JPH06500111A - レニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レニン阻害剤 発明の詳細な説明 本発明は、レニンを阻害する新規化合物および組成物、該化合物の製造方法なら びに高血圧もしくはうつ血性心不全、緑内障、血管障害、腎不全または乾癖を本 発明化合物で治療する方法に関する。さらに、本発明は、本発明化合物によるレ トロウィルス性プロテアーゼの阻害方法またはレトロウィルス性感染症の治療方 法に関する。

レニンは、主に傍系球体装置という腎臓の特定部位で合成・貯蔵される蛋白分解 酵素である。レニンが分泌されて循環するのは、次の３種類の生理的条件のいず れかがある場合だと考えられる：　（ａ）腎臓自体に入る血圧、または腎臓内で の血圧の低下；　（ｂ）体内血液量の減少；または（Ｃ）腎臓の遠位細管におけ るナトリウム濃度の減少。

レニンが腎臓から血中に分泌されると、レニン−アンジオテンシン系が活性化さ れて血管収縮及びナトリウムの滞留を生じ、これらは共に血圧の上昇を引き起こ す。レニンは、血液中の蛋白であるアンジオテンシノーゲンに作用してこれを開 裂し、アンジオテンシンＩ（ＡＩ）というフラグメントを生成する。

ＡＩ自体の生理活性はわずかであるが、もう一つの酵素であるアンジオテンシン 変換酵素（ＡＣＥ）によってさらに分解されると、高活性分子であるアンジオテ ンシンｎ（Ａｎ）を生成する。Ａｎの主な生理活性は、血管収縮および副腎皮質 を刺激してアルドステロンを分泌することである。アルドステロンはナトリウム の滞留を引き起こすホルモンである。ナトリウムの滞留は血液量を増加させ、高 血圧を招く。ＡＩ［はアミノペプチダーゼによって開裂されてアンジオテンシン ＩＩＩ（Ａｌｌ）を生成する。Ａｌｌ［は、Ａｆｆと比較すると、血管収縮力は 小さいが、アルドステロン分泌誘発力はさらに大きい。

レニン−アンジオテンシン系の調節または操作は、過去においては、ＡＣＥ阻害 剤によって行われていた。しかし、ＡＣＥはアンジオテンシンＩ（ＡＩ）以外に もいくつかの物質に作用し、とりわけ、痛み、「漏れやすい」毛細管、プロスタ グランジン分泌および種々の行動・神経に関する影響などの望ましくない副作用 を引き起こすキニンに作用する。さらに、ＡＣＥ阻害はＡＩの蓄積を招く。ＡＩ の血管収縮活性はＡＩ［よりかなり小さいが、ＡＩが存在すると、Ａｎ合成の防 止による血圧降下作用の一部が無効になる可能性がある。

ＡＩ［などのレニン−アンジオテンシン系における他の標的をサララシンなどの 物質で阻害するとＡＩＩ活性を遮蔽することができるが、ＡＩ［［の血圧上昇効 果は小さくならないばかりか、恐らく高まるであろう。

そこで、高血圧の調節試薬として、およびレニン過剰による高血圧を確認するた めの診断薬として、レニン阻害剤が所望されている。

レニンを阻害する化合物を確認すべく、レニンの天然基質であるアンジオテンシ ノーゲンの模擬化合物を合成する努力がなされてきた。特に、レニン開裂部位の すぐ前のアンジオテンシノーゲンのジペプチド配列の模擬体（すなわち、Ｐｈｅ −Ｈｉｓ模擬体）を有し、かつ、アンジオテンシノーゲンのレニン開裂部位（す なわち、Ｌｅｕ−Ｖａｌ）の非開裂模擬体を有する化合物が合成された。両方の 模擬部分を含むアンジオテンシノーゲン模擬化合物はレニンに結合するが、開裂 はされない。

このようにすれば、レニンがその天然基質に作用するのを阻害する。

本発明は、下記式： ［式中、Ｘは、Ｏ，ＮＨまたはＳであり、Ｇは、アンジオテンシノーゲンのＬｅ ｕ−Ｖａｌ切断部位の模擬体である。］の化合物または薬剤的に許容されつるそ の塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。ただし、Ｎ−（３−（４−モル ホリノ）プロピル）−５（Ｓ）−（２（Ｓ）−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメ トキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘキサン アミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピ ルヘキサンアミドは除く。

本発明の好ましい化合物は、下記式： ［式中、ＸはＯ，ＮＨまたはＳであり；Ｄは（ｉ）（式中、ＹはＣ−Ｃアルキレ ンまたはＣ！〜ｃ６置換アルキレンであり；Ｒは−ＣＮ、テトラゾリル、ピリジ ル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、モルホリニル、置換モルホリニ ル、チオモルホリニル、置換チオモルポリニル、チオモルホリニル　ジオキシド 、置換チオモルホリニル　ジオキシド、　ｃ　（ｏ　）ＯＲ２４（Ｒ２４は水素 、低級アルキルまたはベンジルである。）または−ＮＨＲ２（Ｒ２は水素、アル カノイル、ヒドロキシアルキル、Ｎ−保護基、−ｃ　（０）　ＮＨＲ（Ｒは水素 または低級アルキルである。）　、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ，８（Ｒ１８は水素または 低級アルキルである。）　、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨＲ，、（Ｒ，９は水素ま たは低級アルキルである。）、ｃ　（＝　Ｎｃ　Ｎ）　ｓ　Ｒ２２（Ｒ２２は低 級アルキルである。）、−〇　（０）Ｏ−ベンジル、　Ｃ（０）　Ｒ２３（Ｒ２ ３は低級アルキルである。）、−８Ｏ２ＮＲ２６，Ｒ２６，（Ｒ２６，およびＲ ２６゜は独立して低級アルキルから選択される。）または−８Ｏ２Ｒ２７（Ｒ２ ７は低級アルキルである。）である。）であり；ある−ＮＨ、−ＮＨＣ（０）Ｎ Ｈ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨ８０２Ｒ２７（Ｒ２７は上記で定義した通り である。）、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ，、（Ｒ，９は上記で定義した通り である。）、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＳＲ２２（Ｒ２２は上記で定義した通りで ある。）または−ＮＨ８ＯＮＨＲ２６（Ｒ２６は上記で定義した通りである。） である。）；（ｉ＋）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２ＣＨ２Ｎ　（Ｒ２Ｏ） （Ｒ）　（ＲおよびＲ２１は独立して水素および低級アルキルから選択される。

）； （ｉｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（０）ＣＦ２ＣＨ２Ｎ　（Ｒ２Ｏ）（Ｒ２，）（Ｒ およびＲ２□は上記で定義した通りである。）；（１マ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ　 ＣＨＮ（Ｒ２Ｏ）（Ｒ２，）（Ｒ２゜およびＲ２１は上記で定義した通りである 。）；（ｖ）　−Ｃ（０）　ＣＦ　ＣＨＮ　（Ｒ２Ｏ）　（Ｒ２■）　（Ｒ２Ｏ およびＲ２１は上記で定義した通りである。）；（ｔｉ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＣ Ｈ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｃ（０）−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＣＨ）　）（Ｎ（ＣＨ３）２） ；（マ１ｉ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ）　）’ＣＨ２Ｒ（Ｒは（ａ ）−ＣＨ５１（Ｒ５１は水素、−ＣＨ２０ＣＨ３０５Ｇ または−ＣＨ０ＣＨ２ＣＨ２ｏＣＨ３である。）、（ｂ）−５Ｒ５２（Ｒ５２は 低級アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、低 級アルキル置換イミダゾリル、ピペリジニルまたは−Ｒ５４−Ｏ−Ｒ５５（Ｒ５ ４はアルキレンまたは置換アルキレンであり、Ｒは−ＣＨＯＣＨまたは−ＣＨＯ ＣＨＣＨＯＣＨ３である。）である。）、（ｃ）Ｓ（ｏ）２Ｒ５３（Ｒ５３は低 級アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、低級 アルキル置換イミダゾリル、チアゾリル、低級アルキル置換チアゾリル、ピペリ ジニルまたは−Ｒ５４’　”５５（Ｒ５４はアルキレンまたは置換アルキレンで あり、Ｒｓｓは−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨＣＨＯＣＨ３である。） である。）、（ｄ）　−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ）（ＲおよびＲ５７は独立して水素、低 級アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシ置換シクロアルキルから選択され る。）、（ｅ） （Ｒ５８１！Ｏ，Ｓ、Ｓ　（０）　２まり＋＊　Ｎ（Ｒ５９）　（Ｒｓ９１を水 素、低級アルキルまたはベンジルである。）である。）、または（ｆ） （Ｒは−Ｎ　（Ｒ）　（Ｒ３４は水素、低級アルキルまたはベンジルである。） である。）である。）；またはである。］の化合物または薬剤的に許容されうる その塩、エステルもしくはプロドラッグである。ただし、Ｎ−（３−（４−モル ホリノ）プロピル）　−５（Ｓ）　−（２（Ｓ）　−（１（Ｓ）−（４−（メト キシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘ キサンアミド）−６〜シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（ｓ）−イソ プロピルヘキサンアミドは除く。

本発明のより好ましい化合物は、下記式：Ｃ式中、Ｘは０ＳＮＨまたはＳであり ；　Ｙ＋１ＣＩ−Ｃ６フル＋レンまたは０１〜０６置換アルキレンであり；Ｒ【 は−〇Ｎ。

テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、モルホリ ニル、置換モルホリニル、チオモルホリニル。

置換チオモルホリニル、チオモルホリニル　ジオキシド、置換チオモルホリニル 　ジオキシド、Ｃ（０）　ＯＲ２４（Ｒ２４は水素、低級アルキルまたはベンジ ルである。）または〜ＮＨＲ２（Ｒ２は水素、アルカノイル、ヒドロキシアルキ ル、Ｎ−保護基、−Ｃ（０）ＮＨＲ，７（Ｒ，、は水素または低級アルキルであ る。）　、　Ｃ（Ｓ）ＮＨＪｓ　（Ｒｌｓは水素または低級アルキルである。） 　、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨＲ１９（Ｒ，、は水素または低級アルキルである 。）　、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−３Ｒ２２（Ｒ２２は低級アルキルである。）、 −Ｃ（０）Ｏ−ベンジル、−Ｃ（０）　Ｒ２３（Ｒ２３ハ低級フル＋ルである。

）、−３ｏ　ＮＲＲ（ＲおよびＲ２６゜２　２６慕　２６ｂ　２６ｔ は独立して低級アルキルから選択される。）または−８０２Ｒ２７（Ｒ２７は低 級アルキルである。）であり；あるいは、−ＹＮ）Ｉ　、−ＮＨＣ（０）ＮＲ２ 、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２、−ＮＨ８Ｏ２Ｒ２７（Ｒ２□は上記で定義した通りで ある。）、−た通りである。）または−ＮＨ８Ｏ２Ｎｆ（Ｒ２６（Ｒ２６は上記 で定義した通りである。）である。］の化合物または薬剤的に許容され・つるそ の塩、エステルもしくはプロドラッグである。ただし、Ｎ−（３−（４−モルホ リノ）プロピル）　−５（Ｓ）　−（２（Ｓ）−（１（Ｓ）　−（４−（メトキ シメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘキ サンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプ ロピルヘキサンアミドは除（。

本明細書中で使用する「アンジオテンシノーゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模 擬体」とは、下記式：［式中、ＹおよびＲ１は上記で定義した通りである。］を 有する置換基Ｇを意味する。

また、本明細書中で使用する「アンジオテンシノーゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部 位の模擬体」は、下記文献に開示されているＧに対応する置換基も意味する：米 国特許Ｎｏ。

４．８５１，３８７　（発行日：１９８９年７月２５日、参考文献として本明細 書に添付する）は、式：　−Ｎ　（Ｒ４）Ｃ）ｉ（Ｒ）ＯＨ（ＯＨ）ＣＨＣ）Ｉ 　（Ｒ６）Ｃ（０）ＲＴ　［式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲは同発明で定義された通 りである。］を有するアンジオテンシノーゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ！裂部位の模擬 体を開示する； 欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３５６７９６　（公開日：１９９０年３月７日）は式： 　−ＮＨＣＨ（Ｒ）ＣＨ（ＯＲ２）ＣＨ（ＣＨＣＨＮＨＲ３）Ｃ（０）−Ｆ−Ｒ ４［式中、Ｒｔ−Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＦは同発明で定義された通りである。

コを有するアンジオテンシノーゲンのＬｅｕ−ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示す る； ドイツ特許出願Ｎｏ、ＤＥ３８２９５９４　（公開日：１９９０年３月１５日） は式：　−ＮＨＣ）ｉ　（Ｒ１）ＣＨ（Ｏ）Ｉ）ＯＨ。

ｃＨ（Ｒ２）Ｎ　（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同発 明で定義された通りである。］を有するアンジオテンシノーゲンのＬｅｕ−Ｖａ ｌ開裂部位の模擬体を開示する； 米国特許Ｎｏ、４，８８９，８６９　（発行日：１９８９年１２月２６日、参考 文献として本明細書に添付する）は、式ニーＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｒ）ＣＨ（Ｒ）ＣＨ ２ＣＨ（Ｒ５）Ｃ（０）Ｒ［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ６は同発明で定義さ れた通りである。］を有するアンジオテンシノーゲンのＬｅｕ−ｖａｌ開裂部位 の模擬体を開示する；欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３２０２０４　（公開日：１９８ ９年６月１４日）は式：　−Ｎ）ＩＣＨ（ＣＨ２Ｒ２）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＣＨ（ Ｒ）Ｃ（０）ＮＨ−Ｘ　−Ｎ　（Ｒ４）　（Ｒ５）［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒおよ びＸ　は同発明で定義された通りである。］を有するアンジオテンシノーゲンの Ｌｅｕ−Ｖａ　Ｉ開裂部位の模擬体を開示する；欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３２０ ２０５　（公開日：１９８９年６月１４日）は式：　−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ２） Ｃ）Ｉ　（ＯＨ）ＣＨＣＨ（Ｒ）Ｃ（０）ＮＨ−Ｘ　−Ｎ　（Ｒ４）（Ｒ５）［ 式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＸ３は同発明で定義された通りである。］を有する アンジオテンシノーゲンのＬｅｕ−Ｖａ　１開裂部位の模擬体を開示する；欧州 特許出願Ｎｏ、ＥＰ３５０１６３　（公開日：１９９０年１月１０日）は式ニー ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）、（ＣＨ（Ｒ，））、−Ａ−Ｒ４［式 中、Ｒ３、Ｒ、Ｒ、Ａ、ｌ）およびｑは同発明で定義された通りである。］を有 するアンジオテンシノーゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する； 欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３１６９６５　（公開日：１９８９年５月２４日）ｉｉ 式式ニー−Ｂ−Ｚ−Ｗ　［式中、Ａ、ＢＳＺおよびＷは同発明で定義された通り である。］を有するアンジオテンシノーゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体 を開示する；欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３５３２１１　（公開日：１９９０年１月 ３１日）は式：　−ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（、Ｒ４）ＣＨ２ Ｓ　（０）、Ｒ５［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｑは同発明で定義された通り である。］を有するアンジオテンシノーゲンのり、ｅｕ−Ｖａｔ開裂部位の模擬 体を開示する； 欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３２９０１３　（公開日：１９８９年８月２３日）は式 ニーＮＨＣＨ（Ｒ１）ＣＨ（ＯＲ，）ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）［式中、Ｒ１１Ｒ２ 、Ｒ３およびＲ１は同発明で定義された通りである。］を有するアンジオテンシ ノーゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する；欧州特許出願Ｎｏ、Ｅ Ｐ３７０４５４　（公開日：１９９０年５月３０日）は式＋−Ｎ（Ｒ，）ＣＨ（ （ＣＨ２）ｌＲ２）ＣＨ（ＯＲ３）ＣＨ（ＯＲ４）ＣＨ２）ｒｌＤ［式中、Ｒｒ 　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＤは同発明で定義された通りである。］を有す るアンジオテンシノーゲンのＬｅｕ−Ｖａｔ開裂部位の模擬体を開示する； 欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３３２００８　（公開日：１９８９年８月２３日）は式 ：　−ＮＨＣＨ（Ｒ）ＣＨ，（ＯＲ４）ＣＨ（ＯＲ）　（Ｒ）　［式中、Ｒ１Ｒ 、Ｒ５およびＲ６は同発明で定義された通りである。］を有するアンジオテンシ ノーゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する；欧州特許出願Ｎｏ、Ｅ Ｐ２７２４４４　（公開日＋１９８８年６月２９日）は式：　−Ｎ　（Ｒ）ＣＨ （Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）（ＣＨ（Ｒ５）　）、　）Ｃ（０）ＮＨ−Ｅ−Ｗ−Ｙ　［ 式中、Ｒ２、Ｒ％　Ｒｓ　Ｒ５、’　ｓ　ＥＳＷおよびＹは同発明で定義された 通りである。］を有するアンジオテンシノーゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模 擬体を開示する； 欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３２８９７８　（公開日＋１９８９年８月２３日）は式 ニーＮ　（Ｒ）　ＣＨ（Ｒ）ＣＨ（Ｒ４）（ＣＨ（Ｒ５））　ＩＩＣ（０−）Ｎ Ｈ−Ｅ−Ｑ−Ｙ、［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎｓ　Ｅｌ−ＱおよびＹは 同発明で定義された通りである。］を有するアンジオテンシノーゲンのＬｅｕ− Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する； 欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３３０９２５　（公開日：１９８９年９月６日）は式： 　−Ｎ　（、Ｒ）ＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４’）（ＣＨ（Ｒｓ））ＩＩＣ（０）Ｎ ＨＥ　、Ｑ　Ｙ　Ａｎ−Ｃ式中、Ｒ％　ＲＮ　Ｒ％　Ｒ５、ｎｑ　ＥＳＱＮ　Ｙ およびＡｎ−は開発明で定義された通りである。コを有するアンジオテンシノー ゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する；欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３ ３９４８３　（公開日：１９８９年１１月２日）は式ニーＮ（Ｒ）ＣＨ（Ｒ３） ＣＨ（Ｒ４）ＣＨＣ（Ｒ）　（Ｒ）　（Ｙ）　［式中、Ｒ，Ｒ３、Ｒ４，Ｒｓ　 、ＲａおよびＹは同発明で定義された通りである。］を有するアンジオテンシノ ーゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する； 欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３２６３６４　（公開日：１９８９年８月２日）は式： 　−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ４）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（ＯＨ）（Ｒ）（Ｒ） ）Ｃ（０）Ｎ（Ｒ，）（Ｒ）［式中、Ｒ１ＲＳＲ、Ｒ７およびＲ８は同発明で定 義された通りである。］を有するアンジオテンシノーアンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂 部位の模擬体を開示する；欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３３１１０５　（公開日：１ ９８９年９月６日）は式：　−ＮＨＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｐ　（＝Ｍ）（Ｚ ’　−Ｒ）（Ｚ−Ｒ）　Ｃ式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｍ。

２′および２は同発明で定義された通りである。］を有するアンジオテンシノー アンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する； ＰＣＴ特許出願Ｎｏ、ＷＯ３９１０３８４２（公開日：１９８９年５月５日）は 式ニーＮＨＣ（Ｒ）（Ｒ，ρＣＨ（Ｏ）Ｉ）　（ＣＨ（Ｒ）　’）　−Ｎ　（Ｒ ，ｏ、　）　（Ｒ，ｏ２）　［式１式％ 中、Ｒ，Ｒ，ＲＳＲ、Ｒおよびｎは同発明で９０　９１　１８０　ｌｏｌ　１０ ２ 定義された通りである。］を有するアンジオテンシノーアンのＬｅｕ−Ｖａｔ開 裂部位の模擬体を開示する；ＰＣＴ特許出願Ｎｏ、ＷＯ３９１０４８３３（公開 日＝１９８９年６月１日）は式：　−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ２）（Ｘ）［式中、Ｒ ２およびＸは同発明で定義された通りである。］を有するアンジオテンシノーア ンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する； 欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３３１９２１　（公開日：１９８９年９月１３８）　ハ 式：　−Ｗ−Ｕ−Ｖ　［式中、ＷＳＵおよびｖは同発明で定義された通りである 。］を冑するアンジオテンシノーアンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示 する；ＰＣＴ特許出願Ｎｏ、　ＷＯ９０１０７５２１（公開日：１９９０年７月 １２日）は式：　−ＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６） （Ｒ，）［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同発明で定義された通りである 。］を有するアン欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３９１１７９　（公開日：１９９０年 １０月１０日）は式ニーＮＨＣＨ（Ｒ）Ｃ／Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ ３）、）（Ｒ４）［式中、Ｒ３およびＲ４は同発明で定義された通りである。］ を有するアンジオテンシノーアンのＬｅｕ−Ｖａｔ開裂部位の模擬体を開示する ；欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３９１１８０　（公開日：１９９０年１０月１０日） は式：　−ＮＨＣＨ（Ｒ）ＣＨ（Ｒ４）（ＣＨ）　Ｒ［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ５およ びｎは同発明で定義された通りである。〕を有するアンジオテンシノーアンのＬ ｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する；英国特許出願Ｎｏ、ＧＢ２１９６９ ５８　（公開日：１９８８年５月１１日）は式：　−ＮＨＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｒ）（ Ｒ２）ＣＨ（Ｒ）　（Ｒ）　Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）　Ｃ（０）　−Ｂ　［式中、Ｒ １Ｒ、Ｒ１Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ６およびＢは同発明で定義された通りである。］を有 するアンジオテンシノーアンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する：欧 州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３７３５４９　（公開日：１９９０年６月２０日）は式： 　−ＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＨ（＝Ｎ　（０）（Ｒ））［式中、Ｒ２およびＲ４は同 発明で定義された通りである。コを有するアンジオテンシノーアンのＬｅｕ−Ｖ ａｌ開裂部位の模擬体を開示する； ドイツ特許出願Ｎｏ、ＤＥ３８４０４５２　（公開日：１９９０年６月７日）は 式：　−ＮＨＣＨ（Ｒ）ＣＨ（Ｂ　（ＯＲ６）（ＯＲ））−Ｒ［式中、Ｒ、Ｒ、 ＲおよびＲ７は同発明で定義された通りである。］を有するアンジオテンシノー アンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する；欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３ ７３４９７　（公開日：１９９０年６月２０日）は式ニーＮＨＣＨ（Ｒ）ＣＨ（ ＯＨ）ＣＨ（Ｒ，）（Ｒ）［式中、ＲＳＲおよびＲ４は同発明で定義された通り である。］を有するアンジオテンシノーアンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体 を開示する； 欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３７２５３７　（公開日：　１９９０年６月１３日）は 式：　−ＮＨＣＨ（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｒ３）（ＣＨ）　−Ｘ−（ＣＨ）− ＲＣ式中、Ｒ２、Ｒ３，２ｐ　２Ｑ　４ Ｒ４，Ｘ、ｐおよびｑは同発明で定義された通りである。］を有するアンジオテ ンシノーアンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬体を開示する； ＰＣＴ特許出願Ｎｏ、ＷＯ９１１０１３２７（公開日：１９９１年２月７日）は 式：　−ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ，）ＣＭ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＣ（Ｒ２）（Ｒ ３）（ＮＨＸｌ）［式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＸ　は同発明で定義された通ｌ　２ 　３　１ りである。］を有するアンジオテンシノーアンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模擬 体を開示する；および豪州特許出願Ｎｏ、ＡＵ３９４４５／８９　（公開日：　 １９９０年１月３日）は式：　−ＮＨＣＨ（Ｒ１）ＣＨ（ＯＲ２）ＣＨ（ＣＨＮ ＨＲ）Ｃ（０）−Ｆ−Ｒ４［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ　、Ｒ４およびＦは同発明 で定義された通りである。］を有するアンジオテンシノーアンのＬｅｕ−Ｖａｌ 開裂部位の模擬体を開示する。

本明細書中で使用する「低級アルキル」とは、炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖 アルキルラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅａ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブ チル、２．２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２ −ジメチルブチル、ｎ−ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の脂肪族環を意味 し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ るが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する「シクロアルキルアルキル」とは、低級アルキルラジカル にシクロアルキルが付加したものを意味し、例えば、シクロヘキシルメチルなど が挙げられるが、これに限定されない。

本明細書中で使用する「アルキレン」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖ジ ラジカルを意味し、例えば、−Ｃ１（２−１−ＣＨ（ＣＨ）−１−ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２−１−ＣＨ（ＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられるが、これらに限定さ れない。

本明細書中で使用する「置換アルキレン」とは、独立して低級アルキル、アルコ キシおよびチオアルコキシから選択される１個または２個の置換基を有するアル キレン基を意味する。

本明細書中で使用する「ヒドロキシアルキル」とは、低級アルキルラジカルに一 〇Ｈ基が付加したものを意味し、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル 、ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する「ハロ置換低級アルキル」または「ハロアルキル」とは、 １個以上の八ツ置換基を有する低級アルキル基を意味し、例えば、クロロメチル 、トリフルオロメチル、トリクロロエチル、ブロモエチルなどが挙げられるが、 これらに限定されない。

本明細書中で使用する「アルカノイル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４（Ｒ４は低級アル キル基である。）を意味する。

本明細書中で使用する「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（０）ＯＲ５（Ｒ５ は低級アルキルまたはハロ置換低級アルキルである。）を意味する。

本明細書中で使用する「アルコキシ」および「チオアルコキシ」とは、各々、　 ＯＲ７および−３Ｒｙ　（Ｒｙは低級アルキル基である。）を意味する。

本明細書中で使用する「アルキルアミノ」とは、−ＮＨＲ８（Ｒｓは低級アルキ ル基である。）を意味する。

本明細書中で使用する「ジアルキルアミノ」とは、Ｎ　Ｒ９Ｒ（ＲおよびＲｌＧ は独立して低級アルキルから選択される。）を意味する。

本明細書中で使用する「ハロゲン」または「ハロ」とは、１％Ｂｒ、ＣＩまたは Ｆを意味する。

本明細書中で使用する「アロイル」とは、−Ｃ（０）’Ｒ。

（Ｒａはアリール基である。）を意味する。

本明細書中で使用する「アリール」とは、Ｃ６単環式芳香環系または１個以上の 芳香環を有するＣ　または０１０二環式炭素環系を意味し、例えば、フェニル、 ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが 、これらに限定されない。アリール基は、独立して低級アルキル、ハロアルキル 、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、ヒドロ キシ、ノ翫口、メルカプト、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、カルボキシアルデヒド、カルボキシおよびカルボキサミドから選択される１ 個、２個または３個の置換基を有していてもいなくてもよい。

本明細書中で使用する「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護された」とは、合成中に 窒素原子を好ましくない反応から保護するため、または、エキソペプチダーゼが 最終化合物を攻撃するのを防ぐため、または、最終化合物の溶解性を高めるため の官能基を意味する。Ｎ−保護基としてはアルカノイル、アルコキシカルボニル またはアロイルが挙げられ、例えば、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ｔ−ブ チルアセチル、トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ Ｂｏａ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）もしくはベンゾイル基またはＬ −もしくはＤ−アミノアシル残基（該残基自体も同様にＮ−保護基を有していて もよい。）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する「置換モルホリニルＪ　（Ｚが０である。）、「置換チオ モルホリニルＪ　（ＺがＳである。）および「置換チオモルホリニル　ジオキシ ドＪ　（Ｚが５（０）２である。）とは、各々、独立して低級アルキルから選択 される１個、２個、３個または４個の置換基を有するモルホリニル基、チオモル ホリニル基またはチオモルホリニル　ジオキシド基を意味し、例えば、 が挙げられるが、これらに限定されない。また、置換モルホリニル、置換チオモ ルホリニルまたは置換チオモルホリニル　ジも含む。

さらに、本明細書中で使用する「置換モルホリニル」は、［式中、Ｒ＊は低級ア ルキルである。］も意味する。

式■の化合物は、２個以上の不斉炭素原子を有するので、純粋なジアステレオマ ー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマ ーラセミ体の混合物として存在する可能性がある。本発明は、全ての型の異性体 を含む。本明細書中で使用するｒＲＪおよび「Ｓ」の立体配置は、Ｉ　Ｕ　Ｐ　 Ａ　Ｃ１９７４１ｉｃｏ＊■＊ｎｄ＊１ｉｏｎｓ　ｌ口ｔ　５ｅｃｔｉｏｎ　Ｅ 。

Ｆｗ＋＋ｄｔｍｅｌｘｌ　Ｓｌｓ＋＠ｏｃｂｅｓｉｓｊＹ、Ｐｉｒｔ　＾ｐｐ１ ．　Ｃｈｅｗ（１９７Ｇ）４５．　Ｈ−３０で定義されている通りである。

本発明化合物は、図式１〜９に示すように製造できる。図式１では、２個の保護 基を有するヒドロキシエチレンジペプチド同配体１（欧州特許出願Ｎｏ、ＥＰ３ ６４８０４．１９９１年４月２５日公開）またはその活性誘導体を、適切に官能 性付与されたアミン２　（ＹおよびＲ１は上記で定義した通りである。）と結合 させてアミド３を得る。当業者には公知の標準的なペプチド結合条件を使用する ことができる。この図式では、特に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ ＢＴ）　、１−　（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミ ド（ＥＤＣＩ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の使用を例示する。この 結合反応は、他の標準的なペプチド結合法（活性エステル法、ＢＯＰ−塩化物お よび他のカルボジイミド、例えばＤＣＣ，Ｄ　Ｉ　Ｃ）によって行うこともでき る。得られたアミドは、次いで、２段階法＝１）トリフルオロ酢酸によるＢＯＣ 脱離、次いで２）アミナールの水性加水分解により保護基を除去してアミノアル コール４を得ることができる。標準的ペプチド結合により化合物４を化合物５に 結合させると化合物６が得られる。この反応の場合も、どのペプチド結合法を使 用してもよい。

本明細書中で使用するカルボン酸の活性誘導体は、酸塩化物などの酸ハライドお よび活性エステルを意味し、活性エステルとしては、例えば、ギ酸および酢酸の 無水物、塩化イソブチルオキシカルボニルなどのハロゲン化アルコキシカルボニ ルの無水物、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル イミドのエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル、Ｎ−ヒドロ キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミドのエステル、２，４．５１ −リクロロフェノールのエステルなどがあげられるが、これらに限定されない。

図式２は、Ｃ末端がさらに官能付与された本発明化合物の製造方法を例示する。

例えば、アミノ末端が２個の保護基を冑するヒドロキシエチレンジペプチド同配 体７を、化学文献に記載された方法を使用して適切な電子試薬８と反応させると 、アミド、カルバメート、尿素、アミジンまたはグアニジンを得ることができる 。次いで、図式１と同様の脱保護／結合を行うことにより、Ｎ−末端が官能付与 された化合物１０が得られる。

なお、化合物７などのアミンを、硫黄をベースとする電子試薬（スルフェニル、 スルフィニル、スルホニルまたはスルファモイルハロゲン化物）と反応させて、 各々、スルフェンアミド、スルフィンアミド、スルホンアミドまたはスルファミ ドを製造することもできる。また、図式１の方法を使用して、中間体２を適正に 官能付与することにより化合物１０を製造できることも当業者には明らかである 。

図式３は、化合物６の別の製造方法を例示する。（Ｒ）−２−ブロモヘキサン酸 をアルコール１１（欧州特許出願Ｎｏ。

ＥＰ３６４８０４．１９９１年４月２５日公開）のナトリウム塩でアルキル化す ると、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、カルボン酸５ａが単一のジ アステレオマーとして得られる。（あるいは、粗化合物５ａをモノ−またはジニ トロフェニルエステルなどの活性エステル誘導体に変換した後、クロマトグラフ ィーによりジアステレオマーを分離することもできる。）次いで、酸５ａ（また は活性エステル誘導体）を、標準的なペプチド結合方法により、アミノラクトン １２　（ＢｒｓｄｂｗＢ、　Ｒ，Ｈ，；　Ｒｅｙｉｌｌ、　１．　Ｍ、；　Ｒｉ ｗｅｌｌ、　１．　Ｅ、；Ｗ＊ｌｅ＋ｓｏｅ、　Ｄ、；　Ｔｓｌｒｔｈｓｄ＋ｏ ｎ　Ｌｅｌｌ、１９８９．３８４５）に結合させて重要中間物質１３を得る。次 いで、ラクトン１３をアミン２と反応させてアミド６を得る。

図式４は、Ｃ末端カルボキシ誘導体を有する本発明の代表的化合物の製造を例示 する。２個の保護基を有する酸１とβ−アラニンエチルエステルとを結合させて アミド１５を製造し、次いで、図式１と同様の方法により、該アミドの保護基を 除去して所望の酸５に結合させる。得られたＣ末端エステル１６を、標準的方法 により加水分解して対応するカルボン酸にする。

図式５で例示するように、ベンジルカルバメート１８は、接触水素添加により都 合よく第一アミン１９源となる。得られたアミン１９は、標準的方法により誘導 することができる。すなわち、Ｎ−アセトキシ−ノルボルネン−２，３−ジカル ボキシイミドとの反応によりＮ−アセチル化合物２０が得られる。イソシアン酸 トリメチルシリルで処理すると尿素２１が得られる。

Ｎ、Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、次いで、アルキルアミンと反応させ ると、Ｎ−置換チオ尿素２２が得られる。化合物１９を塩化スルファモイルと反 応させるとスルファミド２３を得ることができる。

図式〇は、アミン１９からグアニジン誘導体ならびに関連する１、２．３−トリ アゾールおよび１．３．４−オキサジアゾールを製造する方法を例示する。アミ ン１９をジメチルＮ−シアノイミドジチオカルボネートと反応させるとＮ−シア ノ−８−メチルイソチオ尿素２４が得られる。化合物２４を、さらにヒドラジン と反応させると３．５−ジアミノトリアゾール２５を得ることができ、ヒドロキ シルアミンと反応させると２．５−ジアミノ−オキサジアゾール２６を得ること ができ、アンモニア（Ｒ＝Ｈ）またはアルキルアミン（Ｒ１９”アルキル）と反 応させるとＮ−未置換またはＮ−置換グアニジン２７を得ることができる。

図式７は、本発明化合物（６）の別の製造方法を例示する。

保護されたアミノラクトン２８を２５〜７５℃の温度で直接アミンと反応させる とアミドカルバメート２９に変換することができる。あるいは、アルキルアミニ ウムで媒介されるラクトン２８の開環がこの変換に影響を及ぼすことが記載され ている（Ｃｈｔｋ＋ｒｙｔｒｌｙ、Ｐ、　Ｋ、；　ｄｅ　Ｌ＊５ｓｌｏ、　Ｓ、 　Ｅ、；　５ｒｒｎｅｌｌ＊、Ｃ，Ｓ、；Ｓｐ＋ｉ口ｇｅｒ、　１．　Ｐ、：　 ５ｃｈａｄｔ、　Ｐ、Ｆ、；　Ｔｅｌ＋ｔｈ！ｄ＋ｏｎ　Ｌｅｆｔ、　１９８９ ゜３０、４１５−８　’）。ＢＯｃ保護基はＴＦＡにより除去することができ、 得られたアミン（好ましくは遊離塩基）は、標準的なペプチド結合法により酸５ ａ、５ｂまたは５ｃと結合させることにより化合物６とすることができる。

図式８は、Ｃ末端アミドがメチレンオキシ、メチレンアミノ、メチレンチオまた はメチレンスルホニル誘導体で置き換わったＣ末端誘導体の製造方法を例示する 。Ｂｏａラクトン２８は、例えば水素化ホウ素ナトリウム−塩化カルシウムで還 元されてカルバミン酸ジオール３０になる。続く変換には、Ｋｓ＋ｌ＋ｓｏｎ。

