JPH0645603B2 - 光学活性２‐オキソイミダゾリジン誘導体の製法 - Google Patents
光学活性２‐オキソイミダゾリジン誘導体の製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬化合物として有用な光学活性２−オキソ
イミダゾリジン誘導体の新規製法に関する。
イミダゾリジン誘導体の新規製法に関する。
（従来技術） 一般式 （但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表し、＊
は不斉炭素原子を表す。） で示される２−オキソイミダゾリジン誘導体は、優れた
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を有する
血圧降下剤として有用な医薬化合物である。
は不斉炭素原子を表す。） で示される２−オキソイミダゾリジン誘導体は、優れた
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を有する
血圧降下剤として有用な医薬化合物である。
この２−オキソイミダゾリジン誘導体は分子内に３ケの
不斉炭素原子を有しているが、その絶対配置が活性に大
きな影響を与え、３ケの不斉炭素原子の絶対配置が全て
（Ｓ）配置である（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化合物が最も好
ましいことが知られている（特公昭６０−５８２３
３）。
不斉炭素原子を有しているが、その絶対配置が活性に大
きな影響を与え、３ケの不斉炭素原子の絶対配置が全て
（Ｓ）配置である（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化合物が最も好
ましいことが知られている（特公昭６０−５８２３
３）。
かかる（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化合物を製造する方法とし
て、上記特許公報には、（４Ｓ）−１−メチル−２−
オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸エステルと２−
ブロモプロピオン酸クロリドとを反応させて（４Ｓ）−
１−メチル−３−（２−ブロモプロピオニル）−２−オ
キソイミダゾリジン−４−カルボン酸エステルとし、
これを（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル酪酸エステ
ルと反応させたのち、生成物より（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の
化合物を分離し、次いでエステル残基を除去する方法
が開示されている。
て、上記特許公報には、（４Ｓ）−１−メチル−２−
オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸エステルと２−
ブロモプロピオン酸クロリドとを反応させて（４Ｓ）−
１−メチル−３−（２−ブロモプロピオニル）−２−オ
キソイミダゾリジン−４−カルボン酸エステルとし、
これを（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル酪酸エステ
ルと反応させたのち、生成物より（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の
化合物を分離し、次いでエステル残基を除去する方法
が開示されている。
（発明が解決しようとする課題） しかしながら、上記公知方法では、第工程の縮合反応
において（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化合物と（Ｓ，Ｒ，Ｓ）
配置の化合物が生成すると共に、ジアステレオ選択性が
出て（Ｓ，Ｒ，Ｓ）配置の化合物が主成績体となる。こ
のため、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化合物を単離するために
は、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）配置の化合物との分離が必要であ
り、また（Ｓ，Ｓ，Ｓ）体の単離収率も低いという難点
があった。
において（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化合物と（Ｓ，Ｒ，Ｓ）
配置の化合物が生成すると共に、ジアステレオ選択性が
出て（Ｓ，Ｒ，Ｓ）配置の化合物が主成績体となる。こ
のため、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化合物を単離するために
は、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）配置の化合物との分離が必要であ
り、また（Ｓ，Ｓ，Ｓ）体の単離収率も低いという難点
があった。
また、上記公知方法において、２−ブロモプロピオン酸
クロリドの代わりに、その（Ｓ）配置又は（Ｒ）配置の
化合物を用いても、第工程の反応でラセミ化とジアス
テレオ選択性が起こって、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置と（Ｓ，
Ｒ，Ｓ）配置の化合物が生成すると共に（Ｓ，Ｒ，Ｓ）
配置の化合物が主成績体となるため、前記と同様の難点
があった。
クロリドの代わりに、その（Ｓ）配置又は（Ｒ）配置の
化合物を用いても、第工程の反応でラセミ化とジアス
テレオ選択性が起こって、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置と（Ｓ，
Ｒ，Ｓ）配置の化合物が生成すると共に（Ｓ，Ｒ，Ｓ）
配置の化合物が主成績体となるため、前記と同様の難点
があった。
（発明の構成及び効果） 本発明者らはかかる状況に鑑み、活性の強い（Ｓ，Ｓ，
Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン誘導体を工業的有
利に製造しうる方法を確立すべく種々研究を重ねた結
果、上記公知方法において２−ブロモプロピオン酸クロ
リドの代わりに（２Ｒ）−２−低級アルキルスルホニル
オキシ（又はアリールスルホニルオキシ）プロピオン酸
のカルボキシル基における反応性誘導体を用いれば、反
応途中でラセミ化せず、また（２Ｓ）−２−アミノ−４
−フェニル酪酸エステルとの縮合反応で、上記（Ｒ）配
