JPH0648948A - 注入性医療用装置及び使用法 - Google Patents
注入性医療用装置及び使用法Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、人又は動物の体の自然の潤滑液の
置換に有用な注入性医療用装置である。組成物は、疎水
性キャリヤー中に懸濁した親水性ポリマーから成り、懸
濁液は体の所望の部分に容易に注入することができる。
注入後、キャリヤーはポリマーから拡散して去り、体液
と置換され、それによりポリマーが水を吸収又は吸着し
て粘性の潤滑液を形成する。 【効果】 本方法及び組成物は、面間の自然の潤滑が不
足している又は潤滑を追加することが必要な関節及び体
の他の部分の治療に使用することができる。
置換に有用な注入性医療用装置である。組成物は、疎水
性キャリヤー中に懸濁した親水性ポリマーから成り、懸
濁液は体の所望の部分に容易に注入することができる。
注入後、キャリヤーはポリマーから拡散して去り、体液
と置換され、それによりポリマーが水を吸収又は吸着し
て粘性の潤滑液を形成する。 【効果】 本方法及び組成物は、面間の自然の潤滑が不
足している又は潤滑を追加することが必要な関節及び体
の他の部分の治療に使用することができる。
Description
【0001】
【発明の分野】本発明は、面間の自然の潤滑が不足して
いる、又は潤滑を追加することが必要な体の関節その他
の部分の治療のための方法及び組成物に関する。特に本
発明は、疎水性液体に分散した親水性潤滑ポリマーを含
む注入の容易な組成物である。
いる、又は潤滑を追加することが必要な体の関節その他
の部分の治療のための方法及び組成物に関する。特に本
発明は、疎水性液体に分散した親水性潤滑ポリマーを含
む注入の容易な組成物である。
【0002】
【発明の背景】人及び動物の骨格は、骨と関節から成
り、それに筋肉、腱及び靭帯がついている。骨は体を支
え保護する主な組織である。関節は、2本の骨が出会う
(連結する)場所である。骨は筋肉の助けなしに動くこ
とはできないので、筋肉組織が収縮させなければならな
い。骨格において、筋肉は通常2個の関節の骨に接続し
ており、収縮の時に1方の骨が他方に引っ張られる。従
って筋肉が、接続している骨に力を及ぼすことにより動
きを作る。
り、それに筋肉、腱及び靭帯がついている。骨は体を支
え保護する主な組織である。関節は、2本の骨が出会う
(連結する)場所である。骨は筋肉の助けなしに動くこ
とはできないので、筋肉組織が収縮させなければならな
い。骨格において、筋肉は通常2個の関節の骨に接続し
ており、収縮の時に1方の骨が他方に引っ張られる。従
って筋肉が、接続している骨に力を及ぼすことにより動
きを作る。
【0003】骨は、継続的に食物と酸素を受け取らなけ
ればならない生きた細胞と共に埋め込まれた無機沈着物
から成る。骨は一般に以下の部分を含む。骨幹は骨の軸
又は長い主要部分である。骨のこの部分は主に硬性骨か
ら成る。骨端は骨の2つの末端又は先端である。長い骨
の場合、筋肉及び靭帯が関節の近くで接続するための空
間を与えるために骨端は球形をしている。関節軟骨は、
弾力性のヒアリン軟骨の薄い層である。ヒアリン軟骨の
弾力性が、関節の衝撃や打撃に対するクッションとな
る。
ればならない生きた細胞と共に埋め込まれた無機沈着物
から成る。骨は一般に以下の部分を含む。骨幹は骨の軸
又は長い主要部分である。骨のこの部分は主に硬性骨か
ら成る。骨端は骨の2つの末端又は先端である。長い骨
の場合、筋肉及び靭帯が関節の近くで接続するための空
間を与えるために骨端は球形をしている。関節軟骨は、
弾力性のヒアリン軟骨の薄い層である。ヒアリン軟骨の
弾力性が、関節の衝撃や打撃に対するクッションとな
る。
【0004】体が動くためにすべての骨は関節で動く面
を持たねばならない。これらの面が種々の程度の運動性
を持つ関節を形成する。あるものは自由に動くことがで
き(可動結合)、他はわずかに動くことができ(半関
節)、残りは全く動くことができない(不動結合)。こ
れらの3種類すべてが、体の滑らかな協調的動きに必要
である。
を持たねばならない。これらの面が種々の程度の運動性
を持つ関節を形成する。あるものは自由に動くことがで
き(可動結合)、他はわずかに動くことができ(半関
節)、残りは全く動くことができない(不動結合)。こ
れらの3種類すべてが、体の滑らかな協調的動きに必要
である。
【0005】それぞれの関節が結合組織及び軟骨で覆わ
れている。これらの部分の靭帯と結合組織により骨が互
いに結合している。自由に動ける関節についている筋肉
により体の動きの多くが可能になっている。関節窩を裏
打ちしている滑液膜は、関節の潤滑液として働く滑液を
分泌する。滑液関節は関節被嚢により隔てられている。
関節被嚢は靭帯(結合組織の繊維帯、又はシート)によ
って強化され、多くの場合骨を互いに固定している。上
記の因子のすべてが共同して補足的に働き、いろいろな
体の動きを可能にしている。
れている。これらの部分の靭帯と結合組織により骨が互
いに結合している。自由に動ける関節についている筋肉
により体の動きの多くが可能になっている。関節窩を裏
打ちしている滑液膜は、関節の潤滑液として働く滑液を
分泌する。滑液関節は関節被嚢により隔てられている。
関節被嚢は靭帯(結合組織の繊維帯、又はシート)によ
って強化され、多くの場合骨を互いに固定している。上
記の因子のすべてが共同して補足的に働き、いろいろな
体の動きを可能にしている。
【0006】従って人及び動物の関節は、常に互いに接
触している2つかそれ以上の骨面から成る。これらの面
は、関節が動くときに互いに滑る。面への圧力は大きな
圧力であり得るし、動きは絶え間ないので、骨面の劣化
を防ぐために非常に有効な潤滑系が必要である。これ
は、コラーゲン−様材料の層で接触面を被覆し、面間の
不断の接触及び動きによって起こる摩擦を減少させるこ
とにより自然に行われている。さらに普通は滑液と呼ば
れる自然の水性潤滑液があり、関節の面の間の摩擦をさ
らに減少させる。
触している2つかそれ以上の骨面から成る。これらの面
は、関節が動くときに互いに滑る。面への圧力は大きな
圧力であり得るし、動きは絶え間ないので、骨面の劣化
を防ぐために非常に有効な潤滑系が必要である。これ
は、コラーゲン−様材料の層で接触面を被覆し、面間の