１、０．；Ｌｕｎｄｂｈｄ、　Ａ、；　Ｍｓｌｍ、Ｂ、１Ｎｉｌｚｔｏｎ、１． ；　Ｎｉ１ｅｎｂｅＢ。

Ｔ、；　Ｓｌ＊ｒｋｅ、１．；　Ｓｏｅ＋ｅｎｓｏｎ、　Ｈ，；　Ｗｅ＋ｌｅ＋ ｌ■ｄ、　Ｃ，；Ｔｅｔｚｈｅｄ＋ｏｎ　Ｌ’ｅｔ１．　１９８９’、３０．　 ２６５３−６の方法を使用する。第二アルコールは、オキサゾリジノン３１に変 換されることにより内部保護され、第一水酸基は誘導される。例えば、東−水酸 基はメトキシメチルエーテル３２に変換、または中間体メシレート３３を経てス ルフィ・ド３４に変換される。スルフィドは、ペルオキシ酸（例えば、ｍ−ＣＰ ＢＡまたは０ｘｏｎなど）により酸化されて対応するスルホン３５になる。オキ サゾリン３２．３４および３５を水酸化バリウムで処理すると、各々、アミノア ルコール３６．３７および３８が得られる。アミノアルコール３６．３７および ３８を酸５ａまたは５ｂと標準的ペプチド結合を行うと生成物３９が得られる。

図式９は、化合物５ａの別の製造方法を例示する。アルデヒド４０をｎ−ブチル 有機金属試薬（ｆｌｌｌえば、臭化ｎ−ブチルマグネシウムなど）と反応させ、 次いで（−）ＤＩＰＴ　ｔ−ＢｕＯＯＨＴ　ｒ　（ＯＣＲ（ＣＨ３）２　）　４ を使用して酸化的分割を行うと化合物４１が単一のエナンチオマーとして得られ る。（ＤＩＰＴは酒石酸ジイソプロピルである。）アルコール４１をハロ酢酸と 反応させ、所望により次いでエステル化するか、またはハロ酢酸エステルと反応 させることにより化合物４２または４３が得られる。あるいは、ブロモ酢酸ｔ− ブチルと反応させると化合物４４が得られる。ハロゲン化ベンジル（例えば、臭 化ベンジルなど）でアルキル化すると、化合物４５と所望の化合物４６との混合 物が得られる。化合物４６は、シリカゲルクロマトグラフィーにより該混合物か ら分離できる。

エステルの水素添加分解または加水分解、４−メトキシメトキシピペリジンとの 結合および酸化により所望のカルボン酸５ａが得られる。

図式１０は、中間体４１の別の製造方法を例示する。２−バレリルフラン４７（ フランにフリーデル−クラフッのアシル化反応を行うことにより製造する。）を 、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、ジボランおよびキシル触媒（１０〜２０ モル％の化合物４８．４９または５０など（図式１１参照））により立体選択的 に還元する。

図式１１は、キシル触媒４８および４９の製造方法を例示する。公知の（５３ま たは５Ｒ）４−　（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（置換）−２Ｉ（− １，４−オキサジン−２−オン（ＰＣＴ出願Ｎｏ、Ｗ０９０１０３９７１．１９ ９０年４月１９日公開）をアルキル化すると化合物５１（Ｒ２ＯおよびＲ８１は 、独立して水素、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびベン ジルから選択され、ＲおよびＲ８３は、独立して水素、低級アルキル、シクロア ルキルアルキルおよびベンジルから選択される。）が得られる。アルキル化化合 物５１をジボランで還元してＢｏａジオールにし、保護基を除去するとアミンジ オール５２が得られる。化合物５２をＢＨ３、ホウ酸トリメチル、トリメチルア ルミニウムイソプロポキシドまたはトリメチルチタニウムイソプロポキシドなど と反応させると化合物４８　（Ｍ＝Ｂ、ＡＩ、ＴｉＯイソプロピル）が得られる 。

同様に、化合物５１の保護基をＨＣＩジオキサンにより除去し、粗製の塩を過剰 のグリニヤール試薬（Ｒ８２”低級アルキル、シクロアルキルアルキル、フェニ ルまたはベンジル）と反応させると、アミンジオール５３を得ることができる。

化合物５３をＢＨ３、ホウ酸トリメチル、トリメチルアルミニウムイソプロポキ シドまたはトリメチルチタニウムイソプロポキシドなどと反応させると化合物４ ９　（Ｍ＝Ｂ、ＡＩ、ＴｉＯイソプロピル）が得られる。触媒５０およびＤＡＩ Ｂは文献記載の方法により製造する。

図式１２は、化合物５ｂの製造方法を例示する。Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−フェニルアラ ニン（５４）を４−ヒドロキシピペリジンの４−メトキシメチルエーテルと結合 させる。ＣＢｚ基の水素添加分解によりアミン５５が得られ、これは、さらに精 製することなく使用する。化合物５５を、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭 酸ナトリウム、炭酸アンモニウムなど（好ましくは炭酸アンモニウム））の存在 下、ＤＭＳＯ、ニトロメタンまたはＤＭＦなど（好ましくはニトロメタン）の極 性溶媒中で、光学活性な（２Ｒ）エチル２−ブロモヘキサノエートによりアルキ ル化するとエステル５６が得られる。化合物５６を水酸化ナトリウム、水酸化リ チウム、水酸化カリウムなどで塩基加水分解すると５ｂが得られる。

図式１ ｘ、　Ｑ　（ｋｌ、　ＮＨ（５ｂ）、５　（５０１凹へ゛２ −２０１０２５　’Ｃ Ｘ　−０（５ａ１．　ＮＨ（５１ｓ１．　Ｓ　（５ｃ）図べ　３ ０べ４ Ｘ　、　Ｏ（５ａ）、　ＮＨ（５ｂｌ、　Ｓ　（Ｓｃ）口ぺ５ Ｘ−〇、ＮＨ，Ｓ 図　Ａ６ Ｘ　＝　Ｏ，ＮＨ，Ｓ 口　式　７ ％式％ 函式９ ４４　Ｒ７５ｗａ　Ｉ−フーテ＋し 図べ１゜ ｒ５Ａ　八　１１ 因　べ　１２ 次に、本発明の新規化合物の製造を以下の実施例によりさらに説明する。

２００ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解させた１　（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ） ピペリジン−１−イル−カルボニル）−２−フェニルエタノール（１９９１年４ 月２５日に公開されたヨーロッパ特許出願公開第３６４８０４号）（４３，１３ ｇ。

１４７．２ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下で４５℃の油浴温度で、１３６ｍ１の乾 燥ＴＨＦ及び２２．７ｍｌのＤＭＦに懸濁させた水素化ナトリウム（油中で６０ ％分散、１２．３６ｇ。

３０９．１ｎモル）の懸濁液に滴下した。この添加に約１時間かかった。この混 合物を４５℃で更に３時間撹拌した。この灰色の懸濁液は１時間撹拌後白色に変 わり非常に粘調になった。

乾燥ＴＨＦ３６ｍｌの更なる添加により撹拌を容易にした。

１８０ｍ１のＴＨＦに溶解した（Ｒ）−２−ブロモヘキサン酸（３１，５７ｇ、 １６１．９ミリモル）を、４５℃でこの濃厚な白色懸濁液に滴下した。添加にお よそ１．７５時間かかった。

添加終了４５分後、懸濁液を油浴から取りだしｐＨ７の燐酸緩衝液（０，３Ｍ） １２０ｍｌを直ちに慎重に加えて反応を停止させた。しかる後、この溶液を３５ ℃の減圧下で濃縮し、得られた液体をジエチルエーテル１００ｍ１で３回抽出し 未反応のアルコールを除去した。この水相と３００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２とを混合 しＩＭの硫酸水素ナトリウム２００ｍ１でｐＨ２に酸性化した。これらの層を振 盪して分離した後、水相を３００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。これらの 有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成 物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１．５％ＨＯＡｃ−５％１ＰｒＯ Ｈ−３５％ＴＨＦ−ヘキサン）により精製し、３６．３５ｇ　（８８，３２ミリ モル、６０％）の所望の化合物を低融点固形物として得た：　Ｒｆ　０．３０　 （ＥＩＯＡｃ−へキ、ｌ サン５：２）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．１１（ｄ、３Ｈ）　、　１９５（ ｍ、５Ｈ１，１，２−１，９（■、２２Ｈ）、　３．０（ｑ、２８）　、　３． ２（■、４１）　、　３．５５（■。

２Ｈ）　、コ、６５（ｓ、２８）　、　３．８ｆｔ、Ｉｌ’ｌ）　、　４．４（ ｑ、ｌＨ）　、　７．３（ｓ、５８１　。

ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘキサンアミド） −６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−イソプロピルヘキ サンアミドＡ、　３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミン、１ ．３−ジアミノプロパン（Ｉ５．５ｇ、０．４８モル）を３００ｍ１のＣＨＣｌ ３に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。１５０ｍ１のＣＨＣｌ３に溶解した Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（４，５ｇ。

０．０１８モル）を、内部温度１０℃未満に保ちながら６時間に亘って滴下した 。添加終了後、反応溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を水で洗浄し、乾燥さ せ（Ｎａ２Ｓｏ４）　、濾過し、真空で濃縮し３．０ｇ（８０％）の標記化合物 を低融点固形物として得た：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．２５　（ｂ３　 ＠）Ｉ）　。

１、＄３　（ｑｗｉｍｊｅＬ　２１（）　、２．７７　ｆｔ、２８）、ｌ　’ｌ −１３４（ｂｌ、２１１３　、　５．０９（Ｉ、２１１）、　５１７（ｂｓ、Ｉ Ｈ）　、　７．２８−７．４０（ｓ、５１１）　；　ＭＳ、　ｓ／ｅ２０９（（ Ｍ＋Ｈ）＋）。

Ｂ、　Ｎ−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）２　（Ｓ）− （（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ） −シクロヘキシルメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル）メチル）−３−メチル ブタンアミド、　２（Ｓ）−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２ ，２−ジメチル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニ ル）メチル）−３−メチルブタン酸（１９９１年４月２５日に公開されたヨーロ ッパ特許出願公開第３６４８０４号）（１，５０ｇ、３．６４ミリモル）、ＨＯ ＢＴ　（８３７ｍｇ、５．４７ミリモル）、３−（ベンジルオキシカルボニルア ミノ）プロピルアミン（９４９ｍｇ。

４．５６ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（６０１ｍｇ。

５．４７ミリモル）を、３６．５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させ、この溶液を窒素 雰囲気下で一２０℃に冷却した。Ｎ−エチル−Ｎ゛−（ジメチルアミノ）プロピ ルカルボジイミド塩酸塩（９７８ｍｇ、５．ＩＯミリモル）を固形物として加え その結果できた混合物を一２０℃で４時間撹拌した後、得られた溶液を室温で１ ６時間撹拌した。揮発物を高真空蒸留により除去し、残存物を１５０ｍ１のＣＨ ２Ｃｌ２に溶解せしめ、８０％飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水ｔｅｌ　Ｉ＆２　Ｘ　３ ００　ｍ　ｌ　、水（３００ｍｌ）、及び食塩水（３００ｍｌ）で抽出した後、 有機相を乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、泡状に濃縮した。フラッシュク ロマトグラフィー（シリカゲル、１０％Ｅ　ｔＯＡｃ−ＣＨ２ＣＩ２）による精 製により、所望の化合物１．９８ｇ　（３，２８ミリモル。

９０％）を白色泡状物質として得た：　ＲｆＯ，１１（２５％Ｎ０ＡＣ−０ｌ へ！？ン）　、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６０．９４（ｅ、８Ｈ）、　１．０− １５（マｂｓ、８旧　、１．４８（＋、Ｈ１ｔ、１．５２−１．９０ｍ、１４旧 　、２．０５（膳、＋１１）。

３．２５（１１，２Ｈ）、３ｊ４（ｍ、２Ｈ１，３，ｆｉ５（ｂｌ、１１＋１　 、　３．７１（ｓ、ＩＮ）、５．１０（ｇ、２Ｈ１，５，４８（Ｎ、ｌ旧、６． ００（ｂｌ、ＩＨ）　、７ｊ−７，３６（ｓ、５Ｈ）　；　ＭＳ＋ ａｌｔ　６０２　（（Ｍ　＋　）（）　）　、６１９　（（Ｍ　＋　Ｎ　Ｈ４） 　）。

Ｃ０パート１．　実施例２Ｂで得た化合物（１１９ｍｇ。

０．１９８ミリモル）を１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解せしめ、０℃に冷却し 、１．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を２分に亘って滴下した。得られた溶液を０℃ で４時間撹拌した後、真空で濃縮し油状物質を得た。この粗塩（ｓｍｉｎ＊Ｉ　 ■目）を３ｍｌのＴＨＦ及び１ｍｌのＨ２０に溶解せしめ、０℃で１８時間撹拌 した。この混合液を真空で濃縮し水性懸濁液を生じせしめた後、２０ｍ１の飽和 ＮａＨＣＯ水溶液及び２０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。この水性相を２ ｘ２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、この混合有機相を乾燥させ（Ｎ　ａ　 ２　Ｓ　Ｏ＜　）　、濾過し、真空で濃縮して９５ｍｇ　（１０４％）の粗アミ ノアルコールＮ−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）　５　 （Ｓ）−アミノ−６−シクａへキンルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（ｓ）−イソ プロピルヘキサンアミドを得た；　Ｒｆｏ、３０　（１Ｇ％ＭｅＯＨ−Ｃ）Ｔ　 Ｃ１）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　δ０．９２［ｍ、６Ｈ）、　１１．７−１ ．９　Ｃ数本（Ｄｈａ、約１８Ｈ］、　２．１５（ｓ、ｌＨ）、　２．５９（ｍ 、　Ｉ［、３，１０（ｍ、ＩＨＰｌ　、　３．２１１−３．４２（ｂｌ、５）Ｉ ）、５．０９ｆｔ、２旧、５．４３　（ｂｍ、１旧　、６．１９　（ｂｍ、ＩＨ ）　。

Ｌ　２ｇ−７，４０１１，５Ｈ）。

パート２．　実施＊２　Ｃ，パート１で得た粗アミノアルコール、（９０，５ｍ ｇ、０．１９６ミリモル）、実施例１で得た化合物（８７，９ｍｇ、０．２１６ ミリモル）、ＨｏＢＴ（３４，５ｍｇ、０．２２５ミリモル）及びＮ−メチルモ ルホリン（２２ｍｇ、０．２２ミリモル）を２．０ｍｌのＤＭＦに溶解せしめ、 その結果できた溶液を一２３℃に冷却した。

ＥＤＣＩ　（５２，６ｍｇ、０．２７５ミリモル）を加え、この混合液を一２３ ℃で４時間撹拌し、室温に温めて一晩（１８時間）撹拌した。高真空蒸留により 溶媒を除去し残存物を２５ｍ１のｃＨＣ１及び８０％飽和ＮａＨｃｏ　水溶ｇの 間に分配した。有機相をＨ２０（２５ｍ　’　）及び食塩水（２５ｍｌ）で続け て洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ　Ｓｏ　）、濾過し真空で泡状固体（Ｌ７４ｍｇ ）に濃縮した。フラッシュクロマドグラフイー（シリカゲル、２．５％Ｍ　ｅ　 ＯＨＣＨ２ＣＩ　２　）　ｌ：より、標記化合物１０６ｍｇ　（０，１２５ミリ モル、６４％）を白色泡状物賀として得た；ｍｐ６４−６８℃；　’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣＩ　）　δ１１．９（ｍ、９Ｎ１　、０．６５−１．９０　（数本（Ｆ） 　ｌ＋ｖ、　約Ｈｉｌｌ　。

２、０５　（ｍ、　１１）、２．９−３．　Ｉ（ｍ、　２Ｈ）　＋’　３．１３ ．４−（ｂ−、約１７）１）　、３．３７　（ｓ。

３Ｈ）　、　３．５（ｂｓ、ＩＩ）、　３．６ｉ、０（ｗｂｓ、５ｔｌ）　、　 ４．５０（ｂｍ、ｌＢ）　、　４．６７（ｓ、Ｈｌ）、　５．１ｉｌ（Ａ！１， ２１１）　、　５．５１（ｂｌ、ＩＮ）　、　５．７７−５．９（ｉ！ｄ、ＩＮ ）　。

６．０９（ｂ＋、ＩＨ）　、　７．２７−７．４（ｍ、１０１１）　；　ＭＳ　 ｓ／ｅ　８５１（（Ｍ＋Ｈ）　、元素分析：　Ｃ４８８７４Ｎ４０９　”　０． ５　Ｈ２０ｔＤ計算値：　Ｃ，６７，１１３。

Ｈ，ｇ、ｎ；　Ｎ、６．５１　；　ｌｌ１１定値：　Ｃ６６，９１；　Ｈ，８， ６４，Ｎ、　６．４８゜モル）を、３ｍ’ｌのＥｔＯＡｃ中で１０％パラジウム 炭素（１３ｍｇ）と共に水素１気圧下で３日間撹拌した。混合液を濾過し、濾液 を泡状になるまで濃縮した。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％Ｍ　 ｅ　ＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ水溶液−ＣＨ２Ｃ１２）により、標記化合物２６．４ ｍｇ（０，０３６８ミリモル、６３％）を白色泡状固体として得た：ｍｐ５８− ６０℃、ＲｆＯ，２６Ｃ出ＭｅＯ）Ｉ−１％ＮＨ４０Ｈ水溶液−ＣＭ　ＣＩ　） 、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．９０−０．９２　（ｍ、　９８）　、０．６５ −２．０　（ｗｂｅ、合計的２ＨＩ）　、２．０５　（ｍ、　ＩＩ、２．８２（ ｄｄ、２Ｈ）　、２．９−３．１（ｓ、２Ｈ）　、３．１３−３．．２８（ｂｍ 、２Ｈ）、３Ｊ７（＋、３Ｈ１゜３、３Ｊ、　５５　（ｂｍ、　５旧　、３．６ −４．＋１（マｂ■、５！！１　、　４．５ｆｌ（ｄｄ、ＩＩＩ）　、４．６７ （＋、　２１（）、　５．７９　（ｄｉ及び５．１１７　（ｄ、合計ＩＨ’ｌ　 、　６．５２ｆｂ論、１１１１　、７．３０（ｂ＋、５Ｈ）　；　ＭＳ　−／！ 　７１７（（Ｍ＋旧　）　、　ＨＩＩＩＩＳ、Ｃ４ｏＨ６９Ｎ４０７のｆｆＭ＋ Ｈ）　）の計算値＝７１フ、５＋６６、、測定値：　７１７．５１７Ｂ。

ｌＢ　この化合物の他の調製方法は、次のとおりである。実施例９で得た化合物 （２，３ｇ、３．５８ミリモル）及び１．３−ジアミノプロパン２０当量の混合 液を５５℃で４時間、更に６５℃で６時間撹拌した。この混合液をＥｔＯＡｃで 希釈し水で洗浄した。この有機相を乾燥させ濾過及び蒸発させた。

残存物をカラムクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ−１％Ｎ ＨＯＨ水溶液−ＣＨＣ１３チ厚望、　）生成物２．０ｇ　（２，７９ミリモル、 ７８％）を吸湿性の泡状物質として得た。この手法により得た化合物は、前述の 手法により得た化合物と全ての点に於いて同じであった。

実施例３で得た化合物（２３，４ｍｇ、０．０３２６ミリモル）を５．４ｍｌの ＣＨ２Ｃ１２に溶解せしめた溶液を０℃に冷却し、Ｎ−アセトキシ−ノルボルネ ン−２，３−ジカルボキシイミド（２１，７ｍｇ、０．１２２ミリモル）を加え た。この溶液を常温で３日間撹拌した後、濃縮し調製用薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、１ｏ％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４０）ｉ水＃液−ＣＭ　ＣＩ　２　） により精製し、標記化合物１９．６ｍｇ（０，０２５８ミリモル、７９％）を白 色泡状物賀として得た：ｍｐ６２−６７℃、　Ｒｆ　１２９　（１（１％Ｍ　ｅ 　ＯＨＩＮ　Ｎ　Ｈ４０Ｆ（、１ 水溶液−ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１１．６５−１．９５　（数本 のｂｍ、約２９Ｈ）　、　０．９０　（＋）及びり、　９２　Ｉｄ、　合計９Ｈ ）。

２．１ｌ（ｌｉ、３Ｈ）、２．０−２．１１［ｍ、ＩＨ）、２．９７（ｍ、Ｉ） ｌ）、３．０６ｆｄｄ、１８）　。

３、　１−３．５　ｆｂ層、６）１１．　３１７（＋、３Ｈ）、３．５−４．０ ｗｂｍ、［１）、４．５２（ｌｄ、ＩＨＩ　。

４．６１１ｆ３２Ｈ）、　５．８５（ｄ）及び５．９３（ｄ、ｌＨ１０１１１１ ，６，３０（ｂｌ、ｌ旧。

６．４８（ｂｌ、ｌＨ）　、　７ｊ３（ｂ＋＋、５Ｈ１；ＭＳ　ｔＩｌｅ　７５ ９（（Ｍ＋Ｈ）　）　。

元素分析：Ｃ４２Ｈ７ｏＮ４０８・１．２５Ｈ２０の計算値：Ｃ，６４，５４、 Ｈ，９，３４；　Ｎ、　７．１７．測定値：　Ｃ，６４，５９、Ｈ。

９、０２　； Ｎ、７．０９゜ 実施例５ Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）５（Ｓ）−（２（Ｓ） −（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル −２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）− ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミドＡ、　Ｎ−（３−（２−ヒ ドロキシエチル）アミノ）プロピル）２　（Ｓ）−（（３−（ｔｅ、ｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル− ５（Ｓ）−オキサゾリジニル）メチル）−３−メチルブタンアミＦ、　２（Ｓ） −（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−４（Ｓ） −シクロヘキシルメチル−５Ｃ８’）−オキサゾリジニル）メチル）−３−メチ ルブタン酸（１９９１年４月２５日に公開されたヨーロッパ特許出願公開第３６ ４８０４号）（１００ｍｇ、０．２４３ミリモル）、ＨＯＢＴ　（５５，８ｍｇ 、０．３６４ミリモル）、Ｎ−メチルモリホリン（３７ｍｇ、０．３６４ミリモ ル）及び、２．４ｍｌのＤＭＦに溶解させた３−（２−（ヒドロキシエチル）ア ミノプロピルアミン（３７，３ｍｇ、０．３１６ミリモル、５ｕｒｒｅｙ、Ｈ， Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、１９５０年。

７２．１８１４の手法により調製）及びＥＤＣＩ　（６５，２ｍｇ、０．３４０ ミリモル）を用い、実施例２Ｂの手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ−０，５％ＮＨ４ＯＨ水溶液−ＣＨ２Ｃ１２）に より精製し、標記化合物８０．６ｍｇ　（０，１５８ミリモル、６５％）を低融 点吸湿性固形物質として得た；　Ｒｆ　Ｏｊ４　（１０％ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） 　δ０．９４＋２ｄ、９１１１　、　１．１０−１．４５（マｂｍ、＋３Ｈ）。

１．４８（ｓ、ＨＩ）、１．５８ｆｂ３３１１）　、ＩＪ−１，９（ｂｍ、５Ｈ ）、２．０−２．Ｉ［ｂｉ、１ｆｌｌ。

２、２８　（ｂｌ；　４旧　、ｔ、７５（１，２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、 ３．４０（ｄｄ、２８１　、　３．５７−３．８　（ｍ、　４Ｈ１、６，３５ｆ ｔ＋ｔ、　ＩＨ）。

Ｂ、　実施例５Ａで得た化合物を脱保護化し、実施例１で得た化合物とカップリ ングせしめる実施例２Ｃの手法を実施した。

バート１には以下の量を用いた：実施例５Ａで得た化合物（３３ｍｇ、０．０６ ４５ミリモル）を１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２及び１ｍｌのトリフルオロ酢酸中で脱保 護し、続いて１，５ｍ１のＴＨＦ及び０．７５ｍ１のＨ２Ｏ中でアセトニドを除 去して１９．６ｍｇの粗アミノアルコールを得た。パート２には以下の量を用い た：粗アミノアルコール（１５，０ｍｇ。

０．０４０ミリモル）　、ＨＯＢＴ　（７，１ｍｇ、０．０４５ミリモル）、実 施例１で得た化合物（１８，１ｍｇ、０．０４４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホ リン（４，５ｍｇ、０．０４５ミリモル）及びＥＤＣＩ　（１０，９ｍｇ、０． ５６ミリモル）を１ｍｌのＤＭＦ中で反応せしめた。調製用薄層クロマトグラフ ィー（シリカゲル、１５％ＭｅＯＨ−０，５％ＮＨ４ＯＨ水溶液−ＣＨ２Ｃ１２ ）により精製し、吸湿性ガラス状物質７．５ｍｇ　（０゜０１０ミリモル、２５ ％）を得た。Ｒｆｌｌ、３４（１５％ＭｅＯＨ−０，５％　ＮＦ（ＯＨ水溶液− ＣＨ２Ｃ１２）；’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３）　６　ｆｌ、６５−１．９ ３　（数本’）　ｂ−１ｌｋ　２１１Ｈ）。

０、８７−０．Ｈ５Ｌｍ、９Ｈ］　、２−０５　（１，ＩＨｌ　＋　２．５−２ ．９　ｆ＆ａ、９１１．Ｈ２０含有）。

２．９−３．１（ｍ、４１（１、３，１−３，３５（ｈａ、４１１）　、３Ｊ７ ｆ２ｓ、３Ｈ）　、３．４１３．５８ｆｂａ、４）１）　、３．６８−４．１（ ｂｍ、７Ｂ）　、４．６１（ｂｍ、１Ｂ）　、４．６８（ｄ、Ｈｌ）。

５、７８　（ｄ）及び５．８６　（ｄ、合計１）１）　、　６．９０−７．ＩＨ ｂ■、ＩＩＩ）。

７．３−７．４ｌｋｍ、５Ｈ）　；　ＭＳ　ｓ／ｅ　７６１（（Ｍ＋Ｈ）　＋） 。

実施例６ Ｎ−（３−（アミノカルボニルアミノ）プロピル）　５　（Ｓ）　−（２（Ｓ） −（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル −２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）− ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド Ａ、Ｎ−（３−アミノプロピル）２　（Ｓ）−（（３−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチ ルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル− ５（Ｓ）−オキサゾリンニラジウム炭素触媒（０，１０ｇ、０．　０９４　ミリ モル）を含む１００ｍ１のＥｔＯＡｃに溶解せしめた。混合液を水素４気圧下で 常温で２４時間振盪した。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を粘 調なガラス状になるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル 、１０％ＭｅＯＨ−０，５％ＮＨ４ＯＨ水溶液−Ｃ１（２Ｃ１２）により精製し 、標記化合物６４１ｍｇ　（１，３７ミリモル、８１％）を吸湿性粘真白色泡状 物質として得た。　Ｒｆｏ、２６　（１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ−１％、！ ＮＨ４ＯＨ水溶液−ＣＨ２Ｃ１２）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ０．９４　（ ＊、　８旧、１．１−１．５（山、　４Ｈ）　、１．４８（ｓ、　９Ｈ１゜１． ５４−１．９０　（数本のｍ、２０Ｒ１、２，０４（ｓ、ＩＨｌ、　２．８１（ ｍ、２８１．３．４９（鵬、２８）、３．６４　（ｂｍ、ｌ旧　、３．７４（ｓ 、ＩＨ）、６．１８［園、１１１１゜実施例６Ａで得た化合物（１２５ｍｇ、０ ．２ロアミリモル）を４ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させ、トリメチルシリルイソシ アネート（４６，２ｍｇ、０．４０１ミリモル）を滴下した。得られた溶液を窒 素雰囲気下で常温で一晩（１８時間）撹拌した後、白色泡状物質になるまで濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２ＣＩ ２）により精製し、標記化合物１１１ｍｇ　（０，２１８ミリモル、８２％）を 白色泡状物質として得た。　Ｒｆ　Ｏ，５６（１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ−１％、Ｉ ＮＨＯＦ（水溶液−ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．９５（ｓ、８Ｈ ）、１．１ｆｈ１．４５（園、５Ｈ）　、１．４８（ｓ、９Ｈ１゜１．５２−１ ．９０　（数本のｍ、１７Ｈ）、２．１０（ｍ、ＩＨ）、３．２３（ｓ、２Ｈ１ ，３，３７（ｍ、２Ｈ）、　３．６ＨｂｓｌＲ）　、　３．７３（ｓ、１８）、 　４．４０（ｂｓ、２１１）　、　５．５３　（ｂｇ。

ＩＨ）　、６．０８　（ｍ、　ｌ旧。

化合物とカップリングせしめる実施例２Ｃの手法を実施した。

パート１には以下の量を用いた：実施例６Ｂで得た化合物（８３ｍｇ、０．１６ ２ミリモル）を２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２及び２ｍｌのトリフルオロ酢酸中で脱保護 し、続いて３ｍｌのＴ）ＩＦ及び１．５ｍｌのＨ２Ｏ中でアセトニドを除去して ５５．３ｍｇの粗アミノアルコールを粘謂白色固形物貰として得た；　Ｒｆ　Ｏ ，０９（２０％ＭｅＯＨ−１％　ＮＨ４ＯＨ水溶液−１、（１５−２，２５（数 本のｍ、！８Ｈ１，’１６３（ａ＋、Ｉｔｌ）、　３．０１’−３，３６（数本 のｍ、５８）、３．４３（１，１８）、４．７３（ｂｓ、２８１　、　５．６５ （ｍ、ＩＨＩ、６．４７（ｍ、ＩＩ。

パート２には以下の量を用いた。粗アミノアルコール（４８，０ｍｇ、０．１３ ０ミリモル）　、ＨＯＢＴ　（２２，８ｍｇ、０．１４９ミリモル）、実施例１ で得た化合物（５８，１ｍｇ、０．１４２ミリモル）　、Ｎ−メチルモルホリン （１４，４ｍｇ、０．１９２ミリモル）及びＥＤＣｒ（３４，８ｍｇ、０．１８ １ミリモル）を１．３ｍｌのＤＭＦ中で反応せしめた。フラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２）により精製し、標記化合物 ６９．０ｍｇを白色粉末として得た；ｍｐ８７−９２℃；、Ｉ ＲｆＯ，Ｈ（１！＋％ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３’）　＋５ ０．６５−２．１０　（数本（Ｄ　ｍ、　３３１１１　、０．９３　（ａ、　９ ８１　。

２、９２−３．３５　（数本の１．６１１）　、　３．３７（１，３Ｈ）、　３ ．４１−３．６３（ｍ、３Ｈ）　。

３．６Ｂ−３，８７（ｍ、３Ｈ）　、　３．８７−４．０５１ｂｍ、ＩＩ）、　 ４．６０ｆｍ、ＩＮ）、　４．６９（＋。

２８）、５．７５（ｂｓ、Ｉ！（ｌ　、５．８０（蓮、Ｉｌｌ、６．．４４（ｍ 、ＩＨ）、？、３３（１，５旧；ＭＳ　ａｌｅ　７６０（［Ｍ＋Ｈ）　）　、元 素分析”　４１Ｈ６９Ｎ５０ｇ　”１、ＯＨ２０ｔ：ｖ計算値：　Ｃ，６３，２ ９；　Ｈ，９，２０，Ｎ、　９．００．測定値：　Ｃ，６３，２１１；　Ｈ，９ ，Ｑ２；　Ｎ、　８．８５゜実施例７ ３．４ｍｌのＴＨＦに溶解させた、実施例６Ａから得た化合物（１２７ｍｇ、０ ．’２７１ミリモル）の０℃の溶液にＮ、Ｎ”−チオカルボニルジイミダゾール （６７ｍｇ、０．３３８ミリモル）を加えた。この溶液を室温に温め１８時間撹 拌した。

ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２ＣＩ２）は、新しい生成物への完全な変換を示し た。この黄色溶液を０℃に再冷却し濃Ｎ　Ｈ４０Ｈ水溶液（０，５ｍｌ、４ミリ モル）で処理した。この反応液を室温で４８時間撹拌した。溶液を真空で固形物 質（２１０ｍｇ）になるまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ンリカゲ ル、４％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨ２ＣＩ　２　）により精製し、白色固形物１３４ｍｇ 　（０，２５４ミリモル、９４％）を得た：、Ｉ ＲｆＯｊｌ（５％　ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　δ０．９ ３（ｄ、３１１）、Ｑ、９６（ｄ、３ｔｌｌ、０．８−１．０（ｂｍ、２旧。

１．０５−１．５（ｂａ、７Ｈ）　、　１．４８（１，９８１，１，５７（ｂｓ ）、　１．６６（ｂｌ）及び１、５５−１．９０　（数本のｂｅ、　合計１５１ １）、　２．　ｌ（ｂｍ、　ｌ１ｌ）、　３．３０−３．４２（ｂｍ、　２Ｈ） 　、３．５−３．７！ｌ　ｆｂ■、４旧、５．７２　（ｂｓ、　１Ｂ）　、６． ０８　（ｂ３　ＩＩ）　。

７．４５（ｂｓ、ＩＨＩ　；　ＫＳ　ａｌｅ　５２７（（Ｍ＋　Ｈ）　＋）。

Ｂ、　実施例２Ｃの手法を用い、実施例７ａで得た化合物を脱保護し、実施例１ で得た化合物とカップリングせしめ、所望の化合物を白色固形物として得た（５ ９％）：ｍｐ８３−８９．１ ”Ｃ１ＲｆＯ，３８（５％　ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　 δ　ｒＬ７３（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）　、　ｆｌ、＄−１，０ｌ厘、Ｉｆｌｌｌ）。

１．０５−１．９４　（数本の　ｂｒｍ、合計的２５１１１．２．０（ｂｒ　ｍ 、ＩＨ）、　２．９−３、＋３（ｍ、３Ｈ）、３．２（ｂｌ　＋＋、１旧、３． ２５−３．４１ｂｒ　ｔｓ、ＩＨ）　、　３．３８　（２１゜３８）　、　３． ４−３．６７（ｂｌ　ｍ、４Ｈ）　、　３．７２（ｍ、ＩＨ）、　３．７５−３ ．９（ｂｌ　ｍ、２Ｈ）　。

４．０　（ｂｌ　ｓ、ｌＨ］　、４．６２（ｂｌ　ｍ、ＩＩ（）　、４．７０（ ２ｓ、２Ｈ）　、５．７２（ｄｄ。

ＩＮ）　、　６．１８（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）　、　６．４５（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）　 、　７．３Ｈｂｒ　ｓ、５Ｈ）；ＭＳ　ａｌｅ　７７６ｆ（Ｍ＋Ｈ）　）　、元 素分析”　４１Ｈ６９Ｎ５０７　Ｓ・０．７５Ｈ２０ノ計算値：　Ｃ，６２，３ ７、Ｈ，９，０Ｇ、　Ｎ、　８．８？、測定値：　Ｃ，６２，３８；　Ｈ，８， ８８，Ｎ、　８．８７゜実施例日 Ｎ−（２−シアノメチル）　５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）　−（１（Ｓ）−（４− （メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エト キシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ） −イソプロピルヘキサンアミド Ａ、　Ｎ−（シアノメチル）２（Ｓ）−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ）　−シクロヘキシルメチル−５（Ｓ）− オキサゾリジニル）メチル）−３−メチルブタンアミド、３−（ベンジルオキシ カルボニルアミノ）プロピルアミンの代りにアミノアセトニトリル塩酸塩を用い 実施例２Ｂの手法を用いた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ ＯＡｃ−ヘキサン１：３）により精製し、標記化合物５１３ｍｇ　（１，１４ミ リモル、９４％）を白色泡状固形物質として得た。　Ｒｆ　０．２Ｇ（ＥＩＯＡ Ｃ−ヘキサン１：３１　；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）６０．９４（ｄ、３＋１） 、　０．１７（ｄ、３１１）、目５−１．ＯＨｂ■、２Ｈ）、　１．０５−１． ５３　（数本のｂｌ、５Ｈ）、　１．４１１１．９Ｈ）、　１．４９［ｒ、３Ｍ １　、　１．５９（＋、３１１）、１．５５−１．８５　（数本のｂｓ、８ｔ１ １．　１．８５−１．９８（ｍ、１１１１．　２．１−２．２ｆｂｍ、ＩＩＩ） 、３．５５−３．７５（ｂ（２８１，４，２１（ＡＢＫ。