置が反転して（Ｓ）配置となり、目的とする（Ｓ，Ｓ，
Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸
誘導体が立体選択的にかつ高収率で得られることを見い
出し、本発明を完成するに至った。
Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン誘導体を工業的有
利に製造しうる方法を確立すべく種々研究を重ねた結
果、上記公知方法において２−ブロモプロピオン酸クロ
リドの代わりに（２Ｒ）−２−低級アルキルスルホニル
オキシ（又はアリールスルホニルオキシ）プロピオン酸
のカルボキシル基における反応性誘導体を用いれば、反
応途中でラセミ化せず、また（２Ｓ）−２−アミノ−４
−フェニル酪酸エステルとの縮合反応で、上記（Ｒ）配
置が反転して（Ｓ）配置となり、目的とする（Ｓ，Ｓ，
Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸
誘導体が立体選択的にかつ高収率で得られることを見い
出し、本発明を完成するに至った。
即ち本発明によれば、一般式 （但し、Ｒ１は水素原子或いは低級アルキル基を表
す。） で示される（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の光学活性２−オキソイ
ミダゾリジン誘導体は、一般式 （但し、Ｒ２は第３級ブチル基またはベンジル基を表
す。） で示される（Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸エステル誘導体を一般式 （但し、Ｒ３は低級アルキル基又はアリール基を表
す。） で示される（Ｒ）配置のプロピオン酸化合物のカルボキ
シル基における反応性誘導体と反応させて、一般式 （但し、Ｒ２及びＲ３は前記と同一意味を表す。） で示される（Ｓ，Ｒ）配置の３−アシル−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸エステル誘導体とし、該
化合物を一般式 （但し、Ｒ４は低級アルキル基又はベンジル基を表
す。） で示される（Ｓ）配置のアミノ酸エステル誘導体と反応
させて、一般式 （但し、Ｒ２及びＲ４は前記と同一意味を表す。） で示される（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリ
ジンジエステル誘導体とし、次いで該化合物よりＲ２を
除去すると共にＲ４がベンジル基である場合は該ベンジ
ル基を除去することにより製することができる。
す。） で示される（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の光学活性２−オキソイ
ミダゾリジン誘導体は、一般式 （但し、Ｒ２は第３級ブチル基またはベンジル基を表
す。） で示される（Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸エステル誘導体を一般式 （但し、Ｒ３は低級アルキル基又はアリール基を表
す。） で示される（Ｒ）配置のプロピオン酸化合物のカルボキ
シル基における反応性誘導体と反応させて、一般式 （但し、Ｒ２及びＲ３は前記と同一意味を表す。） で示される（Ｓ，Ｒ）配置の３−アシル−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸エステル誘導体とし、該
化合物を一般式 （但し、Ｒ４は低級アルキル基又はベンジル基を表
す。） で示される（Ｓ）配置のアミノ酸エステル誘導体と反応
させて、一般式 （但し、Ｒ２及びＲ４は前記と同一意味を表す。） で示される（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリ
ジンジエステル誘導体とし、次いで該化合物よりＲ２を
除去すると共にＲ４がベンジル基である場合は該ベンジ
ル基を除去することにより製することができる。
（Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸エステル（II）と（Ｒ）配置のプロピオン酸化合物
（III）のカルボキシル基における反応性誘導体との縮
合反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に好適に実施
することができる。化合物（III）においてＲ３で示さ
れる基としては、メチル基、エチル基等の低級アルキル
基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基の如きアリール
基が挙げられ、また化合物（III）のカルボキシル基に
おける反応性誘導体としては、例えばＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドとの活性エステル或いは酸クロリド、酸ブ
ロミドの如き酸ハライドがあげられる。脱酸剤として
は、例えばｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等を好適に使用することができ、溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド等を好適に使用することができる。本反応は
冷却〜室温下で実施するのが好ましい。
酸エステル（II）と（Ｒ）配置のプロピオン酸化合物
（III）のカルボキシル基における反応性誘導体との縮
合反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に好適に実施
することができる。化合物（III）においてＲ３で示さ
れる基としては、メチル基、エチル基等の低級アルキル
基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基の如きアリール
基が挙げられ、また化合物（III）のカルボキシル基に
おける反応性誘導体としては、例えばＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドとの活性エステル或いは酸クロリド、酸ブ
ロミドの如き酸ハライドがあげられる。脱酸剤として
は、例えばｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等を好適に使用することができ、溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド等を好適に使用することができる。本反応は
冷却〜室温下で実施するのが好ましい。