不断の接触及び動きによって起こる摩擦を減少させるこ
とにより自然に行われている。さらに普通は滑液と呼ば
れる自然の水性潤滑液があり、関節の面の間の摩擦をさ
らに減少させる。
【0007】水性潤滑滑液は、ヒアルロン酸などの複素
多糖を含む溶液である。ヒアルロン酸は2種類の糖単位
の残基を交替に含む。これらの交替の単位は通常D−グ
ルクロン酸及びN−アセチル−D−グルコサミンであ
る。ヒアルロン酸は、非常に粘性のゼリー様溶液を形成
し、これが動物又は人の関節の潤滑に理想的である。
多糖を含む溶液である。ヒアルロン酸は2種類の糖単位
の残基を交替に含む。これらの交替の単位は通常D−グ
ルクロン酸及びN−アセチル−D−グルコサミンであ
る。ヒアルロン酸は、非常に粘性のゼリー様溶液を形成
し、これが動物又は人の関節の潤滑に理想的である。
【0008】ある種の異常な状況では、自然の潤滑液が
異常な程少量となり、関節の痛みを起こす。このような
状況では、ヒアルロン酸、コラーゲン又は他の種類の合
成又は天然高粘度材料を調製するのが普通である。この
ような溶液を異常な関節に注入し、動く時の関節面の潤
滑を助ける。
異常な程少量となり、関節の痛みを起こす。このような
状況では、ヒアルロン酸、コラーゲン又は他の種類の合
成又は天然高粘度材料を調製するのが普通である。この
ような溶液を異常な関節に注入し、動く時の関節面の潤
滑を助ける。
【0009】水溶性粘弾性ポリマーの水溶液が、ひざ関
節、脊髄又は体の他の部分などの関節の潤滑に広く用い
られてきた。この溶液は、面の摩耗による物理的損傷を
最小にする。関節において、溶液は正常な関節の滑液と
同様に接触面を潤滑する。取り扱いが簡便なことから従
来は希薄溶液(0.1−5%w/v)が用いられてき
た。濃厚水溶液は非常に粘性のゲルなので、14−ゲー
ジ針を通して材料を注入するのは非常に困難である。
節、脊髄又は体の他の部分などの関節の潤滑に広く用い
られてきた。この溶液は、面の摩耗による物理的損傷を
最小にする。関節において、溶液は正常な関節の滑液と
同様に接触面を潤滑する。取り扱いが簡便なことから従
来は希薄溶液(0.1−5%w/v)が用いられてき
た。濃厚水溶液は非常に粘性のゲルなので、14−ゲー
ジ針を通して材料を注入するのは非常に困難である。
【0010】このようにこの溶液の投与における主な問
題は、溶液の非常な高粘度である。この粘性材料を高濃
度で、又は大量に関節又は尿道軟部組織などの体の組織
に注入するのは、非常に困難である。目的とする体の部
分に十分な量の液体を投与するには非常に大きなゲージ
の針が必要である。これは、液体を投与する人又は動物
に非常な不快を与える。使用する化合物及び化合物の濃
度に依存して、懸濁液の注入性は適性以下であり得る。
そのような不適当性は、懸濁液を細いゲージの針を通し
て押し出す場合の困難さ、及び/又は組織への侵入し難
さとして現れる。押し出しの場合に普通見られる困難
は、過剰の又は不規則な押し出し圧力及び針の詰まりで
ある。
題は、溶液の非常な高粘度である。この粘性材料を高濃
度で、又は大量に関節又は尿道軟部組織などの体の組織
に注入するのは、非常に困難である。目的とする体の部
分に十分な量の液体を投与するには非常に大きなゲージ
の針が必要である。これは、液体を投与する人又は動物
に非常な不快を与える。使用する化合物及び化合物の濃
度に依存して、懸濁液の注入性は適性以下であり得る。
そのような不適当性は、懸濁液を細いゲージの針を通し
て押し出す場合の困難さ、及び/又は組織への侵入し難
さとして現れる。押し出しの場合に普通見られる困難
は、過剰の又は不規則な押し出し圧力及び針の詰まりで
ある。
【0011】必要なのは、医師又は獣医が小さいゲージ
の針を用いて比較的少量で材料を注入することができる
配達系である。理想的な場合配達系は、粘性ではないが
体の所望の部位に配達された後に所望の物理的性質を現
す溶液を含んでいなければならない。
の針を用いて比較的少量で材料を注入することができる
配達系である。理想的な場合配達系は、粘性ではないが
体の所望の部位に配達された後に所望の物理的性質を現
す溶液を含んでいなければならない。
【0012】
【発明の概略】本発明は、疎水性キャリヤー中の親水性
ポリマー微粉末の懸濁液を含む組成物である。懸濁液は
非常に流動性であり、小さいゲージの針を通って容易に
押し出すことができる。体の所望の部分に注入した後、
疎水性キャリヤーはポリマーから拡散して去り、ポリマ
ーが体液から水分子を吸収又は吸着する。この過程は徐
々に起こるのが理想的であり、その後ポリマーが所望の
潤滑性を示す。キャリヤーは無毒性で、注入後体から容
易に除去される。キャリヤーは無毒性液体ポリマー、液
体界面活性剤、液体可塑剤及び溶剤から選ぶことができ
る。
ポリマー微粉末の懸濁液を含む組成物である。懸濁液は
非常に流動性であり、小さいゲージの針を通って容易に
押し出すことができる。体の所望の部分に注入した後、
疎水性キャリヤーはポリマーから拡散して去り、ポリマ
ーが体液から水分子を吸収又は吸着する。この過程は徐
々に起こるのが理想的であり、その後ポリマーが所望の
潤滑性を示す。キャリヤーは無毒性で、注入後体から容
易に除去される。キャリヤーは無毒性液体ポリマー、液
体界面活性剤、液体可塑剤及び溶剤から選ぶことができ
る。
【0013】疎油性粘弾性ポリマーは、理想的には直径
が約4−150ミクロンの範囲のビーズ又は粒子の形態
である。ポリマービーズ又は粒子は、寸法あるいは形が
均一である必要はない。ビーズをキャリヤーに懸濁する
と、水がないためにビーズはその形を保つ。ポリマーは
天然のポリマー又は合成ポリマーであることができる。
天然ポリマーの例には、コンドロイチン硫酸、ヒアルロ
ン酸、セルロース、アガロース、キチン、デキストラ
ン、カラゲナン、コラーゲン、エラスチン、ペプチド及
び成長因子、ならびに架橋エラスチン及びヒアルロン
酸、又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限
られるわけではない。本発明で使用することができる成
長因子には、神経成長因子、コロニー賦活因子、マクロ
ファージ賦活因子、顆粒球賦活因子、マクロファージ/
顆粒球賦活因子、血小板誘導成長因子及び線維芽細胞成
