JPH0649714B2 - ７‐ハロ‐７‐デオキシリンコマイシンの合成法 - Google Patents
７‐ハロ‐７‐デオキシリンコマイシンの合成法Info
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- JPH0649714B2 JPH0649714B2 JP60269229A JP26922985A JPH0649714B2 JP H0649714 B2 JPH0649714 B2 JP H0649714B2 JP 60269229 A JP60269229 A JP 60269229A JP 26922985 A JP26922985 A JP 26922985A JP H0649714 B2 JPH0649714 B2 JP H0649714B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、リンコマイシンおよびその誘導体から、クリ
ンダマイシンを含む、７−ハロ−７−デオキシリンコマ
イシン、およびその医薬上許容される形態の改良された
製造方法に関する。クリンダマイシンは、医薬学的に有
用な特性を有する公知の抗生物質である。
ンダマイシンを含む、７−ハロ−７−デオキシリンコマ
イシン、およびその医薬上許容される形態の改良された
製造方法に関する。クリンダマイシンは、医薬学的に有
用な特性を有する公知の抗生物質である。
発明の背景 ７−ハロ−７−デオキシリンコマイシンの製造方法は公
知である。米国特許第3435025号、第3496163号および第
3509127号は、リンコマイシンおよびその類似化合物を
ライドン（Rydon）試薬と反応させ、得られた生成物を
加熱することにより、前記化合物の７−ヒドロキシル基
をハロゲン基で置換する方法を開示している。リンコマ
イシンおよびその類似化合物を７−クロロ−７−デオキ
シ化合物に変えるために塩化チオニルを用いることが、
米国特許第3496163号、第3509127号および第3574186号
に記載されている。中性溶媒中でこれらの特許に記載さ
れている転移を起こすのに必要な温度は、室温より十分
高い温度である。この点について、全部の実施例で、反
応は四塩化炭素中還流下で行なう（約７７℃）ことが記
載されている。
知である。米国特許第3435025号、第3496163号および第
3509127号は、リンコマイシンおよびその類似化合物を
ライドン（Rydon）試薬と反応させ、得られた生成物を
加熱することにより、前記化合物の７−ヒドロキシル基
をハロゲン基で置換する方法を開示している。リンコマ
イシンおよびその類似化合物を７−クロロ−７−デオキ
シ化合物に変えるために塩化チオニルを用いることが、
米国特許第3496163号、第3509127号および第3574186号
に記載されている。中性溶媒中でこれらの特許に記載さ
れている転移を起こすのに必要な温度は、室温より十分
高い温度である。この点について、全部の実施例で、反
応は四塩化炭素中還流下で行なう（約７７℃）ことが記
載されている。
亜硫酸エステル保護リンコマイシンおよびライドン試薬
を用いることによる７−ハロ−７−デオキシリンコマイ
シンの製造方法が米国特許第3714141号に記載されてい
る。
を用いることによる７−ハロ−７−デオキシリンコマイ
シンの製造方法が米国特許第3714141号に記載されてい
る。
ハロゲン原子をヒドロキシル基と置換するのにビルスマ
イヤー試薬を使用することが記載されている。アイリン
グスフエルドら、アンゲヴアンドテ・ヒエミー（Eiling
sfeld et al.Angew Chem.）７２、８３６頁（1960）お
よびアイリグスフエルドら、ヒエミツシエ・ベリヒテ
（Eilingsfeld et al，Chem.Ber.）９６、2671頁（196
3）参照。エバンスら、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（Evans et al.JOC）３３、1074頁（1
968）は、1075頁に、塩化メタンスルホニルおよびジメ
チルホルムアミドから調製したビルスマイヤー試薬を第
一級ヒドロキシル基の置換に用いることに成功したが、
第二級ヒドロキシル基の置換には使用されないことを開
示している。
イヤー試薬を使用することが記載されている。アイリン
グスフエルドら、アンゲヴアンドテ・ヒエミー（Eiling
sfeld et al.Angew Chem.）７２、８３６頁（1960）お
よびアイリグスフエルドら、ヒエミツシエ・ベリヒテ
（Eilingsfeld et al，Chem.Ber.）９６、2671頁（196
3）参照。エバンスら、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（Evans et al.JOC）３３、1074頁（1
968）は、1075頁に、塩化メタンスルホニルおよびジメ
チルホルムアミドから調製したビルスマイヤー試薬を第
一級ヒドロキシル基の置換に用いることに成功したが、
第二級ヒドロキシル基の置換には使用されないことを開
示している。
二酸化イオウが除去されていない、ジメチルホルムアミ
ドおよび塩化チオニル間に形成される付加物の構造は、
フエレら、テトラヘドロン・レターズ（Ferre et al,Te
t.Lett.）2161（1969）により研究され、またジメチル
ホルムアミド塩化チオニル付加物を対応する塩化アミド
に転換するための条件が記載されている〔キカガワら、
ケミカル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブレテイ
ン（Kikagawa et al，Chem.Pharm，Bull.）１９、2629
（1971）参照〕。ボスハードら、ヘルベシア・ヒミカ・
アクタ（Bosshard et al.Helv.Chim.Acta.）４２、1615
3（1959）はカルボン酸の酸塩化物への転換においてジ
メチルホルムアミドを触媒として使用することを開示し
ている。
ドおよび塩化チオニル間に形成される付加物の構造は、
フエレら、テトラヘドロン・レターズ（Ferre et al,Te
t.Lett.）2161（1969）により研究され、またジメチル
ホルムアミド塩化チオニル付加物を対応する塩化アミド
に転換するための条件が記載されている〔キカガワら、
ケミカル・アンド・フアーマシユーテイカル・ブレテイ
ン（Kikagawa et al，Chem.Pharm，Bull.）１９、2629
（1971）参照〕。ボスハードら、ヘルベシア・ヒミカ・
アクタ（Bosshard et al.Helv.Chim.Acta.）４２、1615
3（1959）はカルボン酸の酸塩化物への転換においてジ
メチルホルムアミドを触媒として使用することを開示し
ている。
ヘツプバーンら、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エテイ・パーキンＩ（Hepburn et al，J.Chem.Soc.Perk
in Ｉ）754（1976）およびヘツプバーンら、ケミスト
リー・アンド・インダストリー（Hepburn et al，Chem.