かくして、（Ｓ，Ｒ）配置の化合物（IV）が得られ、こ
の化合物は新規化合物である。
の化合物は新規化合物である。
上記で得られた（Ｓ，Ｒ）配置の化合物（IV）と（Ｓ）
配置のアミノ酸エステル（Ｖ）との縮合反応は、適当な
溶媒中或いは無溶媒で、脱酸剤の存在下に実施するのが
好ましい。脱酸剤としては、例えば、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ、又はトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモノホリンの如き有
機３級アミンを用いるのが好ましく、化合物（Ｖ）を過
剰に用いることにより脱酸剤の代用をすることもでき
る。溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホリルアミド、ジメチルホルムアミドなど
を好適に用いることができる。
配置のアミノ酸エステル（Ｖ）との縮合反応は、適当な
溶媒中或いは無溶媒で、脱酸剤の存在下に実施するのが
好ましい。脱酸剤としては、例えば、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ、又はトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモノホリンの如き有
機３級アミンを用いるのが好ましく、化合物（Ｖ）を過
剰に用いることにより脱酸剤の代用をすることもでき
る。溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホリルアミド、ジメチルホルムアミドなど
を好適に用いることができる。
本反応は室温〜加熱下で好適に進行し、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）
配置異性体のみが立体選択的にかつ収率よく生成する。
配置異性体のみが立体選択的にかつ収率よく生成する。
かくして得られる（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の２−オキソイミ
ダゾリジンエステル誘導体（VI）から第３級ブチル基お
よび／又はベンジル基の除去は常法によって実施するこ
とができ、例えば、第３級ブチル基の除去は酸処理によ
り、またベンジル基の除去は接触還元により好適に実施
することができる。
ダゾリジンエステル誘導体（VI）から第３級ブチル基お
よび／又はベンジル基の除去は常法によって実施するこ
とができ、例えば、第３級ブチル基の除去は酸処理によ
り、またベンジル基の除去は接触還元により好適に実施
することができる。
上記本発明方法によれば、強いアンジオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）阻害活性を示す（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の光学
活性２−オキソイミダゾリジン誘導体（Ｉ）のみを、立
体選択的にかつ好収率に製造することができるので、本
発明方法は工業的に非常に有利な方法である。
素（ＡＣＥ）阻害活性を示す（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の光学
活性２−オキソイミダゾリジン誘導体（Ｉ）のみを、立
体選択的にかつ好収率に製造することができるので、本
発明方法は工業的に非常に有利な方法である。
実施例１ (1)Ｄ−乳酸Ｏ−トシレート即ち、（２Ｒ）−２−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）プロピオン酸（１．１５
ｇ）のクロロホルム（５ｍ）溶液に塩化チオニル
（０．６９ｍ）を加え、３時間加熱還流する。反応液
を減圧濃縮後、クロロホルムを加え再濃縮し、酸クロリ
ド（残渣Ａ）を得る。一方、（４Ｓ）−１−メチル−２
−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル（１．０８ｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍ
）に溶解し、−５０℃の冷却下、ｔ−ブトキシカリウ
ム（６０７mg）を加え、２０分攪拌する。この溶液に同
温度で上記酸クロリド（残渣Ａ）のテトラヒドロフラン
（２ｍ）溶液を加え２０分攪拌する。反応液に酢酸エ
チル（６ｍ）−酢酸（３２０mg）混液及び飽和食塩水
（６ｍ）を加える。有機層を分取し、飽和食塩水、５
％炭酸カリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ｎ
−ヘキサンで結晶化することにより、（４Ｓ）−１−メ
チル−３−〔（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）プロピオニル〕−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ）を得
る。収率：７４％ ｍｐ．７８〜８０℃ (2)（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル酪酸エチルエ
ステル（該塩酸塩０．８６ｇから製した。）に、ジメチ
ルスルホキシド（１ｍ）、トリエチルアミン（０．６
５ｍ）及び上記(1)の生成物（１．０ｇ）を加え、８
０℃で、２４時間加熱攪拌する。反応液に飽和食塩水
（３ｍ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食
塩水で洗浄後、乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エ
チル＝２：１）で精製することにより、（４Ｓ）−１−
メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕
プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カル
ボン酸ｔ−ブチルエステル（９５０mg）を無色シロップ
として得る。収率：８７．８％ 本品のマレイン酸塩： ｍｐ．１２２〜１２４℃（分解） ▲〔α〕25 D▼−５８．２°（Ｃ＝１、エタノール） (3)本品（５００mg）に１５％塩酸−ジオキサン溶液
（２０ｍ）を加え一夜撹拌する。析出する結晶をろ取
し、エーテルで洗浄することにより、（４Ｓ）−１−メ
チル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕プ
ロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸・塩酸塩（４５５mg）を得る。収率：９５％ ｍｐ．２１４〜２１６℃（分解） 実施例２ (1)Ｄ−乳酸Ｏ−トシレート（４．５９ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（５０ｍ）溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸
イミド（２．２１ｇ）を加える。ついで氷冷下、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（３．９６ｇ）を加え、室温
で一夜撹拌する。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去し、
油状物として活性エステル（残渣Ｂ）を得る。一方、
（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．１４ｇ）をテト
ラヒドロフラン（３７ｍ）に溶解し、−５０℃の冷却
下、ｔ−ブトキシカリウム（２．３２ｇ）を加え、２０
分撹拌する。更に、−５０℃の冷却下、上記活性エステ
ル（残渣Ｂ）のテトラヒドロフラン（１０ｍ）溶液を
加え、１５分撹拌する。反応液に酢酸エチル（２４ｍ
）、酢酸（１．２４ｇ）の混合液及び飽和食塩水（２
４ｍ）を加える。有機層を分取し、飽和食塩水、５％
炭酸カリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ｎ−ヘ
キサンで結晶化することにより、（４Ｓ）−１−メチル
−３−〔（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）プロピオニル〕−２−オキソイミダゾリジン−４−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．１７ｇ）を得る。
収率６４．５％ 本品の物理化学的性状は、実施例１−(1)で得たものと
一致した。
−トルエンスルホニルオキシ）プロピオン酸（１．１５
ｇ）のクロロホルム（５ｍ）溶液に塩化チオニル
（０．６９ｍ）を加え、３時間加熱還流する。反応液
を減圧濃縮後、クロロホルムを加え再濃縮し、酸クロリ
ド（残渣Ａ）を得る。一方、（４Ｓ）−１−メチル−２
−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル（１．０８ｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍ
）に溶解し、−５０℃の冷却下、ｔ−ブトキシカリウ
ム（６０７mg）を加え、２０分攪拌する。この溶液に同
温度で上記酸クロリド（残渣Ａ）のテトラヒドロフラン
（２ｍ）溶液を加え２０分攪拌する。反応液に酢酸エ
チル（６ｍ）−酢酸（３２０mg）混液及び飽和食塩水
（６ｍ）を加える。有機層を分取し、飽和食塩水、５
％炭酸カリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ｎ
−ヘキサンで結晶化することにより、（４Ｓ）−１−メ
チル−３−〔（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）プロピオニル〕−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ）を得
る。収率：７４％ ｍｐ．７８〜８０℃ (2)（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル酪酸エチルエ
ステル（該塩酸塩０．８６ｇから製した。）に、ジメチ
ルスルホキシド（１ｍ）、トリエチルアミン（０．６
５ｍ）及び上記(1)の生成物（１．０ｇ）を加え、８
０℃で、２４時間加熱攪拌する。反応液に飽和食塩水
（３ｍ）を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食
塩水で洗浄後、乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エ
チル＝２：１）で精製することにより、（４Ｓ）−１−
メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕
プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カル
ボン酸ｔ−ブチルエステル（９５０mg）を無色シロップ
として得る。収率：８７．８％ 本品のマレイン酸塩： ｍｐ．１２２〜１２４℃（分解） ▲〔α〕25 D▼−５８．２°（Ｃ＝１、エタノール） (3)本品（５００mg）に１５％塩酸−ジオキサン溶液
（２０ｍ）を加え一夜撹拌する。析出する結晶をろ取
し、エーテルで洗浄することにより、（４Ｓ）−１−メ
チル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕プ
ロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸・塩酸塩（４５５mg）を得る。収率：９５％ ｍｐ．２１４〜２１６℃（分解） 実施例２ (1)Ｄ−乳酸Ｏ−トシレート（４．５９ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（５０ｍ）溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸
イミド（２．２１ｇ）を加える。ついで氷冷下、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（３．９６ｇ）を加え、室温
で一夜撹拌する。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去し、
油状物として活性エステル（残渣Ｂ）を得る。一方、
（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．１４ｇ）をテト
ラヒドロフラン（３７ｍ）に溶解し、−５０℃の冷却
下、ｔ−ブトキシカリウム（２．３２ｇ）を加え、２０
分撹拌する。更に、−５０℃の冷却下、上記活性エステ
ル（残渣Ｂ）のテトラヒドロフラン（１０ｍ）溶液を
加え、１５分撹拌する。反応液に酢酸エチル（２４ｍ
）、酢酸（１．２４ｇ）の混合液及び飽和食塩水（２
４ｍ）を加える。有機層を分取し、飽和食塩水、５％
