JPH0643331B2 - アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤Info
- Publication number
- JPH0643331B2 JPH0643331B2 JP60220454A JP22045485A JPH0643331B2 JP H0643331 B2 JPH0643331 B2 JP H0643331B2 JP 60220454 A JP60220454 A JP 60220454A JP 22045485 A JP22045485 A JP 22045485A JP H0643331 B2 JPH0643331 B2 JP H0643331B2
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- reductase inhibitor
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、牛車腎気丸より成るアルドースリダクターゼ
阻害剤に関するものである。
阻害剤に関するものである。
近年、白内障、網膜症、神経障害、腎症等の糖尿病にお
ける各種合併症の成因として、グルコースの代謝経路で
あるポリオール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積
が注目されている。ポリオール経路は、グルコース、ガ
ラクトース等のアルドースがソルビトール、ガラクチト
ール等のポリオールを介してフルクトース等のケトース
に変換される代謝経路であり、免疫組織化学的手法によ
り全身諸臓器に広く存在することが明らかになつてき
た。
ける各種合併症の成因として、グルコースの代謝経路で
あるポリオール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積
が注目されている。ポリオール経路は、グルコース、ガ
ラクトース等のアルドースがソルビトール、ガラクチト
ール等のポリオールを介してフルクトース等のケトース
に変換される代謝経路であり、免疫組織化学的手法によ
り全身諸臓器に広く存在することが明らかになつてき
た。
この経路の第１段階であるアルドース−ポリオール間の
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられてい
る。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトー
ルの産生や蓄積を低下させることが、糖尿病患者におけ
る合併症の治療に有効であるという報告がなされてい
る。そこで本発明者等は、種々の漢方処方についてアル
ドースリダクターゼ阻害作用に関する研究を行つた結
果、地黄、牛膝、山茱萸、山薬、車前子、沢瀉、茯苓、
牡丹皮、桂皮、附子からなる漢方処方、すなわち牛車腎
気丸がアルドースリダクターゼ阻害作用を有することを
見出した。本発明は、この知見に基づくもので、糖尿病
患者の合併症の治療に有効な、牛車腎気丸よりなるアル
ドースリダクターゼ阻害剤を提供するものである。牛車
腎気丸は漢方処方の古典（済生方）にその構成生薬、分
量、抽出法等が記載されており、下肢痛、腰痛、排尿困
難、頻尿等の諸疾患に使用されている。しかし、アルド
ースリダクターゼ阻害作用のあることは従来全く知られ
ていなかつたことである。
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられてい
る。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトー
ルの産生や蓄積を低下させることが、糖尿病患者におけ
る合併症の治療に有効であるという報告がなされてい
る。そこで本発明者等は、種々の漢方処方についてアル
ドースリダクターゼ阻害作用に関する研究を行つた結
果、地黄、牛膝、山茱萸、山薬、車前子、沢瀉、茯苓、
牡丹皮、桂皮、附子からなる漢方処方、すなわち牛車腎
気丸がアルドースリダクターゼ阻害作用を有することを
見出した。本発明は、この知見に基づくもので、糖尿病
患者の合併症の治療に有効な、牛車腎気丸よりなるアル
ドースリダクターゼ阻害剤を提供するものである。牛車
腎気丸は漢方処方の古典（済生方）にその構成生薬、分
量、抽出法等が記載されており、下肢痛、腰痛、排尿困
難、頻尿等の諸疾患に使用されている。しかし、アルド
ースリダクターゼ阻害作用のあることは従来全く知られ
ていなかつたことである。
牛車腎気丸は、古典に則つて、地黄５ｇ、牛膝３ｇ、山
茱萸３ｇ、山薬３ｇ、車前子３ｇ、沢瀉３ｇ、茯苓３
ｇ、牡丹皮３ｇ、桂皮１ｇ、附子１ｇを３００mlの水で
煎じて１８０mlとし、これをアルドースリダクターゼ阻
害剤として服用することもできるが、服用のし易さ、携
帯の便利さを考慮して漢方薬エキス剤としたものをアル