& Ind.）664（1974）は、ヒドロキシル基を塩素または
臭素と置換するために、ビルスマイヤー試薬から得た塩
化アミドを使用することを記載している。しかし、この
ヒドロキシル基を含有する化合物は比較的単純なアルコ
ールであつて、リンコマイシン分子の複雑さとはかけは
なれたものである。
エテイ・パーキンＩ（Hepburn et al，J.Chem.Soc.Perk
in Ｉ）754（1976）およびヘツプバーンら、ケミスト
リー・アンド・インダストリー（Hepburn et al，Chem.
& Ind.）664（1974）は、ヒドロキシル基を塩素または
臭素と置換するために、ビルスマイヤー試薬から得た塩
化アミドを使用することを記載している。しかし、この
ヒドロキシル基を含有する化合物は比較的単純なアルコ
ールであつて、リンコマイシン分子の複雑さとはかけは
なれたものである。
塩化メシルおよびN,N−ジメチルホルムアミド混合物を
用いてヘキサピラノシドの第１級基を塩素で置換するこ
とがエドワーズら、テトラヘドロン・レターズ（Edward
s et al.Tetrahedron Letters）2369（1973）により記
載されている。
用いてヘキサピラノシドの第１級基を塩素で置換するこ
とがエドワーズら、テトラヘドロン・レターズ（Edward
s et al.Tetrahedron Letters）2369（1973）により記
載されている。
塩化アミドによるヌクレオシドのハロゲン化がドブス
ら、テトラヘドロンレターズ（Dobs et al，Tetrahedro
n Letters）、165（1965）により記載されている。
ら、テトラヘドロンレターズ（Dobs et al，Tetrahedro
n Letters）、165（1965）により記載されている。
先行文献には、本発明の方法の反応と似た反応におい
て、ビルスマイヤー試薬およびこれより得られる塩化ア
ミドの両方の使用が記載されているが、それは、よくて
も、非常に混乱した記載である。このことは、特に、ビ
ルスマイヤー試薬を使用するのか、あるいはこれより二
酸化イオウを除去し、得られた塩化アミドを使用するの
が好ましいのかどうかという点に関してあてはまる。
て、ビルスマイヤー試薬およびこれより得られる塩化ア
ミドの両方の使用が記載されているが、それは、よくて
も、非常に混乱した記載である。このことは、特に、ビ
ルスマイヤー試薬を使用するのか、あるいはこれより二
酸化イオウを除去し、得られた塩化アミドを使用するの
が好ましいのかどうかという点に関してあてはまる。
本発明者らの知る限りでは、先行技術の方法はいずれ
も、本発明の方法において用いられる様な穏やかな条件
下では行なうことができない。
も、本発明の方法において用いられる様な穏やかな条件
下では行なうことができない。
発明の概要 本発明は、一般式： ［式中、Ｒ1は、２０個以下の炭素原子のアルキル、３
ないし８個の炭素原子のシクロアルキル、または１２個
以下の炭素原子のアラルキル； Ｒ2は式： の４−置換−Ｌ−２−ピロリジンカルボン酸のアシル
基； ここに、Ｒ3は２０個以下の炭素原子のアルキリデン、
３ないし８個の炭素原子のシクロアルキリデン、または
１２個以下の炭素原子のアラルキリデン；Ｒ4およびＲ5
は、各々、２０個以下の炭素原子のアルキル、３ないし
８個の炭素原子のシクロアルキル、または１２個以下の
炭素原子のアラルキル；Ｒ6は水素、２０個以下の炭素
原子のアルキル、３ないし８個の炭素原子のシクロアル
キル、または１２個以下の炭素原子のアラルキルを意味
する］ で示されるリンコマイシンおよびその誘導体からなる群
より選ばれた化合物を温和な条件下でハロゲン化チオニ
ルおよびメチルホルムアミドと反応させることを特徴と
する式： ［式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、またはヨウ素；および
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記定義に同じ］ で示される７−ハロ−７−デオキシリンコマイシンおよ
びその誘導体からなる群より選ばれる化合物の製造方法
を提供する。反応は、（１）リンコマイシンまたはその
誘導体の１つ、および過剰のハロゲン化チオニル間の反
応の生成物を、実質的にジメチルホルムアミドからなる
溶媒中で反応させるか、または（２）リンコマイシンま
たはその類似体の１つ、およびジメチルホルムアミドの
混合物を、過剰のハロゲン化チオニルで処理することに
より行なうことができる。あるいは、（１）の溶媒は、
リンコマイシンおよび塩化チオニル間の反応において用
いられる溶媒（即ち、塩化メチレン）を含有していても