炭酸カリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ｎ−ヘ
キサンで結晶化することにより、（４Ｓ）−１−メチル
−３−〔（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）プロピオニル〕−２−オキソイミダゾリジン−４−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．１７ｇ）を得る。
収率６４．５％ 本品の物理化学的性状は、実施例１−(1)で得たものと
一致した。
実施例３ (1)Ｄ−乳酸Ｏ−メシレート即ち、（２Ｒ）−２−（メ
タンスルホニルオキシ）プロピオン酸（２．５ｇ）及び
（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．４２ｇ）を実施
例１−(1)と同様に処理し、粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：２）
で精製し、ｎ−ヘキサンで結晶化することにより、（４
Ｓ）−１−メチル−３−〔（２Ｒ）−２−（メタンスル
ホニルオキシ）プロピオニル〕−２−オキソイミダゾリ
ジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．９５
ｇ）を得る。収率７５．８％ ｍｐ．９７〜１００℃ (2)本品（１ｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェ
ニル酪酸エチルエステル（０．８９ｇ）を実施例１−
(2)と同様に処理することにより、（４Ｓ）−１−メチ
ル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロ
ピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸ｔ−ブチルエステル（１．２ｇ）をシロップとして得
る。収率：９１．１％ 本品の物理化学的性状は、実施例１−(2)で得たものと
一致した。
タンスルホニルオキシ）プロピオン酸（２．５ｇ）及び
（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．４２ｇ）を実施
例１−(1)と同様に処理し、粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：２）
で精製し、ｎ−ヘキサンで結晶化することにより、（４
Ｓ）−１−メチル−３−〔（２Ｒ）−２−（メタンスル
ホニルオキシ）プロピオニル〕−２−オキソイミダゾリ
ジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．９５
ｇ）を得る。収率７５．８％ ｍｐ．９７〜１００℃ (2)本品（１ｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェ
ニル酪酸エチルエステル（０．８９ｇ）を実施例１−
(2)と同様に処理することにより、（４Ｓ）−１−メチ
ル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロ
ピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸ｔ−ブチルエステル（１．２ｇ）をシロップとして得
る。収率：９１．１％ 本品の物理化学的性状は、実施例１−(2)で得たものと
一致した。
実施例４ (1)Ｄ−乳酸Ｏ−メシレート（１．９７ｇ）及び（４
Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カ
ルボン酸ベンジルエステル（２．２７ｇ）を実施例１−
(1)と同様に処理し、粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）で精製し、イソプロピルエーテ
ルで結晶化することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３
−〔（２Ｒ）−２−（メタンスルホニルオキシ）プロピ
オニル〕−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸
ベンジルエステル（３．０１ｇ）を得る。収率：８０．
８％ ｍｐ．９８〜１０２℃ (2)本品（１ｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェ
ニル酪酸エチルエステル・塩酸塩（９５０mg）を実施例
１−(2)と同様に処理し、粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２
Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２
−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエス
テル（８５０mg）を無色シロップとして得る。収率：６
５．９％ 本品のマレイン酸塩： ｍｐ．８４〜８６℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） ▲〔α〕25 D▼−４９．８°（Ｃ＝１、エタノール） (3)本品（１ｇ）をエタノール（３０ｍ）に溶解し、
１０％パラジウム炭素（２００mg）を加え、常温常圧で
３時間接触還元する。触媒をろ去し、溶媒を留去する。
結晶性残渣にエーテルを加え、ろ取することにより、
（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイミダゾ
リジン−４−カルボン酸（７８０mg）を得る。収率：９
５．４％ ｍｐ．１４０℃ ▲〔α〕24 D▼−７１．９°（Ｃ＝０．５、エタノー
ル） 実施例５ (1)実施例１−(1)で得た（４Ｓ）−１−メチル−３−
〔（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プ
ロピオニル〕−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ）及び （２Ｓ）−２−
アミノ−４−フェニル酪酸ベンジルエステル（１．５５
ｇ）を実施例１−(2)と同様に処理することにより、
（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（１．０１ｇ）を無色シロップとして得る。収率８２．