２旧、６．０６（ｂｌ、ｌＨ）　。

Ｂ、　実施例２Ｃの手法を用い、実施例８Ａで得た化合物を脱保護し、実施例１ で得た化合物とカップリングせしめ、所望の化合物を得た。

キシヘキサンアミド）エチル−３（Ｓ）−イソプロピル−２゜３．４．５〜テト ラヒドロフラン−２−オン実施例１で得た化合物を、実施例２Ｃパ一ト２０手法 に従って（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−６−シクロへキシル−４−ヒドロ キシ−２−イソプロピルヘキサン酸ラクトン（Ｂｒａｄｂｕｒｙ、Ｒ，Ｈ，；Ｒ ｅｖｉ　ｌ　ｌ、Ｊ８Ｍ、；Ｒｉｖｅｔｔ、Ｊ、Ｅ、；Ｗａｔｇｒｓｏｎ、Ｄ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９８９年、３８４５）とカップリングせ しめ所望の生成物を８０％の収率で得た・’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ０．８９ 　ｆｍ）　、　０．９１　ｆｂ）　、及び１．　Ｏ（ｄ。

合計９１（］　、　］０．７０−１．９（数本のｂｍ、約２７１１１．２．１（ ■、ＩＩ（＋　、　２．４５（ｌ、２１（）、２．＋１５（ｍ、１１１）、３． ０５（ｄｄ、ＩＩ）　、３．５−３．８ｆｓ、４Ｈ１、４，５（ｓ。

１）１）　、　４．７（ｄ、２旧、’　５．３５　（ｄ＋及び５．４５　（ｄ、 合計ＩＨ１、７，４０＋ｌ。

５Ｒ）　；　ＭＳ　ｔＩ／ｅ　６４３ＮＭ＋Ｈ）　＋）。

実施例１Ｏ Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）　５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）実施例９ で得た化合物（５０，３ｍｇ、０．０７８２ミリモル）を１．２−ジアミノ−２ −メチルプロパン（１３８ｍｇ。

１．５６ミリモル）と混合し、この混合物を６０℃で３日間温めた。この反応混 合物を２０ｍ１のＥｔＯＡｃ及び１０ｍ１の水の間に分配した。この有機相を、 ５ｍｌの水、１０ｍ１の食塩水で続けて洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４） 、濾過し、真空で濃縮し、５２．６ｍｇの白色固形物を得た。粗生成物を調製用 薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−０，５％ＮＨＯＨ水溶液−ＣＨ２Ｃ １２）により精製し、４１．６ｍｇ　（０，０５６９ミリモル、７３％の泡状固 形物）を得た；ｍｐ４８−５６℃；　Ｒｆ　Ｏ９４４（１５％　Ｍ　ｅ　ＯＨＩ 　％　Ｎ　Ｈ４、ｌ ＯＨ水溶液−ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ，（ＣＤＣ＋３）６０．８８−０．９７（ｍ 、９ｔｌｌ　、　１．１４（＋１　、１．１６（ｔ）　及びＩｔ、　６−２．２ 　（数本のｂｌ、約３３８）、　２．９３−３．２（ｂｍ、４１１）　、　３． ２−３．４６（ｂｍ、４Ｈ１、３，３６（ｓ、　３１１）、　３．４６−３．６ 　（ｂｍ、　！旧、　３．６−３．９５　（数本のｂｌＩ、４１１）、　４．５ ０（ｄｄ、ｌＨ）　、　４．６７（ＡＨ，２１（）　、　５．８５ｆｄｌ及び５ ．９４　（ｄ、合計Ｉｌｌ　。

６、２１１　（ｂＩ、　ＩＯ）　、７．３２　ｆｂｓ、　５旧　；　ＭＳ　ａ／ ｅ　７３Ｈ（Ｍ　＋　Ｈ）　＋）。

実施例１１ Ｎ　−（３−（４−％ルｙｔ、リノ）プロピル）　５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）− （１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル− ２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒ ドロキシ−２（ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド 実施例９で得た生成物（６０ｍｇ、０．０９３ミリモル）及び３−（４−モルホ リノ）プロピルアミン（１５０ｍｇ。

１．０４ミリモル）の混合液を６０−６５℃で３２時間撹拌した。混合液をＥｔ ＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ濾過し、蒸発させた。残存物 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜５％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨＣｌ　３ 　）にかけ、所望の生成物７３ｍｇ　（０，０５８ミリモル、６２％）を得た。

この手法により得られた生成物は以前に調製した化合物と分光学的に全く同じで ある（ＰＣＴ特許出願ＷＯ９０１０３９７１号、１９−４〜９０）。

実施例１２ Ｎ−（４−（４−モルホリノ）ブチル）　５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）−（１（Ｓ ）−（４−（、メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フ ェニル）エトキシヘキサンアミド）ブチロニトリル（４，２３ｇ、４０．８６ミ リモル）及びモルホリン（１０，６８ｇ、１２２．５９ミリモル）の混合液を混 合物が固化するまで室温で撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した 。有機相を乾燥させ、濾過及び蒸発させ、４．０ｇ　（２５，３ミリモル、６５ ％）の黄色液体を得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ１．１１５（ｑ、２Ｈ１， ２，４５（ｍ、ｉｆ！１．３．７（ｓ。

４ｆｌ）　；ＭＳ　ａ／ｅ　１５５ｆ（Ｍ＋Ｈ）　）。

上記で得た液体２．０ｇ（１３ミリモル）を、エタノール性アンモニア及びラネ ーニッケルの存在下４気圧の水素下で１６時間水素化した。この混合液を濾過し 、濾液を蒸発させて所望の生成物１．５ｇ　（９，５ミリモル、７３％）を得た ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　δ１．５５−１．８　（＋ｅ、　４旧、２．５　 （ｍ、　８旧、３７５（−１４旧　；ＭＳｍ／ｅ１５９（（Ｍ＋Ｈ）　）　。

手法の参考文献、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９４１年、６３，１５６ 参照。

Ｂ、３−（４−モルホリノ）プロピルアミンを実施例１２Ａで得た化合物で置き 換えて実施例１０の手法により標記化合物を調製し、所望のアミド（５５％収率 ）を得た：ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ０．９　ｆｍ、　９Ｈ）　、　０．７０ −１．９０　（数本のｂｌ、ｍ。

合計３Ｇ８１．２．０２（ｓ、Ｉｔｌ）、　２．３５（ｂｒ　ｓ、６８）　、　 ２．９５（ｍ、ｌＨ，３，Ｑ５（＋Ｉｄ、　ＩＨＩ　、３．２０　（ｂｒ　ｓ、 　２Ｈ１、３，４０Ｆ＋、　３１１）、　３．６０−４．０　（数本のｂｔｍ、 合計１０ｔ（１，４，５０（ｄｄ、ＩＩ（）　、　５．７Ｈｄｌ及び５．８５　 （ｄ、合計１８１　、　６．２０（ｂｌ、ＩＩ　、？、３０（ｂｌ　ｍ、５Ｈ１ ；ＭＳ■／ｅ　８Ｇ２Ｎ−（５−（４−モルホリノ）ペンチル）　５　（Ｓ）　 −（２（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル −２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロロブチロニトリルの代 りに５−クロロペンタノニトリルを用い実施例１２Ａの手法により標記化合物を 調製した。

３−（４−モルホリノ）プロピルアミンの代りに実施例１３Ａで得た生成物を用 い実施例１０の手法により標記化合物を調ノナンー９−イル）プロピルアミン、 この化合物をモルホリンの代りに３−オキサ−９−アザビシクロ［３，３，１］ ノナンを用い実施例１２Ａの手法により調製した。

８、３−（４−モルホリノ）プロピルアミンの代りに実施例１４Ａで得たアミン を用い、実施例１０の手法により標記化合物を調製した。

実施例１５ Ｎ−（３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン−８−イル ）プロピル）５　（Ｓ）−（２（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン −１−イル）カルボニル−２＝フエニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シク ロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（！９）−イソプロピルヘキサンアミ ド Ａ、　３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン−８−イル ）プロピルアミン、この化合物をモルホリンの代りに３−オキサ−８−アザビシ クロ［３，２，１１オクタンを用い実施例１２Ａの手法により調製した。

８、４−（３−アミノプロピル）モルホリンの代りに実施例１５Ａで得たアミン を用い、実施例１０の手法により標記化合物を調製した。

実施例１６ ４−（３−アミノプロピル）モルホリンの代りに１，２−ジアミノエタンを用い 実施例１０の手法により標記化合物を白色泡状物質として調製したく収率８７％ ）：ｍｐ６２−６７’Ｃ，Ｒｆｏ、２８　（１０％ＭｅＯＨ−Ｌ％ＮＨ４ＯＨ水 溶液−ＣＨＣｌ２）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δＯ，Ｓ７−１．９２（数本 のｂｒｍ、　約３５８１．２．０８（＊、ｌＨ）、　２．３７−４．００（数本 のｂｒ、ｓ。

約１７Ｈ）　、３．３７　（Ｓ、　３旧、４．５４（ｍ、ＩＩＩ）、４．６８（ ｓ、２Ｈ）、５．８３（ｄｄ、ＬＨ）。

６．３６（＊、ｌｌ’ｌ）、７．２８−７．３８（ｍ、ＳＲ）　：ＭＳ　園＃　 ７０３（（Ｍ＋Ｈ）　）　。

元素分析”３９Ｈ６６Ｎ４０７　・０，５Ｈ，Ｏの計算値：Ｃ，６５，７９、Ｈ ，９，４Ｂ、　Ｎ、　７．８６．測定値：　Ｃ，６５，６ｇ　。

Ｈ，９，２７；Ｎ、　フ」５゜ 実施例１７ Ｎ−（４−アミノブチル’Ｉ　５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）　−（４−（メトキシ メトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘキサ ンアミド）−６−シクロヘキジル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−イソプ ロピルヘキサンアミ上 ４−（３−アミノプロピル）モルホリンの代りに１．４−ジアミノブタンを用い 実施例１０の手法により標記化合物を調製した：ｍｐ８８−９０℃；　【ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩ３）δ０．８０−０．９０（ａ、９［、１，Ｑ５−１．８０（ｂ＋ 　１１，３０Ｈ）　、２．＋３（ｄｄ、１ｌｌｌ　、２．５８（ｂｒｌ、２■） 　、３．００（ｍ、４Ｈ）、’３．２０−３．６５（ｍ、約７１Ｆ）　、３．７ ５　（ｍ、　２旧。

３、８５　ｆ園、　ｌ旧、４．５０（ｍ、２旧、４．６０（ｂｒ　＋、ＨＩ）　 、６．７２（ｄ、１８１．　６．７６（ｄ、１）１１．　７．２５（ｂ＋　＋、 ５１（）　、７．８０（ｍ、２旧；　ＭＳ　ｍ／ｅ　７３２Ｎ−（５−アミノペ ンチル）５　Ｃ３）−（２（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１ −イル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロヘ キジル−４　（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−イソプロピルヘキサン乙土工 ４−（３−アミノプロピル）モルホリンの代りに１．５−ジアミノペンタンを用 い実施例１０の手法により標記化合物を調製した。

実施例１９ Ｎ−（３−アミノ−３−メチルブチル）５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）−（１（Ｓ） −（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニ ル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド Ａ、　１−アジド−２−（ベニルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルブタン 、２−（ベニルオキシカルボニルアミノ）−２−メチル−１−ブタノール（１， ３５８ｇ、５．　７２２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１８００ｇ、 ６．８ミリ ６１１ル）を、１０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２に溶解せしめ、得られた溶液を０℃に冷 却した。２０ｍ１のＣＨ２ＣＩ　２に溶解させたアジ化水素酸溶液（アジ化ナト リウム（１，３０ｇ。

２０．０ミリモル命−）　、０．５３３ｍ１の濃硫酸及び１．３ｍｌの水から調 製）を、ＭｇＳＯ４のプラグを通過させ、その濾液を上記アルコール溶液に加え た後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１，３５ｍ１．ｌ　４０ｇ、６ ．９１ミリモル申吟）を３分に亘って滴下した。この反応混合液を０℃で１時間 、室温で５時間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、残存物を、フリットディスク ロートに充填した３００ｇのシリカゲルに供し、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン３ Ｘ５００ｍｌで溶出した。第２画分に純粋な所望のアジ化物を無色油状物賀とし て含有していた：Ｒｆ０．１７　（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）；’ＨＮＭＲ （ＣＤＣＩ３）δ１．３３［＋、６Ｈ）、　２．０２（ｂｌ、Ｉ・７．５Ｈｔ。

２１１）　、３．３２．（ｂｌ、　Ｉ＝７．５１１！、　２旧　、４．７４（ｂ ｌ　ｔ、ＩＩ）　、５．０５（３２Ｈ）。

７．３−７．４（ｍ、５１１）　；　ＭＳ　ａｌｅ　２６３ＮＭ＋Ｈ）　）　、 ２８０　（Ｍ＋１９Ａで得た化合物（１０２ｍｇ、０．３８９ミリモル）を、１ ０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）と共に１ｍｌのＥｔＯＡｃ中で１気圧のＨ下で １７時間撹拌した。溶媒をＮ２流で除去し、残存物を３ｍｌのＭ　ｅ　ＯＨに懸 濁させた後、ジオキサンに溶解したＨＣＩ溶液（０，１６ｍ１，４．８Ｍ、０． ７６８ミリモル）を加えた。１時間撹拌した後、混合液をセライトを通して濾過 し、濾液を回転エバポレーターで蒸発させ残存物を高真空下に置いて、対応する ジアミンジヒドロクロリド（７２ｍｇ、０．４０ミリモル、１０３％収率）を白 色泡状固形物として得た：　’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ１．４０（ｓ、６Ｈ１ ，２，０４（ｍ、　２Ｈ）　、　３．０６１■、２Ｈ）。

上記粗ジアミンジヒドロクロリド（６０，２ｍｇ、０．３４４ミリモル）を実施 例２Ｂの手法によりカップリングし、（フラッシュクロマトグラフィーにかけた 後、１２．５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨＯＨ水溶液−ＣＨＣ１２で溶出し）標記化合 物（８５，５ｍｇ、０．１８６ミリモル、６７％収率）をガラス状物質として得 た：　Ｒｆ　Ｏ，３４（１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ水溶液−ＣＨＣ１ ）ｉ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．９３（２ｄ、６１１１　、　１．１７（ ２＋、６Ｈ１、１，４ｊ（＋、！ＩＩ）、０．８−１．８ｌ数本のｂｒｓ。

合計的２３Ｈ）、１．８５（■、ｌ旧、２．０Ｈ■、ｔｉｌｌ、３．３６（ｍ、 １８）、３．４４（閣。

１旧　、　３．６４（ｈｒ　醜、！８）　、　３．７６（ｍ、１ｌｌ）、　６． ９６（ｂｌ、ＩＩＩ）　；　ＭＳ　ｍ＃物（７３，５ｍｇ、０．１４８ミリモル ）を脱保護し対応する粗ジアミノアルコール５５．５ｍｇ　（０，１１５６ミリ モル。

１０５％）を黄色粘調油状物質として得た：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０． ９３　（２ｄｌ及び０．７５−１．０５　（ｂｒ　ｍ、合計９旧。

１、　ｌ５（ｓ、　６１（）、　１．０５−１．９　（数本のｂｔｌ、約２４Ｈ ）、　２．０９（ｍ、ｌＨ）。

２．６０（ｂｌ　ｍ、１ｔ（）　、３ｊ９（＋＋、２旧、７．Ｑ９（ｂｌ　ａ、 　ＩＨＩ　；　ＭＳ　ｍ／＋　３５６（（Ｍ＋Ｈ）　）。

しかる後、粗アミノアルコールを、以下の量：０．６ｍｌのＤＭＦに溶解させた 、粗ジアミノアルコール（５２，４ｍｇ。

０．１２７ミリモル）、実施例１で得た化合物（５５，０ｍｇ。

０．１３４ミリモル）　、ＨＯＢＴ　（３１２ｍｇ、０．２０４ミリモル）、Ｎ −メチルモルホリン（２８ｍｌ、２６ｍｇ。

０．２５５ミリモル）及びＥＤＣＩ　（３２ｍｇ、０．１ロアミリモル）で用い てカップリングせしめた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−０ ，５％ＮＨ４０Ｈ−ＣＨ２Ｃ１２水溶液）により精製し、標記化合物５９．０ｍ ｇ（０，０Ｔ９ｆｉモル、６２％）を白色泡状物質として得た：ｍｐ４４−４９ ℃、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　δ０．８６−０．９５ｆ＊、　ｌ０ＨＩ　、　 １．１９５−１．２１　ｆ２＋、　６Ｈ）　、　０．６５−２．５　（数本のｂ ｔｌ、約３３旧、２．９６（ｍ、ＩＨ）、３．０４（ｄｄ、１ｌ（）　、３．３ ６（ｓ、３Ｈ１，３，７２（１，２旧。

３、、ｌ−４，０ｌ数本の　ｂｔｌ、合計的８８１　、４．５７（ｅ、ｌＨ）、 　４．６８（＋、２旧。

５．８５及び　５．９１（２ｄ、合計ｌ１ｌ）　、７ｊ２（ｂｌ　＋、５Ｈ）　 、７．４Ｎｂ＋　ｍ。

１８）　；　ＭＳ　ａｌｅ　７４５（ｆＭ＋Ｈ）　）　。元素分析：ＣＨＮｏ　 ・１．５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，６５，３４；Ｈ，９，７９，Ｎ、　７．２６． 測定値：　Ｃ，６５，５７、Ｈ，９，４１；実施例６Ａで得た生成物の代りに実 施例１６で得た生成物を用い実施例６Ｂの手法を用いて、標記化合物を白色粉末 （３９％収率）として得た：ｍｐ８５−９２℃、　Ｒｆ　Ｏ，４３（１０３，３ １１（ｄ、３Ｈ）、　３．９５−４．１８（ｂｌ　ａ、１Ｉ１１．４．６８ｆｔ 、２８）、　４．７１（ｂｌ　ｍ。

１ｔｌ）　、５．０９（ｂｌ　ｍ、２Ｈ１、５，５０（ｂｌ　ｍ、ＩＨｌ　、５ ．６６（ｄｄ、ＩＨｌ　、６．２２ｆｂ＋ｓ、Ｉ旧　、７．２７−７、３８　（ ｂｒ　ｍ、　５旧；　ＭＳ　ａｌｅ　７４６（（Ｍ＋　Ｈ）　＋）。

元素分析：　Ｃ４，Ｈ６７Ｎ５０８−１．２５Ｈ２０の計算値：Ｃ，６２，５１ 、Ｈ，９，＋１．　Ｎ、　９．１１．測定値：　Ｃ，６２１８；Ｈ，８，７２， Ｎ、８．９５゜ 実施例２１ Ｎ−（２−ｆ−、ｔ’７Ｌ、イド）　エチル５　（Ｓ）　−（’２　（Ｓ）　− （１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル− ２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒ ドロキシ−２（ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド 実施例６Ａで得た生成物の代りに実施例１６で得た生成物を用い実施例７Ａの手 法を用いて、標記化合物を白色粉末（５２％収率）として得た：ｍｐ９８−１１ ２℃、　Ｒｆ　０．４０（５％、Ｉ Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨＣ＋　）　、ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ］　ａ　）δ０．５１− １．９６　（数本のｂ「１．約３７１１１．２．Ｈ−４，２６（数本のｂｒａ、 ＋５旧、３．４８（ｄ、３Ｈ）、４．６９（＋、２旧、４．７４（ｓ、ＩＨｌ、 ５．６４（ｄｄ、［［。

６、１９　（ｍ、　！旧、６．５２（ｍ、ｌ［、６，９２（ｍ、ｌＨ）、７．２ ９−７．４０（ｍ、５Ｈ）　；　ＭＳＣ，６３，０４；　）Ｔ、　８．８６；　 Ｎ、　９．１９；測定値：　Ｃ，６２，９５；Ｈ８，６３，Ｎ、９．０３゜ 実施例２２ Ｎ−（２−（、ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）５（Ｓ）−（２（Ｓ ）−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニ ル−２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ） −ヒドロキシ−２−（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミドＡ、　Ｎ−（２−アミ ノエチル）ベンジルカルバメート。

３００ｍ１のＣＨＣｌ３に溶解したエチレンジアミンモル）溶液を５時間に亘っ て滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を水（５Ｘ５００ｍｌ ）及び食塩水（５００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏ４）　、濾過し、 真空で濃縮して標記化合物（２，５８ｇ、１３．３ミリモル。

６６％）を無色油状物質（静置により固化）として得た：’ＨＮＭ　Ｒ（ＣＤ　 ＣＩ　３　）　δ　２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、　ｓ、ｉ。

（ｓ、２旧、５．２５（ｂｒ　ｔ、１８）　、７．２５−７．４０（ｓ、５１１ １　。

Ｂ、　Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル２（Ｓ）　（（３− （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）＝２．２−ジメチル−４（Ｓ）−シクロ ヘキシルメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル）メチル）−３−メチルブタンア ミド。

実施例１で得た化合物（１，５０ｇ、３．６４ミリモル）、ＨＯＢＴ　（０，８ ３７ｇ、５．４５ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（０，６００ｍ１．０． ５５ｇ、５．４５％ル）を３６．５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、得られた溶液を一 １５℃に冷却した。ＥＤＣＩ　（９７８ｍｇ、５．１０ミリモル）を固形物とし て加えた。この混合物を一１５℃で６時間撹拌した後、容器を密封し０℃で２４ 時間静置した。実施例２２Ａで得た化合物（８８５ｍｇ、４．５６ミリモル）を 活性エステル溶液に加え、得られた溶液を一２３℃で５時間室温で更に２４時間 撹拌した。この反応混合液を高真空下での蒸発により濃縮し、残存物を２５０ｍ １の８０％飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及び２５０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した 。有機相を２５０ｍ１の８０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、２５０ｍ１の水及び２ ５０ｍ１の食塩水で続けて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し真空で濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ−へキサン）により 精製し、標記化合物２．０１７ｇ（３，４３ミリモル、９４％）を白色粉末とし て得た＝ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ０．　Ｉｆ−１，ＯＩｂｒ　＊、１１１１ ）、　１．４ｇ（ｓ）　、　１．５７（１＠ｌ、　１．６３（ｂｒｌ及び１．１ ｔ−１，９５（数本のｂｒａ、合計的３１１１）　。

２．０２（ｂｒ　ｍ、ｌｆｔ１　、　３．３４（ｂｒ　ｍ、Ｈｌ）　、３．４６ （ｂｒ　ｍ、Ｈｌｌ　、３．５６−３．７（ｂｒ　ｓ、１ｆｆ）　、　３．７２ （ｂｒ　ｍ、ｌＨｌ　、５．０９（ｓ、２Ｈ１，５，４７（ｂｒ　ｍ、１１（１ 。

５．９９（ｂｒ　ｍ、ＩＨ）　、？、３（ｂｒ　ｓ、５１＋１　；　ＭＳ　ａｌ ｅ　５８１１（（Ｍ＋Ｈ）　）。

９ユ　実施例２Ｂで得た化合物の代りに実施例２２Ｂで得た化合物を用い実施例 ２Ｃの手法を用いて標記化合物を得た：ｍｐ６５−７２℃、ＲｆＯ，５１（５％ ＭｅＯＨ−１■ ＣＨＣＪ　）、　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　δ０．６４−２．１０ｆ数本のｂｔ ｔ約３６１（１，２，９５−３，ＧＧ（＊、ＩＮ）　、　３．０４（ｄｄ、ＩＨ ｌ）　、　３．１０−３、５９　（ｂｒ　ｍ）　、　！、　３５（ｓｌ及び３． ３’ｌ　（ｔ、合計ｆｕ１１．３．６０−４．００（ｂｒｓ、４Ｈ）、　４．４ ６−４．５７（ｂｒ　ｍ、１８１．４．６７（ｔ、２Ｈ）、　５．１０（ｓ、２ Ｈ１，５，７２−５，９０（ｂｒ　ｓ、２Ｈ１，６，１０−６，２０（ｂｒ　ｍ 、ＩＨｌ、７．２−７．４５（ｍ、Ｌｏｌｌ　；　ＭＳａｌｅ　８３７（（Ｍ＋ Ｈ）　）　、元素分析−０４７Ｈ７２Ｎ４０ｇの計算値：　Ｃ，６７，４４、Ｈ ，８６ｔ；　Ｎ、　６．６９．測定値：　Ｃ，６７ｊ３　；Ｈ，８，７９，Ｎ、 。

実施例２３ Ｎ−（２−アセトアミドエチル）５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）　−（１（Ｓ）−（ ４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル） エトキシヘキサンアミド）−６＝シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（ Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド 実施例３で得た化合物の代りに実施例１６で得た化合物を用い実施例４の手法を 用いて標記化合物を白色粉末として得た（２６％収率）：ｍｐ９５−９９℃ＨＲ ｆＯ，１８（５％　ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｆ１ ．８７−０．９６　ｆｔ及び２ｄの重なり）及び０．６５−１．０７　（ｂｒ　 ｍ、合計８８）　、　１．０７−１．９０（数本のｂｒｓ、約２６Ｈ）、　１． ９９（ｓ）及び１．９５−２．０６　（ｂｒ　ｍ、合計４Ｂ）　、２．９４（ｄ ｄ、ＩＩ）　、３．ＱＳ（ｄｄ、Ｉｌｌ　、３．１３−３．３５（ｂｒ　ｍ、４ Ｈ１゜３．３８（ｓ、３Ｈ１、３，４０−３，５８（ｂｒ　ｍ、５Ｈ）、３．６ ５−３．９２（ｂｒ　ｍ、３Ｈ）。

３．９２−４．０２　（ｂｒ　＊、１８）　、４．４９−４．５７（ｂｒ　ｍ、 ｌＨ，４，６８（＋、　２旧。

５．７７ｆ２ｂ＋　ｄ、ＩＨ）　、６．１８−６．２７（ｂｒ　ｍ、１旧、６． ７８−６．８４（ｂｒ　ｍ、ＩＨｌ。

７．３２（ｂｒ　ｓ、５Ｈ）　；ＭＳ　＠／ｚ　７４５（（Ｍ＋Ｈ）　）。元素 分析：ＣＨＮＯ・０．７５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，６４，９２；Ｈ，９，２３， Ｎ、　７．３ｇ、測定値、　Ｃ，６４，９７、Ｈ，９，１６゜Ｎ、７ｊ９゜ Ｎ−（２−（Ｓ−メチル−Ｎ′−シアノイソチオウレイド）エチル）５　（Ｓ） −（２（Ｓ）−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル ）カルボニル−２−フェニル）実施例１６で得た化合物（２５５，４ｍｇ、０１ ３６３３ミリモル）及びジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（６９， １ｍｇ、０．４７３２ミリモル、３０％過剰）をアセトニトリル（８ｍ　ｌ）中 で混合し、窒素下で環流（９０℃油浴）で３６時間加熱した。この反応混合液を 減圧下で濃縮し、得られた残存物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにか け１、塩化メチレンに溶解した３、５％メタノールで溶出し、標記化合物を白色 無定形固形物として得た（１８０ｍｇ、６２％）：ｍｐ７２−８２℃、　Ｒｆ　 Ｏ，２９Ｆ５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０１８ ２−０．９ｊ（−）及び０．６５−１９５（数本のｂｒｓ、合計的３８８　ｉｏ ＋＊ｌ）、　ｌ、９９−２．０９　（Ｌ　ＩＨ）　、　２．５，５（ｂｒ　＜、 　３８１　、　２．９４　（ｄｄ、　ｌＨ，３，０３（ｄｄ、＋旧、３．ｌｉ３ ．６５（ｂｒ　ｍｌ及び　３．３９　（２Ｓ、合計ｆｕ１１．３．７２（ｔｌ及 び３．７−３．９８　（ｂｒ　１１．合計４１、　３．９８−４．１０（ｂｒ　 ｍ、ｌＨ）、４．５２−４．６６（ｂｒ　（ｌＨ，４，６９（ｓ、　２Ｍ１゜５ ．７４−５．８７（ｍ、ＨＩ）　、６．５０−６．６５（ｂｒ　ｓ、ＩＩＩ）、 ？Ｊ３（ｂｒ　＋、５Ｒ）　。

フ、Ｈ−１１，００（ｂｒ　＋、ＩＨ）；　ＭＳ　ｍｌｅ　８０１ＮＭ＋Ｈ）　 ）　。元素分析：Ｃ４２Ｈ６８Ｎ６０７Ｓの計算値：　Ｃ，６２，９７；　Ｈ， ８，５５；Ｎ、　１０．４９　；測定値：　Ｃ，６２，６ｇ　、　Ｈ，１１，６ ６、Ｎ、　１０．３３゜Ｎ−（２−（Ｎ”−シアノウレイド）エチル）　５　（ Ｓ）　−（２（Ｓ）−（１（！９）−（４−（メトキシメトキン）ピペリジン− １−イル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロ へキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド エタノール（２ｍｌ）に溶解した、実施例２４で得た化合物（７５ｍｇ、０．０ ９３６ミリモル）に、水酸化アンモニウム（７３２μ＋、１８．７２４ミリモル 、２００当量）を加えた。

この反応容器を密封し９０℃で７２時間加熱した。この反応混合液を減圧下で濃 縮し粗生成物を得た（６７．１ｍｇ）。これをシリカゲルのカラムクロマトグラ フィーにかけ、塩化メチレンに溶解した４％メタノールで溶出し、標記化合物を 白色粉末として得た（３５．７ｍｇ、５０％）：ｍｐ９２−９９℃；Ｒｔ　Ｏ， ５３ｆｌＱ％　ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ０．５ ０−１．９４　ｆ数本のｂ「閤、約３６１１１．　２．８２−４．１５（数本の ｂｕｓ、　約１５１１１．３．１８（ｄ、３Ｈ）、　４．６５（ｍ、ｌＨ，４， ７１（ｄ、２Ｈ）。

５．６０（ｄｄ、Ｉｆｆ）　、５．８３（ｍ、０．５Ｈ１，６，０４（ｍ、ＩＨ ｌ、６．２２（−，２Ｈ１，６ｊｌ（ｍ、ｏ、５Ｈ）、７．２９−７．４０（ａ 、５Ｈ）　；　１１３　ｍｌｅ　７７０（（Ｍ＋Ｈ）　）　、元素分析：Ｃ４１ Ｈ６７Ｎ７０７の計算値：　ｃ、　ｒ３．ｑ５．　Ｈ，＋１．７７゜Ｎ、　１２ ．７３　、測定値：　Ｃ，６２，０５、Ｈ，８，３８，Ｎ、　１３．０３゜３０ ％ＮＨ４ＯＨ水溶液の代りに４０％メチルアミン水溶液を用い実施例２５の手法 を用いて標記化合物を得た。

−５−イル）アミノ）エチル）２（Ｓ）−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ）　−乞と虹ビ１」ゴ２］二１」互とニ ム暫？／ｌｌ住り位コ４矛主−３−メチルブタンアミド ３０％ＮＨＯＨ水溶液の代りにヒドラジン水和物を用い実施例２５の手法を用い て標記化合物を白色粉末として得た（６９％収率）：ｍｐ９９−１１２℃；　Ｒ ｆ　０．４２　（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣＩ２ｗ／１％　ＮＨ４ＯＨ添加）；Ｉ Ｈｌ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）δ０．５３−１．９０　Ｃ数本のｂｔｕ、　約３ＳＨ）、 　１．９９（ｍ、１８）　、　２．５０−５．　Ｏ（１（ｗｂｒ　ｓ、約３１１ １　、２．８８−４．１０ｆ数本のｂｒ　ａ。

１５８１、　３．３８（ｄ、３Ｈ）、４．６８（ｄ、２１１）、４．７１（ｍ、 ＩＩ）、５．１１（ｂｌ　ｓ、ＩＩ。

５、７３　（１１１１，１８）　、６．　７８　（ｂｌ　１：　目１）　、７． ’２２−９−７ｊ９（、ＳＲ）　；　ＭＳ　−７ｅ７Ｈ（（Ｍ＋Ｈ）”　）。元 素分析”　４１Ｈ６８Ｎ８０７　・１．ＱＨＯの計算値：　Ｃ，６１，３２；　 Ｈ，８，７１１，Ｎ、　＋３．９５　、測定値＝Ｃ，６１，４７；　Ｈ，８，７ ６；　Ｎ、　１３．５ｇ。

実施例２８ Ｎ−（２−（、（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミ ノ）エチル）２　（Ｓ）−（（３−（ｔｅｒｔ　−ブチルオキシカルボニル）− ２，２−ジメチル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジ ニル）メチル）−３−メチルブタンアミド ３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の代りにヒドロキシルアミン塩酸塩及びモル当量のトリ エチルアミンを用い実施例２５の手法を用いて標記化合物を得た。

ル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−−（ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニル）−２，２−ジメチルＤＭＦに溶解した、実施例８Ａで得 た化合物（１５０ｍｇ。

０．３３４ミリモル）、トリエチルアミン塩酸塩（６８，９ｍｇ、０．５００ミ リモル）及びアジ化ナトリウム（６５，１きり ｍｇ、１．００νくル）溶液を１２５℃で２４時間温めた。この暗色溶液を高真 空下で濃縮し、得られた油状物質を１０ｍ１の水及び１０ｍ１のＣＨＣ１２の混 合液に加えた。この混合液をＩＮのＨＣＩでｐＨ１に酸性化した。これらの層を 撹拌した後、分離し、水相を２Ｘ２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。

この混合有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）、濾過し、真 空で濃縮して粗テトラゾール１６８ｍｇ（０，３４１ミリモル、１０２％）を得 た：　Ｒｆ　０＋１５％ＭｅＯＨ−０，５％ＨＯＡｃ−ＣＨＣ１）；　’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩ３）６０．９１（ｄ）　、　０．９６（ｄ）　、及び０．８−１． ０　（ｂｌ　ｍ、合計８Ｈ１、１，４９（ｓ、９Ｈ）、１．５５（ｂｒ　＋、３ Ｈ）　、１．６０（ｂｌ　＋、３Ｈ１、１，０−１，９８（数本のｂｒｍ、合計 的＋４Ｈ）、　２．１６（ｂｌ　ｍ、１ＨＩ１．３．６５−３．７７（ｍ、２Ｈ ）、４．６Ｈｄｄ、ｌ１１１　、　５．０３（ｄｄ、ＩＨ）　、６．５５（ｂｌ 、ＩＨＩ　；　ＭＳ　ｍ／ｅ５１５（（Ｍ＋Ｎａ）　）；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ４ ５Ｎ６０４Ｎａの（Ｍ＋Ｎａ）＋とじての計算値：　５＋６．３４００　；測定 値：　５１６．３３３３゜Ｂ、　実施例２Ｂで得た生成物の代りに実施例２９Ａ で得た生成物を用い実施例２Ｃの手法を用いて標記化合物を白色粉末として得た ：ｍｐ９５−１２３℃；　Ｒｆ　Ｏ，３Ｈ１５％　Ｍ　ｅ　ＯＨ−１％ＮＨ０Ｈ −ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．５０−１．９８　Ｃ数本のｂｒ　 ｍ、約３６８１．２．２４　（ｍ、　ＩＨｌ、　２．２０−３．　Ｇ。