よい。
ないし８個の炭素原子のシクロアルキル、または１２個
以下の炭素原子のアラルキル； Ｒ2は式： の４−置換−Ｌ−２−ピロリジンカルボン酸のアシル
基； ここに、Ｒ3は２０個以下の炭素原子のアルキリデン、
３ないし８個の炭素原子のシクロアルキリデン、または
１２個以下の炭素原子のアラルキリデン；Ｒ4およびＲ5
は、各々、２０個以下の炭素原子のアルキル、３ないし
８個の炭素原子のシクロアルキル、または１２個以下の
炭素原子のアラルキル；Ｒ6は水素、２０個以下の炭素
原子のアルキル、３ないし８個の炭素原子のシクロアル
キル、または１２個以下の炭素原子のアラルキルを意味
する］ で示されるリンコマイシンおよびその誘導体からなる群
より選ばれた化合物を温和な条件下でハロゲン化チオニ
ルおよびメチルホルムアミドと反応させることを特徴と
する式： ［式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、またはヨウ素；および
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記定義に同じ］ で示される７−ハロ−７−デオキシリンコマイシンおよ
びその誘導体からなる群より選ばれる化合物の製造方法
を提供する。反応は、（１）リンコマイシンまたはその
誘導体の１つ、および過剰のハロゲン化チオニル間の反
応の生成物を、実質的にジメチルホルムアミドからなる
溶媒中で反応させるか、または（２）リンコマイシンま
たはその類似体の１つ、およびジメチルホルムアミドの
混合物を、過剰のハロゲン化チオニルで処理することに
より行なうことができる。あるいは、（１）の溶媒は、
リンコマイシンおよび塩化チオニル間の反応において用
いられる溶媒（即ち、塩化メチレン）を含有していても
よい。
通常の温和な反応条件および反応の容易さ、ならびに要
するエネルギーが少ないことが、本発明の方法の利点で
ある。例えば、もつと過酷な条件下で行なう方法に要す
る特殊な装置を用いる必要はない。
するエネルギーが少ないことが、本発明の方法の利点で
ある。例えば、もつと過酷な条件下で行なう方法に要す
る特殊な装置を用いる必要はない。
反応物の添加順序は、この結果を得るのに臨界的でない
ことが判明した。本発明者らは、本明細書に記載した添
加順序を用いさえすれば、４０℃以下で有用な反応速度
が達成されることを見出した。その他の点では、不活性
溶媒法における塩化アミドまたは塩化チオニルに関して
通常の条件である。
ことが判明した。本発明者らは、本明細書に記載した添
加順序を用いさえすれば、４０℃以下で有用な反応速度
が達成されることを見出した。その他の点では、不活性
溶媒法における塩化アミドまたは塩化チオニルに関して
通常の条件である。
発明の詳説 本発明の経路（１）または（２）のいずれかを用いて、
約０℃〜５０℃の温度にて、約１０〜約４８時間反応を
行なう。好ましい温度は、約１５℃〜３０℃で、好まし
い反応時間は約１〜５時間である。
約０℃〜５０℃の温度にて、約１０〜約４８時間反応を
行なう。好ましい温度は、約１５℃〜３０℃で、好まし
い反応時間は約１〜５時間である。
反応は過剰の塩化チオニンを用いて行なうのが好まし
い。本明細書で用いる「過剰のハロゲン化チオニル」な
る語は、リンコマイシンまたはその誘導体の約４〜１３
倍当量のハロゲン化物を意味する。リンコマイシンまた
はその誘導体に対するハロゲン化チオニルの好ましい割
合は、約４〜６当量である。
い。本明細書で用いる「過剰のハロゲン化チオニル」な
る語は、リンコマイシンまたはその誘導体の約４〜１３
倍当量のハロゲン化物を意味する。リンコマイシンまた
はその誘導体に対するハロゲン化チオニルの好ましい割
合は、約４〜６当量である。
この方法の出発物質は、リンコマイシンまたはその誘導
体の１つ、およびハロゲン化チオニルおよびジメチルホ
ルムアミドである。
体の１つ、およびハロゲン化チオニルおよびジメチルホ
ルムアミドである。
リンコマイシンは公知の抗生物質であり、これおよびそ
の誘導体の製造方法は公知であつて、米国特許第308691
2号および第3155580号に示されている。前記特許の記載
に加えて、リンコマイシンの誘導体は、米国特許第3380
992号中で、保護リンコマイシンおよびメチルチオリン
コサミニド、3,4−クミリデン−リンコマイシンおよび
3,4−ベンジリデン−リンコマイシン等の誘導体が例と
して挙げられる。本発明において用いるリンコマイシ
ン、リンコマイシン誘導体、７−ハロ−７−デオキシリ
ンコマイシンおよびその誘導体は、遊離塩基およびその
塩を意味する。塩は無水物または水和物である。
の誘導体の製造方法は公知であつて、米国特許第308691