３％ 本品のマイレン酸塩： ｍｐ．１０８〜１１２℃ ▲〔α〕25 D▼−５７．４°（Ｃ＝１、エタノール） (2)本品（１．０５ｇ）をメタノール（３０ｍ）に溶
解し、１０％パラジウム炭素（３００mg）を加え、常温
常圧で３時間接触還元する。触媒をろ去し、ろ液を減圧
濃縮する。析出する結晶をろ取し、エーテルで洗浄す
る。次いで、本品をジオキサン（１０ｍ）に懸濁さ
せ、２５％塩酸−ジオキサン溶液（１０ｍ）を加え、
室温で一夜撹拌する。析出結晶をろ取し、水に溶解し、
炭酸水素ナトリウムでpH６とする。析出晶をろ取し、水
洗、乾燥することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−
｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−
３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−
オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（６６４mg）を
得る。収率８８％ ｍｐ．２４０℃（分解） ▲〔α〕25 D▼−８９°（Ｃ＝１、５％炭酸水素ナトリ
ウム水） 実施例６ (1)Ｄ−乳酸Ｏ−トシレート（２ｇ）のクロロホルム
（２０ｍ）溶液に塩化チオニル（２．３９ｍ）を加
え、３時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮後、クロロ
ホルムを加え再濃縮し、酸クロリド（残渣Ｃ）を得る。
一方、（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４−カルボン酸ベンジルエステル（２．２１ｇ）を
テトラヒドロフラン（２５ｍ）に溶解し、−５０℃の
冷却下、窒素気流下でｔ−ブトキシカリウム（１．０６
ｇ）を加え、２０分攪拌する。この溶液に同温度で上記
酸クロリド（残渣Ｃ）のテトラヒドロフラン（４ｍ）
溶液を加え２０分攪拌する。反応液に酢酸エチル（１５
ｍ）−酢酸（０．５７ｇ）混液及び飽和食塩水（１５
ｍ）を加える。有機層を分取し、飽和食塩水、５％炭
酸カリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥する。溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶することによ
り、（４Ｓ）−１−メチル−３−〔（２Ｒ）−２−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）プロピオニル〕−２−オ
キシイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
（３．１ｇ）を得る。収率：８２．８％ ｍｐ．１５３〜１５５℃ (2)本品（１ｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェ
ニル酪酸ベンジルエステル（１．４４ｇ）を実施例１−
(2)と同様に処理し、粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）で精製
することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２
Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニ
ル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベン
ジルエステル（０．８２ｇ）を無色シロップとして得
る。収率：６７．７％ 本品のマレイン酸塩： ｍｐ．１１１〜１１５℃ ▲〔α〕25 D▼−５１．６°（Ｃ＝１、エタノール） (3)本品（０．５ｇ）をメタノール（５０ｍ）に溶解
し、パラジウムブラック（５０mg）を加え、常温常圧で
３時間接触還元する。触媒をろ去し、溶媒を留去する。
結晶性残渣にエーテルを加え、ろ取することにより、
（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸を得る。
Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カ
ルボン酸ベンジルエステル（２．２７ｇ）を実施例１−
(1)と同様に処理し、粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）で精製し、イソプロピルエーテ
ルで結晶化することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３
−〔（２Ｒ）−２−（メタンスルホニルオキシ）プロピ
オニル〕−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸
ベンジルエステル（３．０１ｇ）を得る。収率：８０．
８％ ｍｐ．９８〜１０２℃ (2)本品（１ｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェ
ニル酪酸エチルエステル・塩酸塩（９５０mg）を実施例
１−(2)と同様に処理し、粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２
Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２
−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエス
テル（８５０mg）を無色シロップとして得る。収率：６
５．９％ 本品のマレイン酸塩： ｍｐ．８４〜８６℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） ▲〔α〕25 D▼−４９．８°（Ｃ＝１、エタノール） (3)本品（１ｇ）をエタノール（３０ｍ）に溶解し、
１０％パラジウム炭素（２００mg）を加え、常温常圧で
３時間接触還元する。触媒をろ去し、溶媒を留去する。
結晶性残渣にエーテルを加え、ろ取することにより、
（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイミダゾ
リジン−４−カルボン酸（７８０mg）を得る。収率：９
５．４％ ｍｐ．１４０℃ ▲〔α〕24 D▼−７１．９°（Ｃ＝０．５、エタノー
ル） 実施例５ (1)実施例１−(1)で得た（４Ｓ）−１−メチル−３−