（ｗｂ＋ｍ、ＩＩ、２．０−４．６２１数本のｂｒ　ｍ、１ＩＨ１、３，３９（ ｄ、３）１）、４．７０（ｄ、２旧、５．１９（ｂｌ　ｍ、ＩＨ）　、５．４９ （ｂｌ　ｍ、ＩＨ）　、７．０２（ｂｌ　ｓ、２Ｈ１。

９、１９−７．３６　（ｓ、　ＳＨＩ　；　ＭＳ論／ｅ　７４２ＮＭ＋Ｈ）　） 。元素分析：ＣＨＮｏ　・　１，５Ｈ２０の計算値、　Ｃ，６０，９１。

Ｈ，８，６５，Ｎ、　１２．７４　；測定値、　Ｃ，６０，８０、Ｈ，８，２１ ゜Ｎ、１２．０１　０ 実施例３Ｏ Ｎ−（２−メチル−２−（４−モルホリノ）プロピル）　５　（Ｓ）−（２（Ｓ ）−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニ ル−２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ） −ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミドメタノール（０，１ｍ１ ）及び塩化メチレン（０，４ｍ１）に溶解させアルゴン下で一６５℃に冷却した ジヒドロフラン（１５μ＋、１４ｍｇ、ｏ、１９８ミリモル）溶液に、約３０秒 間オゾン／酸素流を通し薄青色溶液を得た。しかる後、溶液に酸素を吹き込み過 剰のオゾンを除去し、ナトリウムシアノボロヒドリド（６，９ｍｇ、０．１１０ ミリモル）を加えた。この反応混合液を一６５℃から一６０℃で２５分間撹拌し た後、メタノール（０，６ｍ１）に溶解した、実施例１０で得た化合物（３３， ４ｍｇ、０．０４５７ミリモル）溶液を加えた。この反応混合液を一６０℃で３ ０分間撹拌し、０℃に温めた後０℃で６時間撹拌した。しかる後常温に温め２４ 時間撹拌した。

反応混合液をＩＭの炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）と塩化メチレン（２０ｍｌ）の 間に分配した。水相を塩化メチレン（２×１０ｍ１）で抽出した。この混合有機 抽出液を食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮 し粗生成物（３６，１ｍｇ）を得た。調製用シリカゲル薄層クロマトグラフィー にかけ、塩化メチレンに溶解した４％メタノールで溶出し、純粋な標記化合物を 白色無定形固形物として得た（２６．３ｍｇ、５８％）：ｍｐ４６−５２℃；、 １ ＲｆＯ，２４（Ｓ％ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．６６ −１．４８　ｆｂｒ■）　、　０．９Ｈ＋）　、　ｆｌ、９２−０．９７（２ｄ ）及びｌ、　０４　（１，合計３１１１）、　１．４９−１．９０（ｂｒ　ｍ、 　１７８）　、　２．１１１１７（−、ＩＨｌ、　２．４７−２．５４＜ｍ、４ Ｈ）　、　２．９３−３．Ｈ（ｍ、Ｈｌ）　、　３．０６（ｄｄ。

ＩＩ）　、３．１１＋ｄｄ、１８）　、３．１７−３．２９（ｂｒ　劃３８）、 ３．３７（＋）　及び３．３０−３．４９１ｂｒ　ｍ、５Ｈ）、　３．６４−３ ．８４（ｂｒ　ｉ、６８）、　３．８４−３．９７（ｂｒ　ｍ、ｌ旧。

４．４９（ｄｄ、ｌｌ１）　、　４．６１１（＋、２ｆｌ）、　５．８３（１） 及び５．９０　（ｄ、合計ＩＨ）。

６．２８（ｂｒ　１，１＋（）　、　７．３８−７．４８（ｓ、ＳＲ）　；　Ｍ Ｓ　ｓ／ｅ　８Ｑｌ［（Ｍ＋十 Ｈ）　）。元素分析”４５Ｈ７６Ｎ４０ｇ　・Ｈｌ０の計算値：Ｃ，６５，９８ 、Ｈ，９，６Ｇ、　Ｎ、　６．８４．測定値：　Ｃ，６５，５７；）１．９．１ ８．　Ｎ、　６．８２゜ 実施例３１ Ｎ−（３−（Ｓ−メチル−Ｎ゛−シアノイソチオウレイド）プロピル）５　（Ｓ ）−（２（Ｓ）−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イ ル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシ ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド実施例１６ で得た化合物の代りに実施例３で得た化合物を用い実施例２４の手法を用いて標 記化合物を白色粉末として得た（８４％収率）：ｍｐ８８−９４℃、　Ｒｆ　Ｏ ，４９（１０％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨＣ＋　）　；　’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　 ３）６０、６５−１．９０　ｆ数本のＩＨｌｍ、約３７１１１．２．０８（ｗ、 ＩＨ）、　２．５９（１，３１’ｌ）。

２、９ｆｆ−４，０４（数本のｂｒ　ｍ、　１５Ｈ）　、　３．３８（ｔ、　３ １１）、　４．５０（ａ、　ＩＨｌ）。

４．６８（１，２１１）、　５．８２（ｄｄ、ＩＨ）　、　６．２１（■、　Ｉ Ｉ）　、　７．２７−７、３９　（ｓ、　５８）　。

フ、　Ｈ（ｊ、　ｌ１１）　；　ＭＳ層／！　！ｌＩ５ＮＭ＋Ｈ）　）、元素分 析：０４３Ｈ７（ＩＮ　ＯＳ−０，５）１２０の計算値：　Ｃ，６２，６７；　 Ｈ，８，６８゜Ｎ、　！０．２０　ｉ測定値：　Ｃ，６２，１１３、Ｈ，１５７ ，Ｎ、　１０．２０゜実施例３２ Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ゛−シアノウレイド）プロピル）５　（Ｓ）−（２ （Ｓ）−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１〜イル）カル ボニル−２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（ Ｓ）−ヒトａキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミドに４０％メチルアミ ン水溶液及び実施例３１で得た化合物を用い実施例２５の手法を用いて標記化合 物を白色粉末として得た（８０％収率）：ｍｐｌＯｌ−１０７℃、ＲｆＯ１３４ （７，５％、Ｉ Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨＣＩ　）　、ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３　）δ０．６４− １．９３１数本のｂｒｌｌ、約３７Ｈ）、２．＋３（ｍ、１旧、２．８８（ｄ、 ３Ｈ）。

２、９３−４．１０　（数本のｂｒ　ｉ、ｌ５Ｈ１、３，３８（１，３Ｈ１，４ ，６１（ｍ、ＩＨｌ。

４、６９　（１，２Ｈ）、５．７５（ｄｄ、ＩＨ）　、５．９０（ｂｒ　ｓ、Ｉ Ｈ）　、６．３１（ｂｒ　ｔ、２１（１。

７．２８−’１．４０　（ｂｒ　ｇ、５）１）　；　ＭＳ　ｍ／ｅ　７９＆（（ Ｍ＋Ｈ）　＋）　、［５（ｆＭ＋ ＋ＮＨ）　）。元素分析”　４３Ｈ７！Ｎ７０７の計算値：Ｃ，６４，７＋　、 　Ｉ（、８，９７，Ｎ、　１２．２８　；測定値：　Ｃ，６４，３５；Ｈ，８， ０Ｇ、Ｎ、　１２．＋５゜ 実施例３３ Ｎ−（３−（Ｎ″−シアノウレイド）プロピル＞　５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）− （１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリンアミド）−６−シクロへキシ ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド 実施例２４で得た化合物の代りに実施例３１で得た化合物を用い実施例２５の手 法を用いて、標記化合物を白色泡状物質として得た（５４％収率）：ｍｐＨ６− １２６℃、ＲｆＯ，３７，１ （７，５％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨＣＩ　）　、ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３）δ０ ．５１−１．９３　ｆ数本のｂｒ　、３８Ｈ）、　２．０Ｑｌｍ、ＩＨ）、　２ ．９０−３．９１［数本のｂｒ　ｍ、　１３旧、３．３９（ｄ、３ＦＩ）、４． ００（１，１Ｈ）、４．６１（ｍ、ＩＨ）、４．７Ｑ（ｄ。

２１（）　、　５．７１（ｄｄ、１Ｍ１　、５．９６（響、２！Ｉ）、　６．２ ７（ｍ、ＩＨ）、　６．３９（ｓ、ＩＨ）。

？、Ｎ−７，３９（ｍ、５Ｎ）　；　ＭＳｍ／ｅ　７８４（（Ｍ＋Ｈ＞　＋）　 。

Ｎ−（３−（（３−アミノ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミ ノ）プロピル）　５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）　−（１（Ｓ）−（４−（メトキシ メトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘキサ ンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロ ピルヘキサンアミド ３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液及び実施例２４で得た化合物の代りにヒドラジン水和物 及び実施例３１で得た化合物を用い実施例２５の手法を用いて、標記化合物を白 色粉末として得た（９１％収率）：ｍｐＨ０−１２０℃、　Ｒｆ　Ｏ，２４（１ ０％　ＭｅＯＨ−１【 １％ＮＨ０Ｈ−ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６０、５８−１．９０　ｆ 数本のｂｒｍ、約３７Ｈ）、　２．　ＩＩ（ｂｒ　ｍ、　ＩＨ）　、　２．９０ −４．０４ｆ数本のｂｔ　ａ、１５８）、　３．４７（ｄ、３Ｈ）、　４．６Ｑ （ｓ、ＩＨ）、’　４．６８（ｄ。

２１＋１　、４．５０−５．５０（ｙｂｒ　ｍ、３’Ｈ１、５，７０（ｄｄ、ｌ Ｈｌ　、　７．Ｈ−７，４３（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、　７．２９（ｓ、５ｔ（）　 ；　ＭＳ　ｍ＃　７９９（（Ｍ＋Ｈ）　）　、元素分析：Ｃ４２Ｈ７ＯＮ　８０ ７’　１．　ＯＨ２０の計算値：　Ｃ，６１，７４；Ｈ，８，８８；　Ｎ、　１ ３．７１　；測定値：　Ｃ，６１，７６；　Ｈ，７，８６；Ｎ、　Ｎ、５６゜ 一ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ）　−シクロヘキシル メチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル）メチル）−３−メチルブタンアミド ３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液及び実施例２４で得た化合物の代りに実施例３１で得た 化合物及びヒドロキシルアミン塩酸塩及びモル当量のトリエチルアミンを用い実 施例２５の手法を用いて、標記化合物を得た。

実施例３６ Ｎ−（３−（４−オキシド−４−モルホリノ）プロピル）５（Ｓ）−（２（Ｓ） −（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル −２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）− ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド０．２２ｍ１のＭｅＯＨに 溶解した、実施例１１で得た化合物（４４，１ｍｇ、０．０５６ミリモル）の溶 液を３０％Ｈ２０２水溶液（１７ｍｌ、５．７ｍｇＨ２Ｏ２，０，１６ミリモル ）で処理した。この溶液を常温で４日間、更に５０℃で１８時間撹拌した。この 溶液を濃縮し、２０ｍ１のＣＨＣｌ３及び１０ｍ１の１：１の水：食塩水彪マに 分配した。水相を抽出しく３ｘｌＯｍｌのＣＨＣｌ３）、この混合有機相を食塩 水で洗浄し、乾燥させ（Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、泡状物質になるまで濃 縮した。調製用薄相クロマトグラフィー（シリカゲル、１５％Ｍ　ｅ　ＯＨ−Ｃ ＨＣＩ　３　）により精製し、２４．８ｍｇ■ 質として得た：ｍｐ７１−８３℃；　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．６０−２． ２０　ｆ数本のｂｒｍｌ及び０．８３−０．９７　（ｓ、合計的３８８１．２． ８１１−３．０８（ｂｒ　ｓ、３Ｈ１，３，０８−３，２５（ｍ、’３旧　＋’ 　３．２５−３．５５（ｂｒ　１１）　、３．３５（纂）及び３．３７　（＋、 　合計１旧、　３．５５−３．６７（ｂｒ　ｍ、２旧、　３．６７−３．９５（ ｂｒ　ｍ、　４８）　、４．０Ｇ−４，２２［ｂｒ　Ｉ、　ｌ旧、４．２６−４ ．４０　（ｍ、　２１１１　、　４．５３−４、６３　（ｍ、　［）　、　４． ６７　Ｍ　及び４．６１１　（３合計２旧、　５．７０（ｂｒ　１．ＩＨ）　。

７．２７−７．４３（ｍ、５Ｈ）　、８．１２−８．２１（ｂｒ　ｍ、ＩＩ；　 ＵＳ　ｍ／ｅ　８０３（（Ｍ　＋Ｈ）＋）。元素分析：Ｃ４４Ｈ７４Ｎ４０９・ 　１，５Ｈ２０の計算値：Ｃ，６３，６６、Ｈ，９，３５，Ｎ、　６．７５．測 定値：　Ｃ，６３，４１；Ｈ，９，０３，Ｎ、６．５５゜ 実施例３７ 影、立吐づＵす４２」ｌ工）５工とし三島し螢ユニ」」（Ｓ）−（４−（メトキ シメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘキ サンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イ・ノ ブ口ピルヘキサンアミド Ａ、Ｎ−（（２−（０−エチル）カルボキシ）エチル２工ΣＬ二立りし二旦ｔｅ ｒｔ−ぢび２リコニ幕」！子］エニューＬ１ム仁シリョ」」ユニ之しユユムと乞 化シリ」」」ユニオキサゾリジニル）メチル）−３−メチルブタンアミド、　実 施例２人で得た化合物の代りにβ−アラニンエチルエステル塩酸塩を用い実施例 ２Ｂの手法を用いて、油状の標記化合物を得た（定量的収量）　：　Ｒｆ　Ｏ， ５５（２，５％　Ｍｅ　ＯＨＣＨＣｌ　２　）　；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６ ０．８０−１．９０　ｆ数本のｂｕｓ、約１６旧。

０．９２（ｄｄ、６Ｈ）　、１．２１１（＋、３Ｈ）、１．４９（＋、９８１． 　１．５８（ｂｒ　ｓ、３８）　。

１．６４（ｂｒ　ｓ、３８）　、　２．０３（ｓ、Ｉｌｌ、　２．５５（１，２ Ｈ）、　３．４１−３．７６ｆ数本のｍ、４１）　、４．１６（ｓ、２Ｈ）、６ ．１２（ｇ＋、ＩＩ）　：ＭＳ　園／ｅ　５１１（（Ｍ＋Ｈ）　）　。

に実施例３７Ａで得た化合物を用い実施例２Ｃの手法を用いて、標記化合物を半 固形物質として得た（６１％収率）：Ｒｆｏ、２Ｂ（５％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨＣ＋ 　）　；　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３　）δ０．６４−１．９０　ｆ数 本のｂｕｓ、約２７Ｈ）、　０．９１（ｍ、９Ｈ１，１，２９（１，３Ｈ）。

２．０６ｆｍ、ＩＨ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．９６ｆ数本のｂ 「■、１２Ｈ１、３，３７（ｓ、０１）、４゜１８（ｄｑ、２Ｈ）　、４．５０ （ｓ、ＩＨ）、４．６８ｆｔ、２Ｈ１，５，１ｌＩｆｄｄ。

Ｉｌｌ　、６．２０（ｓ、ＩＨ）、７．２８−フｊ８（ｓ、ＳＲ）　；　ＭＳ　 ａｌｅ　７６ＯＮＭ＋＋ 旧　）、７７７ＨＭ＋ＮＨ）　）。元素分析”　４２Ｈ６９”　３０９・　０． ５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，６５，５９、ｔ（、９，１？、　Ｎ、　５．４６゜測 定値：　Ｃ，６５，６６、Ｈ，８，９１；　Ｎ、　５．５４゜Ｃ９テトラヒドロ フラン（２，５ｍ１）に溶解し０℃に冷却した、実施例３７Ｂで得た化合物（１ ２５，７ｍｇ。

０．１６５４ミリモル）に、水（０，３ｍ　ｌ）に溶解した水酸化リチウム（１ ３，９ｍｇ、０．３３０８ミリモル）溶液を加えた。窒素下で０℃で２時間撹拌 した後、冷浴を取り除き常温で２時間撹拌を続けた。この反応混合液を水（１０ ｍｌ）で希釈し減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。この水溶液を ＩＮの硫酸水素ナトリウム（３ｍｌ）でｐＨ２に酸性化し、塩化メチレン（４ｘ ２０ｍｌ）で抽出した。この混合有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を無定形固形物として得た（１１２．７ ｍｇ）。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０．５％酢酸含有塩化メチレ ンに溶解した３％メタノールで溶出し、８０ｍｇの物質を得た。この物質を更に シリカゲルの調製用薄層クロマトグラフィーにかけ０．５％酢酸含有塩化メチレ ンに溶解した５％メタノールで溶出することにより精製し、標記化合物を白色無 定形固形物として得た（５３．１ｍｇ、４４％）二ｍｐＨ５−１２４℃、　Ｒｆ 　Ｏ，４５（５％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨ２ＣＩ　２．１ 豐ル０％ＨＯＡｃ添加）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ０ｊ３−２、　Ｏ５Ｉ数 本のｂｒｍ、　約３７旧、　２．８６−４．２８　ｆ数本のｂｒ　ｍ、１５Ｈｌ 　。

３．３８（ｄ、３８１．　４．６９（ｄ、　２８１　、４．７！ｌ（ｍ、Ｉｌｌ 、　５．５５（ｂ＋　ｍ、ｌ旧　。

７．０５−７．８０（ｙｂ＋　ｓ、ｌＨｌ　、７．２７−７．４８（ｓ、５Ｈ１ ；　ＭＳ　ａｌｅ　７５４（（Ｍ＋Ｎａ）　）　；　（ＦＡＢ−）　ａｌｅ　７ ３０　（（Ｍ−Ｈ）　−）。

−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニ ル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド Ａ、Ｎ−（２−シアノエチル）２　（Ｓ）−（（３−ル）メチル）−３−メチル ブタンアミド、（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミンの代りに２ −アミノプロピオニトリル塩酸塩及び当量のＮ−メチルモルホリンを用い実施例 ２Ｂの手法に従って、標記化合物を得た。

Ｂ、　実施例２Ｂで得た生成物の代りに実施例３８Ａで得た生成物を用い実施例 ２Ｃの手法に従って、標記化合物を得た。

８Ａで得た生成物の代りに実施例３８Ａで得た生成物を用い実施例２９Ａの手法 に従って、標記化合物を得た。

Ｂ、　実施例２Ｂで得た生成物の代りに実施例３９Ａで得た生成物を用い実施例 ２Ｃの手法に従って、標記化合物を得た。

実施例４Ｏ Ｎ−（Ｎ−−シアノウレイド）　５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）　−（１（Ｓ）−（ ４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル） エトキンヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（ Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド Ａ、　Ｎ−アミノ５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）　−（１（Ｓ）　−（４−（メトキ シメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エトキシヘキ サンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプ ロピルヘキサンアミド、１．２−ジアミノ−２−メチルプロパンの代りにヒドラ ジン水和物を用い実施例１０の手法にしたがって所望の化合物を得た。

Ｂ、　Ｎ−（Ｓ−メチル−Ｎ′−シアノイソチオウレイド）５　（Ｓ）−（２（ Ｓ）−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボ ニル−２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド、　実施例１６で得た 化合物の代りに実施例４０Ａで得た化合物を用い実施例２４の手法を用いて標記 化合物を得た。

Ｃ０実施例２４で得た化合物の代りに実施例４０Ｂで得た化合物を用い実施例２ ５の手法を用０て標記化合物を得た。

凡ムニム旦１Ｚ辷旦べ１ヱ乙二に盃亙り互互１三上二にｌ□二色）ｘ凡１ヱΣ土 二ヱＬ土ヱと二亙二之スユΔま上Ａ二１工先しユ旦凡兄土λ二主」主二二乙又１ 三ｖｔｂニヱヱ２１ユ」実施例２４で得た化合物及び３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液の １代りに実施例４０Ｂで得た化合物及びヒドラジン水和物を用０実施例２５の手 法を用いて標記化合物を得た。

実施例４２ 先１ヨヒ堅ノ正△土乙［づＬ」二１ユ土ムＬ二りぜ１１乞りしムヨ３　（Ｒ）、 　４　（Ｒ上皿ヱ望り二５Ｚジげヱニ」工幻、ゴＪエユ匹１Ｌ二り一鰻ユニエ土 二ふＬ口ジ」」Ｌ（へ）」３ユヱヱニＬづ差ニュＬ１臼吐フ止三ムＬ口堅エヘキ サンアミド Ａ、　Ｃｒすｉ、５Ｒ−エニＲ）二し二ロコゴ」二１工土１キシカルボニル）− ４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−，２−−ジフルオロ−２′−エトキ シカルボニル−１゛−（ヒドロキシ）エチル）−２，２−（ジメチル）オキサゾ リジン、　テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した（４Ｓ。

５Ｒ）−３−に一≦Ｌ￥４セブチルオキシ力ルボニル）−４−（シクロヘキシル メチル）−２，２−（ジメチル）オキサゾリジン−５−カルボキシアルデヒド（ １，２０ｇ、３．７０ミリモル。

Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｓ、Ｈ，ら、ＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、。

１９９０年、３３．１５８２）に、酢酸ブロモジフルオロエチル（１，５０ｇ、 ７．３９ミリモル）及び亜鉛（０，６０ｇ。

９．２ミリモル）を加えた。この反応液が入っているフラスコを超音波洗浄洛中 に１時間置いた。この混合液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液に加え、酢酸エチル中 に抽出し、Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ蒸発させた。残存物をシリカゲルのり０ マドグラフイーにかけヘキサンに溶解した１０％酢酸エチルで溶出して１．３０ ｇ、（７８％）の所望の生成物を油状物質として得た：　Ｒｆ　Ｏ，２６（２０ ％酢酸エチル／８０％ヘキサン）；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ４．３５（ｑ、 ２Ｈ）、　４．２０−３．９７（■、３８）　、　１．５４（雪、３Ｈ）、１． ５０ｆｔ、３Ｈ１，１，４８（＋、９Ｈ１，１ｊ７ｆｔ、３８）。

Ｂ、　（４３，５Ｒ，１−Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル”） −４−（シクロヘキシルメチル）−５−［１′、３″−ジヒドロキシ−（２”、 ２−−ジフルオロ）プロピル］−２，２−（ジメチル）オキサゾリジン、メタノ ール（１０ｍｌ）に溶解した実施例４２Ａで得た化合物（１，２８ｇ、２．　８ ５　ミＵ　モ／Ｉ／）を、ＮａＢＨ４（０，２２ｇ、５．８２ミリモル）で処理 した。８時間後、Ｎａ　ＢＩ３　（０−１１ｇ。

２．９１ミリモル）を加え、この混合液を１４時間撹拌した。

溶媒蒸発後、この混合液をエーテル及び飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液の間に分配し 、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ蒸発させた。

残存物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけヘキサンに溶解した２０％酢酸 エチルで溶出して０．７９ｇ　（６８％）の所望の生成物を固形物として得た： ｍｐ１４８−１４９℃、Ｒｆ、■ ０、４５　Ｆ５０％　酢酸エチル１５０％ヘキサン）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） 　δ４．３１−４．２３１１．ｌ旧　、４．０７−３．８３（會、４１１１　、 　１．６２（＠、３Ｈ１，１，５４［＋、３）１）、１．４８１，９Ｈ）。

Ｃ，（４３，５Ｒ，１″Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４ −（シクロヘキシルメチル）−５−［２−，２’−ジフルオロ−１゛−ヒドロキ シ−３’−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル］−２，２−（ジメチル ）オキサゾリジン、ピリジン（５ｍｌ）に溶解した実施例４２Ｂで得た化合物（ ０，３７４ｇ、０１９１８ミリモル）を、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリ ド（０，１９５ｇ。

１．０２ミリモル）で処理した。０℃で２６０時間後、この混合液を蒸発させ、 エーテルに溶解し、０．５ＭのＨ３ＰＯ４、飽和ＮａＨＣＯ溶液及び食塩水で続 けて洗浄した後Ｎ　ａ　２Ｓ０４で乾燥させ蒸発させ０．５１０ｇ　（９９％） の泡状物質、　１ を得た：　Ｒｆ　Ｏ，７０Ｆ５０％酢酸エチル１５０％ヘキサン）、ＨＮＭＲ（ ＣＤＣ１３）　δ４．５６−４．４２１■、１１１１　、　４．３２−４．ＩＮ ｌ、２１１＋。

４、　［１５−３，８０（會、２Ｈ）　、２．４７（ｓ、Ｎｉ１．　１．５３（ ＋、３Ｒ）、１．５ｏｆｔ、３８）。

１、４８　（＋、　９旧。

Ｄ、　（４３，５Ｒ，１−Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル’） −４−（シクロヘキシルメチル）−５−［３゛−アジド−２−，２−−ジフルオ ロ−１′−（ヒドロキシ）プロピル］−２．２−Ｃジメチル）オキサゾリジン、 ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した、実施例４２Ｃで得た化合物（０， ３００ｇ、０１５３４ミリモル）及びＬ　ｉＮ　３（０，１３０ｇ、２．６６ミ リモル）を、９０℃で４８時間加熱した。この混合液を酢酸エチルで希釈し、水 及び食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ蒸発させた。残存物をシリカ ゲルのクロマトグラフィーにかけヘキサンに溶解した８−１２％酢酸エチルで溶 出して０．１６５ｇ（７２％）の所望の生成物を油状物質として得た：Ｒｆ０． ３５　（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン’）　；　Ｒｆ　Ｏ，３５（２０％ 酢酸エチル／８０％ヘキサ、Ｉ ン）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　６４．２７−４．１８　［ｍ、　０１）　、４ ．０ｎ−３，６０（曽、４１（）、　Ｉ、６０（ｓ、３１１．　１．５２（ｓ、 ３Ｈ１，１，４８（奪、９Ｈ）。

Ｅ、　（４３，５Ｒ，１”Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオー　キシカルボニル ’ｌ−４−（シクロヘキシルメチル）−５−［：ｌ”、２−−ジフルオロ−３゛ −ジメチルアミノ−１゛−（ヒドロキシ）プロピル］−２，２−（ジメチル）オ キサゾリジン、　メタノール（５ｍ　ｌ）に溶解した実施例４２Ｄで得た化合物 （０，１６５ｇ、０．　３８１ミリモル）、３５％ホルムアルデヒド水溶液（０ ，３ｍ１）及び１０％Ｐ　ｄ／Ｃ（０，１５ｇ）を、水素雰囲気下で１６時間撹 拌した。この混合液を濾過及び蒸発させて０．１５７ｇ　（９５％）の所望の生 成物を固形物として得た：ｍｐ１２０−１２１℃、Ｒｆｆ１．３９（５０％酢酸 エチル１５０％ヘキサンｌ　；　Ｉｆ−Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６４．２ｇ− ４，１５（ｂ＋、Ｉｌｌ、４．０２（ｄ、ＩＩＩ）、３．９６−３．８３ｆ−、 １ｌ１１，３．１１８−２、７６　（ｓ、　２旧、２．３９（ｓ、６８）、１． ５９ｆＩ、！８１．　１．５３　（ｓ、　３旧、　１．４９　（ｓ。

９ｎ１元素分析：０２２Ｈ４ＯＮ２０４Ｆ２の計算値：　Ｃ，６０，Ｈ；Ｈ，９ ，２８；　Ｎ、　６．４５．測定値：　Ｃ，６ｆ１．７０　Ｈ，９，２２；　Ｎ 、　６．２５゜Ｆ、　実施例４２Ｅで得た化合物（０，０２８ｇ。

０．０６４ミリモル）を４Ｍ）（Ｃ１／エタノール中で１時間撹拌し、エーテル チェーサーで蒸発させた。この残存物に実施例１で得た酸（０，０２７ｇ、０． 　０６６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，０２８ｇ、　０ ．　２０７ミリモル）、ジメチルホルムアミド（０，５ｍ１）及びＮ−メチルモ ルホリン（０，０２１ｍ１．０．１９１ミリモル）を加えた。

この混合液を一２３℃に冷却し１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カ ルボジイミド塩酸塩（０，０１８ｇ。

０．０９４ミリモル）で処理した。−２３℃で２時間、常温で１４時間経過後、 混合液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液に加え、酢酸エチル中に抽出した。この有機 相を水及び食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残存物 をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ酢酸エチルで溶出し、０．０１３４ｇ （３０％）の所望の生成物をガラス状物質として得た：Ｒｆ０．１５（酢酸エチ ル）。元素分析”３６Ｈ５９Ｎ３０７　Ｆ２の計算値：　Ｃ，６３，２３；　Ｈ ，１７Ｇ、　Ｎ、　６．１４；測定値：　Ｃ，６３，１３。

Ｈ，８，６９，Ｎ、５．９２゜ ＣＩ２Ｃｌ２（１に溶解した塩化オキザリル（０，０３０ｍ１゜０．３５ミリモ ル）に、ＣＨ２Ｃｌ２　（１ｍｌ）に溶解したジメチルスルホキシド（０，０４ ０ｍ１，０．５６ミリモル）を−６０℃で加えた。１５分後、ＣＩ（Ｃ１２（３ ｍｌ）に溶解した、実施例６４で得た化合物（０，０５０９ｇ、０．　１１７チ ルアミン（０，１２５ｍ１．０．８９２ミリモル）を加えた。

３０分後、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液（２ｍｌ）で反応を停止させ、エーテルで 希釈し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液及び食塩水で洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥さ せ蒸発させて０．０４６ｇ　（９１％）の所望の生成物を油状物質として得た： 　Ｒｆ　Ｑ、　５１１＜５０％酢酸エチ、１ ル１５０％ヘキサンｌ　、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ４、？３（１゜ＩＨＩ　、 ２．３２（ｓ、６Ｈ１，１，４！ｌ（ｓ、９月。

Ｂ、　実施例４３Ａで得た化合物及び実施例４２Ｆの手法を用いて所望の生成物 をガラス状物質として得た：Ｒｆ０．２９（酢酸エチル）。ＨＲＭＳ　：　Ｃ３ ６Ｃ５６Ｈ５０ｙ　Ｆ　２の（（Ｍ＋Ｈ）＋）としての計算値：　０２．４２４ ３　；測定値：　０２．４２１８゜シルメチル−５−［２”−アジド−（１−， １−−ジフルオロ）エチル］−２−オキサゾリジノン（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｓ 。

Ｈｏら、ＵＳ　４，８５７．５０７）を実施例４２Ｈの手法を用いて７３％の収 率で所望の生成物に変換した：　Ｒｆ　Ｆ２６［５０％、１ 酢酸エチル／５０％ヘキサン）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ２．９４（ｄｄ＋ｌ 、１８１．　２．７１（ａｄｄ、ＩＩＩ）、２．’３６（ｓ、６Ｈ）。

Ｂ、　（３Ｒ，４３）−４−アミノ−５−シクロへキシル−２，２−ジフルオロ −１−ジメチルアミノ−３−（ヒドロキシ）ペンタン、ジオキサン（９ｍｇ）に 溶解した、実施例４４Ａで得た化合物（０，２４３ｇ、０．　８４０ミリモル） 及び水酸化バリウム８水和物（０，５３０ｇ、１．８８ミリモル）及び水（６ｍ ｇ）を１７時間加熱環流した。この混合液を濾過し、水で希釈し、エーテル中に 抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて０．１８５ｇ　（８３％）の所望 の生成物を固形物として得た：ｍｐ４７−４９℃；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　） ６３．５７（ｌｄ、１ｌ（）　、３．３４（ｄｄ、ｌｉ＋１　、　２．９８（ｄ ｄｄ、ＩＨ）、２．７２（ｄｄｄ、ＩＨ）。

２．３７（Ｉ、　６８）。元素分析：Ｃ１３Ｈ２６Ｎ２０Ｆ２の計算値：Ｃ，５ ９，０６、Ｈ，９，９１ｉ　Ｎ、　１０．６１１　；測定値、Ｃ，５９，イ１　 ；Ｈ，９，９Ｑ、　Ｎ、　＋０．４３゜ 旦ユ　実施例４４Ｂで得た化合物及び実施例４２Ｆの手法を用いて所望の生成物 をガラス状物質として得た：Ｒｆ０．３４（５％メタノール／９５％クロロホル ム）。元素分析：Ｃ３５Ｈ５７Ｎ３０６　Ｆ２の計算値：　Ｃ，６４，２９；　 Ｈ，８，７９；Ｎ、！、４３；測定値：　Ｃ，６４，４１；　Ｈ，＋１．４２； 　Ｎ、　６．４３゜実施例４５ Ｎ−（５−シクロへキシル−２，２−ジフルオロ−１−ジメチルアミノ−３−オ キソペンタン−４（Ｓ）−イル）　２　（Ｓ）　−（Ｉ　Ｃ３）−（４−（メト キシメトキシ）ピペリジン−１−イル−カルボニル）フェニルエトキシ）ヘキサ ンアミド実施例４４Ｃで得た化合物及び実施例４３Ａの手法を用い所望の生成物 をガラス状物質として得た：　Ｒｆ　ｆｌ、　４９（５％メタノール／９５ｘり ｏｏホルム）　；　ＭＳ　ａｌｅ　６５２（ＣＭ＋　Ｈ）　）。

実施例４６ Ｎ−（ビス（ジメチルアミノ）メチレン）　５　（Ｓ）　−（２（Ｓ）−（１（ ！９）−（４−メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フ ェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクａヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキ シ−２−（Ｓ’）−イＡ、　（４Ｓ、５３．２’５）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル オキシカルボニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−［３゛−メチル−２ ’−［（テトラメチルグアニジニル）カルボニルコブタン、ジメチルホルムアミ ド（２ｍｇ）に溶解した２（Ｓ）−（Ｃ３（ｔｅｒｔ−ブチルオー！−シカＡｔ 　ホニル−２，２−ジメチル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｓ）−オ キサゾリジニル）メチル）−３−メチルブタン酸（Ｆｕｎｇら、ＰＣＴ特許ＷＯ ９００３９７１）（５０，０ｍｇ、０．１２１ミリモル）及び１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（２５，０ｍｇ、０．１８５ミリモル）に、Ｎ−メチルモルホ リン（０，０１３ｍ１．０．１２ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ゛−（ジメチル アミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（３３，０ｍｇ、０．１７０ミリモル） を０℃で加えた。この混合液を０〜１０℃で２４時間撹拌し、−２３℃に冷却し 、１．１．３．３−テトラメチルグアニジ：／（０，０６０ｍ１゜０．４７８ミ リモル）で処理した。−２３℃で２時間、常温で４０時間経過後、この混合液を 飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液に加え、酢酸エチル中に抽出した。有機相を水及び食 塩水で洗浄した後、Ｎａ、ＳＯ２で乾燥させ蒸発させて６４°、４ｍｇ　（１０ ０％）の油状物質を得た：　Ｒｆ　０．２２（１０％メタノール／９０％クロロ ホル、！ ム）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　δ２．９０　（１，１２旧、１．４８（富。

９Ｈ）　、１．ＯＨｄ、３１１）、０．９５＋ｄ、３旧。

Ｂ、　実施例４６Ａで得た化合物を脱保護し、実施Ｎ２Ｃの手法によりカップリ ングして所望の生成物をガラス状物質として得た：　Ｒｆ　０．１２（１０％メ タノール／９０％クロロホルム）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ６．１４．６． ０５（２ｄ、合計Ｉｌｌ＋　、　３１４（ｓ、３Ｂ）、　２．９１（ｓ、１２Ｈ １゜実施例４７ （２３，４９，１”Ｒ，２−３）−２−（２−アミノ−３−シクロへ牛シルー１ −ヒドロキシ）−４−（ベンジルスル本ニルメチル）テトラヒドロフランの２　 （Ｓ）−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル−カル ボニル）−フェニルエトキシ）ヘキサン酸アミド Ａ、　（３ｓ、５Ｓ、４−９．５−Ｒ）−５−［３−−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル）−４−−（シクロヘキシルメチル’）−２−，２−−（ジメチル ）オキサゾリジン−５′−イル］　−３−（ベンジルチオメチル）ジヒドロフラ ン−解した（５Ｓ、４−８，５”Ｒ）−５−１：３−−　（ｔｅｒｔ　−ブチル オキシカルボニル）−４−−（シクロヘキシルメチル）−２−，２″−（ジメチ ル）オキサゾリジン−５′−イル］−３−（メチレン）ジヒドロフラン−２（４ Ｈ）−オン（９０５ｍｇ、２．３０ミリモル、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｓ、Ｈ，ら 豊Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９９０年、３３．１５８２）に、トリエチルアミン （０，４２ｍ１，３．０ミリモル）及びベンジルメルカプタン（０，３１ｍ１， ２．６ミリモル）を加えた。