2号および第3155580号に示されている。前記特許の記載
に加えて、リンコマイシンの誘導体は、米国特許第3380
992号中で、保護リンコマイシンおよびメチルチオリン
コサミニド、3,4−クミリデン−リンコマイシンおよび
3,4−ベンジリデン−リンコマイシン等の誘導体が例と
して挙げられる。本発明において用いるリンコマイシ
ン、リンコマイシン誘導体、７−ハロ−７−デオキシリ
ンコマイシンおよびその誘導体は、遊離塩基およびその
塩を意味する。塩は無水物または水和物である。
以下に記載の７−ハロ−７−デオキシリンコマイシンの
製造法および該方法において有用な中間体の例は、本発
明の範囲を例示するものであつて、これに限定されるも
のではない。
製造法および該方法において有用な中間体の例は、本発
明の範囲を例示するものであつて、これに限定されるも
のではない。
実施例１ 窒素雰囲気下で磁気攪拌棒を備えたオーブンで乾燥した
丸底フラスコに、塩化メチレン５３ｍ（塩化チオニル
の1.5容）および塩化チオニル３５ｍ（４７９ミリモ
ル）を添加する。得られた溶液を氷浴中で冷却し、塩酸
リンコマイシン−水和物35.0ｇ（75.1ミリモル、3.90％
Ｈ２Ｏ（カール・フイツシヤー滴定による）を、固体添
加装置により、ゆつくり３０分かけて添加する。残存す
る固体を４ｍの塩化メチレンで洗いこむ。得られた混
合物を０゜にて１５分間攪拌して、完全に溶解させる。
氷／アセトンで冷却し、温度を５℃以下に保ちながらN,
N−ジメチルホルムアミド７０ｍ（９００ミリモル）
をゆつくり添加する（約30分間要する）。冷却浴をはず
し、黄色溶液に真空を適用する。ドライアイス／アセト
ントラツプを用いる。
丸底フラスコに、塩化メチレン５３ｍ（塩化チオニル
の1.5容）および塩化チオニル３５ｍ（４７９ミリモ
ル）を添加する。得られた溶液を氷浴中で冷却し、塩酸
リンコマイシン−水和物35.0ｇ（75.1ミリモル、3.90％
Ｈ２Ｏ（カール・フイツシヤー滴定による）を、固体添
加装置により、ゆつくり３０分かけて添加する。残存す
る固体を４ｍの塩化メチレンで洗いこむ。得られた混
合物を０゜にて１５分間攪拌して、完全に溶解させる。
氷／アセトンで冷却し、温度を５℃以下に保ちながらN,
N−ジメチルホルムアミド７０ｍ（９００ミリモル）
をゆつくり添加する（約30分間要する）。冷却浴をはず
し、黄色溶液に真空を適用する。ドライアイス／アセト
ントラツプを用いる。
で反応温度は室温まで上昇し、この時点で気体の発生を
伴う穏やかな発熱反応がみられ２９゜になる。水浴を用
いて温度を２５゜に調節し、気体の発生が停止する。こ
の時点で、薄層クロマトグラフイーにより、残存するリ
ンコマイシンがほとんどなく、完全に反応してクリンダ
マイシンになつていることがわかる。水浴をはずし、反
応液を真空下でさらに１時間攪拌する（全反応時間 得られた赤色溶液を０℃付近に冷却し、無水メタノール
４０ｍをゆつくり添加する。カニユーレを用い、温度
を３７℃以下に保ちながら、反応液を−１０℃付近に冷
却した氷200ｇ中５０％水酸化ナトリウム１１４ｇに添
加してクエンチする。クエンチの終了付近でpHを１１以
上に保つために、更に５０％水酸化ナトリウムを用い
る。得られた混合物を３７゜±４℃にて４５分間攪拌す
る。
伴う穏やかな発熱反応がみられ２９゜になる。水浴を用
いて温度を２５゜に調節し、気体の発生が停止する。こ
の時点で、薄層クロマトグラフイーにより、残存するリ
ンコマイシンがほとんどなく、完全に反応してクリンダ
マイシンになつていることがわかる。水浴をはずし、反
応液を真空下でさらに１時間攪拌する（全反応時間 得られた赤色溶液を０℃付近に冷却し、無水メタノール
４０ｍをゆつくり添加する。カニユーレを用い、温度
を３７℃以下に保ちながら、反応液を−１０℃付近に冷
却した氷200ｇ中５０％水酸化ナトリウム１１４ｇに添
加してクエンチする。クエンチの終了付近でpHを１１以
上に保つために、更に５０％水酸化ナトリウムを用い
る。得られた混合物を３７゜±４℃にて４５分間攪拌す
る。
混合物を室温まで冷却し、濃塩酸でpHを７に調節する。
溶液を真空下で約１／２容に濃縮し、メタノールを全部
除去する。氷浴で冷却しながら濃塩酸でpH1.5に調節
し、この時点で混合物は均一になる。塩化メチレン１０
０ｍを添加し、分液する。有機層をpH1.5の水性層
（濃塩酸でpH1.5に調節した0.5Ｍリン酸水素カリウム緩
衝液）で連続して抽出する（３×１５０ｍ）。界面は
水性層と合する。各水性層を塩化メチレンで再抽出する
（４×１５０ｍ）。４つの水層を全部合し、５０％水
酸化ナトリウムでpH10.2に調節し、次いで濃塩酸でpH8.
