 (ja) | 1994-06-01 |
Family
ID=24645163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60223878A Expired - Lifetime JPH0641470B2 (ja) | 1984-10-10 | 1985-10-09 | テトラゾロチエノピリジン類 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581455A (ja) |
| EP (1) | EP0177923B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0641470B2 (ja) |
| AT (1) | ATE41003T1 (ja) |
| CA (1) | CA1259616A (ja) |
| DE (1) | DE3568432D1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9774612A2 (en) * | 1994-03-25 | 1997-01-28 | Merrell Pharma Inc | New process for preparing (1h-tetrazol-5-yl)tetrazolo [1,5-a] quinolines and naphthyridines |
| WO2005030774A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Hcv inhibitors and methods of using them |
| US7569580B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-08-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterotricyclic compounds for use as HCV inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2977372A (en) * | 1958-04-09 | 1961-03-28 | William G Finnegan | Process for preparing substituted tetrazoles |
| US3773774A (en) * | 1972-03-01 | 1973-11-20 | Dow Chemical Co | Pyridyl azides and derivatives thereof |
-
1984
- 1984-10-10 US US06/659,379 patent/US4581455A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-04 CA CA000492241A patent/CA1259616A/en not_active Expired
- 1985-10-07 AT AT85112688T patent/ATE41003T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-07 DE DE8585112688T patent/DE3568432D1/de not_active Expired
- 1985-10-07 EP EP85112688A patent/EP0177923B1/en not_active Expired
- 1985-10-09 JP JP60223878A patent/JPH0641470B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61112082A (ja) | 1986-05-30 |
| EP0177923A1 (en) | 1986-04-16 |
| ATE41003T1 (de) | 1989-03-15 |
| CA1259616A (en) | 1989-09-19 |
| DE3568432D1 (de) | 1989-04-06 |
| US4581455A (en) | 1986-04-08 |
| EP0177923B1 (en) | 1989-03-01 |
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