ドースリダクターゼ阻害剤として用いることもできる。
たとえば、地黄５〜８重量部、牛膝２〜３重量部、山茱
萸２〜４重量部、山薬３〜４重量部、車前子２〜３重量
部、沢瀉３重量部、茯苓３〜４重量部、牡丹皮３重量
部、桂皮１〜２重量部、附子０．５〜１重量部を１０倍
量の水で熱時抽出して得られた抽出液を過後、乾燥し
てアルドースリダクターゼ阻害剤である牛車腎気丸乾燥
エキス粉末を得、これに通常の製剤に用いられる賦形
剤、補助剤などを加えて製剤製造の常法に従って、散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの製剤にして用いる
ことも出来る。所望により、この抽出物をさらに透析、
各種クロマトグラフィーなどの常法により精製して用い
てもよい。
茱萸３ｇ、山薬３ｇ、車前子３ｇ、沢瀉３ｇ、茯苓３
ｇ、牡丹皮３ｇ、桂皮１ｇ、附子１ｇを３００mlの水で
煎じて１８０mlとし、これをアルドースリダクターゼ阻
害剤として服用することもできるが、服用のし易さ、携
帯の便利さを考慮して漢方薬エキス剤としたものをアル
ドースリダクターゼ阻害剤として用いることもできる。
たとえば、地黄５〜８重量部、牛膝２〜３重量部、山茱
萸２〜４重量部、山薬３〜４重量部、車前子２〜３重量
部、沢瀉３重量部、茯苓３〜４重量部、牡丹皮３重量
部、桂皮１〜２重量部、附子０．５〜１重量部を１０倍
量の水で熱時抽出して得られた抽出液を過後、乾燥し
てアルドースリダクターゼ阻害剤である牛車腎気丸乾燥
エキス粉末を得、これに通常の製剤に用いられる賦形
剤、補助剤などを加えて製剤製造の常法に従って、散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの製剤にして用いる
ことも出来る。所望により、この抽出物をさらに透析、
各種クロマトグラフィーなどの常法により精製して用い
てもよい。
本発明のアルドースリダクターゼ阻害剤の製造の具体例
を示すと次のごとくである。
を示すと次のごとくである。
具体例 地黄５ｇ、牛膝３ｇ、山茱萸３ｇ、山薬３ｇ、車前子３
ｇ、沢瀉３ｇ、茯苓３ｇ、牡丹皮３ｇ、桂皮１ｇ、附子
１ｇの混合生薬に１０倍量、すなわち２８０mlの水を加
えて約１００℃で１時間加熱抽出し、得られた抽出液を
過後、スプレードライして３．２ｇの乾燥エキス粉末
を得た。
ｇ、沢瀉３ｇ、茯苓３ｇ、牡丹皮３ｇ、桂皮１ｇ、附子
１ｇの混合生薬に１０倍量、すなわち２８０mlの水を加
えて約１００℃で１時間加熱抽出し、得られた抽出液を
過後、スプレードライして３．２ｇの乾燥エキス粉末
を得た。
次に本発明のアルドースリダクターゼ阻害剤がアルドー
スリダクターゼ阻害作用を有することを実験例を挙げて
説明する。
スリダクターゼ阻害作用を有することを実験例を挙げて
説明する。
実験例１ ＜アルドースリダクターゼ活性の測定＞ ６週齢のウイスター(Wistar)系雄性ラツトをエーテル麻
酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃にて保
存した。
酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃にて保
存した。
水晶体は０．５ｍＭフエニルメチルホニルフロリドを含
む１３５ｍＭナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH
７．０）にてホモジナイズして、３０，０００rpmで３
０分間遠心した。その上清をアルドースリダクターゼ活
性測定の検体とした。また、以上の操作はすべて４℃で
行い、検体は０℃で保存した。
む１３５ｍＭナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH
７．０）にてホモジナイズして、３０，０００rpmで３
０分間遠心した。その上清をアルドースリダクターゼ活
性測定の検体とした。また、以上の操作はすべて４℃で
行い、検体は０℃で保存した。
アルドースリダクターゼ活性の測定はデユフラン(Dufra
ne)らの方法［Biochemical Medicine,３２，９９−１０
５（１９８４）参照］により行つた。すなわち、１００
ｍＭ硫酸リチウム、０．０３ｍＭNADPH（還元型 nicot
inamide adenine dinucleotide phosphate）、および基
質として０．１ｍＭ DL−グリセルアルデヒドまたは２
０ｍＭグルコースを含むように調製した１３５ｍＭナト
リウム−カリウム− リン酸緩衝液（pH７．０）８００μｌに、上記の検体１
００μlおよび上記具体例で得た薬剤を蒸留水に１mg／m
lとなるように溶解させた薬剤溶解液１００μｌをそれ
ぞれ加え、３０℃にて３０分間反応させた。次に、０．
５Ｎ塩酸０．３mlを加え反応を停止させ、１０ｍＭイミ
ダゾールを含む６Ｎ水酸化ナトリウム１mlを添加するこ