2に調節する（〜２５℃の温度に保つために氷を添加す
る）。塩化メチレン１００ｍを添加して分液する。有
機層をpH6.2（0.5Ｍ）リン酸緩衝液で抽出する（２×１
００ｍ）。pH8.2およびpH6.2の水性層を連続して塩化
メチレンで再抽出する（４×５ｍ）。合した有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得る。残
存する塩化メチレンを酢酸エチルを用いた共沸蒸留を２
回行なうことにより除去する。油状物を酢酸エチル１５
８ｍおよび無水エタノール４７ｍに溶かす。塩酸ク
リンダマイシンエタノール溶媒和物を用いて溶液に種結
晶を付与し、同時に、濃塩酸を用いてpHを1.0〜1.5に調
節することにより、塩酸クリンダマイシンエタノール溶
媒和物を得る。室温にて１時間、次いで０℃にて４５分
間攪拌した後、スラリーを取し、酢酸エチルで洗浄す
る。真空下で３時間乾燥後の生成物の重量は17.04ｇで
ある（塩酸クリンダマイシンエタノール溶媒和物の収率
68.1％）。
溶液を真空下で約１／２容に濃縮し、メタノールを全部
除去する。氷浴で冷却しながら濃塩酸でpH1.5に調節
し、この時点で混合物は均一になる。塩化メチレン１０
０ｍを添加し、分液する。有機層をpH1.5の水性層
（濃塩酸でpH1.5に調節した0.5Ｍリン酸水素カリウム緩
衝液）で連続して抽出する（３×１５０ｍ）。界面は
水性層と合する。各水性層を塩化メチレンで再抽出する
（４×１５０ｍ）。４つの水層を全部合し、５０％水
酸化ナトリウムでpH10.2に調節し、次いで濃塩酸でpH8.
2に調節する（〜２５℃の温度に保つために氷を添加す
る）。塩化メチレン１００ｍを添加して分液する。有
機層をpH6.2（0.5Ｍ）リン酸緩衝液で抽出する（２×１
００ｍ）。pH8.2およびpH6.2の水性層を連続して塩化
メチレンで再抽出する（４×５ｍ）。合した有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得る。残
存する塩化メチレンを酢酸エチルを用いた共沸蒸留を２
回行なうことにより除去する。油状物を酢酸エチル１５
８ｍおよび無水エタノール４７ｍに溶かす。塩酸ク
リンダマイシンエタノール溶媒和物を用いて溶液に種結
晶を付与し、同時に、濃塩酸を用いてpHを1.0〜1.5に調
節することにより、塩酸クリンダマイシンエタノール溶
媒和物を得る。室温にて１時間、次いで０℃にて４５分
間攪拌した後、スラリーを取し、酢酸エチルで洗浄す
る。真空下で３時間乾燥後の生成物の重量は17.04ｇで
ある（塩酸クリンダマイシンエタノール溶媒和物の収率
68.1％）。
実施例２ 窒素雰囲気下で磁気攪拌棒を備えたオーブンで乾燥した
丸底フラスコに、塩酸リンコマイシン35.0ｇ（７９ミリ
モル、カール・フイツシヤー滴定による水分含量0.974
％）およびN,N−ジメチルホルムアミド１２５ｍを添
加する。スラリーを約０℃に冷却し、塩化チオニル３５
ｍ（４７４ミリモル）を１時間かけて添加する。室温
にて２時間後、反応が完了する。約０℃に冷却した後、
無水メタノール７５ｍをゆつくり添加する。溶液を室
温にて１時間攪拌する。カニユーレを用いて、温度を１
６℃以下に保ちながら、予め約−１０℃に冷却した氷２
００ｇおよび塩化メチレン２００ｍ中５０％水酸化ナ
トリウム１１４ｇに反応溶液を加えてクエンチする。ク
エンチの終了付近で、さらに５０％水酸化ナトリウムを
用いてpHを10.5に維持する。
丸底フラスコに、塩酸リンコマイシン35.0ｇ（７９ミリ
モル、カール・フイツシヤー滴定による水分含量0.974
％）およびN,N−ジメチルホルムアミド１２５ｍを添
加する。スラリーを約０℃に冷却し、塩化チオニル３５
ｍ（４７４ミリモル）を１時間かけて添加する。室温
にて２時間後、反応が完了する。約０℃に冷却した後、
無水メタノール７５ｍをゆつくり添加する。溶液を室
温にて１時間攪拌する。カニユーレを用いて、温度を１
６℃以下に保ちながら、予め約−１０℃に冷却した氷２
００ｇおよび塩化メチレン２００ｍ中５０％水酸化ナ
トリウム１１４ｇに反応溶液を加えてクエンチする。ク
エンチの終了付近で、さらに５０％水酸化ナトリウムを