長因子又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに
限られるわけではない。合成ポリマーの例には、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リアクリロニトリルポリマー、ポリエチレン、グリコー
ルポリウレタン、親水性ポリウレタン(商品名 Hyp
olRポリマー,W.R.Grace,New Yor
k,NYとして販売)、ポリビニルプロピレン、ポリ
(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリロイシ
ン、ポリリシン、ポリ(エチレン−ビニルアルコール)
コポリマー、及び架橋ポリビニルプロピレンならびにポ
リ−L−ロイシン、又はこれらの組み合わせが含まれる
が、これらに限られるわけではない。
が約4−150ミクロンの範囲のビーズ又は粒子の形態
である。ポリマービーズ又は粒子は、寸法あるいは形が
均一である必要はない。ビーズをキャリヤーに懸濁する
と、水がないためにビーズはその形を保つ。ポリマーは
天然のポリマー又は合成ポリマーであることができる。
天然ポリマーの例には、コンドロイチン硫酸、ヒアルロ
ン酸、セルロース、アガロース、キチン、デキストラ
ン、カラゲナン、コラーゲン、エラスチン、ペプチド及
び成長因子、ならびに架橋エラスチン及びヒアルロン
酸、又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限
られるわけではない。本発明で使用することができる成
長因子には、神経成長因子、コロニー賦活因子、マクロ
ファージ賦活因子、顆粒球賦活因子、マクロファージ/
顆粒球賦活因子、血小板誘導成長因子及び線維芽細胞成
長因子又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに
限られるわけではない。合成ポリマーの例には、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リアクリロニトリルポリマー、ポリエチレン、グリコー
ルポリウレタン、親水性ポリウレタン(商品名 Hyp
olRポリマー,W.R.Grace,New Yor
k,NYとして販売)、ポリビニルプロピレン、ポリ
(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリロイシ
ン、ポリリシン、ポリ(エチレン−ビニルアルコール)
コポリマー、及び架橋ポリビニルプロピレンならびにポ
リ−L−ロイシン、又はこれらの組み合わせが含まれる
が、これらに限られるわけではない。
【0014】ポリマー微粉末の懸濁液及び疎水性キャリ
ヤーを含む組成物を体の所望の部分に注入するという方
法も本発明の一部として含まれる。体に注入した後、疎
水性キャリヤーはポリマーから拡散して去る。その後ポ
リマーは優れた潤滑のために必要な物理的性質を得る。
ヤーを含む組成物を体の所望の部分に注入するという方
法も本発明の一部として含まれる。体に注入した後、疎
水性キャリヤーはポリマーから拡散して去る。その後ポ
リマーは優れた潤滑のために必要な物理的性質を得る。
【0015】従って動物又は人に容易に注入することが
でき、関節又は体の他の部分の潤滑剤となる組成物の提
供が、本発明の目的である。
でき、関節又は体の他の部分の潤滑剤となる組成物の提
供が、本発明の目的である。
【0016】本発明の別の目的は、動物又は人において
関節に潤滑物質が不足した状況を治療する方法の提供で
ある。
関節に潤滑物質が不足した状況を治療する方法の提供で
ある。
【0017】本発明の他の目的は、関節炎の症状を治療
するために使用することができる組成物の提供である。
するために使用することができる組成物の提供である。
【0018】さらに本発明の別の目的は、尿道軟部組織
に投与することができる組成物の提供である。
に投与することができる組成物の提供である。
【0019】本発明の別の目的は、変形性関節症、軟骨
石灰症、通風及び外傷性滑膜炎などの消耗性関節疾患の
治療のための組成物及び方法の提供である。
石灰症、通風及び外傷性滑膜炎などの消耗性関節疾患の
治療のための組成物及び方法の提供である。
【0020】本発明の他の目的は、陥没及び瘢痕などの
皮膚欠陥の治療のための組成物及び方法の提供である。
皮膚欠陥の治療のための組成物及び方法の提供である。
【0021】本発明の別の目的は、尿道、尿道周囲組織
又は膀胱粘膜に投与し、尿失禁、尿道反射及び他の尿管
症状及び/又は疾患を治療することができる組成物の提
供である。
又は膀胱粘膜に投与し、尿失禁、尿道反射及び他の尿管
症状及び/又は疾患を治療することができる組成物の提
供である。
【0022】さらに本発明の別の目的は、食道反射の治
療のために食道括約筋に投与することができる組成物の
提供である。
療のために食道括約筋に投与することができる組成物の
提供である。
【0023】本発明の別の目的は、変形した声帯の修正
のために声帯に注入することができる組成物の提供であ
る。
のために声帯に注入することができる組成物の提供であ
る。
【0024】本発明の他の目的は、その場でそれを膨張
させるために移植膜に注入することができる組成物の提
供である。
させるために移植膜に注入することができる組成物の提
供である。
【0025】本発明のもうひとつの目的は、精管などの
管に注入して移植部位を永久的に封鎖することができる
組成物の提供である。
管に注入して移植部位を永久的に封鎖することができる
組成物の提供である。
【0026】本発明のこれらの、及び他の目的、特徴及
び利点は、開示具体化に関する以下の詳細な記載及び添
付するクレイムを参照した後、明らかになるであろう。
び利点は、開示具体化に関する以下の詳細な記載及び添
付するクレイムを参照した後、明らかになるであろう。
【0027】本発明は、疎水性液体キャリヤー中のポリ
マー微粉末の懸濁液を含む組成物である。本発明は又、
関節又は体の他の部分で潤滑を必要としている人又は動
物に、疎水性液体キャリヤー中のポリマー微粉末の懸濁
液を含む組成物を投与する方法を含む。
マー微粉末の懸濁液を含む組成物である。本発明は又、
関節又は体の他の部分で潤滑を必要としている人又は動
物に、疎水性液体キャリヤー中のポリマー微粉末の懸濁