とにより、前記の反応によつて生じたNADP（酸化型 ni
cotinamide adenine dinucleotide phosphate）を蛍光
物質に変換して、６０分後にその蛍光強度で測定した。
蛍光強度は、室温で分光光度計PF−５１０（株式会社島
津製作所製）を用いて励起波長３６０nm、蛍光波長４６
０nmの条件で測定した。また、薬剤溶解液を加えるかわ
りに蒸留水を加える以外は上記と同様にして反応させて
測定した蛍光強度をコントロール値とした。
ne)らの方法［Biochemical Medicine,３２，９９−１０
５（１９８４）参照］により行つた。すなわち、１００
ｍＭ硫酸リチウム、０．０３ｍＭNADPH（還元型 nicot
inamide adenine dinucleotide phosphate）、および基
質として０．１ｍＭ DL−グリセルアルデヒドまたは２
０ｍＭグルコースを含むように調製した１３５ｍＭナト
リウム−カリウム− リン酸緩衝液（pH７．０）８００μｌに、上記の検体１
００μlおよび上記具体例で得た薬剤を蒸留水に１mg／m
lとなるように溶解させた薬剤溶解液１００μｌをそれ
ぞれ加え、３０℃にて３０分間反応させた。次に、０．
５Ｎ塩酸０．３mlを加え反応を停止させ、１０ｍＭイミ
ダゾールを含む６Ｎ水酸化ナトリウム１mlを添加するこ
とにより、前記の反応によつて生じたNADP（酸化型 ni
cotinamide adenine dinucleotide phosphate）を蛍光
物質に変換して、６０分後にその蛍光強度で測定した。
蛍光強度は、室温で分光光度計PF−５１０（株式会社島
津製作所製）を用いて励起波長３６０nm、蛍光波長４６
０nmの条件で測定した。また、薬剤溶解液を加えるかわ
りに蒸留水を加える以外は上記と同様にして反応させて
測定した蛍光強度をコントロール値とした。
アルドースリダクターゼはNADPHを補酵素として、DL−
グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオールに
変換する酵素であり、この反応に伴つてNADPHはNADPに
変化する。従つてNADPが少なければ、アルドースリダク
ターゼが阻害されていることになる。
グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオールに
変換する酵素であり、この反応に伴つてNADPHはNADPに
変化する。従つてNADPが少なければ、アルドースリダク
ターゼが阻害されていることになる。
その結果、具体例で得た薬剤のラツトレンズのアルドー
スリダクターゼ活性に対する阻害度は、基質がDL−グリ
セリンアルデヒドの場合は７２．６％であり、基質がグ
ルコースの場合には３８．７％であった。
スリダクターゼ活性に対する阻害度は、基質がDL−グリ
セリンアルデヒドの場合は７２．６％であり、基質がグ
ルコースの場合には３８．７％であった。
以上の結果から、本発明のアルドースリダクターゼ阻害
剤はアルドースリダクターゼの活性を阻害することが認
められ、糖尿病の合併症の予防または治療に有効である
ことが期待される。
剤はアルドースリダクターゼの活性を阻害することが認
められ、糖尿病の合併症の予防または治療に有効である
ことが期待される。
次に具体例で得た薬剤の経口投与での急性毒性試験をdd
Y系マウスおよびウイスター（Wister）系ラツトを用い
て行つたところ、具体例で得た薬剤は１５ｇ／kg（投与
限界）の経口投与でも死亡例はなかつた。
Y系マウスおよびウイスター（Wister）系ラツトを用い
て行つたところ、具体例で得た薬剤は１５ｇ／kg（投与
限界）の経口投与でも死亡例はなかつた。
このように、本発明の薬剤は極めて毒性が低く、安全性
の高いものである。
の高いものである。
本発明における実験データおよび急性毒性試験の結果か
ら考えて、本発明の薬剤の有効投与量は患者の年令、体
重、疾患の程度によつてもことなるが、通常成人で乾燥
エキス粉末量として１日量１〜１０ｇを症状に合わせて
１日３回程度に分けての服用が適当と認められる。
ら考えて、本発明の薬剤の有効投与量は患者の年令、体
重、疾患の程度によつてもことなるが、通常成人で乾燥
エキス粉末量として１日量１〜１０ｇを症状に合わせて
１日３回程度に分けての服用が適当と認められる。
次に用例を示して具体的に説明するが、本発明はこれに
より何ら制限されるものではない。
より何ら制限されるものではない。
用例１ 上記の具体例１により製造した薬剤２００ｇを乳糖９５
ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、この
混合物を圧縮成型した後、粉砕し、整粒し、篩別して２
０〜５０メツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た。
ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、この
混合物を圧縮成型した後、粉砕し、整粒し、篩別して２
０〜５０メツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た。
この顆粒剤は、症状に合わせて１日量１．５〜１５ｇ
（本発明のアルドースリダクターゼ阻害剤の乾燥エキス
粉末重量として１〜１０ｇに相当）を３回に分けて服用
する。
（本発明のアルドースリダクターゼ阻害剤の乾燥エキス
粉末重量として１〜１０ｇに相当）を３回に分けて服用
する。
用例２ 上記の具体例１により製造した薬剤２００ｇを微結晶セ
ルロース４５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇと
混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して、直径
９mm、重量２５０mgの錠剤を製造した。本錠剤１錠中に
は本発明の薬剤２００mgを含有する。
ルロース４５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇと
混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して、直径
９mm、重量２５０mgの錠剤を製造した。本錠剤１錠中に
は本発明の薬剤２００mgを含有する。
本錠剤は、症状に合わせて１日量５〜５０錠を３回〜６
回に分けて服用する。
回に分けて服用する。
用例３ 上記の具体例１により製造した薬剤２５０ｇを硬カプセ
ルに充填した。本カプセル剤は、症状に合わせて１日４
〜４０カプセルを１日３回〜６回に分けて服用する。
ルに充填した。本カプセル剤は、症状に合わせて１日４
〜４０カプセルを１日３回〜６回に分けて服用する。
Claims (1)
- 【請求項１】牛車腎気丸より成るアルドースリダクター
ゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60220454A JPH0643331B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60220454A JPH0643331B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6281322A JPS6281322A (ja) | 1987-04-14 |
| JPH0643331B2 true JPH0643331B2 (ja) | 1994-06-08 |
Family
ID=16751366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60220454A Expired - Lifetime JPH0643331B2 (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0643331B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1082029C (zh) * | 1995-06-01 | 2002-04-03 | 空气及水株式会社 | 制氧装置 |
| WO2002032438A1 (en) | 2000-09-13 | 2002-04-25 | Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co. | Pharmaceutical composition treating gynecological blood stasis diseases, cardio and cerebral vascular diseases, respiratory diseases and the like |
| MY164475A (en) | 2006-10-18 | 2017-12-29 | Jiangsu Kanion Pharmaceuticals Co Ltd | Cinnamomi and poria composition and uses thereof |
| CN105675791A (zh) * | 2016-02-05 | 2016-06-15 | 四川德成动物保健品有限公司 | 薄层色谱检测地黄用清瘟败毒散预处理方法 |
-
1985
- 1985-10-04 JP JP60220454A patent/JPH0643331B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6281322A (ja) | 1987-04-14 |
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