用いてpHを10.5に維持する。
室温、pH0.5にて３時間攪拌しながらさらに、塩化メチ
レン１００ｍを添加する。pHを７に調節し、反応溶液
を室温にて一夜静置する。真空下で混合物を体積の約1/
2まで濃縮する。塩化メチレン１００ｍを添加し、氷
浴で冷却しながら、濃塩酸でpHを1.5に調節する。分液
し、有機層をpH1.5の水性層（濃塩酸でpH1.5に調節した
0.5Ｍリン酸水素カリウム緩衝液で連続して抽出する
（３×１５０ｍ）。界面層は全て水性層に合する。各
水性層を塩化メチレンで再抽出する（４×５０ｍ）。
レン１００ｍを添加する。pHを７に調節し、反応溶液
を室温にて一夜静置する。真空下で混合物を体積の約1/
2まで濃縮する。塩化メチレン１００ｍを添加し、氷
浴で冷却しながら、濃塩酸でpHを1.5に調節する。分液
し、有機層をpH1.5の水性層（濃塩酸でpH1.5に調節した
0.5Ｍリン酸水素カリウム緩衝液で連続して抽出する
（３×１５０ｍ）。界面層は全て水性層に合する。各
水性層を塩化メチレンで再抽出する（４×５０ｍ）。
後の２つの水性層をさらに塩化メチルで抽出する（２×
１００ｍ）。４つの水性層を全部合して、５０％水酸
化ナトリウムでpHを10.5に調節する。氷を用いて溶液を
室温に保つ。塩化メチレン１００ｍを添加し、分液す
る。有機層をpH6.2のリン酸緩衝液（0.5Ｍ）で抽出する
（２×１３０ｍ）。pH10.5および２つのpH6.2の水性
層を塩化メチレンで再抽出する（４×５０ｍ）。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して油状物
を得る。残存する塩化メチレンを、酢酸エチルを用いて
２回共沸蒸留することにより除去する。油状物を酢酸エ
チル１５７ｍおよび無水エタノール４５ｍに溶か
す。溶液に塩酸クリンダマイシンエタノール溶媒和物を
用いて種結晶を付与し、同時に濃塩酸でpHを1.0〜1.5に
調節することにより、塩酸クリンダマイシンエタノール
溶媒和物を得る。室温にて１時間、次いで０℃にて４５
分間攪拌した後、スラリーを取し、酢酸エチルで洗浄
する。フイルター・ケーキを真空下で１時間乾燥した
後、塩酸クリンダマイシンエタノール溶媒和物26.65ｇ
（収率66.5％）を回収する。通常の手段により、エタノ
ール溶媒和物から塩酸クリンダマイシン水和物を得る。
１００ｍ）。４つの水性層を全部合して、５０％水酸
化ナトリウムでpHを10.5に調節する。氷を用いて溶液を
室温に保つ。塩化メチレン１００ｍを添加し、分液す
る。有機層をpH6.2のリン酸緩衝液（0.5Ｍ）で抽出する
（２×１３０ｍ）。pH10.5および２つのpH6.2の水性
層を塩化メチレンで再抽出する（４×５０ｍ）。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して油状物
を得る。残存する塩化メチレンを、酢酸エチルを用いて
２回共沸蒸留することにより除去する。油状物を酢酸エ
チル１５７ｍおよび無水エタノール４５ｍに溶か
す。溶液に塩酸クリンダマイシンエタノール溶媒和物を
用いて種結晶を付与し、同時に濃塩酸でpHを1.0〜1.5に
調節することにより、塩酸クリンダマイシンエタノール
溶媒和物を得る。室温にて１時間、次いで０℃にて４５
分間攪拌した後、スラリーを取し、酢酸エチルで洗浄
する。フイルター・ケーキを真空下で１時間乾燥した
後、塩酸クリンダマイシンエタノール溶媒和物26.65ｇ
（収率66.5％）を回収する。通常の手段により、エタノ
ール溶媒和物から塩酸クリンダマイシン水和物を得る。
実施例３ 窒素雰囲気下で磁気攪拌棒を備えたオーブンで乾燥した
丸底フラスコに、塩化メチレン12.5ｍ（塩化チオニル
の1.5容）および塩化チオニル8.25ｍ（１１３ミリモ
ル）を添加する。溶液を氷浴中で冷却し、塩酸リンコマ
イシン１０ｇ（22.6ミリモル、カール・フイツシヤー滴
定による水分含量0.947wt％）を固体添加装置により25
分かけてゆつくり添加する。得られた淡いピンク色の混
合物を均一になるまで０゜にて攪拌する（15分）。LiCl
4.8ｇ（１１３ミリモル、１３０℃、２mmＨｇで７時間