この混合液を５０℃で４８時間加熱し、冷却し、エーテルで希釈し、水及び食塩 水で洗浄した後、Ｍｇ５０４で乾燥させ、蒸発させた。残存物をシリカゲルのク ロマトグラフィーにかけ、ヘキサンに溶解した１０％酢酸エチルで溶出し、３１ ５ｍｇ（２６％）の５Ｒ−異性体を得た：ｍｐ１４４〜１４６℃；Ｒｆ　０．２ ６　（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン）。元素分析ｃ２９Ｈ４３Ｎｏ５ｓの 計算値：　Ｃ，６７，２ｇ　、　Ｈ，８，３７，Ｎ、　２．７１．測定値：Ｃ， ６６，８９、Ｈ，８，３６；　Ｎ、　２．６２゜５ｓ−異性体（４８３ｍｇ。

４１％）もまた単離した：ＭＰ　１１４−１１５℃、　Ｒｆ　Ｏ，２６（２０％ 酢酸エチル／８０％へキサン）；元素分析：　Ｃ２９Ｈ４３Ｎ　Ｏ５Ｓ　ノ計算 値：　Ｃ，６７、Ｈ、Ｈ，８ｊ７．　Ｎ、　２．７１．測定値：　Ｃ，６７，３ ６；Ｈ，８，４５，Ｎ、２．６４゜ Ｂ、　（４Ｓ、５Ｒ，１−３，３”５）−３−（ｔｅｒｔ　−ブチルオキシカル ボニル）−４−（、シクロヘキシルメチル）−５−［１″、４゛−ジヒドロキシ −３″−（ベンジルチオメチル）ブチル］−２，２−（ジメチル）オキサゾリジ ン、　エタノール（２ｍｌ）に溶解した、実施例４７Ａで得た５８−異性体（３ ９９，６ｍｇ、０．７７２ミリモル）を、Ｃａ　Ｃｌ　２（１５６ｍｇ、１．５ ５ミリモル）で処理した。均質溶液を得た後、テトラヒドロフラン（１，２ｍ１ ）、続いてＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４（１１７ｍｇ、３．０９ミリモル）を加えた。常温 で２０時間経過後、混合液をエーテルで希釈し、０．５ＭのＨ，ＰＯ４、飽和Ｎ 　ａ　ＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発さ せた。残存物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンに溶解しｆ− ２５％酢酸エチルで溶出し、３７９．１ｍｇ　（９４％）の所望の生成物を固形 物として得た：ｍｐ９９〜１０１℃；　Ｒｆ　Ｏ，４７（５０％酢酸エチル／Ｓ ｏ％ヘキサン）。元素分析：　Ｃ２９Ｈ４７Ｎ　Ｏｓ　Ｓの計算値：　Ｃ，６Ｇ 、７６　。

Ｈ，９，０ｇ、　Ｎ、　２．６８；測定値：　Ｃ，６６，７６；　Ｈ，９，０３ ；Ｎ、２．７６゜ Ｃ，（４３，５Ｒ，２−３，４−９）−３−（ｔｅｒｔ　−ロフラン（６ｍｌ） に溶解した、実施例４７Ｂで得た化合物（３４１，１ｍｇ、０．６５４ミリモル ）及びトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ、１．５０ミリモル）を、−１０℃ でジエチルアゾジカルボキシレート（０，２０ｍ１，１．３ミリモル）で処理し た。−１０℃で９０分、常温で１８時間経過後、溶媒を蒸発させ、残存物をシリ カゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンに溶解した４％酢酸エチルで溶出 し、２７４ｍｇ（８３％）の白色固形物を得た：ｍｐ６７〜６９℃、ＲｆＯ，５ ２（２０％酢酸エチル／８Ｇ％ヘキサン）。元素分析：ｃ２９Ｈ４５ＮＯ４Ｓの 計算値：　Ｃ，６９，＋５　；　Ｈ，９，００；　Ｎ、　２．Ｈ，測定値：Ｃ， ６９，ｆｆ３　、　Ｈ，８，９５，Ｎ、２．Ｈ。

テトラヒドロフラン−２′−イルコオキサゾリンン、　ＣＨ２ＣＩ　２　（８ｍ 　ｌ　）に溶解した、実施例４７Ｃで得た化合物（１４５，０ｍｇ、０．２８８ ミリモル、）を、メタ−クロロ過安息香酸（３００ｍｇ、０．９ミリモル、純度 ５０％）で処理した。常温で３０分経過後、混合液を蒸発させ酢酸エチルに溶解 し、１：１の１Ｇ％Ｎａ２ｓ０３水溶液／飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ水溶液、飽和Ｎ 　ａ　ＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発 させて、１５２ｍｇ（９９％）の白色固形物を得た：　ｍ　ｐ　１７８〜１７９ ℃、ＲｆＯ，５２ｆ５０％酢酸エチル１５０５１ヘキサン）。元素分析：ｃ２９ Ｈ４５ＮＯ６Ｓ　−０，５Ｈ２Ｃｌ）計算値：　Ｃ，６４，２１；　Ｈ，８，５ Ｇ。

Ｎ、　２．６４；測定値：　Ｃ，６３，９４、Ｈ，８，５１；　Ｎ、　２．５？ 。

見ユ　実施例４７Ｄで得た化合物を脱保護し、実施例２ｃの手法によりカップリ ングして、所望の生成物を泡状物質として得た：ＲｆＯ，！（酢酸エチル）。元 素分析”　４３Ｈ６４Ｎ２　ｏ９Ｓ　−Ｌ７５Ｈ２０ノ計ＪＥ［：　Ｃ，６４， ６８；　Ｈ，１２７；　Ｎ、　３．Ｈ；測定値：　Ｃ，６４，４７、Ｈ，ｇ、ｏ ａ；　Ｎ＋　３．５５゜キシヘキサンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ） −ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−１−ヘキサノールＡ、　（２３，４８ ，５８）−５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−シクロへキシル−２ −イソプロピル−１゜４−ヘキサンジオール、　４０ｍ１のＴＨＦに溶解した（ ２Ｓ。

４３．５Ｓ）−５−アミノ−６−シクロへキジルー−４−ヒドロキシ−２−イソ プロピルヘキサン酸ラクトン（１，０ｇ。

２．６ミリモル、Ｂｒａｄｂｕｒｙら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。

１９９０年、３３．２３３５−４２）　、塩化カルシウム（０，５７３ｇ、５． ２ミリモル）及び水素化硼素ナトリウム（０，３９ｇ、１０．５ミリモル）を、 ０〜５℃で２時間、室温で２時間撹拌した。この反応液を０〜５℃に再冷却し、 ニーチルを加え、気体発生が止まるまでＩＭの硫酸水素カリウムを加えた。分離 した有機層を飽和重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムで続けて洗浄した後、乾 燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒の蒸発により０．９１０ｇの粗白色固形物を得、 カラムクロマトグラフィーにかけ１：３の酢酸エチル−ヘキサンで溶出すること により精製し、０．７５４ｇ　（７４％）のジオールを得た：ｍａｌ１１〜１１ ２℃；　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．４＋−７、２７Ｃ１１，５ｔｌ、Ｐｈｉ 、　５．　Ｉｌｌ、　２１１．０−ＣＨ２）　、　４．９１　（ｂｒ　、ｄ、　 ＩＬ　Ｊ＝９Ｈｔ。

ＮＨ）　、　３．７７−３．５６（ｂｒ　ｍ、３１１．ＨＯＣＨ２及びＨＯＣＨ ）　、　３．０５　ｆｂ口。

１８、ＯＲＩ、　２．２５（ｂｒ　＋、ｌＲ，０）Ｉ）、　０．１１７（ｄｄ、 ６ＬＩ：３及び７Ｈ！、イソブｏ　ヒル）；　Ｉ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３　）　３ ６１７．　３４２１　２９５７−２８３５．１７０７゜＋５０５．１４４２．１ ２２３．及び１０３８ｃｍ−’。元素分析ＣＨＮｏ　の計算値：　Ｃ，？０．５ ５　、　Ｈ，９，５２，Ｎ、　３．ｓａ；測定値；Ｃ，７Ｇ、９ｇ　、Ｈ，９， ６３，Ｎ、３．５５゜Ｂ、　（２３，４３，５Ｓ）−５−アミノ−６−シクロヘ キジルー２−イソプロピル−１，４−ヘキサンジオール。

１００ｍ１のメタノールに溶解した実施例４８Ａで得たジオール（０，３５０ｇ 、０．８９ミリモル）及び４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを４気圧で水素化した。触 媒の濾過及び溶媒の蒸発により２３０ｍｇのアミノジオールを得、更なる精製を することなく用いた。

立エ　実施例２Ｃ，パート２の手法を用いた：１．５ｍｌのＤＭＦに溶解した、 実施例１で得た１９１ｍｇ　（０，４ミリモル）の酸、実施例４８Ｂで得たアミ ノジオール（１１０ｍｇ。

０．４２７ミリモル）及びＨＯＢＴ　（９５ｍｇ、０．７ミリモル）を−２３℃ に冷却し、ＥＤＣＩ　（９０ｍｇ、０．４４ミリモル）を加えた。反応混合液を 撹拌し、１８時間に亘って徐々に室温まで温めた。ＤＭＦを蒸発させ残存物をフ ラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）によって精製し た。所望の生成物を４０％収率（１０８ｍｇ）で分離した。

ｍｐ４７〜５４℃；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７、３８−７．２６（ｓ、ｓ Ｈ，Ｐｂ）　、　５．８７−５．７（ｂｒ　ｄｄ、２ツのｏ−トｖ−、１８．ア ミドＮｉ＋）　、　４．６５　（ｚ、２１１゜０ＣＩＩ　Ｏｌ、　４．５９−４ ．５１（４本のｓ、ＩＨ，Ｃ０ＣＨＯ）、　３．３５ｆｔ、３Ｈ，ＣＨ３０）。

０、９６−０．８３　Ｃ６本の■、６Ｈ，イソプロピル）、ＩＲ（ＣＤＣｌ２） ３３８０、　２９４０−２ｇ４０　、１６４４．　１５２０．　１４４４．　１ １４２．　１０９１　１ｆｌｊ＆。

＝！ ８７Ｇ−９５０、及び７９５−６００　ｃ−。元素分析：Ｃ３７Ｈ６２Ｎ２０７ の計算錬： Ｃ，６１１，７０、Ｈ，９，６６、Ｎ、　４．３３．測定値：　Ｃ，６７，９９ ；Ｈ，９，５３，Ｎ、　４．４１゜ 実施例４９ Ｎ−（３−（４−モルホリノ）プロピル５　（Ｓ）　−（Ｎ−（１（Ｓ）−（４ −メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチ ル−Ｌ−ノルロイシンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド Ａ、　Ｎ−（３−（４−モルホリノ）プロピル（２Ｓ、４３゜２−イソプロピル −４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオルキシカルボニルアミノ）−２−シクロへキ シル］エチルーγ−ブチロラクトン（４，ＯＯｌ　８　ｇ、１１．　３２ミリモ ル。

Ｂｒａｄｂｕｒｙ、Ｒ，Ｈ，ら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、１９８９年 、３０．３８４５）及び４−（３−アミノプロピル）モルホリン（１６，５ｍｌ 、０．１１２４ミリモル）を６０℃で９６時間温めた。反応混合液を水（１５０ ｍｌ）及び塩化メチレン（１２０ｍｌ）の間に分配した。有機相を水（３Ｘ１０ ｍｌ）及び食塩水（ｉｏｏｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下 で濃縮して固形物を得、それを熱酢酸エチルから再結晶させ、標記化合物を得た （４．　７１９　ｇ。

８４％）：ｍｐ１６１−１６２℃、　Ｒｆ　Ｏ，＋８＋７．５％ＭｅＯＨ−ＣＨ Ｃｌ　）　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．７３−１．０４　（ｂｒ　ｍ１及び１ ９３（２本の重なり合ったｄ１合計ｇｅｌ　、　１．０５−１．５０（ｂｒ　ｗ ）及び１．４５（ｓ、合計１７Ｈ）、　１．５８−１．７７（ｂｒ　ｍ、　ｌ０ Ｈ）　、　１．７９−２．０３（ｍ。

４８）　、２．４１−２．５２（ｍ、６１（１、３，２５−３，４５（ｍ、２Ｈ １、３，４３−３，５９（ｂｕｓ、０１１．　３．６ｇ−３，７４ｆｓ、４１１ ）　、３．９０−４．１０（ｂｒ　ｓ、ＩＩ）、　４．６５（ｂｔ　ｄ。

ＩＮ）　、　７．０４（ｂｔ　ｓ、ＩＨ）　；　ＭＳ　ｍａｔ　４９８（（Ｍ＋ Ｈ）　＋）　、　元１分析二Ｃ２７ＨＳＩＮ　３０　ｓ　・Ｈ２０（’）計算値 ：（：、　；Ｈ，；Ｎ＋　。

測定値：Ｃ，；Ｈ，；Ｎ、。

Ｂ、パート１．　塩化メチレン（１６ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却した、実施例 ４９ａで得た化合物（３，１７６５ｇ。

６．３８ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（１６ｍ　ｌ）を３０分に亘って加え た。得られた溶液をＯ’Ｃで４時間撹拌した後、更なるＴＦＡ　（６ｍｌ）を加 えた。２時間後、このフラスコを密封し冷蔵庫に１２時間静置した。この混合液 を減圧下で濃縮し、得られた残存物を４Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし た。この溶液を塩化ナトリウムで飽和し、クロロホルムに溶解した５％インプロ パツール（４Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。

この混合有機抽出液を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、真空で濃縮してＮ−ＣＣ４−モルホリノ）プロピル］　−５（Ｓ）−アミノ− ６−シクロへキシル−４（ｓ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−イソプロピルヘキサ ンアミド（２，８８５１ｇ、１００％）をロウ状固形物として得た：’ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ２）δ０．７０−１．００（ｂｒ　ｍｌ　、＋１２（ｄ）及び０．９ ５　（ｄ、合計ａｌｌ）　、　１．１１１１−１．９３＋数本のｂｕｓ、約１９ １１１．２．０３−１１４ｇ層、ＩＩＩＩ　、２．４０−２．５１ｆ■、６１１ ）　、２．５２−２．６２（■、Ｉｌ’ｌ）　、３．Ｈ−３，１４（■、ＩＨＩ 、　３．２５−３．４５（−，２１１）　、３．６５−３．１１０（霞、４［１ １、８，７７−６，８５（ｂｒ　ｍ、ＩＨ）；ＭＳｍ／ｅ３９ｇ（（Ｍ＋Ｈ）　 ）、元素分析：０２２ＨＮ　Ｏ−１，５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，６２，２３、Ｈ ，１１１，９２；Ｎ、１９Ｇ、測定値：　Ｃ，６２，６３、Ｈ，１０，５７、Ｎ 、　９．７Ｇ。

パート２．　ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２４ｍ　ｌ）に溶解し一１０℃ に冷却した、上記アミノアルコール（２，７９４２ｇ、６．３８ミリモル）、実 施例７４で得た化合物（２，７２１７ｇ、６．　６９５ミリモル）、１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１，４６２６ｇ。

９．５５ミリモル）及びＮ−メチルモリホリン（ＮＭＭ）（１，０５ｍ１．０． ９６６ｇ、９．５５ミリモル）に、１−エチル−３−（３−−ジメチルアミノ） −プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）（１，５９１０ｇ、８．３０ミリモル）を 加えた。この反応混合液を一１０℃で撹拌し、徐々に常温に温め、常温で３日間 撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した後、塩化メチレン（７５ｍｌ）及び４ ：１の飽和重炭酸ナトリウム／水（２Ｘ２５ｍｌ）の間に分配した。有機相を食 塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して無定 形の固形物を得た（２．　０３１４　ｇ、２．　５３２５ミリモル、９４％）。

シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ塩化メチレンに溶解したメタ ノールの勾配（１０％、１５％）で溶出して標記化合物を無定形固形物として得 た（１．７４ｇ、６５％）：ｍｐ８５〜９５℃、　Ｒｆ　０．　＋９（６％Ｍ　 ｅ　ＯＨＣＨＣｌ　）　；　’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３）δ０．６７−１ ．　Ｇｏ　（ｂｒ　ｍｌ　、　０．８９　（１）及び（ｄ、合計Ｉｔ）１１．１ ．００−２．００（数本のｂｒ　ｍ、２９Ｈ）　、　２．０−２．１４（ｓ、１ １＋）、　２．２０−２．４０（ｂｒ　ｍｌ　及び２、４０−２．６０（ｂｒ　 ｍ、　合計６１１）、　２．６７−２．１１７　（１１，３Ｂ＞　、　２．９５ −３．０７（ｂ「ｌ）及び３．１６−３．３４　（ｂｒ　ｍ、合計３旧、　３ｊ ６（２ｇ１及び３．３４−３．９５（数本の　ｈａｍ、合計＋４Ｈ１，４，６５ （２Ｉ、２Ｈ）　、　６．７３−６．９１（ｂｒ　ｓ、２８１゜７．２０−７． ３５（ｍ、５Ｈ）　；　ＭＳ　ａｌｔ　７８６（（Ｍ＋Ｈ）　）　、元素分析： ＣＨＮ　Ｏ−ＨＯの計算値：Ｃ，、ｔ（、、Ｎ、　；測定値：Ｃ，、Ｈ，；Ｎ、 。

実施例５Ｏ Ｎ−（２−ピリジルメチル）５　（Ｓ）−（Ｎ−（Ｉ　Ｃ３）−（４−（メトキ シメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチル−Ｌ− ノルロイシンアミド’）　−６−手法を用い、代替物として２−（アミノメチル ）ピリジンを用いて標記化合物を得た：ｍｐ１２８〜１２９℃、’ＨＮＭＲ（Ｃ Ｄ　Ｃｌ　３　）　δ　Ｇ、９５（ｄ、６Ｈ）、　１．０６−Ｌ、２５（ｂｒ　 ｍ、６旧、　１．４５（ｒ。

９８）　、１．６Ｈｍ、７）１１．　１．７５−１．９６（ｂｒ　ｍ、４１１１ ．　２．Ｌ７（ｄｄｄ、ＩＲ）、３．４４（ｄ、ＩＨｌ、３．５４（ｂｒ　＋、 １Ｉ（）　、４．２８（ｄｄ、Ｉｌｌ　、４．７２（ｄ、ＩＨＩ、５．０２（ｄ ｄ、１）１１　、　７．５０（ｂｒ　ｓ、１８）　、７．２２（ｄｄ、ＩＩＩ） 　、７．２８ｆｄ、ＩＨ）、７．６９（ｄｄｄ、Ｉ）１１．８．４３（ｄ、Ｉｌ ｌ　；　ＭＳ　ａｌｅ　４６２（（Ｍ＋Ｈ）　＋）　、元素分析：Ｃ２６Ｈ４３ Ｎ３０４の計算値：　Ｃ，６７，６５、Ｈ，９，３９；　Ｎ、　９．ＩＧ。

測定値：　Ｃ，６７，６Ｇ　、　Ｈ，９，２９，Ｎ、　９．１２゜Ｂ、　実施例 ４９Ａで得た化合物の代りに実施例５０Ａで得た化合物を用い実施例４９Ｂの手 法を用いて標記化合物を得た：ｍｐ　℃；　Ｒｆ　０Ｊ２（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ Ｃ１）；　’Ｈ元素分析：ＣＨＮ　Ｏ−ＨＯの計算値：Ｃ，、）１゜ｌ　１　ｏ ｐ　２ ；Ｎ、；測定値：Ｃ，；Ｈ，；Ｎ、。

実施例５１ Ｎ−（３−ピリジルメチル）５　（Ｓ）　−（Ｎ−（１（Ｓ）−（４−（メトキ シメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチル−Ｌ− ノルロイシンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ） −イソプロピルヘキサンアミド Ａ、　Ｎ−（３−ピリジルメチル）（２Ｓ、４３，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンア ミド６　実施例４９Ａの手法を用い、４−（３−アミノプロピル）モルホリンの 代りに３−（アミノメチル）ピリジンを用いて標記化合物を白色針状結晶として 得たく５０％収率）：ｍｐ１４７〜１４９℃；、１ ［α］　”＝、−３６，４°　（ｃｌ、１２．　ＣＨＣｌ　）　、ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ２）δ０．９１（ｄ、　１：６Ｈｔ、　３８）、　０．９３　（ｄ、　Ｊ ＝６）１！、　３８）　。

１．４３（３９＋１）、　３．３５−３．５６（ｂｒ　ｍ、２旧、　４．３７， ４．５５　（８本のｓ、２Ｈ）。

４．６２（ｂｒ　ｄ、ＩＩ（ｌ　、６．３５−３．４５（ｂｒ　葛、１■１．　 ７．２４−７．３４（ｂｒｔ、　ＩＨＩ。

７．６９（ｂｒ　ｄ、　１８）　、　８．４７−１１．６Ｈｂｒ　ｄ、２Ｈ）　 ；　ＭＳ　ｌｌ１ｅ　４６Ｈ（Ｍ＋＋ Ｈ）　）。元素分析：Ｃ２６Ｈ４３Ｎ３０４の計算値：　Ｃ，６７，６７。

Ｈ，９，３２；Ｎ、　９．１１；測定値：　Ｃ，６７，９７、Ｈ，９，２Ｇ。

た化合物を用い実施例４９Ｂの手法を用いて標記化合物を淡黄色の泡状物質とし て得た（７５％収率）：ｍｐ６０〜６８℃：Ｒｆ　０．４５（１０％　ＭｅＯＨ −ＣＨＣ１）、；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．６４−２．０　（数本のｂ ｒ＋＋、約３６１１１．２．１３−２．２５（ｂｒ　＠、ＩＨ）、１．６３−２ ．ｔ７（ｂｒ　ｓ、ＩＨｌ、２．７７−２．９０（ｂｔｌ、２Ｈ］、３．００− ３．３１（ｂｒ　ｍ、２１（）　、　１３４ｆｔ）　、　３．３５（ｓ）及び３ ．３１−３．８１　Ｃ数本のｂｒ　ｍ、　８Ｋ）　、　３．８１−３．９４（ｂ ｒ　ｍ、［Ｈ）、　４．３５（ｄｄ、ＩＨ）　、　４．５５−５．７０（ｓ、３ Ｒ）、　６．２０−６．３０ｆ量、１ｌｌ）　、　６．７９（ｄ）及び６．８５ 　（ｄ、合計Ｉ■）。

７、１９−７．３７　（ｂｒ　ｍ、約５Ｈ）　、　７．６６（ｂｒ　ｄ、ＩＨ） 　、　８．５２（ｂｒｄ、２Ｒ１。

ＭＳ　ａｌｅ　）ＳＧ（（Ｍ＋Ｈ）　”　）　。

ビルヘキサンアミド 手法を用い、４−（３−アミノプロピル）モルホリンの代りに４−（アミノメチ ル）ピリジンを用いて標記化合物を得た：ｍ　ｐｌ　４５〜１４６℃、　Ｒｆ　 Ｏ，３ＨＩＯ％　Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨ２、ｌ ＣＩ　）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６０．９５（ｄ、６１１１．１．１４−１． ３６（ｂｒ　ｍ、　６ＦＩ）、　１．４３（ｓ、９Ｈ）、　１．５８−１．ｇ２ （ｍ、ｌ０Ｈ１，１，９４（ｍ、ＩＨ）。

１１ｇ（ｉ＋ｒ　ｔ、１８）　、３．４７（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｄｄ、２８ ）　、４．５６（ｂｒ　＋、１旧。

６．１９（１＋ｒ　＊、Ｉｎ）　、７．２２　（ｄ、２Ｈ）、８．５７（ｄ、２ Ｒ１；　ＭＳ　ａｌｅ　４６１（（Ｍ　＋Ｈ）＋）ｏ元素分析：ＣＨＮ　Ｏ（７ ）計算値：　Ｃ，６７，６５。

Ｈ，９，３９、Ｎ、　９．ＩＯｉ測定値：Ｃ，６７，２１１、Ｈ，９，３Ｇ。

見ユ　実施例４９Ａで得た化合物の代りに実施例５２Ａで得た化合物を用い実施 例４９Ｂの手法を用いて標記化合物をオフホワイトの泡状物質として得た（６７ ％収率）：ｍｐ７１〜７６℃；Ｒｆ！１．５０（５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１）　； 　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）６０．６５−１．９Ｓ　Ｃ数本のｂｒ　ｍ、　約 ３５１（＋、　２．１７−２．３Ｇ（ｂｒ　ｍ、　ｌ旧、２’、６！ｉ−２’、 ９Ｈｂ＋　ａ、３Ｈ１，２，９７−３，ＩＨｂ＋　ｓ、ＩＩ。

３．１４−３．’２９（ｂｒ　ｓ、２８１．３．３５（２ｓｌ及び３．３０−３ ．８０　（ｂｒ　ｍ、合計９旧。

３、８０−３．９１（ｂｔｌ、ｉｌｌ、４．２８−４．４１１（ｍ、１８）　、 ４．５５−４．６０ｉ重１３旧　。

６．２７〜６．４０　Ｆｍ、　ＩＩ　、６．８２−６．　Ｈ（ｍ、　Ｉｌｌ　、 ７．１８−７．３５’（ｓ、約８Ｈ）。

８．５５（ｄ、２１（）；１３ａｌｅ７５０ｆ（Ｍ＋Ｈ）　）、元素分析：Ｃ４ ３Ｈ６７Ｎ５０６の計算値：　Ｃ，６８，８６、Ｈ，９，０Ｇ、　Ｎ、　９．３ ４　；測定値：Ｃ，６ｇ、７９　、　Ｈ，８，９９，Ｎ、９．３０゜カルボニル −２−フェニル）エチル−Ｌ−ノルロイシンアミド）Ａ、　Ｎ−（２−（４−モ ルホリノ）エチル）（２Ｓ、４Ｓ。

例４９Ａの手法を用い、４−　（３−アミノプロピル）モルホリンの代りに４− （２−アミノエチル）モルホリンを用いてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：　１）か ら標記化合物を白色針状結晶として得た（５８％収率）：ｍｐ１５１〜１５２℃ ；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ０．６８−０．９８（ｂｒ　ｓ、８Ｈ）、１．０ ０５−１ｊ５（。

７１１）　、１．４３（露、９Ｈ）、１．５４−１．７５（■、　６Ｈ）　、１ ．７７−１．９５　（ｓ、　２ｆｌｌ　。

１．９７−２．ＩＨ（ｂｒ　−、ＩＩ）、　２．３１１−２．６９（ｓ、６Ｈ） 　、３．１７−３ｊＯ（ｓ、１［。

１４０−３．６１（ｓ、　３Ｈ）　、３．６４−３、？７（ｍ、４８１　、　４ ．０（ｈｔ　ｄ、１１Ｉ）、ｆｉ、０４（ｂＮ、ｌ１ｌ）　；　ＭＳ　ａｌｅ　 ４８４（（Ｍ＋Ｈ）　）　。元素分析：Ｃ２６Ｈ４９Ｎ３０５・０．２５Ｈ２０ の計算値：　Ｃ，６３，９７、Ｈ，１Ｇ、２２　；Ｎ、８．６１；測定値：　Ｃ ，６４，０７、Ｈ，１０，１１５、Ｎ、　８．６ｇ。

見ユ　実施例４９Ａで得た化合物の代りに実施例５２Ａで得た化合物を用い実施 例４９Ｂの手法を用いて標記化合物をオフホワイトの固形物質として得た（７７ ％収率）：ｍｐ５９〜．１ ６４℃、　Ｒｆ　０．３８（５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ）δ０．６６−１．０ｉｌ　（ｂｒ　ｍ）　、　０．８９（１）及びｏ、９４Ｉ ｄ、合計ｌ１ｌ）、１．００−１．９５（数本のｂｒ腸、約２６１（）、　２． ０５−２．１６（ｓ。

ＩＩ）　、　２．３０−２．５１（ｓ、　６Ｈ）　、　２．５２−２．６４（ｍ 、ｌ　、　２．７５−２．８６（−１２１１１、２，９０−３，０１（１１及び ３．１６−３．３３　（ｂｒ　ｍ、合計２Ｈ）　、　３．３５　（ｓｌ及び３． ３７−３．６０　（ｍ、合計８Ｈ）　、　３．６０−３．９３（ｂｒ　ｓ、７８ ）、　４．６５（ｄ、２Ｒ）。

６、０１−６．１０　（ｂｒ　ｍ、　１８１　、６．１１４　（ｄｉ及び６．９ ４（ｄ、合計１旧、７．２０−７．３６（ｓ、５Ｈ）　；　ＭＳ　ａｌｅ　７７ ２（（Ｍ＋Ｈ）　＋）−元素分析：ＣＨＮＯ・　０．５Ｈ２０の計算値：　Ｃ， ６６，１２；　Ｈ，９，５５゜Ｎ、８．９１．測定値：　Ｃ，６６，１！！　； 　Ｉ（、！、５４；　Ｎ、　１．９７゜実施例５４ Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）５　（Ｓ）−（Ｎ−（１（Ｓ）−（４ −（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イ）Ｉｂｐ）ｈＡｔｙｔｃ：Ｊｌａ− ２７ｚ：ＪＬ＋）！＋Ｊｌｚ　二Ｌ　ＪＪｋＣ３＜’／＞７４９．５３）−５− （ｔｅｒｔ−プチルオロキ’／　ｌｘ　）Ｉｔボニル）アミノ−４−ヒドロキシ −２−イソプロピルヘキサンアミド６実施例４９Ａの手法を用い、４−（３−ア ミノプロピル）モルホリンの代りに１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンを用 いてＥｔＯＡｃ−ヘキサンから標記化合物を白色針状結晶として得た（７１％収 率）：ｍｐ１３３〜１３６℃；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δＯ，Ｔｏ−１，０ ３（ｂｆｓ）及び０．９４　（＋１．合計８Ｈ）。

１．０３−１．５０（１＋ｒ　＋ｅ）　、　１．１２（ｓ）　、　１．１７（８ ）及び１．４４　ｉ、合計２１＋１１゜１．５２−２．００（ｂｒ　ｍ、９Ｈ１ ，１１０１−１１２（、ＩＨ）　、　２．９６（ｂｔ　ｄｄ、ＩＨ）。

３．４０（ｂｒ　ｄｄ、ＩＲ）、３．４７−３．５９（ｂｒ　ｓ、２１１）、４ ．６１ｉ（ｂｒ　ｄ、１１Ｉ）　、６．０４−６．１３（ｂｒｓ、ＩＨ）；ＭＳ ｍ／ｓ４４２（（Ｍ＋Ｈ）　）ｅ元素分析：０２４ＨＮ　Ｏ−０，２５ＨＯの計 算値：　Ｃ，６４，６１、Ｈ，１０，７１。

Ｎ、　９．４２；測定値、　Ｃ，６４，６４、Ｈ，１０，７５、Ｎ、　９．２ｇ 。

Ｂ、　実施例４９Ａで得た化合物の代りに実施例５４Ａで博た化合物を用い実施 例４９Ｂの手法を用いて標記化合物を得た。

ＭｅＯＨ−Ｅ　ｔＯＡｃ）により精製し、所望の化合物を白色固形物として得た ＋　ｍｐ　１３２〜１３６℃、　Ｒｆ　Ｏ，２６（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２ＣＩ２ ）δ０．７６−１．０１（ｈｔ　ｍｌ　、　０．９４（ｄｌ及びｏ、　９７　（ Ｌ合計８８）　、　１．０４（２ｇ、６Ｈ）　、　１．０９−１．５０（ｂｒ　 ｓ）及び１．４６（ｓ、合計１６Ｂ１．１．５２−２．００（ｂｒ　ｓ、約８Ｈ ）　、　２．０４−２．ＩＮｂｒ　ｓ、ＩＨｌ。

２．４９−２．５６（ａ、４Ｈ１、３，Ｉ９（ｄ、２Ｈ１，３，４５−３，６０ （ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、３．６７−３、７７　（ｅ、　４旧、４．６５（ｂｒ　ｄ 、ＩＨ）　、６ｊｌ（ｂｒ　１．１１＋１　：　ＭＳ　ａｌｅ　５１２（（Ｍ＋ 旧＋）。元素分析：Ｃ２８Ｈ５３Ｎ３０５の計算値：Ｃ，６５，７２、Ｈ，＋０ ．４４　、　Ｎ、　８．２１；測定値；　Ｃ，６５，６７。

Ｈ，１Ｇ、２５　、Ｎ、８．１１゜ Ｂ、　実施例４９Ａで得た化合物の代りに実施例５５Ａで得た化合物を用い実施 例４９Ｂの手法を用いて標記化合物を泡状物質として得た（７１％収率）：ｍｐ ５５〜６０℃、ＲｆＧ、ｌ３（４％Ｍｅ　ＯＨＣＭ　ＣＩ　）　；　’ＨＮＭＲ （ＣＤ　ＣＩ　！　）　；δ０．６７−１．　Ｇｏ　（ｂｒ　ｍ）　、　０．８ ９　［）及び０．９４　（１１，合計１１旧、　１．ＧＯ−１，２０（ｂｒ　ｍ ｌ、　１．０５（ｓ）及び１．０Ｌ（１，合計１１１１１．１．２２−１．９２ （数本の　ｂｒｓ、約２０Ｈ）、２．１３−２．２６（ｍ、ＩＩ）　、２．２６ −２．５０（ｙｂ＋　層、ｌ１ｌ）　。

２．５１（１，４Ｈ１，２，６５−２，１１６（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）、１９５−３ ．０１Ｎｂ＋　ｍ、ｆｉｌｌ、３．０８−３．３４（ｂｒ　ｍ、４Ｈ）、　３． ３６（ｓ）及び３．３５−３．６０　（ｂｒ　ｓ、合計６１１）　。

３．６０−３．９２（ｂｒ　ｍ、６８１．　４．６５（ｄ、２Ｈ１，６，２４− ６，３１（ｂｒ　鯛、［８１，６，’１９（ｄ）及び６．８８　（ｄ、合計１１ １１　、７．２０−７．３６（■１５Ｈ）。元素分析二０４５Ｎ　？７　Ｎ　ｓ 　Ｏｙ　’　Ｈ２０ノ計算値：　Ｃ，６６，０６、Ｈ，９，７３゜Ｎ、　８．５ ６．測定値：　Ｃ，６６，０３、Ｈ，９，４３，Ｎ、　１１．４１１゜−６−シ クロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イＡ、Ｎ−（２−（２−ピリ ジル）エチル）（２Ｓ、４３゜５！９）　−５−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルオキ シカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミド、４ −（３−アミノプロピル）モルホリンの代りに２−（２−アミノエチル）ピリジ ンを用い、実施例４９Ａの手法を用いて標記化合物を針状結晶メとして得た（５ ８％収率）：ｍｐ１２４〜２５　、１ １２６℃；　［α］　＝＋１７．７’　（ｃｌ、９．ｃＨｃＩ　）　、　Ｉ（Ｎ ＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ０．８６　（ｄ、　Ｉ：６ＦＩｔ、　３Ｒ１，０，９１（ ｄ、　Ｉ＝６Ｈ！、　３Ｈ）。