〔（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プ
ロピオニル〕−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ）及び （２Ｓ）−２−
アミノ−４−フェニル酪酸ベンジルエステル（１．５５
ｇ）を実施例１−(2)と同様に処理することにより、
（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（１．０１ｇ）を無色シロップとして得る。収率８２．
３％ 本品のマイレン酸塩： ｍｐ．１０８〜１１２℃ ▲〔α〕25 D▼−５７．４°（Ｃ＝１、エタノール） (2)本品（１．０５ｇ）をメタノール（３０ｍ）に溶
解し、１０％パラジウム炭素（３００mg）を加え、常温
常圧で３時間接触還元する。触媒をろ去し、ろ液を減圧
濃縮する。析出する結晶をろ取し、エーテルで洗浄す
る。次いで、本品をジオキサン（１０ｍ）に懸濁さ
せ、２５％塩酸−ジオキサン溶液（１０ｍ）を加え、
室温で一夜撹拌する。析出結晶をろ取し、水に溶解し、
炭酸水素ナトリウムでpH６とする。析出晶をろ取し、水
洗、乾燥することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−
｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−
３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−
オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（６６４mg）を
得る。収率８８％ ｍｐ．２４０℃（分解） ▲〔α〕25 D▼−８９°（Ｃ＝１、５％炭酸水素ナトリ
ウム水） 実施例６ (1)Ｄ−乳酸Ｏ−トシレート（２ｇ）のクロロホルム
（２０ｍ）溶液に塩化チオニル（２．３９ｍ）を加
え、３時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮後、クロロ
ホルムを加え再濃縮し、酸クロリド（残渣Ｃ）を得る。
一方、（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４−カルボン酸ベンジルエステル（２．２１ｇ）を
テトラヒドロフラン（２５ｍ）に溶解し、−５０℃の
冷却下、窒素気流下でｔ−ブトキシカリウム（１．０６
ｇ）を加え、２０分攪拌する。この溶液に同温度で上記
酸クロリド（残渣Ｃ）のテトラヒドロフラン（４ｍ）
溶液を加え２０分攪拌する。反応液に酢酸エチル（１５
ｍ）−酢酸（０．５７ｇ）混液及び飽和食塩水（１５
ｍ）を加える。有機層を分取し、飽和食塩水、５％炭
酸カリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥する。溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶することによ
り、（４Ｓ）−１−メチル−３−〔（２Ｒ）−２−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）プロピオニル〕−２−オ
キシイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
（３．１ｇ）を得る。収率：８２．８％ ｍｐ．１５３〜１５５℃ (2)本品（１ｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェ
ニル酪酸ベンジルエステル（１．４４ｇ）を実施例１−
(2)と同様に処理し、粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）で精製
することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２
Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニ
ル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベン
ジルエステル（０．８２ｇ）を無色シロップとして得
る。収率：６７．７％ 本品のマレイン酸塩： ｍｐ．１１１〜１１５℃ ▲〔α〕25 D▼−５１．６°（Ｃ＝１、エタノール） (3)本品（０．５ｇ）をメタノール（５０ｍ）に溶解
し、パラジウムブラック（５０mg）を加え、常温常圧で
３時間接触還元する。触媒をろ去し、溶媒を留去する。
結晶性残渣にエーテルを加え、ろ取することにより、
（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸を得る。
本品の物理化学的清浄は実施例５−(2)で得たものと一
致した。
致した。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （但し、Ｒ２は第３級ブチル基またはベンジル基を表
す。） で示される（Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸エステル誘導体を一般式 （但し、Ｒ３は低級アルキル基又はアリール基を表
す。） で示される（Ｒ）配置のプロピオン酸化合物のカルボキ
シル基における反応性誘導体と反応させて、一般式 （但し、Ｒ２及びＲ３は前記と同一意味を表す。） で示される（Ｓ，Ｒ）配置の３−アシル−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸エステル誘導体とし、該
化合物（IV）を一般式 （但し、Ｒ４は低級アルキル基又はベンジル基を表
す。） で示される（Ｓ）配置のアミノ酸エステルと反応させ
て、一般式 （但し、Ｒ２及びＲ４は前記と同一意味を表す。） で示される（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリ
ジンジエステル誘導体とし、次いで該化合物よりＲ２を
除去すると共にＲ４がベンジル基である場合は更に該ベ
ンジル基を除去することを特徴とする一般式 （但し、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表
す。） で示される光学活性２−オキソイミダゾリジン誘導体の
製法。
Priority Applications (17)
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|---|---|---|---|