乾燥）を添加する。氷／アセトンで冷却し、温度を５℃
以下に保ちながらN,N−ジメチルホルムアミド17.6ｍ
（２２６ミリモル）をゆつくり添加する。冷却浴をはず
し、真空にする。２０分以内に反応混合物はゲルにな
る。攪拌を容易にするために、ジメチルホルムアミド10
ｍを添加する。
丸底フラスコに、塩化メチレン12.5ｍ（塩化チオニル
の1.5容）および塩化チオニル8.25ｍ（１１３ミリモ
ル）を添加する。溶液を氷浴中で冷却し、塩酸リンコマ
イシン１０ｇ（22.6ミリモル、カール・フイツシヤー滴
定による水分含量0.947wt％）を固体添加装置により25
分かけてゆつくり添加する。得られた淡いピンク色の混
合物を均一になるまで０゜にて攪拌する（15分）。LiCl
4.8ｇ（１１３ミリモル、１３０℃、２mmＨｇで７時間
乾燥）を添加する。氷／アセトンで冷却し、温度を５℃
以下に保ちながらN,N−ジメチルホルムアミド17.6ｍ
（２２６ミリモル）をゆつくり添加する。冷却浴をはず
し、真空にする。２０分以内に反応混合物はゲルにな
る。攪拌を容易にするために、ジメチルホルムアミド10
ｍを添加する。
薄層クロマトグラフイーにより反応の完了を確認し、塩
化メチレン40ｍを添加し、反応混合物を約０℃に冷却
する。カニユーレを用いて、温度を＋２０℃以下に保ち
ながら、約−１０℃に冷却した５０％水酸化ナトリウム
27.2ｇおよび氷１００ｇに反応溶液を添加してクエンチ
する。クエンチの終了付近で、pHを１１以上に保つため
にさらに５０％水酸化ナトリウムを用いる。pH１０〜１
１、室温にて２時間攪拌した後、濃塩酸を用いてpHを７
に調節し、混合物を室温にて一夜静置する。５０％水酸
化ナトリウムを用いてpHを１０に再調節し、分液する。
有機層をpH1.5の水性層（濃塩酸でpH1.5に調節した0.5
Ｍリン酸水素カリウム）で連続して抽出する（４×７５
ｍ）、pH１０の水性層を塩化メチレンで再抽出し（４
×５０ｍ）、各洗浄液をpH1.5の層で連続して４回抽
出する。水性層を合し、５０％水酸化ナトリウムでpH1
0.5に調節する。塩化メチレン１００ｍを添加し、分
液する。有機層をpH6.2±0.1（0.5モル濃度）リン酸緩
衝液で連続して抽出する（２×７５ｍ）。pH10.5およ
び２つのpH6.2の水性層を塩化メチレンで再抽出する
（４×５０ｍ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させて油状物を得る。残存する塩化メチレンを酢酸
エチルを用いた共沸蒸留を２回行なうことにより除去す
る。残存する油状物を酢酸エチル２５ｍに溶かし、活
性炭0.5ｇ（DARCOグレードＧ−６０）とともに室温にて
45分間攪拌する。セライト５４５を通して過した後、
液を蒸発乾固させる。残渣油状物を酢酸エチル４５ｍ
および無水エタノール12.9ｍに溶かす。この溶液に
塩酸クリンダマイシンエタノール溶媒和物を用いて種結
晶を付与し、同時に濃塩酸でpH1.0〜1.5に調節すること
により、塩酸クリンダマイシンエタノール溶媒和物を得
る。室温で１時間、次いで０℃にて３０分間攪拌した
後、スラリーを取し、室温の酢酸エチルで洗浄する。
真空下で 乾燥した後の生成物の重量は8.25ｇである（塩酸クリン
ダマイシン溶媒和物の収率７２％）。
化メチレン40ｍを添加し、反応混合物を約０℃に冷却
する。カニユーレを用いて、温度を＋２０℃以下に保ち
ながら、約−１０℃に冷却した５０％水酸化ナトリウム
27.2ｇおよび氷１００ｇに反応溶液を添加してクエンチ
する。クエンチの終了付近で、pHを１１以上に保つため
にさらに５０％水酸化ナトリウムを用いる。pH１０〜１
１、室温にて２時間攪拌した後、濃塩酸を用いてpHを７
に調節し、混合物を室温にて一夜静置する。５０％水酸
化ナトリウムを用いてpHを１０に再調節し、分液する。
有機層をpH1.5の水性層（濃塩酸でpH1.5に調節した0.5
Ｍリン酸水素カリウム）で連続して抽出する（４×７５
ｍ）、pH１０の水性層を塩化メチレンで再抽出し（４
×５０ｍ）、各洗浄液をpH1.5の層で連続して４回抽
出する。水性層を合し、５０％水酸化ナトリウムでpH1