液を含む組成物を投与する方法を含む。
【0028】ポリマー粉末は、水と接触させた時に潤滑
性を得るいずれの親水性ポリマーであることもできる。
ポリマーはビーズ又は不規則な粒子の形態であることが
できる。“粒子”という言葉は、繊維及び非繊維性ポリ
マーの両方を含むものとする。粒子は、直径が約4ミク
ロン−150ミクロンであることが好ましい。しかし、
粒径は好ましい範囲外であることもでき、それも意図す
る発明内に含まれる。ポリマー粉末は、液体疎水性キャ
リヤー中の固体ポリマーの懸濁液であることができる。
ある場合には、キャリヤー中にいくらかの水が存在する
ことができるが、それによってポリマーが重大に膨潤
し、溶液が粘性になり、人又は動物への投与が困難にな
る程の水が存在しないことが重要である。
性を得るいずれの親水性ポリマーであることもできる。
ポリマーはビーズ又は不規則な粒子の形態であることが
できる。“粒子”という言葉は、繊維及び非繊維性ポリ
マーの両方を含むものとする。粒子は、直径が約4ミク
ロン−150ミクロンであることが好ましい。しかし、
粒径は好ましい範囲外であることもでき、それも意図す
る発明内に含まれる。ポリマー粉末は、液体疎水性キャ
リヤー中の固体ポリマーの懸濁液であることができる。
ある場合には、キャリヤー中にいくらかの水が存在する
ことができるが、それによってポリマーが重大に膨潤
し、溶液が粘性になり、人又は動物への投与が困難にな
る程の水が存在しないことが重要である。
【0029】本発明から成る注入性装置は、医薬品及び
医療用装置の製造に通常使用される従来の方法、例えば
オートクレーブ、濾過又は放射線照射などにより滅菌す
ることができる。
医療用装置の製造に通常使用される従来の方法、例えば
オートクレーブ、濾過又は放射線照射などにより滅菌す
ることができる。
【0030】ポリマーは天然ポリマーであることも、合
成ポリマーであることもできる。天然ポリマーの例に
は、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、セルロース、
アガロース、キチン、デキストラン、カラゲナン、コラ
ーゲン、エラスチン、ペプチド及び成長因子、ならびに
架橋エラスチン及びヒアルロン酸が含まれるが、これら
に限られるわけではない。他の硫酸化ムコ多糖又はこれ
らの組み合わせも本発明で使用することができる。本発
明で使用することができる成長因子には、神経成長因
子、コロニー賦活因子、マクロファージ賦活因子、顆粒
球賦活因子、マクロファージ/顆粒球賦活因子、血小板
誘導成長因子及び線維芽細胞成長因子又はこれらの組み
合わせが含まれるが、これらに限られるわけではない。
ポリマーの分子量は10万ダルトンから300百万ダル
トンの非常に広い範囲で変えることができることに注意
するべきである。典型的にはポリマーは分子量の異なる
分子の混合物又はそれらの組み合わせで存在するであろ
う。
成ポリマーであることもできる。天然ポリマーの例に
は、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、セルロース、
アガロース、キチン、デキストラン、カラゲナン、コラ
ーゲン、エラスチン、ペプチド及び成長因子、ならびに
架橋エラスチン及びヒアルロン酸が含まれるが、これら
に限られるわけではない。他の硫酸化ムコ多糖又はこれ
らの組み合わせも本発明で使用することができる。本発
明で使用することができる成長因子には、神経成長因
子、コロニー賦活因子、マクロファージ賦活因子、顆粒
球賦活因子、マクロファージ/顆粒球賦活因子、血小板
誘導成長因子及び線維芽細胞成長因子又はこれらの組み
合わせが含まれるが、これらに限られるわけではない。
ポリマーの分子量は10万ダルトンから300百万ダル
トンの非常に広い範囲で変えることができることに注意
するべきである。典型的にはポリマーは分子量の異なる
分子の混合物又はそれらの組み合わせで存在するであろ
う。
【0031】合成ポリマーの例には、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリ
ロニトリルポリマー、ポリエチレン、グリコールポリウ
レタン、親水性ポリウレタン(商品名 HypolRポ
リマー,W.R.Grace,New York,NY
として販売)、ポリビニルプロピレン、ポリ(2−ヒド
ロキシエチルメタクリレート)、ポリロイシン、ポリリ
シン、ポリ(エチレン−ビニルアルコール)コポリマ
ー、及び架橋ポリビニルプロピレンならびにポリ−L−
ロイシンが含まれるが、これらに限られるわけではな
い。典型的な場合合成ポリマーは、分子量の異なる分子
の混合物から作られている。種類の異なるポリマーの混
合物、ならびに合成ポリマーと天然ポリマーの混合物を
用いることもできる。
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリ
ロニトリルポリマー、ポリエチレン、グリコールポリウ
レタン、親水性ポリウレタン(商品名 HypolRポ
リマー,W.R.Grace,New York,NY
として販売)、ポリビニルプロピレン、ポリ(2−ヒド
ロキシエチルメタクリレート)、ポリロイシン、ポリリ
シン、ポリ(エチレン−ビニルアルコール)コポリマ
ー、及び架橋ポリビニルプロピレンならびにポリ−L−
ロイシンが含まれるが、これらに限られるわけではな
い。典型的な場合合成ポリマーは、分子量の異なる分子
の混合物から作られている。種類の異なるポリマーの混
合物、ならびに合成ポリマーと天然ポリマーの混合物を
用いることもできる。
【0032】キャリヤーは、疎水性液体であることが好
ましい。本発明において、小さな針で体の所望の部分に
容易に注入することができるように、液体に懸濁したポ
リマーは懸濁粉末のままであることが重要である。キャ
リヤーは、無毒性液体ポリマー、液体界面活性剤、液体
可塑剤及び溶剤から選ぶことができる。キャリヤーとし
て使用することができる液体ポリマーの例には、ポリプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体シ
リコン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコ
ポリマー、ステアリルアルコール、ラウリン酸及びミリ
スチン酸が含まれるがこれらに限られるわけではない。
本発明でキャリヤーとして使用することができる液体界
面活性剤の例には、ポリソルベート、脂肪酸のポリオキ
シエチレングリコールエステル、ポリオキシエチレンエ
ーテルが含まれるがこれらに限られるわけではない。本
発明でキャリヤーとして使用することができる液体可塑
剤の例には、グリセロール、プロピレングリコール、ア
ジペート、アミドエステル、ベンゾエート、アゼレー
ト、ひまし油、たらの肝油、クエン酸トリエチル、エポ
キシ化植物油、トリデカノールエチレンオキシド、グリ
セリルトリアセテート、グリコールエステル、グリコレ
ート、オレート、ペンタエリスリトール脂肪酸、エステ
ル、ポリエステル及びコハク酸ジエチルが含まれるが、
これらに限られるわけではない。本発明で使用すること
ができる溶剤の例には、アルコール、バレリン酸、カプ
リル酸及びオクチルアセテートが含まれるが、これらに
限られるわけではない。
ましい。本発明において、小さな針で体の所望の部分に
容易に注入することができるように、液体に懸濁したポ
リマーは懸濁粉末のままであることが重要である。キャ
リヤーは、無毒性液体ポリマー、液体界面活性剤、液体
可塑剤及び溶剤から選ぶことができる。キャリヤーとし
て使用することができる液体ポリマーの例には、ポリプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体シ
リコン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコ
ポリマー、ステアリルアルコール、ラウリン酸及びミリ
スチン酸が含まれるがこれらに限られるわけではない。
本発明でキャリヤーとして使用することができる液体界
面活性剤の例には、ポリソルベート、脂肪酸のポリオキ
シエチレングリコールエステル、ポリオキシエチレンエ
ーテルが含まれるがこれらに限られるわけではない。本
発明でキャリヤーとして使用することができる液体可塑
剤の例には、グリセロール、プロピレングリコール、ア
ジペート、アミドエステル、ベンゾエート、アゼレー
ト、ひまし油、たらの肝油、クエン酸トリエチル、エポ
キシ化植物油、トリデカノールエチレンオキシド、グリ
セリルトリアセテート、グリコールエステル、グリコレ
ート、オレート、ペンタエリスリトール脂肪酸、エステ
ル、ポリエステル及びコハク酸ジエチルが含まれるが、
これらに限られるわけではない。本発明で使用すること
ができる溶剤の例には、アルコール、バレリン酸、カプ
リル酸及びオクチルアセテートが含まれるが、これらに
限られるわけではない。
【0033】以下の仮定に縛られることは欲しないが、
本発明は以下の方法で作用すると思われる。粘弾性親水
性ポリマーは、水性環境中にある時、特徴的な濃い粘性
のゲルである。しかし乾燥ポリマーを粉砕して粉末にし
たり、ビーズとして調製すると、それを疎水性液体中に
懸濁することができる。懸濁液は細い針を通って高濃度
で容易に押し出すことができる。必要なら大量のポリマ
ーを、治療上の必要による指示の通りに人又は動物に容
易に移植することができる。ポリマー懸濁液を一度体に
移植すると、無毒性疎水性液体はポリマーから拡散して
去り、水性の体液により置換される。その後ポリマーは
水を吸収又は吸着して関節又は体の他の部分の潤滑液と
して安定な粘性の液体となる。
本発明は以下の方法で作用すると思われる。粘弾性親水
性ポリマーは、水性環境中にある時、特徴的な濃い粘性
のゲルである。しかし乾燥ポリマーを粉砕して粉末にし
たり、ビーズとして調製すると、それを疎水性液体中に
懸濁することができる。懸濁液は細い針を通って高濃度
で容易に押し出すことができる。必要なら大量のポリマ
ーを、治療上の必要による指示の通りに人又は動物に容
易に移植することができる。ポリマー懸濁液を一度体に
移植すると、無毒性疎水性液体はポリマーから拡散して
去り、水性の体液により置換される。その後ポリマーは
水を吸収又は吸着して関節又は体の他の部分の潤滑液と
して安定な粘性の液体となる。
【0034】親水性ポリマーは、その2次、3次及び/
又は4次構造の変化により膨潤し、収縮する。一般にこ
れらの変化は環境的要素、例えば電流、イオン強度、p
H、光子への暴露、金属イオンの原子価、金属イオンの
濃度、キャリヤー分子の親水性/疎水性又はポリマーの
水和量に依存する。
又は4次構造の変化により膨潤し、収縮する。一般にこ
れらの変化は環境的要素、例えば電流、イオン強度、p
H、光子への暴露、金属イオンの原子価、金属イオンの
濃度、キャリヤー分子の親水性/疎水性又はポリマーの
水和量に依存する。
【0035】疎水性キャリヤー中のポリマー粉末の好ま
しい濃度は、疎水性キャリヤー1g当たり約0.01−
1gのポリマーの範囲である。疎水性キャリヤー中の特
に好ましいポリマー粉末の濃度は疎水性キャリヤー1g
当たり約0.05−0.5gのポリマーの範囲である。
しい濃度は、疎水性キャリヤー1g当たり約0.01−
1gのポリマーの範囲である。疎水性キャリヤー中の特
に好ましいポリマー粉末の濃度は疎水性キャリヤー1g
当たり約0.05−0.5gのポリマーの範囲である。
【0036】以下の特定の実施例により本発明のいくつ
かの具体化を示す。同業者には他の実施例は明らかであ
り、本発明が特別に示したポリマー又はキャリヤーに限
定されるものではないことがわかるであろう。
かの具体化を示す。同業者には他の実施例は明らかであ
り、本発明が特別に示したポリマー又はキャリヤーに限
定されるものではないことがわかるであろう。
【0037】
実施例1 0.1gのコンドロイチン硫酸(Sigma Chem
ical Co.,St.Louis,MO)を1gの
グリセロール(Sigma ChemicalCo.,
St.Louis,MO)に懸濁する。懸濁液を十分に
混合して人又は動物に使用するのに適した均一な懸濁液
とする。
ical Co.,St.Louis,MO)を1gの
グリセロール(Sigma ChemicalCo.,
St.Louis,MO)に懸濁する。懸濁液を十分に
混合して人又は動物に使用するのに適した均一な懸濁液
とする。
【0038】実施例2 0.1gのコンドロイチン硫酸を1gのプロピレングリ
コール(SigmaChemical Co.,St.