| JP63318745A JPH0645603B2 (ja) | 1988-12-16 | 1988-12-16 | 光学活性２‐オキソイミダゾリジン誘導体の製法 |
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| US07/445,060 US5013845A (en) | 1988-12-16 | 1989-12-04 | Process for preparing optically active 2-oxoimidazolidine derivatives |
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| ES89312965T ES2062044T3 (es) | 1988-12-16 | 1989-12-12 | Un procedimiento para preparar un derivado de 2-oxoimidazolidina opticamente activo. |
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| DE89312965T DE68912745T2 (de) | 1988-12-16 | 1989-12-12 | Herstellung von optisch aktiven 2-Oxoimidazolidin-derivaten. |
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| DK198906382A DK174701B1 (da) | 1988-12-16 | 1989-12-15 | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 2-oxoimidazolidinderivater og 3-acyl-2-oxoimidazolidinmellemprodukt |
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| KR1019890018658A KR950009364B1 (ko) | 1988-12-16 | 1989-12-15 | 광학 활성 2-옥소이미다졸리딘 유도체의 제조 방법 |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63318745A JPH0645603B2 (ja) | 1988-12-16 | 1988-12-16 | 光学活性２‐オキソイミダゾリジン誘導体の製法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5309565A Division JPH07121916B2 (ja) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | 光学活性３−アシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02164869A JPH02164869A (ja) | 1990-06-25 |
| JPH0645603B2 true JPH0645603B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=18102470
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|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0373881B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0645603B2 (ja) |
| KR (1) | KR950009364B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE100817T1 (ja) |
| AU (1) | AU622959B2 (ja) |
| CA (1) | CA2004606C (ja) |
| DE (1) | DE68912745T2 (ja) |
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| IL (1) | IL92456A0 (ja) |
| SG (1) | SG4795G (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104513292A (zh) * | 2013-09-29 | 2015-04-15 | 山东新时代药业有限公司 | 一种雷米普利的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5788165A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid derivative and its preparation |
| JPS6058233B2 (ja) * | 1982-05-24 | 1985-12-19 | 田辺製薬株式会社 | ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法 |
| JPS6058233A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-04-04 | ザ・アプジヨン・カンパニー | 滅菌懸濁液及び溶液の保持及び混合装置 |
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- 1988-12-16 JP JP63318745A patent/JPH0645603B2/ja not_active Expired - Lifetime
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1989
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Also Published As
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| US5013845A (en) | 1991-05-07 |
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