ｌ、４４（３９Ｈ）、２．９５（１，１＝６Ｈ３２Ｈ）、３．１８−３１１（ｂ ｒ　ｍ、１８）、３．５０−３．６３　（ｂｒ　ａ、２８）、４．００−４．１ ３（ｂｒ　ｓ＋、ＩＨ）、４．フＨｂｒ　ｄ、Ｉ＝９Ｈ３１Ｒ）　。

６、３０−６．３８（ｂｒ　Ｉｔ　１１）、、　７．１８−７．２５１ｂｔ　ｄ 、　２１１）、７．６９　（ｌ　ｄ、　１＝９゜ＩＨｓ、ＩＨ）、１４５−８． ５２（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　４７６（（Ｍ＋Ｈ）　）　。

元素分析”　２７Ｈ４５Ｎ３０４の計算値：　Ｃ，６８，２１、Ｈ，９，４７゜ Ｎ、１１．１４；測定値：　Ｃ，６１３３、Ｈ，９，５５，Ｎ、　８．８５゜ｌ ユ　実施例４９Ａで得た化合物の代りに実施例５６Ａで得た化合物を用い実施例 ４９Ｂの手法を用いて標記化合物を白色泡状物質として得た（７９％収率）：ｍ ｐ５２〜５６℃、Ｒｆ（ＣＤＣ＋３）δ０．６２−１．００　（ｂｒｌ）及び０ ．１１４−０．９２　＋重なり合った【及びｄ９合計１１１１１．　１．００− １．９６ｆ数本のｂｒ　ｓ、約２７１１１．２．０４−２．１４（ｍ、１）Ｉｌ 、２．２０−２．５７（ｗｂ＋　ｍ、Ｎｉｌ　、２．８０−２．９０（ｍ、３１ ）　、２．９８（１，２ｆｔ）、　３．０７−３．２０（ｍ）、　３Ｊ３’（ｇ ｌ及び３．２７−３．５７　（ｂｒ　ｓ、合計７旧　、　３．５７−　３．９８ （ｂｒ　ｍ、ＳＨ）　、４．２０−４．５５（ｗｂｒ　ｍ、ＩＨ）　、　４．６ ２（２＋、２Ｈ）　、　６．４０（ｂｒ　＋、１１）　、　７．００（ｄ）及び ７．１１７　（ｄ、合計ＩＨ）。

７、１５−７．３４　（ｍ、約６８＋　、　ｙ、Ｃ６（ｌｄ、＋旧、　８．５１ （ｄｄ、　Ｉｔ（）及び、ＭＳｓ／ｅ　７６４（（Ｍ＋Ｈ）　）−元素分析：（ ４４Ｈ６９Ｎ　Ｓ　Ｏｒ、’　０．５Ｈ２０の計算値：　Ｃ，６８，３Ｇ　、　 Ｈ，９，１３；　Ｎ、　９．０５；測定値：Ｃ，６ｇ、５５　；　Ｈ，８，９６ ，Ｎ、９．０４゜リジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチル−Ｌ− 得た化合物を用い、実施例３６の手法を用いて標記化合物を白色粉末として得た （９２％収率）：ｍｐ１５４〜１５７℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ０．６９ −１．．０．３（ｂｒ　ｓ）　、　０．９Ｈｄｌ及び０．９３．＋ｄ、合計８旧 ＋’　１．０３−１．４０（ｂｒｓ、６Ｂ１．１．４３（ｓ、９Ｈ１，１，５０ −１，７５（ｂｒ　＊、６１（１、１，８０−１，９５（ｂｒ　ｍ、３Ｈ）、　 １．９７−２ｊｌｌ（ｂｒｌ、６Ｈ１゜！、０５−３．３８（ｂｒ　ａ、６８） 、　３．３６−３．５０ｆｍ、２１１）　、、３．５０−３．７１（ｂｒ　ｍ、 ２旧。

３．７５−３．８６．（ｂｒｄ、２Ｈ）、４．３０−４．４４（ａ、０１１　、 　４．８１（ｂｒ　ｄ、ＩＨＩ　。

７．９６−８．０５（ｂｒｒ、ＩＨ）；ＭＳｍ／ｅ５１４［（Ｍ＋Ｈ）　）、元 素分析：Ｃ２７Ｈ５１Ｎ３０６＠Ｈ２０の計算値：　Ｃ，６Ｇ、９９　、　Ｈ， ｌｏ、＋１５　；Ｎ、７．９０；測定値、　Ｃ，６１，０５；　Ｈ，９，９ｇ、 　Ｎ、　？、９３゜ｌエ　実施例４９Ａで得た化合物の代りに実施例５７Ａで得 た化合物を用い実施例４９Ｂの手法を用いて標記化合物を黄褐色の泡状物質とし て得た（６５％収率）：ｍｐ８５〜９５℃；ＲｆＯ，１５（１０１１ＭｅＯＨ− Ｃ１（Ｃ１）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ０．６８−１．００（ｍ、　Ｉ ＩＨｌ、　１．００−１．４１（ｂｒ　Ｌ　！２１）　。

１、４１−２．２０　（ｂｒ　（約１８Ｈ）、　２．２０−２．４０（ｂｒ　ｓ 、２８）、　２．７０−２．８８（ｍ。

３Ｈ）　、２．９４−３．０６（ｂｒ　ｍ、２Ｈ１，３，０６−３，２７（ｂｒ 　ｓ、２［’、３．２７−３．５５（ｂｒ　ｍｌ、　３．３５（ｓ）及び３．３ ６　（ｔ、合計９１１）　、　３．３５−４．１６ｆ数本のｂｒｓ、　？Ｈ１、 ４，２４−４，４０（ｉ、２Ｈ）　、　４．６５（２ｒ、２！Ｉｔ　、　６．８ ７−６．９６（ｄｄ。

ＩＩ）　、　７．２５−７．３９（ｍ、５１１）　、　８．１０−８．＋９（ｂ ｒ　ｍ、ｌ旧及び；　ＭＳ　ｓ／＜＋ （Ｍ＋ＮＨ）　。元素分析”４４Ｈ？５Ｎ５０ｆｔ　・３Ｈ２０の計算値：　Ｃ ，６１，７３、Ｈ，９，５４，Ｎ、　８．１ｇ、測定値；Ｃ，６１，７４；　Ｈ ，９，１５，Ｎ、８．０５゜実施例１で得た化合物の代りに実施例７４で得た化 合物を用い実施例５Ｂの手法を用いて標記化合物を得た。

実施例１で得た化合物の代りに実施例７４で得た化合物を用い実施例２Ｃの手法 を用いて標記化合物を得た。

実施例６０ （４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル ）エチル−Ｌ−ノルロイシンアミド）−６−実施例３の手法を用い得るが、但し 実施例５９から得られた化合物を実施例２から得られた化合物の代わりに用いて 標記化合物を得た。

実施例６１ ヨウ化Ｎ−（３−（４−エチル−４−モルホリニウム）プロピル’Ｉ　５　（Ｓ ）−（Ｎ−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カ ルボニル−２−フェニル）エチ実施例４９から得られた生成物（４９，９ｍｇ、 ６３．５μｍｏｌ）を０．４ｍＬのＴ）ＩＦに溶解し、０℃に冷却して、ヨード エタン（５，２ｍＬ、１０．１ｍｇ、６５．Ｏｍｍｏｌ）を添加した。その溶液 を０℃で６時間、次いで室温でさらに１２時間攪拌した。

実施例６２ Ｎ−（３−（１−イミダゾリル）プロピル）５　（Ｓ）　−（Ｎ−（１（Ｓ）− （４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル ）エチル−Ｌ−ノルロイシンＡ、　Ｎ−（３−（１−イミダゾリル）プロピル） （２Ｓ。

４３．５９）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロ キシ−２−イソプロピルヘキサンアミド実施例４９Ａの手法を用いたが、但し４ −（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりに１−（３−アミノプロピル）イ ミダゾールを用いて標記化合物を白色針晶として得た（収率２７−１．１ ％）：融点１４８〜１５０℃；　Ｉ　ＲＨ２ｔｌ−１７４０ｅｓ　、ＨＮＭＲ（ ＣＤ、ＣＩ、）δ７．５６（１，１８）、　７．０７（ｓ、ＩＨ）、　６．９６ （ｓ。

ＩＩＩ）　、　５．８７（ｂｔ　ｄ、１８）　、　４．６４（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝９ Ｈｔ、＋８１　、４．０２（ｊ、Ｊ＝６Ｈ１，２Ｈ１、３，５７−３ｊ８（ｂｒ 　ｓ、ＩＨ）、　３．２７（ＡＢ、Ｉｔ８，１２Ｈ３２１１）、　１１１ｇ−ｔ 、ｓｙ（数本のｂｔ　ｍ、１４Ｈ）　、　１．４５（ｓ、９Ｂ）、　１．４０− １．１０ｆ数本のｂｒｍ、　ＨＩＤ、　０．９３　（ｄ、　Ｉ＝６Ｈり　、　Ｏ ，Ｈ（１，Ｉ＝６Ｈｔｌ及びＯ，ｌＮ−１，１０（ｂ＋ｌ１合計８旧　；　ＭＳ 　ｍａｔ　４７９（（Ｍ＋Ｈ）　＋）　。元素分析二〇Ｇ Ｈ４６Ｎ４０４としての計算値：　Ｃ，６５，２４；　Ｈ，９，６９；Ｎ、　１ １．７Ｇ　、実測値：　Ｃ，６５，２４、Ｈ，９，７５，Ｎ、　＋１．７５゜Ｂ 、　実施例４８Ａの手法を用いたが、但し実施例４９Ａから得られた化合物の代 わりに実施例６２Ａから得られた化合物を用いて標記化合物を白色泡状物質とし て得た（収率６５％）：融点５９〜６５℃、　Ｒｆ　０．３ＨＩＯ％　Ｍ　ｅ　 ＯＨ−１％、１ 濃ＮＨＯＨ水溶液−ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．６７−１．　Ｔ ＩＯ（ｍ、　ＩＩＩ）、１．００−２．１０１数本のｂｒ　ｓ。

約２９１１１．　２．１０−２．６０（ｔｂ＋　ｍ、２Ｈ１、２，６５−２，７ ６（ｍ、ＩＨ）　、２．７６−２．８６（ｓ、２Ｈ）、　３．００−３．Ｈｆ数 本のｂｔ　ｍ）及び３．３６　（２１，合計１０ＦＩ　）　。

３．８２−３．９５（ｂｒ　（ＩＨ）、　３．９５−４．１０（■、２１１）　 、　４．６Ｈｄ、２旧、５．８３−５．９０（ｍ、１１１）、　６．８４（ｄｉ 　及び６．９０　（ｄ、合計ＩＮ）　、　６．９７（ｓ、ｔｉｌｌ。

７．０７（ｓ、ＩＨ）、？、２０−７．３４　（ｍ、　５旧　、７．５９（ｄ、 　ＩＨＩ　；　ＭＳ　ｍａｔ　７６７÷ （Ｍ＋ＮＨ）　、元素分析：ＣＨＮ　Ｏ−０，５Ｈ２０としテノ計算値：　Ｃ， ６６，５５；　Ｈ，９，２２，Ｎ、　１０．８３　；実測値：Ｃ，６６ｊ７　： 　Ｈ，９，１１；　Ｎ、　１Ｇ、６２゜実施例６３ Ｎ−（２−（Ｓ−メチル−Ｎｏ　−シアノイソチオウレイド）エチル）５　（Ｓ ）−（Ｎ−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメト実施例４９Ａの手法を用いたが、 但し４−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりにエチレンジアミンを用い て標記化合物を白色泡状物質として得た（収率９８％）：融点５５〜６２℃；Ｒ ｆ　０．２１０％　Ｍ　ｅ　ＯＨ−１％濃ＮＨ４０Ｈ−１Ｉ ＣＨＣ１）、ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．６９−１．　Ｈ（ｂｒ■）及び０． ９３　（ｄ、合計８Ｈ１、１，０６−１，３３（ｂｒ　ｍ、　５旧、　１．３３ −１．５０（ｂｒ　ｍｌ及び１．４５（＋、合計１０Ｈ）　、　１．５０−１． Ｈ（ｂｔ　ｍ、１０１１１　、１．９９−２．０９　（ｓ、ＩＨ）、　２．７４ −２．Ｈ（＊、ＩＮ）　、　２．９０−３．０３［ｂｒ　ｍ、ＩＨ）、　３．０ ３−３．１９　（ｂｒ　ａ、ＩＨＩ　、　３．４０−３．７５（ｂｒ　ｍ、３Ｈ ）、　４．６８（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）　。

６、００−６．０９　（ｂｒ　ｍｌ及び６．２１−６．３３（ｂｒ　ｓ、合計［ 旧　；　ＭＳ　ｓ／ｅ　４１４レイド）エチル）（２３，４Ｓ、５Ｓ）−５−（ ｔｅｒｔ−ブ実施例２４の手法を用いたが、但し実施例１６から得られた化合物 の代わりに実施例６３Ａから得られ化合物を用いて標記化合物を白色泡状物質と して得た（収率１００％）：融点９６〜１０２℃、　Ｒｆ　０ｊ４（Ｓ％ＭｅＯ Ｈ−ＣＨ２Ｃ１２）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δｆ１．７０−１．０６（ｂｒ 　ｍ）　、　０．９１（ｄ）及び０．９４　（ｄ、合計８１１）、　１．０６− １．５０　（ｂｒ　ｍ）及びｌ、　４４　（１，合計１５＋１１゜１．５５−１ ．９３（ｂｒ　ｓ、ｌ０Ｈ）　、　２．１１−２．２２（ｍ、ＩＩＩ）　、　２ ．５５（ｂｒ　ｓ）及び２、６４　（ｂｒ　ｌ、合計３８）　、　３．３３−３ ．７５　（ｂｒ　ｍ、　６旧、　４．５８−４．８５（ｂｒ　ｍ、　１）Ｉ）　 、６．８０−６．９５（ｂｒ　ｍ、　ＩＨ）、７．８２−８．０ｆ（ｂｒ　ａ、 　ＩＨ）　；　ＭＳ＋ ｓ／ｅ５２９（Ｍ＋ＮＨ）　、　５１２　（Ｍ＋ＮＨ）　。元素分析：Ｃ２５Ｈ ４５Ｎ５０４　Ｓとしての計算値：　Ｃ，５８，６Ｂ　、　Ｈ，８，８６゜Ｎ、 　１３．６８　、実測値：　Ｃ，５８，３３、Ｈ，８，９ｇ、　Ｎ、　！２．９ ５゜Ｃ６実施例４９Ｂの手法を用いたが、但し実施例４９Ａから得られた化合物 の代わりに実施例６３Ｂから得られた化合物を用いて標記化合物を得た。

実施例６４ （Ｎ−（Ｉ　Ｃ３）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−実施例２５の手 法を用いたが、但し実施例２４から得られた化合物の代わりに実施例６３から得 られた化合物を用いて標記化合物を得た。

実施例２５の手法を用いたが、但し実施例２４から得られた化合物及び３０％Ｎ Ｈ４ＯＨ水溶液の代わりに実施例６３から得られた化合物及びヒドラジン水和物 を′用いて標記化合物を得実施例６６ −５−イル）アミノ）エチル）５　（Ｓ）−（Ｎ−（１（Ｓ）’−（４−（メト キシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチル一り 一ノルロイシンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ ）−イソプロピルヘキサンアミド 実施例２５の手法を用いたが、但し実施例２４から得られた化合物及び３０％Ｎ Ｈ４ＯＨ水溶液の代わりに実施例６３から得られた化合物、塩酸ヒドロキシルア ミン及びモル当量のトリメチルアミンを用いて標記化合物を得た。

実施例６７ Ｎ−（２−（メチルスルファモイルアミノ）エチル）　５　（Ｓ）−（Ｎ−（１ （Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２− フェニル）エチル−Ｌ−ノルロイシンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ） −ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミドＡ、　Ｎ−（２−（メチ ルスルファモイルアミノ）エチル）（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンア ミド ３ｍＬのＣＨＣ１，’に溶解した実施例６３Ａから得られた化合物（５００ｍｇ 、１．２１’ｍｍｏ　り及びトリエチルアミン（０，５０ｍＬ、３．８２ｍｍｏ ｌ）の溶液を０℃に冷却し、１．５ｍＬのＣＨＣ１２に溶解した塩化メチルスル ファモイル（１７３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その結果生じ た溶液を０℃で６時間、さらに周囲温度で４８時間攪拌した。混合液を２５ｍＬ のＣＨＣ１２及び２５ｍＬの飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液間に分配した。水相を 抽出（３Ｘ２５ｍＬＣＨＣ１）Ｌ、次いで有機相を合わせて脱水（Ｎ　ａ　Ｓ　 Ｏ４）し、濾過し、濃縮し、白色固体（５８２ｍｇ）を得た。フラッシュクロマ トグラフィー処理（シリカゲル、３．５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２）により３２ ７ｍｇ（０，８４５ｍｍｏ　１．５３％）の標記化合物を白色発泡体として得た ：融点７５〜９５℃；　Ｒｆ　Ｏ−２２（５％　Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨ２ＣＩ　）； 　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．７７−１．０６１ｈｔ　ｍｌ　。

ｆｌ、　９２　ｆｄｌ及び０．９５（ｄ、合計８８１　、１．０５−１．４０　 （ｂｒ　ｍ、　６旧、１．４５（＋、９８１．　１．５６−２．０３（ｂｒ　ｓ 、９旧、２．０４−２．１８　（ｓ、　ｌ旧　、２．７３（４，３１（１゜３． １０−３．３０（ｂｒ　ｓ、３１１１．　３．４５−３．５８（ｂｒ　（２旧、 ３．７−３．８４　（ｂｒ　ｍ。

ＩＲ）　、４．６−４．！１２（ｂｒ　ｉ、ＩＩ　、　４．１１２−４．９５（ ｂｒ　（１８）、　５．３２−５．５Ｌ（ｂｒ　ｍ、　Ｉｌｌ　、　６．３５− ６．４５　（ｂｒ　ａ）及び６．６１−６．７５（ｂｒ　ｍ、合計ＩＨ）；÷　 ＋　− ＭＳｍ／ｅ５２４（Ｍ＋ＮＨ）　、５Ｇ？（Ｍ＋ＮＨ）　、７Ｃ素分析”　２３ Ｈ４６Ｎ４０６　Ｓとしての計算値：　Ｃ，５４，５２；Ｈ，！、１５；Ｎ、　 １１．０６　、実測値：　Ｃ，５４，４＋　、　Ｈ，９ｊ８；Ｎ、１０．５９　 。

Ｂ、　実施例４９Ｂの手法を用いたが、但し実施例４９Ａから得られた化合物の 代わりに実施例６７Ａから得られた化合物を用いて標記化合物を得た。

実施例６８ Ｎ−（２−（１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノ）エチル）５　（Ｓ）−（ Ｎ−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロ ピルヘキサンアミドＡ、Ｎ−（２−（１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノ） エチル）２　（Ｓ）−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２ −ジメチル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｓ）オキサゾリジニル）メ チル）−３−メチルブタンアミド 実施例２Ｂの手法を用いたが、但し４−（３−アミノプロピル）モルホリンの代 わりに４−（２−アミノエチル）チオモルホリン−１，１−ジオキシドを用いて 標記化合物を白色泡状物δ（１，Ｈ−１，０４（ｉ、Ｈｌｌ　、１０４−１．４ ４（ｂｒ　ｉ、６Ｂ１．　ｌ、４８（ｓ、９１１）、１．５３−１．９５ｆ数本 のｂｒ　ｍ、１８８）　、　２．０３−２．１４（ｂｒ　ｓ、１８）、　２．６ ６（１，２１＋１　。

２、Ｈ−３，１５（ｂｒ　ｍ、８ｔｌ）、３．２０−３．５３（ｂｒ　ｓ、２旧 、３．５６−３．８５　ｆｂｔ　ｍ。

２Ｈ）　、　５．８３−５．９４（ｂｒ　ｓ、ＩＨ；　ＭＳ　ａｌｅ　５７２（ （Ｍ＋Ｈ）　）。

Ｂ、　実施例２Ｃの手法を用いたが、但し実施例２Ｂから得られた化合物の代わ りに実施例６８Ａから得られた化合物を用いて標記化合物を得た。

ルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド Ａ、Ｎ−アミノ（２Ｓ、　４Ｓ、　５Ｓ）　−５−（ｔ　ｅ　ｒ　を−ブチルオ キシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミド 実施例４９Ａの手法を用いたが、但し４−（３−アミノプロピル）モルホリンの 代わりにヒドラジン水和物を用いて標記化合物を白色泡状物賀として得た（収率 ７３％）：融点５５〜６２℃、　Ｒｆ　Ｏ，４５（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２ ）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６０．５５−１．９４　（数本のｂｔＩｌ、約 １６１１１　。

０．９４（ｄｄ、６Ｈ）　、［，４９（３９８）、１．５８ｆ富、　３８１．　 １．６４　（＋、　３８１．　２．　Ｏ５（■。

ＩＩ）　、２．５０−３．５０（ｖｂｔ　ｍ、２１１１　、　３．６９（ｍ、２ 旧、６．９Ｎ−口、Ｒ）　；　ＭＳ　ｓ＋ ／ｅ　４２６（（Ｍ　＋　Ｈ）　）　、４４３（（Ｍ　＋　ＮＨ４）　）　。元 素分析：Ｃ２３Ｈ４３Ｎ３０４としての計算値：　Ｃ，６４，９＋　、　Ｈ，１ ０，１８。

実施例６Ｂの手法を用いたが、但し実施例６Ａから得られた化合物の代わりに実 施例６９Ａから得られた化合物を用いて標記化合物を白色粉末として得た（収率 １００％）：融点９５〜１０２℃；　Ｒｆ　Ｏ，２２（５％　Ｍｅ　０Ｈ−ＣＨ ２ＣＩ　２）　；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　δ０．８５−２．０３　ｆ数本の ｂｒａｔ、約１６１１１゜０、９７　（ｄｄ、　６旧　、１．４９（＋、９１１ ）、１．５９ｆ８．３１４）、１．６５（Ｉ、　３８１．　２．１Ｈｍ。

ＩＨ）　、３．６９（ｓ、ＩＨ）、３．８９（ｓ、ｌＨ）、５１１（ｍ、２１） 、　７．０Ｈ膳、ｌ旧。

？、４Ｈｂ＋　ｓ、ＩＨ）　；ＭＳ　ａｌｅ　４６９（［Ｍ＋Ｈ）　）　。

＋ ４Ｈｆ（Ｍ＋ＮＨ）　）。元素分析”２４Ｈ４４Ｎ４０５としての計算値：　Ｃ ，６１，５＋　、　Ｈ，９，４６，Ｎ、　１１．９６　、実測値：Ｃ，６１，３ ２、Ｈ，９，４３，Ｎ、　１１ｊ３゜Ｃ０実施例４９Ｂの手法を用いたが、但し 実施例４９Ａから得られた化合物の代わりに実施例６９Ｂから得られた化合物を 用いて標記化合物を白色粉末として得た（収率３４％）：融点１１５〜１２１℃ 、　Ｒｆ　Ｏ，３３（１０％Ｍ　ａ　ＯＨＣＨＣ１２）　；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ２）δ０．７４−２．００　ｆ数本のｂｒ園、　およそ＋７Ｈ）、　０．９６ （ｄ、６）１１．１．５０（＋、９Ｈ）、　２．５８（ｓ、ＩＩ）、　２．９０ （ｓ、ＩＮ）。

３．３６（ｍ、ＩＨｌ、　３．７０（ｓ、ＩＨ）、　６．００−７．７＋１　（ マｂ「■、およそ２Ｈ）。

６、７８　（ｔ　ＩＩ、１１．３３（ｓ、ｌ旧　；ＭＳｍ／ｅ４２９（（Ｍ＋Ｈ ）　）、４４６［（Ｍ＋ＮＨ）　）ｏ元素分析”２１Ｈ４ＯＮ４０５　・０．２ ５Ｈ２Ｏとしての計算値：　Ｃ，５１１，２４；　Ｈ，９，４２，Ｎ、　１２． ９３　；実測値：Ｃ，５ｇ、１７　；　）Ｉ、　９．２２；　Ｎ、　１２．９３ ゜実施例７Ｏ Ｎ−（メチルスルファモイルアミノ）　５　（Ｓ）−（Ｎ−（１（Ｓ）−（４− （メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチ ル−Ｌ−ノルロイシンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド Ａ、　Ｎ−（メチルスルファモイルアミノ）（２Ｓ、４Ｓ。

５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ− ２−イソプロピルヘキサンアミド実施例６７Ａの手法を用いたが、但し実施例６ ３Ａから得られた化合物の代わりに実施例６９Ａから得られた化合物を用いて標 記化合物を得た。

Ｂ、実施例４９Ｂの手法を用いたが、但し実施例４９Ａから得られた化合物の代 わりに実施例７０Ａから得られた化合物を用いて標記化合物を得た。

実施例７１ Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）５　（Ｓ）　−（Ｎ−（１（Ｓ）−−（４−（ メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチル −Ｌ−ノルロイシンアミド）実施例６７Ａの手法を用いたが、但し塩化メチルス ルファモイルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いて標記化合物を得た。

Ｂ、実施例４９Ｂの手法を用いたが、但し実施例４９Ａから得られた化合物の代 わりに実施例７１Ａから得られた化合物を用いて標記化合物を得た。

Ａ、Ｎ−（エチルカルボキシエチル）　５　（Ｓ）　−（Ｎ−（１（Ｓ）−（４ −（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エ チル−Ｌ−ノルロイシンアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ −２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド 実施例３７Ｂの手法を用いたが、但し実施例１から得られた化合物の代わりに実 施例７４から得られた化合物を用いて標記化合物を得た。

Ｂ、実−例３７Ｃの手法を用いたが、但し実施例３７Ｂから得られた化合物の代 わりに実施例７２Ａから得られた化合物を用いて標記化合物を得た。

Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）エチル＞　５　＜ｓ）−（Ｎ−（１（Ｓ）−（ ４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル） エチル−Ｌ−ノルロイシンアミド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキ シ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド Ａ、　Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）エチル）　（２Ｓ。

４３．５３）　５−　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒド ロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミド実施例４９Ａの手法を用いたが、但し ４−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりに１−（２−アミノエチル）ピ ペリジンを用いて標記化合物を白色結晶固体として得た（収率９０％）：融点１ ４９〜５０℃；　［α］ル’＋１．５°　（、ｃ　２．４゜ＣＨＣｌ３）。

Ｂ、実施例４９Ｂの手法を用いたが、但し実施例４９Ａから得られた化合物の代 わりに実施例７４Ａから得られた化合物を用いて標記化合物を得た。

（５０，０ｇ、０．３４４ｎｏ　１）、（Ｌ）−Ｎ−Ｃ１ｙｋボベンジルオキシ ）フェニルアラニン（１１３ｇ、０．３７９ｎｏ　Ｉ）　及び１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール水和物（１０６ｇ、０．６９０ｎｏ　１）をＤＭＦ３００ｍＬ に溶解し、乾燥窒素中で一２０℃に冷却した。ＤＭＦ３００ｍＬに溶解した塩酸 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（８６ｇ、０ ゜４４８ｍｏ＋）の溶液を添加した。

−夜室温に加温後、３５℃で減圧下でＤＭＦを除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ 及び１０％クエン酸間に分配した。有機相を１０％クエン酸、５％Ｎ　ａ　ＨＣ Ｏ３及びブライン（食塩水）でｊ０１次洗浄Ｌ、乾燥（ＭｇＳ０４）して、蒸発 させ、１３２ｇ（９０％）の所望のアミドを得た：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ　１．ｆｌｌ（ｍ、ＩＨ）、　１．１８ｆ園、ＩＨ）、　１．４２（ｍ、ｌ旧 、　１．６５（１，ＩＨ）、２．９９（ｍ。

２旧　、３．Ｈ（ｍ、　１８）　、３ｊｌ（ｍ、２８１．　３ｊ３　←ｒ、３８ １．　３．６４　（鳳、１■）。

３、Ｈ（■、ＩＨ）、　４．６２　ｆｔ、ｉ！Ｉｆ）、４．９１ｆ園、１ｌｌ） 、５．０９ｇ審、２Ｈ）、５．７１　（＋。

１＝９１１２．　ｌ１ｌ）　、７．２９　（■、１０１１）　、　ＭＳ■／ｅ　 ４０（（Ｍ＋Ｈ）　）。

パート２．上記のベンジルカルバメート（１２２ｇ。

０．２８６ｍｏｌ）を２４．５ｇの２０％Ｐ　ｄ／Ｃを用いて２ＬのＭ　ｅ　Ｏ Ｈ中で４気圧Ｈ２下で水素添加した。１６時間後、触媒をさらに一部（２５ｇ） 添加した。混合物を合計４８時間振盪し、次に濾過し、真空蒸発させて、７５． ４ｇ　（９０％）の標記化合物を螺状固体として得た：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３）　δ１．０８　（ｍ、　１８）　、ｌ；　２７　（ｍ、　１旧、１．４５　 ［ｍ、　ＩＩ）、１．７０（ｓ、１ｌ１１．　３．０７（ｄｄ、２Ｈ）　、３． ２（ｓ、２Ｂ）　、３ｊ５（ｍ、２Ｈ）、３ｊＳ（ｓ、３Ｈ）。

４、６７　（ｓ、　２旧、？、２９（ｓ、５８１；ＭＳｓ／ｅ２９３（（Ｍ＋Ｈ ）　）。

実施例７４Ａから得られた化合物（７５，０ｇ、０．２５７ｍｏ　１）を水２０ ０ｍＬに溶解した炭酸アンモニウム（２７゜２６ｇ、０．２９ｍｏｆ）の溶液に 添加した。混合物を３５℃で攪拌し、ニトロメタン１００ｍＬに溶解した（Ｒ） −エチル−２−ブロムヘキサノエート（５３，５２ｇ、０．２４ｍｏ　１）を添 加した。反応混合液を４２℃で４８時間、４８℃でさらに１２時間攪拌した。混 合液を冷却し、酢酸エチルで抽出して、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濾 過して濾液を減圧下で蒸発させて油状物を得た。粗生成物を短いシリカゲルカラ ムでのクロマトグラフィーにより精製し、２〜５％Ｍ　ｅ　ＯＨ−ＣＨＣｌ３の 勾配で溶離して、８１．４ｇ　（５ｇの回収出発アミンを基にして７８％）の標 記化合物を得た：　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δＯ，Ｈ（ｔ、３１１）、　 １．１ｓ（ｄｄ、３Ｈ）　、　１．２（ｓ、４■）。

１、３　（ｍ、　２８）　、１．４　（ｍ、　２８）　、１．６　（ｓ、　２旧 　、２．７（ｂｒ　ｄ、２旧、２．６−３．１５ｇ数本のｂ「ｍ、　４Ｂ１　、 ３．２２　（２ｓ、　３８．　ロータマー）　、　３．８５（ｍ。

ＩＨＩ　、　４．０３（ｍ、２Ｂ１．４．５７巾、２Ｈ，ロータマー）　、　７ ．２（ｍ、５８１゜Ｃ１実施例７４Ｂから得られた化合物（３５ｇ。

０．０８１ｍｏｌ）を、室温で２４時間、１１２．５ｍＬの２Ｎ　ＮａＯＨ（０ ，２２７ｍｏ　Ｉ）中で攪拌すると、濁った混合液が透明になった。混合液をク エン酸水溶液でｐＨ５，５の酸性にすると、白色固体が沈殿した。室温に２時間 放置後、粗生成物を酢酸エチルから再結晶化して、所望の化合物（２７ｇ、８２ ％）を白色粉末として得た：融点１５５〜７℃；［αｌ　Ｄ＋２６．３’　（ｃ ｏ、２ｇ、　ＣＨ３０）１）　；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　δ０．８５ ｆｔ、３Ｈ）、１．２５（ｂｒ　ｍ、６Ｈ１、１，５（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７ ５（ｄｄ、２Ｈ）　、２．８２（１，２旧、３．０２（ｉ、２Ｈ）、３．２２（ ２Ｍ。

３１（、ロータマー１　、３．４５（■、ＩＨ）、　３．５８（ｍ、ＩＨｌ、　 ４．０（ｍ、ＩＨ）　。

４、５５　（２ｓ、　２８．　ロータマー１　、　７．２５　（ｍ、　５旧；　 ＭＳ　ｓ／ｅ　４Ｑ７Ｎ−（（４−ピリジル）メチル）　５　（Ｓ）　−（Ｎ− （１工船ユ、ΩＬ二＜ｉｈ＋ヱ１上土ＺＬ炙夕しし竺」二／］上Ｌυ９」ユにＬ 松り佳上二り二しヱ］ユ不ムとびぽ上実施例４９Ｂの手法を用いたが、但し実施 例４９Ａから得られた化合物の代わりに実施例２７（ａ）から得られた化合物（ 米国特許第４．８５１．３８７号）を用いて標記化合物を得た。

実施例７６ Ｎ−（５−アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｒ）　、４　（Ｓ）一ジヒドロキ シー５−メチルー２（Ｓ）−ヘキシル）　５（Ｓ）ルー２−フェニル）エチル− Ｌ−ノルロイシンアミド実施例４９Ｂ、パート２の手法を用いたが、但し実施例 ４９Ｂ、パート２から得られた化合物の代わりに実施例５から得られた化合物（ ＰＣＴ特許ＷＯ９１１０１３２７）を用いて標記化合物を得た。

Ｂ、実施例３の手法を用いたが、但し実施例２から得られた化合物の代わりに実 施例７６Ａから得られた化合物を用いてＪし 標記化合物を唾吻Φた。

実施例７７ （２３，４Ｓ）−２−［（Ｎ−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリ ジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチル−Ｌ−ノルロイシンアミド ）］−］１−シクロヘキシ文献Ｋａｒｌｓｓｏｎ、Ｊ、Ｏ，；Ｌｕｎｄｂｌａｄ 。

Ａ、；Ｍａｉｍ、１．；Ｎｉ１ｓｓｏｎ、Ｔ、；Ｎｉｔｅｎｂｅｒｇ、Ｔ、；５ ｔａｒｋｅ、１．；５ｏｒｅｎｓｅｎ、Ｈ，；Ｗｅｓｔｅｒｌｕｎｄ、Ｃ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９８９年、２６５３）に記載された手法 を用いて、６−メチル化合物の代わりに類似のイソプロピル前駆物質を用いて、 標記化合物を調製した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３．３００ＭＨ＋）　δＧ、　９１１　（ｄｄ、　Ｉ ・６■菖、６旧　。

１．１３−１．４０（ｈａ、６１１）、　１．４５（＋、９１１１．１．５７〜 １．９０　（ｈａ、　Ｌ２Ｈ）　、　３．０−３．１２（■、Ｈ１，４，６８（ ｂｄ、Ｉ＝９Ｈ３１Ｒ１、元素分析：Ｃ２０Ｈ３９Ｎ０４・０．２５Ｈ２０とし ての計算値、　Ｃ，６６ｊＯ、Ｈ，１Ｇ、６２　；Ｎ、３．７６、実測値、　Ｃ ，６６，１４、Ｈ，１０，６７、Ｎ、　３．７７゜＋ ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）　鵬／ｌ　３５ｇ　（Ｍ＋Ｈ）　。

８、４−シクロヘキシルメチル−５−（３−メチル−２−ヒドロキシメチル）ブ チル−２−オキサシリノン実施例７７Ａから得られた化合物を、４−メチル化合 物に関する文献（Ｋａｒｌｓｓｏｎ、Ｊ、Ｏ，；Ｌｕｎｄｂｌａｄ。