Louis,MO)に懸濁する。懸濁液を十分に混合し
て人又は動物に投与するのに適した均一な懸濁液とす
る。
コール(SigmaChemical Co.,St.
Louis,MO)に懸濁する。懸濁液を十分に混合し
て人又は動物に投与するのに適した均一な懸濁液とす
る。
【0039】実施例3 0.1gのコンドロイチン硫酸を1gのステアリルアル
コール(SigmaChemical Co.,St.
Louis,MO)に60℃で懸濁する。懸濁液を十分
に混合して人又は動物に投与するのに適した均一な懸濁
液とする。
コール(SigmaChemical Co.,St.
Louis,MO)に60℃で懸濁する。懸濁液を十分
に混合して人又は動物に投与するのに適した均一な懸濁
液とする。
【0040】実施例4 0.1gのヒアルロン酸(Diagnostic,Mi
nneapolis,MN)を1gのグリセロールに懸
濁する。懸濁液を十分に混合して人又は動物に使用する
のに適した均一な懸濁液とする。
nneapolis,MN)を1gのグリセロールに懸
濁する。懸濁液を十分に混合して人又は動物に使用する
のに適した均一な懸濁液とする。
【0041】実施例5 0.1gのヒアルロン酸カリウムを1gのプロピレング
リコールに懸濁する。懸濁液を十分に混合して人又は動
物に使用するのに適した均一な懸濁液とする。
リコールに懸濁する。懸濁液を十分に混合して人又は動
物に使用するのに適した均一な懸濁液とする。
【0042】実施例6 0.1gのヒアルロン酸ナトリウムを1gのミリスチル
アルコールに38℃で懸濁する。懸濁液を十分に混合し
て人又は動物に投与するのに適した均一な懸濁液とす
る。
アルコールに38℃で懸濁する。懸濁液を十分に混合し
て人又は動物に投与するのに適した均一な懸濁液とす
る。
【0043】実施例7 0.1gのヒアルロン酸を1gのラウリン酸U.S.
P.に45℃で懸濁する。懸濁液を十分に混合して人又
は動物に投与するのに適した均一な懸濁液とする。
P.に45℃で懸濁する。懸濁液を十分に混合して人又
は動物に投与するのに適した均一な懸濁液とする。
【0044】実施例8 0.1gの凍結真空乾燥した人のアルブミンを1gのバ
レリン酸(SigmaChemical Co.,S
t.Louis,MO)に懸濁する。懸濁液を十分に混
合して人又は動物に使用するのに適した均一な懸濁液と
する。
レリン酸(SigmaChemical Co.,S
t.Louis,MO)に懸濁する。懸濁液を十分に混
合して人又は動物に使用するのに適した均一な懸濁液と
する。
【0045】実施例9 0.1gの凍結真空乾燥したArg−Gly−Aspを
1gのラウリン酸U.S.P.に45℃で懸濁する。懸
濁液を十分に混合して人又は動物に使用するのに適した
均一な懸濁液とする。
1gのラウリン酸U.S.P.に45℃で懸濁する。懸
濁液を十分に混合して人又は動物に使用するのに適した
均一な懸濁液とする。
【0046】実施例10 0.1gの凍結真空乾燥したVal−Pro−Gly−
Val−Glyを1gのラウリン酸U.S.P.に45
℃で懸濁する。懸濁液を十分混合して人又は動物に投与
するのに適した均一な懸濁液とする。
Val−Glyを1gのラウリン酸U.S.P.に45
℃で懸濁する。懸濁液を十分混合して人又は動物に投与
するのに適した均一な懸濁液とする。
【0047】実施例11 0.1gのヒアルロン酸ナトリウムを1gのミリスチン
酸に45℃で懸濁する。懸濁液を十分混合し、人又は動
物に投与するのに適した均一な懸濁液とする。
酸に45℃で懸濁する。懸濁液を十分混合し、人又は動
物に投与するのに適した均一な懸濁液とする。
【0048】実施例12 ポリエチレングリコールに懸濁した、軽く架橋したポリ
アクリルアミドの4ミクロンビーズの懸濁液は、30ゲ
ージの針を通して皮膚組織に容易に注入し、くぼみ又は
陥没した皮膚の線を回復させることができる。体に注入
した後、ビーズは体液と平衡となり徐々に膨潤する。4
ミクロンのビーズが膨潤して40ミクロンとなり、それ
によってマクロファージによる食細胞活動を防ぐ。十分
に水和したビーズのポリマー含有量は0.1%(w/
w)以下である。ここで水和ポリマーは、潤滑液として
働き、体自身の自然の潤滑液を補う。
アクリルアミドの4ミクロンビーズの懸濁液は、30ゲ
ージの針を通して皮膚組織に容易に注入し、くぼみ又は
陥没した皮膚の線を回復させることができる。体に注入
した後、ビーズは体液と平衡となり徐々に膨潤する。4
ミクロンのビーズが膨潤して40ミクロンとなり、それ
によってマクロファージによる食細胞活動を防ぐ。十分
に水和したビーズのポリマー含有量は0.1%(w/
w)以下である。ここで水和ポリマーは、潤滑液として
働き、体自身の自然の潤滑液を補う。
【0049】実施例13 ポリプロピレングリコールに懸濁したポリアクリルアミ
ドの20ミクロンビーズの懸濁液(又はペースト)は、
20ゲージ針を通して関節に容易に注入することができ
る。注入後、ビーズは徐々に膨潤して100ミクロンに
なる。十分に水和したビーズのポリマー含有量は0.8
%(w/w)以下である。ビーズはマクロファージ又は
好中球などの白血球による食細胞活動を受け難く、関節
窩に留どまる。水和の後、ポリマーは関節面の有効な潤
滑を促進する物理的性質を得る。
ドの20ミクロンビーズの懸濁液(又はペースト)は、
20ゲージ針を通して関節に容易に注入することができ
る。注入後、ビーズは徐々に膨潤して100ミクロンに
なる。十分に水和したビーズのポリマー含有量は0.8
%(w/w)以下である。ビーズはマクロファージ又は
好中球などの白血球による食細胞活動を受け難く、関節
窩に留どまる。水和の後、ポリマーは関節面の有効な潤
滑を促進する物理的性質を得る。
【0050】実施例14 ラウリン酸に懸濁したポリ(2−ヒドロキシエチルメタ
クリレート)の150ミクロンビーズの懸濁液(又はペ
ースト)は、16ゲージ針を通して容易に注入すること
ができる。注入後、これらのビーズは徐々に膨潤して4
50ミクロンになる。組織中のポリマービーズは3.7
%(w/w)以下である。
クリレート)の150ミクロンビーズの懸濁液(又はペ
ースト)は、16ゲージ針を通して容易に注入すること
ができる。注入後、これらのビーズは徐々に膨潤して4
50ミクロンになる。組織中のポリマービーズは3.7