0.5に調節する。塩化メチレン１００ｍを添加し、分
液する。有機層をpH6.2±0.1（0.5モル濃度）リン酸緩
衝液で連続して抽出する（２×７５ｍ）。pH10.5およ
び２つのpH6.2の水性層を塩化メチレンで再抽出する
（４×５０ｍ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させて油状物を得る。残存する塩化メチレンを酢酸
エチルを用いた共沸蒸留を２回行なうことにより除去す
る。残存する油状物を酢酸エチル２５ｍに溶かし、活
性炭0.5ｇ（DARCOグレードＧ−６０）とともに室温にて
45分間攪拌する。セライト５４５を通して過した後、
液を蒸発乾固させる。残渣油状物を酢酸エチル４５ｍ
および無水エタノール12.9ｍに溶かす。この溶液に
塩酸クリンダマイシンエタノール溶媒和物を用いて種結
晶を付与し、同時に濃塩酸でpH1.0〜1.5に調節すること
により、塩酸クリンダマイシンエタノール溶媒和物を得
る。室温で１時間、次いで０℃にて３０分間攪拌した
後、スラリーを取し、室温の酢酸エチルで洗浄する。
真空下で 乾燥した後の生成物の重量は8.25ｇである（塩酸クリン
ダマイシン溶媒和物の収率７２％）。
Claims (7)
- 【請求項１】一般式： ［式中、Ｒ1は、２０個以下の炭素原子のアルキル、３
ないし８個の炭素原子のシクロアルキル、または１２個
以下の炭素原子のアラルキル； Ｒ2は式： の４−置換−Ｌ−２−ピロリジンカルボン酸のアシル
基； ここに、Ｒ3は２０個以下の炭素原子のアルキリデン、
３ないし８個の炭素原子のシクロアルキリデン、または
１２個以下の炭素原子のアラルキリデン；Ｒ4およびＲ5
は、各々、２０個以下の炭素原子のアルキル、３ないし
８個の炭素原子のシクロアルキル、または１２個以下の
炭素原子のアラルキル；Ｒ6は水素、２０個以下の炭素
原子のアルキル、３ないし８個の炭素原子のシクロアル
キル、または１２個以下の炭素原子のアラルキルを意味
する］ で示されるリンコマイシンおよびその誘導体からなる群
より選ばれた化合物を温和な条件下でハロゲン化チオニ
ルおよびジメチルホルムアミドと反応させることを特徴
とする式： ［式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、またはヨウ素；および
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記定義に同じ］ で示される７−ハロ−７−デオキシリンコマイシンおよ
びその誘導体からなる群より選ばれる化合物の製造方
法。 - 【請求項２】リンコマイシンおよびその誘導体からなる
群より選ばれる化合物およびハロゲン化チオニル間の反
応の生成物をジメチルホルムアミドと反応させる特許請
求の範囲第（１）項の製造方法。 - 【請求項３】リンコマイシンおよび過剰の塩化チオニル
の反応の生成物をジメチルホルムアミドと反応させ、ク
リンダマイシンおよび所望によりその塩を製造する特許
請求の範囲第（２）項の製造方法。 - 【請求項４】塩酸リンコマイシンを４〜１３当量の塩化
チオニルと５０℃以下で反応させ、生成物を、溶媒／実
質的にジメチルホルムアミドからなる試薬系中で０℃〜
５０℃にて反応させて、クリンダマイシンおよび所望に
より塩酸クリンダマイシンを得る特許請求の範囲第
（３）項の製造方法。 - 【請求項５】リンコマイシンおよびその誘導体からなる
群より選ばれる化合物、およびジメチルホルムアミドの
混合物を過剰のハロゲン化チオニルと反応させる特許請
求の範囲第（１）項の製造方法。 - 【請求項６】リンコマイシンおよびジメチルホルムアミ
ドの混合物を過剰の塩化チオニルと反応させて、クリン
ダマイシンおよび所望によりその塩を得る特許請求の範
囲第（３）項の製造方法。 - 【請求項７】塩酸リンコマイシンおよびジメチルホルム
アミドの混合物を４〜１３当量の塩化チオニルで処理
し、０℃〜５０℃にて反応させて、クリンダマイシンお
よび所望により塩酸クリンダマイシンを得る特許請求の
範囲第（６）項の製造方法。
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