Ａ、；Ｍａｉｍ、ｆ、；Ｎｉ１ｓｓｏｎ、ｌ　；Ｎｉｔｅｎｂｅｒｇ、Ｔ、；５ ｔａｒｋｅ、１．；５ｏｒｅｎｓｅｎ、Ｈ，；Ｗｅｓｔｅｒｌｕｎｄ、Ｃ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌａｔｔ、１９８９年、２６５３）に記載された方法 を用いて標記化合物に転化した。融点８５〜８６℃。　ＨＮＭ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ 　３，３００ＭＨｔ）δ０．９２　（１，１ｘ６Ｈ菖、６旧、１．１５−１．８ ４ｆ数本のｂｓ、　１７８）　、３．５２（■、１旧、３．６’８　（ｄｄ。

Ｊ＝４．５８ｇ、！８１　、４．３５　（ｅ、　１８）、　Ｓ、　６２　（ｂｓ 、　ＩＨ）　、元素分析：０１６ｆ’ｆ　２９　Ｎ　Ｏ３としての計算値：　Ｃ ，５７，１１９、、Ｈ，、ＩＯ，２５；Ｎ、４．９５；実測値、　Ｃ，６７，７ ２；　Ｈ，１０，１４、Ｎ、　４．９２゜１１５（ＤＣＩ／ＮＨ）１／！　３０ １（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）　。

Ｃ０４−シクロヘキシルメチル−５−（３ニメチル−２−メトキシメトキシメチ ル）ブチル−２−オキサシリノン周Ｍ１１度で無水塩化メチレン（２０ｍＬ）に 溶解した実施例７７Ｂから得られた化合物（６５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏ　＋） に工業用のクロロメチルメチルエーテル（０，２６ｍＬ。

１．５当量）を、その後ジイソプロピルエチルアミン（０，８ｍＬ、　２当量） を添加した。得られた混合物を周囲温度で２．０時間攪拌しながら、さらにクロ ロメチルメチルエーテル（１，０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０， ５ｍＬ）を添加した。さらに１時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去した。

得られた残渣をシリカゲル上でフラッシニクロマトグラフィー処理して、ヘキサ ンに溶解した酢酸エチルの勾配（２５％。

３０％）で溶離し、標記化合物を白色固体として得た（６４０ｍｇ、８５％）。

　ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３　、３００１Ｈり　６０．８８−０．９８　（ａ、 　ｄｄ、　Ｉ＝３．６Ｈ！、　７Ｈ）、　１．１２−１．８５　ｆ数本のｂｓ、 　１６１１）　、　３．３７　（ｔ。

３）１１　、　３．４７−３．５８（ｉ＋、３Ｈ）　、４．２Ｎａ、ＩＮ＞、４ ’、＄１１ｉ、２Ｎ）、５．７４（ｂｓ。

ＩＨ）、ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ）　ｍ＃　３２１１（Ｍ＋Ｈ）　、３４５（ＭＳ Ｄ、ジオキサン／水（３：　２）に溶解した実施例７７Ｃから得られた化合物及 び３当量の水酸化バリウム８水和物（０，１Ｍ）を−夜加熱還流した。次いで混 濁溶液を冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過して、減圧下で濃縮し、乾燥 した。得られた残液を酢酸エチルに溶解し、再びセライトで濾過した。減圧下で 溶媒を除去後、得られたアミン（〉９０％）を単離又はさらに精製することなく 用いた。

上記のアミン（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、実施例４９Ｂ、パート２に 記載の手法により実施Ｍｌから得られた化合物（３５０ｍｇ、Ｑ、８６ｍｍｏ＋ ）と結合させ、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理して３：１のへキ サン／酢酸エチルで溶離後、標記化合物（５０５ｍｇ、８４％）を油！ 状物トシテ得り。　ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　、３００ＭＨり　６０．７４− ０．９６　（ｔ　ｌ、　に６、６Ｈｒ、　ＩＬＨ）、　１．０７−１．８０　（ 数本）ｂｓ、３３）１）　、２．６７−２．８９（ｌ、５１１）、３．３３（＋ 、３８１．　３．４０（Ｉ、３８１．　３．５２−３．７８（ｂｓ、４Ｈｌ。

４．６５　（＋ｌｄ、Ｉ＝１．５Ｌ、４Ｈ）　、　７．２７　（（５Ｈ）。　Ｍ Ｓ　（ＦＡＢＩ　ｍ／ｅ　６９Ｇ　（Ｍ　＋（２！９．４３）−２−［（Ｎ−（ １（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２ −フェニル）エチル−Ｌ−ノルロイシンアミド）］−］１−シクへキシル−４− ヒドロキシ−５−イソプロピルチオメチル−６−メチルへブタン Ａ、　イソプロピル　［５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６ −シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルへキシルコ チオエーテル６−メチル化合物に関する文献（Ｋａｒｌｓｓｏｎ、Ｊ。

０、；Ｌｕｎｄｂｌａｄ、Ａ、；Ｍａｌｍ、１．；Ｎｉ１ｓｓｏｎ、１．；Ｎｉ ｔｅｎｂｅｒｇ、Ｔ、；５ｔａｒｋｅ、ｌ　；５ｏｒｅｎｓｅｎ、Ｈ，；Ｗｅｓ ｔｅｒｌｕｎｄ、Ｃ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、１９８９年、２６５３ ）ｌ、：記載された手法を用いて、代わりに類似のイソプロピル前駆物賀を用い て、標記化合物を調製した。融点１０７〜１０８℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３゜ ３００１Ｈ冨）δ０．８５−１．０１１　（ｍ、　ｄｄ、　Ｊ＝６）Ｉｔ、　７ ８１．１．１ｓ−１，３８（ｍ、　ｄ、　Ｉ＝６８３９Ｈ１、１，４５（ｐ、Ｊ ：６Ｈｓ、ＬＨｌ、１．５８−１．９２！ｍ、＋２Ｈ）、２．．５２（ｄｄ、Ｉ ＝６Ｈｇ。

１＋１１　、　２．６３（ｄｉ、Ｉ・４．５Ｈｔ、　Ｉ旧、２．８７　（ｐ、　 Ｉ＝６Ｈｔ、　ＩＨ）、３．６４　（Ｑ、　Ｊ＝？。

５８！、［Ｈ）、　４．２９（■、ＩＩ）、　５．２０（ｂｓ、ＩＨＩ。ＭＳ（ ＤＣＩ／ＮＨ３）＋　＋ ｓ／ｅ　３４２　（Ｍ　＋　Ｈ）　、３５９　（Ｍ　＋　Ｈ＋　Ｎ　Ｈｓ　）　 。

Ｂ、　実施例７８Ａから得られた化合物を、実施例７７Ｄに記載された手法によ り水酸化バリウム８水和物で処理した。

この化合物を、実施例４９Ｂ、パート２に記載された手法により実施例１から得 られた化合物（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と結合させて、標記化合物（３ ５７ｍｇ、８２％）を油状物として得た。Ｒｆ−０，２Ｈ２Ｏ％ヘキサンー酢酸 エチル）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３．３００ＭＨπ）δ０．７５−０．９５（ｓ、 　Ｉｏｎ）。

１、Ｈ−１１９（ｍ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｔ、２０＋１）　、　１．４８−１．８ ６（ｂｍ、１ｇ１１　、　２．４０−２．５Ｎ會、３）１１．１８１（ｂ菖、３ Ｈ）　、　１９２（ｐ、ＩＨ）、　３．２６−３．４８（ｍ、＊、４ｆｌ）　。

３．６８（ｂｍ、３ｆｌ）　、　４．６４（ｄ、１１１３Ｈｔ、！１１）、　７ ．２６（ｓ、ＳＨ）。

Ａ、イソプロピル　［５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６− シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルへキシルコチ オスルホネート６−メチル化合物に関する文献（Ｋａｒｌｓｓｏｎ、Ｊ。

０、；Ｌｕｎｄｂｌａｄ、Ａ、；Ｍａｌｍ、Ｉ、；Ｎｉ１ｓｓｏｎ、１．；Ｎｉ ｔｅｎｂｅｒｇ、Ｔ、；５ｔａｒｋｅ、１．；５ｏｒｅｎｓｅｎ、Ｈｌ；Ｗｅｓ ｔｅｒｌｕｎｄ、Ｃ９ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、１９８９年、２６５３ ）に記載された手法を用いて、実施例７８ａから得られた化合物を酸化して、標 記化合物を得ま た。融点１３５〜１３６℃。　Ｈ’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、３０ＧＭ）＋！　）δ ０．９８−１．０３　（１，ｄｄ、　Ｊ：６Ｈｔ、　７１１）、　１．　ＩＱ− １３５（瓢、４Ｈ）　、　１．３７−１．４８（■、　ｄ、　Ｉ＝６Ｈ！、）旧 、１．５７−２．３０！数本のｂｍ、＋１１１＋　、２．７７−２．９０ｍ、２ １１）、３．１１（ｐ、Ｉ＝６１１ｚ、ＩＨ）、３．５８（Ｑ、Ｉ＝７．５１１ ！、ＩＨ）、４ｊ３（１゜ＩＩＩ）　、　５．　＋５　（ｂｓ、　Ｉｎ）。

Ｂ、　実施例７９Ａから得られた化合物を、実施例７７Ｄに記載された手法によ り水酸化バリウム８水和物で処理した。

この化合物を、実施例４９Ｂ、パート２に記載された手法により実施例１から得 られた化合物と結合させて、標記化合物を得た。

実施例８０ Ｌ−フェニルアラニン（２１５ｇ、１．３ｍｏ　１）をＨＯＡｃ中のＰｄ／Ｃ上 で水素添加し、濾過して濃縮した。

その結果生じたシクロへキシルアラニンをＭｅＯＨ（１２００ｍＬ）中に取り上 げた。塩化チオニル（４２７ｇ、　３．５９ｍｏ　Ｉ）をスラリーに徐々に加え ると、均質になった。反応液を氷／水浴中で冷却し、さらに塩化チオニルを添加 し続けた。

反応混合液を２時間加熱還流し、冷却し、濃縮して、固体を得、これをエーテル 中に取り上げて、濾過した。白色固体を漏斗中でエーテルで洗浄し、真空乾燥し て、２段階に亘って２７１ｇ（収率９４％）の生成物を得た。融点１５０〜１５ ２℃；［ｄ］　Ｄ＝＋２１．８°　（ｃｍ１．０９．　ＭｅＯＨ）　；　Ｉ　Ｒ （ＫＢ　ｒ。

ｃｍ−’）　２９３６（ｂｒ）、　２８６０．１７０；　’ＨＮＭＲ（３００Ｍ Ｌ。

ＣＤＣ１３）６３．９９ｆｔ、Ｊ＝６ｊＨＸ、ＩＨｌ、　３．９（ｂｔ、２８１ ．３．８３（嘉、３Ｈ）。

１．８２−１．６５　（ｓ、　７Ｈ）　、　１．５　（ｓ、　ＩＲ）、　１．３ ５−１．１０　（■、３＋１１　、１．０５−０．９（ｓ、２１１）　；　１３ ＣＮＭＲ（７５，５Ｈ＋、　ＣＤＣＩ　３）　９１１１１７０．５．５３ｊ。

５１８．　３１３．　３３．６．　３３．Ｑ、３２．８．　２６．３．　２６． １．　２５．９゜実施例８０ｂ Ｌぢ肚二エニ土トｄ」玉止Ｌ（す至ｌユΣｔυすｌエンメチルエステル 実施例８０ａの生成物（８８ｇ、３９８ｍｍｏ　Ｉ）をりｏ。

ホルム（４００ｍＬ）中に取り上げた。次にトリエチルアミン（８４．６ｇ，８ ３６ｍｍｏ　１）を少量ずツスラＩＪ　−　Ｅ添加し、５分間攪拌した。次いで トリフェニルメチルクロｇ．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を周囲温度で５ 時間攪拌した。反応液の内部温度が５０℃に達したが、外部冷却Ｉよ用いなかっ た。反応混合物をＬＭ　ＫＨＳＯ４溶液（２Ｘ２００ｍ　Ｌ　）　、飽和Ｎ　ａ 　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３（　２　０　０　ｍ　Ｌ　）　、ブライン（１００ｍＬ）で洗 浄し、次いでＭｇＳ０４上で乾燥した。久喜こ溶液を濃縮して、残渣２００ｇを 得、これを９００〜１０００ｇのシリカゲル（溶離勾配ヘキサン　−　１０＝１ へキサン：酢酸エチル）で濾過して１５７ｇの生成物（９３％）を得て、これを ヘキサン：酢酸エチルから結晶化して大型の白色結晶を得た。

融点８６〜８７℃； ［　ａ　］　Ｄ　＝＋　７３．　６°　（ｅ＝ｌｊ８，　ＣＨＣ　］　３）　； 　Ｉ　Ｒ　（ＫＢ　ｒ。

ｃｍ−’）　３４５０（ｂｔ）、　２９３０．　１７２２．　’Ｈ　ＮＭＲ　（ ３００山。

ＣＤＣＩ　３　）　δ　７．５２−７．４７　（霞．６Ｈ）　、７．２８−７． １２（■．９１１＋　、　３．３２−３、４１（ｍ，ｌＩｌ）、３．１２（ｓ， ３８１，　２．６０（ｄ，Ｉ＝ＩＱ．ＳＩｌｓ，１８）　、１．５！−１．４６ （■．７旧．　１．３５−１．１（ｍ，４８）、０．７７−０．９フ（ｓ．２Ｈ ）　；　１３Ｃ　ＮＭＲ（７５．ＳＨｓ，　Ｃ　Ｄ　Ｃ．１　ｓ　）　ｌｐｓ１ ７Ｇ．　１．　＋４６．０，、■．８　、　１２７．７　。

１２６、３　、７１．０．　５４．２．　５！．２．　４４．４．　３４．１． 　３３．９，　３２．９，　２６．５。

ジメチル３　（Ｓ）−４−シクロへキシル−３−（Ｎ−トリフェニルメチル）ア ミノ−２−オキソブチルホスホネートＴＨＦ　１．６Ｌに溶解したジメチルメチ ルホスホネート（２７２．５ｇ．２．２ｍｏ　１）の−７８℃溶液にｎ−ＢｕＬ ｉ　（２．５Ｍ，８００ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、４５分間攪拌した。

次にＴＨＦ　４０ｍＬに溶解した実施例８０ｂの生成物（１５６ｇ．３６６ｍｍ ｏ　Ｉ）を滴下した。反応混合液を°−５０℃で３時間、次いで一４０℃で６゛ 時間攪拌し、最後に一夜周囲温度に加温した。反応混合液を濃縮し、エーテル中 に取り上げてＩＭ　ＫＨＳＯ　、飽和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３（　２回）、ブラ インで洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣（２　０　０　ｇ）をシリカゲル１００ ０ｇ　（１　：　１　ヘキサン：酢酸エチル）で濾過して、β−ケトホスホネー ト１３５ｇ（７２％）を油状物として得た。［α］　＝　＋　３９．　７°　（ ｃ：２．０，ＣＨ３０Ｈ）　；　Ｉ　Ｒ（’ＣＤＣ　Ｉ　、　ｃｍ”）　２９２ ０．　４７１７，　１４２５．　１２２６．　１１１１９；　’ＨＮＭＲ　（３ ００關■言，ＣＤＣＩ３）δ７．　４５−７．　３８　（■，６１（）　、　７ ．３０−？．１８（■，９Ｈ）、　３．６７ｆｄｄ，Ｊｌｌ．Ｉ，２．７ＨＫ． ６Ｈ）、　３．４７（ｓ，Ｉｌｌ，　２．８３（ｄ。

Ｊ＝６．　６８ｔ，　ＩＩ）　、　２．　６７　（ｄｄ，　］＝２１．　０．　 １５．　３１１ｇ，ｉｌｌ）　、　２．’３２（ｄｌ，Ｊ＝Q１．０。

１５ｊＨｔ，ＩＮ）、１．６５（ｂｔ，ＳＲ）　、　１．４９（ｍ，２Ｈ）、　 １．１０−１．５３（ｍ．４Ｈ）　。

０、　Ｈ（ｓ．２１１）　；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（７Ｓ．５Ｈ！，　Ｃ　Ｄ　Ｃ 　１　３　）　ｔｐｍ２０５．　８。

１４５、９　、　１２９．１　、　１２７．９　、　１２７．７　、　１２６． ７　、　７１．２．　Ｈ．４．　６１．３。

５２、８．　５２．７，　５２．６．　４１．４．　３７．１．　３５．２．　 ３３．１１．　３３．５．　３３．４。

２６、４．　２６．２’．　２６．１。

実施例８０ｄ （６Ｓ）−７−シクロへキシル−２−メチル−６−（Ｎ−トリフェニルメチル） アミノ−５−オキソヘプト−２−エン−３−オイブクアシド 実施例８０ｃの生成物（１１７．２ｇ．２２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　６００ｍｌ に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にヘキサンとＮａＨ（６０％，９．６ｇ（ ｉ１重量）、２４０ｍｍｏｌ）を加えて、３０分攪拌した。次にＴＨＦ　１００ ｍ１に溶解したメチル　３−メチル−２−オキソブチレート（２９．８ｇ．２２ ９ｍｍｏ　りを添加して、０℃で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し 、残渣を１＝１　ヘキサン：エーテル（５００ｍｌ）に溶解して、水（２００ｍ ｌ）、ＮａＨＣＯ３　（２００ｍｌ）　、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾 燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４　）　Ｌ、濃縮して１２９ｇの所望のエステルを油状物 として得た。この物質（１２３ｇ）をＴＨＦ４６０ｍｌＳＭｅＯＨ　２２９ｍｌ 中に取り上げ、０℃に冷却して、次に蒸留水２２９ｍｌに溶解した１８．８６ｇ のＬ　ｓ　Ｏ　Ｈ　Ｈ　２　０を添加した。この溶液を室温に暖めて３日間攪拌 した。揮発性物質を減圧除去し、得られた水溶液をエーテル（１００ｍｌ）で洗 浄し、次いで６Ｎ　ＨＣＩでｐＨ３の酸性にした。次に水性溶液をＥｔＯＡｃ　 （３００ｍｌｘ２）で抽出し、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濃 縮して１１６ｇの黄色泡状物質を得た。この物質を５２５ｍｌの熱ヘキサン／　 Ｅ　ｔ　Ｏ　Ａ　ｃ　（　１　２　／　１　）から再結晶化して、白色固体７２ 、４ｇ　（３工程に関して６２％）を得た。融点９７〜９８℃　： ［ｆｆ］　Ｄ　＝＋　６．０’　（Ｃ”１．ＯｌＣＨ２ＯＨ）　；　Ｉ　Ｒ（Ｋ 　Ｂ　ｒ　。

ｔｓ　）　３４５０（ｂｒ）、２９３０．　１７１５．　１６０．　１４４２； 　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｆｆｉ、ＣＤ　ＣＩ　３　）δ７．　Ｕ−７，３６Ｉ ■、　６ｆｌ）　、　７．３１−７．１２　（ｓ。

９Ｈ）　、３．５（ｂｚ、ＩＩＩ）、３．２５（ｄ、Ｉ＝Ｉ８Ｈｓ、ｌＨ）　、 ２．９９（ｄ、Ｉ＝１８Ｈｆｆ、ＩＨ）　。

１１（ｂ富、４Ｒ１，１，６（ｂｔ、８Ｂ１．　１．２−１．０５（■、６１１ １．　Ｇ、１ｌ−０，６（■１２Ｈ）。

実施例８０ｅ （５Ｓ、６Ｓ）−５−シクロヘキシルメチル−３−イソプロｍｍｏｌ）の溶液を Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）に添加した。この均質 溶液を０℃に冷却し、次にＴＨＦ　５ｍＬに溶解したＤＣＣ（１，２５ｇ、１２ ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り除き、反応液を２時間攪拌した。次に、さ らにＤＣＣｌ、２５ｇを添加した。５時間の総反応時間後、反応混合液を濾過し 、濃縮して、エーテルに溶解した。有機相をＮ　ａ　ＨＣＯ３（水溶液、ｓｏｍ ＋ｘ２）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて減圧濃縮して、 ５．２ｇの生成物を油状物として得、これをエーテル２０ｍ１に溶解した。ＭＣ Ｉ／エーテルのＩＮ溶液（３０ｍｌ）を添加した。ゴム状固体が溶液からただち に析出した；　ＣＨ２Ｃ１２時間後、混合液から析出した生成物を濾過して集め 、エーテルで洗浄して、乾燥後に２．１ｇの白色固体を得（２工程で８７％）、 これを次の工程に用いた。

ＣＨ２Ｃ１２２０ｍ　ｌに溶解した実施例８０ｅの第一工程から得られた上記の 白色固体（１，２ｇ、３．０ｍｍｏ　＋）の０℃スラリーに、イミダゾール（２ ０４ｍｇ、３．０ｍｍｏ　ｌ）を添加した。得られた反応混合液を１時間攪拌し 、次いで２０ｍ１のＫＨ８Ｏ、水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及びブラインで洗浄し た。冑機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、−７８℃に冷却した。冷溶液 にＬ−８ｅｌｅｃｔｒｉｄｅ　（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０Ｍ、５． ０ｍｌ、５．０ｍｍｏりを添加して、１０分間攪拌した。次に反応混合液を一４ ０℃に加温し、２０％クエン酸溶液で反応を止めた。有機相を２０ｍ１の水、飽 和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３ｍ液、ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濃縮して 透明油を得た。油状物をシリカゲル（５０％へキサン／酢酸エチル）上で精製し て油を得て、これをエーテルで摩砕し、白色固体（５４５ｍｇ、収率７２％）を 得た。融点１２８〜１３０℃； ［ａ　］　＝　−６６、３°　（ｃｌ、０．　ＣＨｓ　ＯＨ）　；　［Ｒ（Ｋ　 Ｂ　ｒ。

ｔｍ　）　３３５０（ｂｔ１．２９３０．　１６４０．　１６０３；　’ＨＮＭ Ｒ（３００ＭＨｒ。

ＣＤＣ１３）δ５．８２（ｂｌ、１１（）　、　３．９５（ｂｔ、ＩＨＩ　、　 ３．４２（ｍ、ｌＨ）。

２．１１８（ｂｔ、ｌＨ）　、２．７２（ｍ、ＩＨｌ、２．５５（ｍ、ｌＨ）、 ２．２５（＋、ＨＩ）、１．８ｆｔ。

３８）　、　１．７７−１．６（ｍ、５Ｈ）、　１．５２−１．３４（ｓ、３８ ）　、　１．２８−１．＋２（ｍ、３８１　。

１、　ｆｌ−０，８３（閣、２Ｈ）　；　ＣＮＭＲ（７５，５Ｈｔ、ＣＤＣＩ　 ３　）　９１”１６８．１　、１４８．０　、１＋９．４　、６６ｊ、　５３． １．３１１．４．３５．３．３３．７゜３３．６．３２．９．２６．４．２６． ［、２６，０；　２３．２．２３．０゜酢酸エチル５００ｍ１に溶解した実施例 ８０ｅの生成物（２４，７ｇ、９８．４ｍｍｏ　ｌ）の溶液をドライＰ　ｄ／Ｃ ２，５ｇで処理し、周囲温度で４気圧で４時間水素添加した。

反応混合液を濾過し、濃縮して白色泡状固体を得、これをさらに精製せずに取り 出した。融点９７〜９９℃；［ｔｘ　］　＝　−９５，１°　（ｅｌ、０７５． ＣＨＣ］　３　）　；　Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ。

ｃｍ　）　３６Ｇ５．３４００．２９２５．１６４２；　’ＨＮＭＲ（，３００ １Ｈ！。

ＣＤＣｌ５）δ６ｊ（ｂｔ、１１１１．　４．１１（■、　Ｉ＝４．５．　ＩＨ ）、３．４７（Ｌ　Ｉ旧。

２．７２（ｂｓ、１８）　、２．５（ｍ、Ｉｎ）　、２．３（ｍ、１）１）　、 　１．９（ｓ＋、ＩＨ）　、　１．１−１．５（ｓ、８Ｈ１、１，４３−１，１ ２（ｍ、６８）　、０．９７（ｄ、３Ｈ）、０．８７（腸、３８１；Ｉ３ＣＮＭ Ｒ（７５，５Ｈｓ、　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　ｅ用７４．２．６７．１．５２．６ ゜４４．３．　３７．　フ、　３４．５．　３３．Ｌ　３２．４．　Ｈ２Ｓ、　 ２６．４．　２６．３．　２６．２゜２６．０．　２Ｇ、２．　＋７．４゜ 実施例８０ｆの物質を２００ｍ１の６Ｎ　ＨＣＩ及び５０ｍ１のエタノールに溶 解し、次いで１４時間加熱還流した。反応混合液を減圧濃縮し、トルエンで共沸 脱水して、薄色油を得た。この物質を水に取り上げ、ヘキサンで抽出して、次に Ｎ　ａ　ＨＣＯ３の溶液を添加して塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、その後 乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて揮発性物質を除去し、黄色味がかった油を得て 、これを放置して固化し、白色固体とした。ヘキサンから再結晶化して、２０． ７ｇ　（９０％）の生成物を白色軒昂として得た。融点４９〜５０℃（文献値融 点４８〜４９℃）　；　（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　２９２５．１７６０；　’Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｔ、ＣＤ　Ｃｌ　３）　δ４．２　（Ｑ、　Ｉ：６．　ｌＩ ｌ＋、　ＩＩ、２．８２　（ｑ。

Ｊ−６，２Ｈｆｆ、　ｌ１ｌ）　、２．６４（ｄｄｄ、　Ｊ＝９．１．６．０． ５．４’Ｒｒ、　１）１）、２．１５（ｓ、ＩＩ。

２、０Ｈｍ、　２１１）、１．８−１．６１（■、６Ｈ）、１．４６（ｓ、ＩＨ ）、１ｊ？−１，１３（ｅ、８旧　。

１、ｆ１２（ｄ、Ｊ□６．ＯＨｔ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｉ□６．０１（ｘ、 ３８）；１３ＣＮＭＲ（）５．５ｌｗ、　ＣＤ　ＣＩ　３　）　ｐｐｍ１７１１ ．９．　８３．ｌ、　５２．６．４６．０．４１．３゜３４．４．　ｏ、、ｙ、 ３２１．　２１２．　２ａ、ｓ、２６．５．　２６．３．　２６．０．　２０． ３゜■１．５゜［ｄｌ　Ｄ　＝＋６．５　’　（ｃ＝１．０．　Ｈｏｅ）。

蒸留したでのフルフラール（２３３，５ｇ、２．４３ｍｏ　＋）を蒸留したての ＴＨＦ　２００ｍＬに溶解し、ドライ窒素中で０℃で臭化ブチルマグネシウム（ ＴＨＦ中に２．０Ｍ。

１４６０ｍＬ、２．９２ｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加完了後、混合液を一夜 室温に加温した。反応液を０℃に再冷却し、注意しながら２Ｌの冷飽和ＮＨ４Ｃ ｌ中に注ぎ入れた。層を分離基せ、水相をエーテルで抽出した。有機相を合わせ て飽和ＮａＣＩで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、蒸発させ、真空蒸留して３ ２５．６ｇ　（８７％）を得た；沸点７２〜７３℃（０，６ｍｍＨｇ）；　’Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ！、ＣＤＣｌ５）δ　７．３８（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｉ＝ｌＨｔ ）　、　６．３３（ＩＩＩ、＠１．　６．２ＨＩＨ，ｄｄ、１＝ＨＩ冨）　。

４．６７（Ｉｌｌ、ｌ、Ｉ＝６１’ｌり、２．９（３Ｈ，１１、１，３５（４Ｈ ，ｅ）、０．９０（３Ｈ，ｔ。

１＝７！ｌ！ｌ　；質量スペクトル（ＦＡＩ）　：　１７０　（Ｍ＋ＮＨ４）。

実施例８１Ｂ （Ｓ）−１−（２−フリル）−１−ペンタノールメチレンクロリド（８０ｍＬ） に溶解したラセミ体１−（２−フリル）−ペンタノール（２０ｇ、０．１２９８ ｍｏ　Ｉ）及びＤ−酒石酸ジイソプロピル（４，４５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の 室温溶液に活性化粉末状モレキュラーシーブ４Ａ（６ｇ）を添加した。攪拌混合 液を一３５℃に冷却し、チタンテトライソプロポキシド（３，７ｇ、０．１２９ ８ｍｏ　］）で処理し、同一温度で３０分攪拌した。反応混合液を２．２．４− トリメチルペンタン（３０ｍＬ、０．０９０８ｍｏ　りに溶解したｔ−プチルヒ ドロベルオキシドの溶液で処理し、−３５℃で３時間攪拌して、−１０℃に２時 間加温した。水１２０ｍＬに溶解した硫酸鉄（ＩＩ）　・７ＨＯ（７，２ｇ、２ ０ｍｍｏｌ）及びｄｌ−酒石酸塩（２３ｇ）の調製したでの溶液を−２０〜−３ ′０℃で反応混合液に加え、得られた混合液を２つの透明相が現れるまで冷却せ ずに３０分間激しく攪拌した。有機相を分離し、水相をメチレンクロリドで抽出 した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒 を蒸発させて粗生成物を得、これを蒸留して６ｇの所望の生成物（沸点７０〜７ ５℃、０．７ｍｍＨｇ）及び１２ｇのビラノール（沸点１１５℃、０．７ｍｍＨ ｇ）を得た。混合した留分を再蒸留するとさらに０．４ｇが生成した。全部で６ ．４ｇの所望の生成物を得た（ビラノールへの６０％転化を基にすると理論的収 率７５％）：［α］２５　＝−１８（ｃ　１．０、ＣＨＣｌ　３　）　、キシル カラムクロマトグラフィー分析により９９％ｅｅ（文献では、−９’、９４％ｅ ｅ）。

実施例８２ （Ｓ）−１−（２−フリル）−１−ペンタノールの別の製造星迭 アルゴン雰囲気中で乾燥トルエン２００ｍＬに溶解した光学活性なく−）　３− エキソ−（ジメチルアミノ）イソボルネオール（ＤＡＩＢ、Ｎｏｙｏｒｉ　ら、 Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、１９８６年、１０８．６０７１−２及びＮｏｙｏｒｉら、Ｊ、Ｏｒｇａ ｎｏｍｅｔ、Ｃｈｅｍ、１９９０年、３８２゜１９−３７参照、３７１ｍｇ、１ ．８８ｍｍｏ＋）の溶液に、ジ−ブチル亜鉛（２５ｍＬ、１０５ｍｍｏ　＋）の ４．２Ｍ溶液を室温で添加した。反応混合液を１５分攪拌し、次いで一７８℃に 冷却した。冷却溶液に蒸留したでのフルフラール（９，Ｏｇ＋　９４ｍｍｏ＋） を少量ずつ添加した。反応混合液を０℃で６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウ ム溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合液をジエチルエーテルで３回抽出した。

有機相を合わせて乾燥ＣＭｇ５Ｏ４）Ｌ、減圧下で濃縮した。残渣をｂｕｌｂ− ｔｏ−ｂｕｌｂ蒸留（１００℃、２０ｍｍＨｇ）ｌ。

てアルコールを得たが、これは実施例８１Ｂで調製した試料と同一であった。

フラン（１２ｇ、０．１７７ｍｏ　１）及び無水吉草酸（ｖａｌｅｒｙｌ　ａｎ ｈｙｄｒｉｄｅ）　（３７，２ｇ。

０．２ｍｏ　Ｉ）をフラスコに入れた。反応混合物を水浴中で０℃に冷却した。

迅速攪拌反応混合物に、新たに蒸留した三弗化ホウ素−二テレート３ｇを一度に 加えた。水浴を取りはずし、反応混合物の温度を６５℃に上げた。攪拌を６０℃ で２時間継続し、水約２００ｍＬを加えてさらに２時間攪拌した。相を分離し、 水相をクロロホルムで抽出した。クロロホルム部分に飽和重炭酸ナトリウム２０ ０ｍＬを加え、１７２時間攪拌した。

有機層を分離し、水で洗浄して、乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて得られた 残りの液体を６５〜７０℃（２ｍｍＨｇ）で蒸留し、２０ｇ　（７５％）の所望 の生成物を得た＝ＩＨＮＭＲδ　０．９５（１，３Ｈ）、　１．４（■、２８） 　、　１．７（ｓ、２Ｈ）　、２．８２（ｆ、２Ｈ１゜６．５２（ｄｄ、１１１ １　、　７．２（ｄ、１８）　、７．６（ｄ、ＩＩ）　。

１０．４ｍｍｏｌ　（１０，４ｍＬ）のジボラン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、室 温で１０分間の間に、Ｔ　ＨＦ　２５　ｍ　Ｌ　ニ溶解した２−バレリルフラン （２，６２ｇ、１７．２ｍｍｏ　ｌ）及び１．６８ｍｍｏ　ｌ　（４，２ｍＬ） の（３ａＲ）−１，３゜３−トリフェニルピロリジノ［１，２−ｃｌ　［１，， ３，２］オキザボロール（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ　ら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、１９８７年、１０９．７９２５−２６参照、ＴＨＦ中の０．４Ｍ溶液） の溶液に滴下した。反応混合液を２０分攪拌し、１０℃に冷却した。メタノール ６ｍＬを注意しながら添加し、その後エーテルに溶解したＨＣｌ　６２ｍｇ（重 量で）を添加した。０．５時間攪拌後、白色固体が析出した。混濁混合液を１０ ０ｍＬのエーテル及びＬ　００ｍＬの水に注ぎ入れた。

有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄して、乾燥し、濾 過した。濾液を蒸発させて黄色味がかった油とし、これをクロマトグラフィー処 理して、ヘキサンに溶解した１０％酢酸エチルで溶離し、７０％の収率で生成物 を得た。

［（！］　”＝−１３’　、　Ｍｏ　ｓ　ｈ　ａ　ｒのエステル分析によると６ ０％ｅｅ。

ＴＨＦ　（１７０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−１−（２−フリル）−１−ペンタノ ール（［α］”−１７，２°、３０．０ｇ。

４６．０ｍｍｏｌ）を滴下しながら、ＮａＨ（１６，３ｇ。

６８０．９ｍｍｏ　ｌ）及び新たに蒸留したＴＨＦ　（１７０ｍＬ）を室温で攪 拌した。添加完了後、混合液を１５分間攪拌し、その後注意しながら１時間加熱 還流した。混合液を０℃に冷却後、ＴＨＦ　（４０ｍＬ）に溶解したブロモ酢酸 （２７，３ｇ。

１９６．５ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を滴下した。混合液を２日間還流後、冷却して、 注意しながら氷水６００ｍＬに注ぎ入れた。

水相をエーテルで洗浄し、ＭＣＩで酸性化してｐＨ４とし、エーテルで抽出した 。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて 定量的収率の粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。

実施例８４から得た粗製酸（２５ｇ、１１８ｍｍｏ＋）をエーテルに溶解し、過 剰のジアゾメタン（０℃で４０％ＫＯＨ（水溶液）とエーテルの混合物に１−メ チル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ）を加えて生成する）で 処Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨ！、　ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ７．４０　（Ｉｌｌ、　 ｄｄ、　Ｊ＝山）、６．３４（ＩＩ、ｄ＋Ｉ、Ｉ＝ＩＨｒ）、６．２９（１８， ｄｄ、Ｊ＝ｌＨｔ）、４．４３ＣＩＩ、ｌ、Ｉ＝７Ｎり。

４．００（２Ｈ，Ｑ、Ｉ＝１６Ｈｔｌ　、３．７２（３Ｈ，ｓ）、１．９２（２ Ｈ，ｍ）、１．３３（４８，ｓ）。

０、８９　（３８，Ｌ　Ｉ＝７Ｈｔ）　；買置スペクトル（ＦＡＢ）　：　２４ ４（Ｍ＋ＮＨ４）。

ＫＮ　（ＴＭＳ）　２　（）ルエン中に０．５Ｍ、３９０ｍＬ。

１９５ｍｍｏｌ）を滴下しながら、乾燥Ｔ　ＨＦ　２５０　ｍ　Ｌ　ニ溶解した （Ｓ）−１−（２−フリル）−１−ペンタノール［［α］　−１５°　（ｃ　１ ．ＣＨＣｌ３　）　、３０．０ｇ。