%(w/w)以下である。
【0051】前記は単に本発明の好ましい具体化に関し
ており、添付するクレイムに示す本発明の精神と範囲か
ら逸脱することなく多くの修正及び変更が可能であるこ
とを理解するべきである。
ており、添付するクレイムに示す本発明の精神と範囲か
ら逸脱することなく多くの修正及び変更が可能であるこ
とを理解するべきである。
【0052】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【0053】1.体の自然の潤滑液を補うための注入性
組成物において、液体疎水性キャリヤーに分散した有効
量の親水性ポリマーを含むことを特徴とする組成物。
組成物において、液体疎水性キャリヤーに分散した有効
量の親水性ポリマーを含むことを特徴とする組成物。
【0054】2.第1項に記載の組成物において、ポリ
マーが天然ポリマーであることを特徴とする組成物。
マーが天然ポリマーであることを特徴とする組成物。
【0055】3.第2項に記載の組成物において、天然
ポリマーをコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、セルロ
ース、アガロース、キチン、デキストラン、カラゲナ
ン、コラーゲン、エラスチン、ペプチド及び架橋エラス
チンならびにヒアルロン酸から成る群より選ぶことを特
徴とする組成物。
ポリマーをコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、セルロ
ース、アガロース、キチン、デキストラン、カラゲナ
ン、コラーゲン、エラスチン、ペプチド及び架橋エラス
チンならびにヒアルロン酸から成る群より選ぶことを特
徴とする組成物。
【0056】4.第2項に記載の組成物において、天然
ポリマーがムコ多糖であることを特徴とする組成物。
ポリマーがムコ多糖であることを特徴とする組成物。
【0057】5.第4項に記載の組成物において、ムコ
多糖をコンドロイチン硫酸及びヒアルロン酸から成る群
より選ぶことを特徴とする組成物。
多糖をコンドロイチン硫酸及びヒアルロン酸から成る群
より選ぶことを特徴とする組成物。
【0058】6.第1項に記載の組成物において、ポリ
マーが合成ポリマーであることを特徴とする組成物。
マーが合成ポリマーであることを特徴とする組成物。
【0059】7.第6項に記載の組成物において、合成
ポリマーをメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリアクリロニトリルポリマー、ポリエ
チレン、グリコポリウレタン、親水性ポリウレタン、ポ
リビニルプロピレン、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタ
クリレート)、ポリロイシン、ポリリシン、ポリ(エチ
レン−ビニルアルコール)コポリマー及び架橋ポリビニ
ルプロピレンならびにポリ−L−ロイシンから成る群よ
り選ぶことを特徴とする組成物。
ポリマーをメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリアクリロニトリルポリマー、ポリエ
チレン、グリコポリウレタン、親水性ポリウレタン、ポ
リビニルプロピレン、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタ
クリレート)、ポリロイシン、ポリリシン、ポリ(エチ
レン−ビニルアルコール)コポリマー及び架橋ポリビニ
ルプロピレンならびにポリ−L−ロイシンから成る群よ
り選ぶことを特徴とする組成物。
【0060】8.第7項に記載の組成物において、合成
ポリマーが架橋されていることを特徴とする組成物。
ポリマーが架橋されていることを特徴とする組成物。
【0061】9.第1項に記載の組成物において、ポリ
マーが粒子から作られた粉末であることを特徴とする組
成物。
マーが粒子から作られた粉末であることを特徴とする組
成物。
【0062】10.第9項に記載の組成物において、粒
子の粒径が約4ミクロン−150ミクロンの範囲である
ことを特徴とする組成物。
子の粒径が約4ミクロン−150ミクロンの範囲である
ことを特徴とする組成物。
【0063】11.第1項に記載の組成物において、疎
水性キャリヤーをポリプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、液体シリコン、ポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレンコポリマー、グリセロール、プロ
ピレングリコール、アジペート、ベンゾエート、アゼレ
ート、ひまし油、たら肝油、クエン酸トリエチル、エポ
キシ化植物油、トリデカノールエチレンオキシド、グリ
セリルトリアセテートグリコレート、オレート、ペンタ
エリスリトール脂肪酸、及びジエチルコハク酸、エタノ
ール、バレリン酸、カプリル酸、ならびにオクチルアセ
テートから成る群より選ぶことを特徴とする組成物。
水性キャリヤーをポリプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、液体シリコン、ポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレンコポリマー、グリセロール、プロ
ピレングリコール、アジペート、ベンゾエート、アゼレ
ート、ひまし油、たら肝油、クエン酸トリエチル、エポ
キシ化植物油、トリデカノールエチレンオキシド、グリ
セリルトリアセテートグリコレート、オレート、ペンタ
エリスリトール脂肪酸、及びジエチルコハク酸、エタノ
ール、バレリン酸、カプリル酸、ならびにオクチルアセ
テートから成る群より選ぶことを特徴とする組成物。
【0064】12.人又は動物における自然の潤滑液を
補う方法において、人又は動物に、液体疎水性キャリヤ
ーに分散した有効量の親水性ポリマーを含む組成物を注
射することから成る方法。
補う方法において、人又は動物に、液体疎水性キャリヤ
ーに分散した有効量の親水性ポリマーを含む組成物を注
射することから成る方法。
【0065】13.第12項に記載の方法において、ポ
リマーが天然ポリマーであることを特徴とする方法。
リマーが天然ポリマーであることを特徴とする方法。
【0066】14.第13項に記載の方法において、天
然ポリマーをコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、セル
ロース、アガロース、キチン、デキストラン、カラゲナ
ン、コラーゲン、エラスチン、ペプチド及び架橋エラス
チンならびにヒアルロン酸から成る群より選ぶことを特
徴とする方法。
然ポリマーをコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、セル
ロース、アガロース、キチン、デキストラン、カラゲナ
ン、コラーゲン、エラスチン、ペプチド及び架橋エラス
チンならびにヒアルロン酸から成る群より選ぶことを特
徴とする方法。
【0067】15.第13項に記載の方法において、天
然ポリマーがムコ多糖であることを特徴とする方法。
然ポリマーがムコ多糖であることを特徴とする方法。
【0068】16.第15項に記載の方法において、ム
コ多糖をコンドロイチン硫酸及びヒアルロン酸から成る
群より選ぶことを特徴とする方法。
コ多糖をコンドロイチン硫酸及びヒアルロン酸から成る
群より選ぶことを特徴とする方法。
【0069】17.第12項に記載の方法において、ポ
リマーが合成ポリマーであることを特徴とする方法。
リマーが合成ポリマーであることを特徴とする方法。
【0070】18.第17項に記載の方法において、合
成ポリマーをメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリアクリロニトリルポリマー、ポリ
エチレン、グリコポリウレタン、親水性ポリウレタン、
ポリビニルプロピレン、ポリ(2−ヒドロキシエチルメ
タクリレート)、ポリロイシン、ポリリシン、ポリ(エ
チレン−ビニルアルコール)コポリマー及び架橋ポリビ
ニルプロピレンならびにポリ−L−ロイシンから成る群
より選ぶことを特徴とする方法。
成ポリマーをメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリアクリロニトリルポリマー、ポリ
エチレン、グリコポリウレタン、親水性ポリウレタン、
ポリビニルプロピレン、ポリ(2−ヒドロキシエチルメ
タクリレート)、ポリロイシン、ポリリシン、ポリ(エ
チレン−ビニルアルコール)コポリマー及び架橋ポリビ
ニルプロピレンならびにポリ−L−ロイシンから成る群
より選ぶことを特徴とする方法。
【0071】19.第18項に記載の方法において、合
成ポリマーが架橋されていることを特徴とする方法。
成ポリマーが架橋されていることを特徴とする方法。
【0072】20.第12項に記載の方法において、親
水性ポリマーが粒子から作られた粉末であることを特徴
とする方法。
水性ポリマーが粒子から作られた粉末であることを特徴
とする方法。
【0073】21.第20項に記載の方法において、粒
子の粒径が約4ミクロン−150ミクロンの範囲である
ことを特徴とする方法。
子の粒径が約4ミクロン−150ミクロンの範囲である
ことを特徴とする方法。
【0074】22.第12項に記載の方法において、疎
水性キャリヤーをポリプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、液体シリコン、ポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレンコポリマー、グリセロール、プロ
ピレングリコール、アジペート、ベンゾエート、アゼレ
ート、ひまし油、たら肝油、クエン酸トリエチル、エポ
キシ化植物油、トリデカノールエチレンオキシド、グリ
セリルトリアセテートグリコレート、オレート、ペンタ
エリスリトール脂肪酸、及びジエチルコハク酸、エタノ
ール、バレリン酸、カプリル酸、ならびにオクチルアセ
テートから成る群より選ぶことを特徴とする方法。
水性キャリヤーをポリプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、液体シリコン、ポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレンコポリマー、グリセロール、プロ
ピレングリコール、アジペート、ベンゾエート、アゼレ
ート、ひまし油、たら肝油、クエン酸トリエチル、エポ
キシ化植物油、トリデカノールエチレンオキシド、グリ
セリルトリアセテートグリコレート、オレート、ペンタ
エリスリトール脂肪酸、及びジエチルコハク酸、エタノ
ール、バレリン酸、カプリル酸、ならびにオクチルアセ
テートから成る群より選ぶことを特徴とする方法。
Claims (2)
- 【請求項1】 体の自然の潤滑液を補うための注入性組
成物において、液体疎水性キャリヤーに分散した有効量
の親水性ポリマーを含むことを特徴とする組成物。 - 【請求項2】 人又は動物における自然の潤滑液を補う
方法において、人又は動物に、液体疎水性キャリヤーに
分散した有効量の親水性ポリマーを含む組成物を注射す
ることから成る方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65477391A | 1991-02-12 | 1991-02-12 | |
| US654773 | 1991-02-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0648948A true JPH0648948A (ja) | 1994-02-22 |
Family
ID=24626187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4056079A Pending JPH0648948A (ja) | 1991-02-12 | 1992-02-07 | 注入性医療用装置及び使用法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5639796A (ja) |
| EP (1) | EP0499164A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0648948A (ja) |
| AU (1) | AU652022B2 (ja) |
| CA (1) | CA2060223C (ja) |
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