１９４．５ｍｍｏｌ）の溶液をドライ窒素中で０℃で攪拌した。

１５分間攪拌後、ｔ−ブチルブロモアセテートを添加した。混合液を０℃で２時 間攪拌後、徐々に室温に暖めて、−夜攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、等 容量のエーテルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ　ＬＬで処理した。エーテル抽出物を 合わせて飽和ＮＨＣ１，５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ ４上で乾燥して蒸発させ、５４ｇの粗生成物を得た。

真空蒸留により２１．０ｇ　（４０％）の純粋生成物と８．０ｇ（１５％）の副 留分を得た： ２５　。

［α］　７３　（ｃｌ、１９．ＣＨＣ１３）　；沸点１１０℃（０，５，１ ■−Ｈｔ）　、　ＨＮＭＲ（３００ＭＨ＋、　ＣＤＣＩ　３　）　δ　７．４０ 　（１１（、ｄｄ。

＋１Ｔｏｌ、　６ｊ４（ＩＩ、Ｉｄ、Ｉ＝３１１ｒｌ　、　６．２８（ＩＩ、ｄ ｄ、！・５１（り　、　４．４４（ＩＩ。

１、ＩニアＨＸ）、　４．３７ｆ２Ｈ，ｑ、Ｊ＝２１Ｈｓ）　、　１．９（２Ｈ ，ｍ）　、　１．４７ｆ９Ｈ，＋）。

１、４（６Ｈ，ｍ）　、　Ｏ，！１９　（３８，ｌ、　Ｊ＝７１１ｘ）　；質量 スペクトル（Ｆ＾日）：２８６　（Ｍ＋ＮＨ４）。

室温で乾燥ＴＨＦ　５０ｍＬに溶解した９７％水素化ナトリウム４．０８ｇ　（ １６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｓ）１−（フリル）−１−ペンタノール１０． ５ｇ　（６８ｍｍｏ　ｌ）を添加した。添加後、反応液を還流温度で２時間加熱 し、氷−水浴中で０〜５℃に冷却して、ＴＨＦ　５０ｍＬに溶解したブロモ酢酸 ９．５ｇ　（１０２ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、反応混合液を還流温度 で２日間加熱し、０〜５℃に冷却して、水を徐々に加えた。反応混合液をエーテ ルで抽出した。水層をＩＮ　ＨＣＩで酸性にしてｐＨ５〜６とし、粗製酸をエー テルで抽出して、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濃縮して粗製油を得た。

ヘキサン１５０ｍＬ中、ベンゾフェノンヒドラゾン（１３，３ｇ、６８ｍｍｏ　 ＋）及び１４．７ｇ　（６８ｍｍｏｌ）のＨｇＯを２４時間攪拌した。得られた 紫色溶液を濾過し、濃縮して１／３容積にした。エーテルに溶解した粗製酸をジ フェニルジアゾメタンの紫色へキサン溶液に添加し、２４時間攪拌した。過剰の 酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応液をさらに３０分攪拌し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３ 中に注ぎ入れた。酢酸エチル抽出後、溶離剤として（３：　９７）酢酸エチル： ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製ベンズヒドリルエス テル（１９ｇ）を精製し、１８ｇ　（収率７２％）のベンズヒドリルエステルを 黄色油として得た。

［α］　２５＝　−７４，８６，９°　（Ｃ２，３、ＣＨＣｌａ　）　；　Ｉ　 Ｒ（フィルム）　１７４０．　ＣＩ−’；　ＩＨＮＭＲ（３…ｌ’ｌ！、ＣＤ　 Ｃｌ　３　）δ？、　２−７．４　（■、１１８）、６．９５ｆｔ、１８１．　 ６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．５．３＋１ｔ、ＩＨ）　。

６．２１（ｂ＋　ｄ、ＩＨ）　、　４．４６（＋、ＪニアＨｓ、１８）、　４． １４（ｄ、Ｉ＝１６Ｈ！、ＩＨ）　。

４、０１　（ｄ、　ｌ−１６Ｈ冨、１．ｌ１１　、　１．７７−１１１５（■、 ２８）　、１．１３−１．４４（■、４８１゜０、８６　＋１．　Ｉ冨７１１ｓ 、　３１１）　；質量スペクトル（ＦＡＢＩ　３７９　（Ｍ＋Ｈ）。

元素分析”２４Ｈ２６０４としての計算値：　Ｃ，７６，１９；Ｈ，ｓ、ｇｙ； 実測値：　Ｃ，７６，９４、Ｈ，６，７７゜新たに蒸留したＴＨＦ　４０ｍＬに 溶解した（４Ｓ）メチル４−（２−フリル）−３−オキサオクタノエート（５， ０ｇ。

２２．１ｍｍｏ＋）を、−８０±５℃でＮ　ａ　Ｎ　（ＴＭＳ）　２（ＴＨＦ中 １．０Ｍ、２２．１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。５分後、（塩 基性アルミナで）濾過したでの臭化ベンジル（３，０ｍＬ、２５．２ｍｍｏ　Ｉ ）を、反応温度を一８０±５℃に保ちながら滴下した。３０分後、反応液を０℃ に１時間加温後、水で反応を止めた。混合液をエーテルで抽出した。エーテル抽 出物を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌ、５％ＮａＨＣＯ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ４上で乾燥した。

フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１．２ｇの低 極性（２３，１３）ジアステレオマー及び１．６ｇの高極性（２Ｒ，Ｉｓ）のジ アステレオマー（未反応出発物質の７％回収率を基にしてそれぞれ１８及び２５ ％［［α２５−８４°　（ｃ　１．１４．ＣＨＣＩｓ）］を得た。

（２８，１８）ジアステレオマー： ［α］　−７じ　（Ｃ１，比　ＣＨＣｌ　）　：　’Ｉ（ＮＭＲ（２５１１ＩＨ 冨、ＣＤＣｌ５）δ７．１９（６ｔｌ、＝１．６．２１（’ＩＩ、ｄｄ、Ｉ＝ｌ Ｔｏ）　、　５．９１（１１ｄｄ、　Ｉ＝ｌＨり　、　−４，３７（ＩＬ　ｌ、 　ｌ１１７Ｈ＋１．’　４．０６　（１８，ｄｄ、　Ｉ＝７Ｈｚ）。

３．６９（３Ｈ，ｓｌ、　２．９４（２Ｈ，ｍｌ、　１．８３（２Ｌ）　、　１ ．２９（４Ｂ、ｓ）、　０．’８８（３Ｈ。

Ｌ　Ｉ＝７Ｈｓｌ　；質量スペクトル（ＦＡＲ）　：３３４　（Ｍ　＋　Ｎ　Ｈ ４）。

［（！１０　５３　（Ｃ１，２３，ＣＭＣｌ３）　；　’ＨＮＭＲ（２５０２５ 。

Ｍｌｌｔ、　ＣＤ　ＣＩ　３）δ７．３７　（ＩＩＩ、■１．７．２７（５＋１ ．■）、　６．　Ｈ（ＩＩＩ、　ｄｄ。

１１ｔｈ）、　６．１９（１８，ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｔｌ　、　４．０８（２Ｈ，ｓ ）、　３．４９（３８，富）、　２．Ｈ（２Ｈ，ｄ、Ｉ＝７１１Ｋ）、　１．９ １１Ｈ，ｓ）、　１．７２（ＩＩ、■１．１．２（４１１，■）、ｆｌ、７９（ ３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ＋）　；質量スペクトル（Ｆ川　；　３３４　ＣＭ＋ＮＨ ４）。

実施例８９ （２３，４３）ｔ−ブチル２−ベンジル−４−（２−フリル）新たに蒸留したＴ ＨＦ　１００ｍＬに溶解した（４Ｓ）ｔ−ブチル４−（２−フリル）−３−才キ サオクタノエート（［ａ］　Ｄ−７３’　（ｃｌ、１９．ＣＨＣｌ３）、１０． ０ｇ。

３７．３ｍｍｏｌ）を、−８５±５℃でＮ　ａ　Ｎ　（Ｔ　Ｍ　Ｓ　）　！（Ｔ ＨＦ中１．０Ｍ、３７．３ｍＬ、３７．３ｍｍｏ＋）の溶液に滴下した。５分後 、新たに蒸留し濾過（塩基性アルミナで）した臭化ベンジル（５，０ｍＬ、４２ ．０ｍｍｏ　ｌ）を、反応温度を一８５±５℃に保ちながら滴下した。３０分後 、反応液を０℃に１時間加温後、水で反応を止めた。混合液をエーテルで抽出し た。エーテル抽出物を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌ　５％Ｎ　ａ　Ｉ（ＣＯ３及びブ ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。

フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：　１）酢酸エチル：ヘキサンに より残渣を精製して、２．１ｇ　（４５％）の低極性（２８，１８）ジアステレ オマー及び２．４ｇ（１８％）の高極性（２Ｒ，１８）ジアステレオマー、並び に２．０ｇの出発物質と２つのジアステレオマーの混合物を得た。（２Ｓ。

Ｉｓ）ジアステレオマー： ２５　。　、ｌ ［ａ］　−６５（ｃｌ、１９．　ＣＨＣｌ　）　、ＨＮＭＲ（３００ＭＨｒ、Ｃ Ｄ　Ｃｌ　３　）　６　Ｇ、８１１（３Ｌ　ｌ、Ｊ＊７Ｈｔｌ、１．３（４Ｌ鳳 ）　、１．４０（９ＬＩ）、　１．８３（２）１．ｓ）、　２．９３（２Ｈ，ｍ ）、３．９１（１８，ｄｄ、Ｊ−６１１！ｌ　、４．３８（１８゜１、Ｉ＝７Ｈ ！１．　５．９２［ＬＨ，ｄ、Ｉ＝４１１り、８．２２（ＩＨ，ｄｄ、Ｉ＝ＩＨ ｔｌ　、７．２０（６Ｈ。

ｌ）；質量スペクトルｆＦＡＢ）　：　３７６　（Ｍ＋ＮＨ４）。

（２Ｒ，ＩＳ）　ジアステレオマー： ［α］　−３０（ｃｌ、２６．　ＣＨＣｌ　）　；　’ＨＮＭＲ（３０６２５。

ＭＷ！、　ＣＤ　ＣＩ　３　）δ０．７９（３Ｈ，ｊ、Ｊ＝７１１ｔ）、　１． １５（４１１，ｍｌ、　１．２９（９１゜Ｉｌ、　１．６９（ＩＨ，ｓ）、　１ ．８５（ｌＬｓｌ、　２．９５（２Ｈ，ｓ）、　３．９ｆｉ（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７Ｈり、　４．１ＯｆＬＨ，Ｉ、Ｊ＝７８Ｘ）、　６．２０（１Ｂ、ｄｄ、 Ｊ＝ＩＨｔ）　、　６．２８（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｉ＝ｌＨり　、　７．２６　（Ｓ）［、■）、　７．３６　（１８，ｄ ＋ｌ、　Ｉ＝ｌＨり　；質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　３７Ｇ　（Ｍ＋ＮＨ４ ）。

（４Ｓ）ベンズヒドリル４−（２−フリル）−３−オキサオクタノエート（２， ０ｇ、５．２８ｍｍｏ　＋）を新たに蒸留したＴＨＦ　２０ｍＬに溶解し、乾燥 アルゴン中で一８０±５℃で冷却した。温度を一８０±５℃に保ちながら、ナト リウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．６ｍＬ、５ ．６ｍｍｏ　１）を徐々に加えた。１５分後、新たに蒸留及び濾過（塩基性アル ミナで）したＨＭＰＡ　（４ｍＬ）に溶解した臭化ベンジル（０，７ｍＬ、５． ８１ｍｍｏ　＋）を反応温度を一７５±５℃に保ちながら滴下した。１５分後、 反応液を０℃に１時間加温後、水で反応を止め、エーテルで抽出した。

エーテル抽出物を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌ、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及びブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー により精製して、７７１．３ｍｇ（３１％）を得た： ［α］　−６５，５°；　’ＨＮＭＲ（３００１Ｈ！、　ＣＤ　Ｃ１３）δ０． ８１０，３８．］＝７１１ｔ）、１．２２（ｍ、４８）、１．８０（ｍ、２８） 、２．９１（■、２１１）。

４．１２（ｄｄ、ＩＩ、！＝９ＨＸ）　、　４．３０（１，１１（、Ｉ＝７Ｈ！ １．５．８６（ｍ、ＩＨ）、　６．１９（■、■旧、　６．６９（１，ＩＨｌ、 　７．２（■、１６１１１．質量スペクトル（ＦＡＢＩ　：４Ｎ　（Ｍ＋Ｎ）Ｉ ４）。

実施例９１ （２Ｒ，４Ｓ）ベンズヒドリル　２−ベンジル−４−（２−フリル）−３−オキ サオクタノエート 実施例９０の手法、並びに（４Ｓ）ベンズヒドリル４−（２−フリル）−３−オ キサオクタノエート（５，０ｇ、１３．２ｍｍｏ　＋）　、ＴＨＦ　（５０ｍＬ ）　、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１４ｍ Ｌ。

１４ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡｌｏｍＬ、１ｍ溶解した臭（ヒベンジル（１，７ｍ Ｌ、１４ｍｍｏ　ｌ）を用１．１で、（２Ｒ，４Ｓ）ベンズヒドリル　２−ベン ジル−４−（２−）１Ｊル）−３−オキサオクタノエート６４６．　６ｍｇ　（ １０％）及び７２３ｍｇ（１２％）の（２３，４Ｓ）ジアステレオマーを（尋た が、これは実施例９０で調製された試料と同一であった。（２Ｒ，４３）ジアス テレオマー： ［α叶−旧’　（ｃｌ、１２．　ＣＨＣｌ　）　；　’ＨＮＭＲ（３００ＭＩＩ ！、　ＣＤ　ＣＩ　）δ０．７８　（１，３８，ＩニアＨｓ）　、　１．　Ｌ２ 　（ｓ、　４８）　。

１６９（■、１旧、１．１１３（ｓ、＋旧、２．９８（ｍ、２ＩＩ）、４．＋１ １．１８．Ｊ＝７Ｈ富）。

４．２１　（ｄｄ、１１１．Ｉ＝８Ｔｏ）　、　６．０７　（■、２１１）、　 ６．７２　←＋、１８）、　７．２６（−，１６１１）　；質量スペクトル（Ｆ ＡＢ）　：　４８６　（Ｍ＋ＮＨ４）。

（２Ｓ、４Ｓ）ベンズヒドリル２−ベンジル−４−（２−フリル）−３−オキサ オクタノエート（５０２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡＣ（３ｍＬ）に溶 解し、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を用いて４気圧のＨ２下で振盪した。

濾過及び蒸発して、ジフェニルメタンを含有する生成物４６８．４ｍｇを得た： 　’ＨＮＭＲδ０．８８　（１，３Ｂ、　Ｉ＝７Ｈ！ｌ。

１．２９（ｍ、４１（）、１．８３（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２旧、４．４ ２（ｍ、ＩＨ）、４．５３（ｄｄ。

１ＬＩ＝８ＦＩり　、　５．９６（ｄ、　ｌＨ，Ｉ＝３Ｈ＋）　、　６．２２（ ｄｄ、ＩＨ，］＝３ｔｌｘ）、　７．２１（ｍ、　５８）　；質量スペクトル（ ＦＡＢ）１３２ａ　（Ｍ十ＮＨ４）。

上記の反応から得た生成物４−メトキシメトキシピペリジン（０，ｌｅｇ、１． ０７ｍｍｏ　ｌ）及び４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，４４ｇ、２．８ ９ｍｍｏ　＋）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、乾燥アルゴン下で一２３℃に冷 却した。

ＥＤＣ（０，３１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一夜室温に加温し た。５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３を加え、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ 抽出物を合わせて水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、フラッシ ュシリカゲルクロマトグラフィー（１：　１）酢酸エチル：ヘキサンにより精製 して、２３０ｍｇ　（５０％）を得た：［α］　２５−２４．１°　（ｃｌ、０ ２．　ＣＨＣｌ　）　；　’ＨＮＭＲ（３０１１ＭＲｘ、Ｃｂ　ＣＩ　３）　Ｇ ０．８６　（１，３！（、Ｊ＝７１Ｉ＋１．０．８９１１．１旧。

１．１１（履、ＩＨｌ、１．２８（ｓ、５旧、１．５３（ｍ、１！＋１．　１． ８５（ｍ、２Ｈ１，±、　９５　（ｄ。

２Ｈ，Ｉ＝７１１富１　、　３．２５（ｓ、１８）、３．３６（＋、３）１１． 　３．４８（ｓ、１．１１）、３．６１１（ｍ。

３Ｈ）　、３．９Ｈｍ、１ＩＩ）、４．３１（■、２旧、４．６Ｎ婁、２Ｈ）、 ６．０Ｈｄｄ、ｌ）ｌ。

＋１０Ｈｘ）　、　６．２９　（■、ｕ＋）、７．２１ｆ園、６１（１；質量ス ペクトル（ＦＡＲ）　：４３Ｇ　（Ｍ＋Ｈ）　。

実施例９２Ａから調製された化合物（３２６，７ｍｇ。

０．７６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ　２．５ｍＬを含む氷酢酸５ｍＬに溶解し、 オゾンを溶液中に□泡立たせながら水浴中で冷却した。３０分後、水１ｍＬを加 え、混合液を室温で一夜攪拌した。反応液を蒸発乾固し、エーテル及び５％Ｎ　 ａ　ＨＣ０３間に分配し、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で抽出した。水性抽出物を合わ せてＩＭ　ＭＣＩで注意しながら酸性にしてｐＨ３とし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し 、蒸発させて粗生成物を得、これを最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、ＣＨＣｌ３で 摩砕して極性不純物の大半を除去し、１２５．５ｍｇ　（４０％）を得た：（３ ００ＭＨ！、ＣＤ　ＣＩ’３　）δＯ，Ｈ（＊、　ＩＨＩ、　０．８９　（＋、 　３Ｈ，Ｉ・７Ｈ＋ｌ。

１．３２（ｓ、６８）、１．６１（腸、１８）、１．７１（ｍ、２Ｈ１，３，Ｇ ６（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ。

１８）　、　３．３１ｔ（＋、３Ｈ）、　３．４７ｆ讃、！旧、　３．５８（＋ 、ＩＨ）、　３．７４（ｅ、ＩＨｌ。

３．８６ｆ膿、Ｉ）Ｉ）、３．９Ｈ■、１１１１．　４．５７（■、　ｆｉｌｌ 、４．６８　（＋、　２Ｈ）、７．２９（ｍ。

５Ｈ）；質量スペクトル（ＦＡｆｌｌ　：　４０ｇ　（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９３ （３９，５８）３．５−ジベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）− ２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン−７０℃に冷却（液体窒素−ジエチルエー テル浴）したＴＨＦに溶解したナトリウムビス（ヘキサメチルシリル）アミド１ ７ｍ　ｌ　（ＬＭ、１７ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、ＴＨＦ２０ｍｌに溶解した４− （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５９−（ベンジル）　−２Ｈ−１，４ −オキサジン　２−オン（ＰＣＴ特許出ａｌ公開第ＷＯ９０１０３９７１号、１ ９９０年４月１９日公開）５ｇ　（１７ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、乾 燥ＨＭＰＡ５．９７ｍ１を加えた。反応液を−７０〜−８０℃で１５分攪拌し、 臭化ベンジル５．１ｍｌを加えた。

反応液を−８０〜−９０℃で４０分攪拌した。重炭酸ナトリウムの希釈溶液を添 加し、反応液を室温に温めて、クロロホルム中に注ぎ入れ、水層を分離した。水 層をクロロホルムで１回抽出した。クロロホルム抽出物を合わせて水で１回洗浄 し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて蒸発させ、１０．９ｇの油状物を得た。溶 離剤として酢酸エチル：ヘキサンを用い、たシリカゲルクロマトグラフィーによ り純粋ラクトンを３．９ｇ（収率６０％）の白色固体として得た。融点１４９〜 １５０℃；［α］　２５＝　＋　１０５．０７°　（ｃ　１．２ｇ、ＣＨＣＩ　 ３　）　；質量スペクトル（ＦＡＲ）　：　３９９　（Ｍ＋ＮＨ）。元素分析： Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ４としての計算値：　Ｃ，？２．４２　、　Ｈ，？、１３．　 Ｎ、　３．６７、実測値：Ｃ，？２．７８　；　Ｈ，７，２５；　Ｎ、　３．６ ７゜＝７０℃に冷却（液体窒素−ジエチルエーテル浴）したＴＨＦに溶解したナ トリウムビス（ヘキサメチルシリル）アミド５３ｍ１　（ＬＭ、５３．１ｍｍｏ ｌ）の溶液に、ＴＨＦ６３ｍｌに溶解した４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ ニル）−５Ｒ−（ベンジル”）−２１（−１，４−オキサジン　２−オン（ＰＣ Ｔ特許出願公開第ｗｏ９０１０３９７１号、１９９０年４月１９日公開、実施例 １５３に開示された手法を用いて調製したが、但しＬ−フェニルアラニノールの 代わりにＤ−フェニルアラニノールを用いた）１５．８ｇ　（５４，２ｍｍｏ　 ｌ）を添加した。添加完了後、乾燥ＨＭＰＡ１８．６ｍｌを加えた。

反応液を−７０〜−８０℃で５分攪拌し、臭化ベンジル１６ｍ１を加えた。反応 液を−８０〜−９０℃で４０分攪拌した。重炭酸ナトリウムの希釈溶液を添加し 、反応液を室温に温めて、クロロホルム中に注ぎ入れ、水層を分離した。水層を クロロホルムで１回抽出した。クロロホルム抽出物を合わせて水で１回洗浄し、 乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて蒸発させ、２３ｇの粗製油状物を得た。溶離剤 として酢酸エチル：ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより純粋 ラクトンを１２ｇ（収率５８％）の白色固体として得た。融点１４９〜１５０℃ ；［α］　２５＝１０７．９　’　（ｃｌ、２ｇ、　ＣＨＣ１３）　；　Ｉ　Ｒ （ＣＨＣＩ　）　１７４３．１６９０ｃ＋１−’；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ｇ、５５℃）６７、３１　（ｍ、　４Ｈ１、７，２４１■、２旧、７．１５（ｓ ＋、　４Ｈ１，４，５４（ｄｄ、　ＩＬ　１＝２．３．５Ｈり　、　３．８８　 （ｄ、　Ｉｌｌ、　Ｊ：６Ｈｒ）、　２．８９（ｄｄ、　ＬＬ　２．７．５Ｈり 　、　２．　Ｈ（ｄｄ、　ＬＬ　＋・６．９Ｈｔ）　、　１．４６（＋、９１（ ）　；質量スペクトル（Ｆ用３Ｂ（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ４と しての計算値：　Ｃ，７２，４２、Ｈ，？、Ｈ，Ｎ、　３．６７、実測値：　Ｃ ，？２．２１　。

Ｈ，？、＋６．Ｎ、３．６５゜ 実施例９５ （２３，４８）　３−　［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ］−２，４− ジベンジル−１，５−ベンタンジオールＴＨＦ　５ｍＬに溶解した実施例９３の 生成物０．８ｇ（２，１ｍｍｏ　Ｉ）及びジボラン４．１ｍＬ　（ＬＭ、４．１ ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を氷水浴中で１８時間攪拌した。メタノールを添加し、その 後重硫酸ナトリウム水溶液を添加した。その生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥 （Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、蒸発させた。（１：　２）酢酸エチル：ヘキサンを 用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製残渣を精製して、７２２ｍｇ　 （８９％）の生成物を得た。

［ｄｌ　２５＝−０，０３°（ｃｏ、６３．　ＣＨＣ１３）　；　Ｉ　Ｒ（Ｃ） ＩＣＩ　３）　３１２０−３７２１１　（ＯＨ）　、１７００　（カルバメート 　ｃ−ｏ）ｃｓ’；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　７１ｍ−Ｔ、Ｎ（ｓ、■ 。

Ｃ６Ｈ３）、１．４４（魯、９１１．１−ブチル）；質量スペクトル（ＦＡＢ） ３８５（Ｍ十Ｈ）、元素分析：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ０４としての計算値：Ｃ，７１， ６１１、Ｈ，８，０５，Ｎ、　３．６３；実測値：　Ｃ，？１．２５　；Ｈ，ｓ 、ｏ’ｒ；　Ｎ、３．６１゜ 実施例９６ （２Ｒ，４Ｒ）　３−　［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ］−２，４− ジベンジル−１，５−ベンタンジオール実施例９５の手法を用いて、実施例９３ の生成物の代わりに実施例９４の生成物を用いて標記化合物を得た。

実施例９７ （２Ｒ，４Ｒ）−３−アザ−２，４−ジベンジル−１，５−ベンタンジオール・ ホウ素錯体 実施例９６のから得た（２Ｒ，４Ｒ）Ｎ−Ｂｏａアミノジオール０．８４６ｇの 溶液を４Ｍ　ＨＣＩジオキサンとともに室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ て白色固体を得た。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そのアミンをクロロホルム で抽出した。クロロホルム抽出物を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濾過して濃 縮し、透明油を得た。トリエチルボレートをその油状物に加え、均賀溶液を固化 した。固体を高真空中で１００℃で２時間加熱して余分のエタノールを除去し、 ホウ素錯体１３を得た。

融点９５〜１００℃；　Ｂ　ＮＭＲ（ＣＨ２Ｃ１２゜ＢＦ３Ｅｔ２０　内部標準 ）！１１．５；質量スペクトル（ＦＡＢ１３１１ＣＭ＋ＮＨ４）、２８６　（Ｍ ＋）１．アミノジオール）。

ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９０１０３９７１号、１９９０年４月１９日公開、実 施例１５３に開示された手法を用いて標記化合物を調製した。但しＬ−フェニル アラニノールの代わりにＤ−フェニルグリシツールを用いて所望の生成物を得た （Ｊ。

Ｄｅｌｌａｒｉａら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　１９８８年、２ ９．６０７９−８２参照）６実施例９８のから得た生成物２．７ｇをジオキサン 中４ＭＨＣｌ　１０ｍＬとともに攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させてアミン塩 を得た。粗製塩をＴＨＦに懸濁し、氷水洛中で冷却して、５当量（４５ｍＬ）の １Ｍ臭化フェニルマグネシウムを加え、反応混合液を室温で２４時間攪拌した。

（１：　１）酢酸エチル：ヘキサン、次いで（２〜５：９８〜９５）メタノール ：酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し 、アミノジオールを得た。トルエン：ヘキサンからアミノジオールを再結晶化し て、白色結晶固体５００ｍｇを得た。融点１１７〜１９℃；［ａｌＰ＝２８．５ °（ｃｏ、９１．　ＣＨＣ１３）　；　ＩＲ（ＣＨＣＩ　３　）　３７２０−３ ２１１０　（ＯＨ）　ｃｓ−’　；　’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　）δ７．４７ −７、　＋９　（ｍ、　１５Ｂ１．　３．８２　（ｄｄ、　Ｉ＝４．７８＋、　 １旧　。

３、７０　（ｄｄ、　Ｊ＝４．１２Ｈ！、　１１（）　、　３．５５　（ｄｄ、 　Ｉ＝７．１２Ｈ＋、　ＩＨ）、３．２７　（ｄ。

１１２ＨＫ、　ＩＮ）、　３．１８　（ｄｄ、　Ｊ＝１２Ｈｇ、　Ｉｆ（）、　 １．７０−１．４８　（ｂ＋　Ｓｔ　ＩＩ）　；　質量スペクトル（ＦＡＲ）３ ３４　（Ｍ＋Ｈ）　。元素分析、＋　Ｃ２２Ｈ２３Ｎ　Ｏ３トしての計算値：　 Ｃ，７９，２７、Ｈ，６，９０，Ｎ、　４．２Ｇ、実ｌＩ値′二〇、？９．２７ 　；　Ｈ，６，１１４；　Ｎ、４．１４゜実施例９７の手法、並びに上記で調製 した（２Ｒ）３−アザ−２，５，５−トリフェニル−１，５−ベンタンジオール １０９ｍｇ及びＴＨＦ　２ｍＬに溶解したトリエチルボレート０．０５５ｍｍｏ ｌ　（１当量）を用いて、ホウ素錯体を生成した。融点１２５〜３２℃；質量ス ペクトル（ＦＡＢ）　：３３４（アミノジオールに関してＭ＋Ｈ）、３４２　（ Ｍ＋Ｈ）。

３５９　（Ｍ＋ＮＨ４）； 実施例１００ （Ｓ）−１−（２−フリル）−１−ペンタノールの別の製造１迭 実施例８３Ｂの手法を用いて、（３ａＲ）−１，３，３−トリフェニルピロリジ ノ［１，２−ｃ］　［１，３，２］オキザボローレの代わりに実施例９８から得 たホウ素触媒を用いて本物質を得た。

実開１０１ （Ｓ）−１−（２−フリル）−１−ペンタノールの別の製造方法 実施例８３Ｂの手法を用いて、（３ａＲ）−１，３，３−トリフェニルピロリジ ノ［１，２−ｃ］　［１，３，２］オキザボローレの代わりに実施例９９から得 たホウ素触媒を用いて本物質を得た。

本発明の化合物は、無機又は有機酸から得られる塩の形態で用い得る。これらの 塩としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピ ン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン スルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、シダウノウスルホン酸塩、 ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスル ホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩 、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒ ドロキシーエタ゛ンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩 、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペク チン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロビオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート 、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、及び ウンデカン酸塩。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例 えばメチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジア ルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びシアミル硫酸塩；長鎖 ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、 臭化物及びヨリ化物；アルアルキルハロゲン化物、例えばベンジル及びフェネチ ルの臭化物等のような薬剤で第四級化し得る。未溶性又は油溶性又は分散性物質 をそれによって得る。

製薬上許容可能な酸付加塩を生成するために用い得る酸の例としては、塩酸、硫 酸及びリン酸のような無機酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の ような有機酸が挙げられる。他の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウ ム又はマグネシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩あるいは 有機塩基との塩が挙げられる。

本発明の化合物はさらに、エステルを含むプロドラッグの形態で用い得る。この ような工°ステルの例としては、ブロック化又は非ブロツク化アミノ酸残基、リ ン酸官能基又はヘミコノ翫り酸残基でアシル化された（ｒ）式のヒドロキシル置 換化合物が挙げられる。特に有益なアミノ酸エステルはグリシン及びリジンであ る／、’ｋＬながら他のアミノ酸残基を用いてもよい。これらのエステルは、本 発明の化合物のプロドラッグとして役立ち、そして消化管中のこれらの物質の溶 解度を増大するのに役立つ。プロドラッグは代謝によりｉｎ　ｖｆｖｏで（ｒ） 式の親化合物に変換される。プロドラッグエステルの調製は、（■）式のとドロ キシル置換化合物を活性化アミノアシル、ホスホリル又はヘミスクシニル誘導体 と反応させることにより実施する。

次いで、得られる物質を脱保護して所望のプロドラッグエステ本発明の新規の化 合物は、ヒト又はその他の哺乳類における高血圧治療に優れた活性を有する。本 発明の新規の化合物はさらに、ヒト又はその他の哺乳類における書面性心不全の 治療に有用である。本発明はさらに、ヒト又はその他の哺乳類における血管性疾 患、特に糖尿病性腎症、糖尿病性二ニーロバシー及び糖尿病性網膜症のような糖 尿病に関連した血管性疾患を治療するための本発明の新規化合物の使用に関する 。本発明の化合物はさらに、ヒト又はその他の哺乳類における腎臓病、特に急性 及び慢性腎不全の治療に有用である。本発明の化合物は、ヒト又はその他の哺乳 類における乾癖の治療にも有用である。

ヒト腎レニンを阻害する本発明の化合物の能力は、種々の濃度の選択化合物を、 ３７℃でｐＨ６，０で酸性タンパク質分解活性を有さないヒト腎レニンと、並び にレニン基質（ヒトアンギオテンシノーアン）と反応させることにより１ｎｖｉ ｔｒｏで立証し得る。インキュページ町ン終了時に、ラジオイムノアッセイによ り、生成されたアンギオテンシン■の量を測定し、５０％阻害を引き起こすのに 必要なモル濃度（ＩＣ５ｏ）を算出する。前述の手順に従って試験すると、本発 明の化合物は表１に示すように１０’Ｍの値域のＩＣを示した。

４　１．０ ５ｂ　２゜　９ ６ｃ　１゜　８ ７ｂ　０．　７８ １２ｂ　２．　６ １９ｃ　Ｌ、５ ２２ｃ　３．４ ２３　１、１ ２４　１、　０ ２５　１．０ ２７　０・　８ ２９ｂ　１．　２ ３０　２、　３ ３１　２．０ 単位処方物中で、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、経直腸的に又は局所 的に投与し得る。局所投与は、経皮性パッチ又はイオン導入装置のような経皮投 与法の使用を包含する。非経口的という用語は、本明細書中で用いる場合、皮下 注射、静注、筋注、胸腔内注射又は注入法を包含する。

注射製剤、例えば滅菌注射水性又は油性懸濁液は、好適な分散又は湿潤剤及び懸 濁剤を用いる公知の技術により処方し得る。

滅菌注射製剤は、非毒性の非経口的許容可能な希釈剤又は溶剤中の滅菌注射溶液 又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールに溶解した溶液であってもよい。使 用し得る許容可能なビヒクル及び溶剤としては、水、リンガ−溶液及び等張塩化 ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌固定油は、溶剤又は懸濁媒賀として 慣用的に用い得る。この目的のためには、合成上ノー又はジグリセリドを含めた 任意の口当たりの良い固定油（ｆｉｘｅｄ　ｏｉｌ）を用い得る。さらに、オレ イン酸のような脂肪酸を注射製剤中に使用し得る。

薬剤の直腸投与用米菓は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では液体であ り、したがって直腸中で溶融して薬剤を放出するココアバター及びポリエチレン グリコールのような好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製し得る。

経口投与用固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒が挙げ られる。このような固体投与形態においては、活性化合物は、シラ糖、乳糖又は デンプンのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合する。このような投与形 態は、一般に実施されるように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステ アリン酸マグネシウムのような滑沢剤を包含してもよい。カプセル、錠剤及びピ ルの場合、その投与形態は緩衝剤を包含し得る。錠剤及びピルはさらに腸溶性被 膜を伴って調製し得る。

経口投与用液体投与形態としては、水のような当業界で一般に用いられる不活性 希釈剤を含有する、製薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリ キシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、並びに甘 味剤、風味剤及び香料のようなアジュバントを包含してもよい。

本発明はさらに、新規の化合物の使用、新規の化合物を含有する製剤組成物、並 びに緑内障を治療し、あるいは眼内圧を低減及び／又は制御するためにレニンを 阻害するための本化合物及び組成物の使用に関する。本発明はさらに、緑内障を 治療し、あるいは眼内圧を低減及び／又は制御するためのベーターアドレナリン 作動性拮抗薬又はアンギオテンンン変換酵素阻害化合物と組み合わせたし二ンを 阻害する新規の化合物及び製剤組成物の使用に関する。

本発明はさらに、製薬上許容可能なビヒクル中のステロイド系抗炎症化合物と組 み合わせた新規のレニン阻害化合物を含有するステロイド系抗炎症剤の投与に伴 う眼内圧の上昇を治療するための製剤組成物に関する。

化合物並び□に好適な製剤ビヒクル中のステロイド系抗炎症剤及び／又は好適な 製剤ビヒクル中のベーターアドレナリン作動性拮抗薬あるいは好適な製剤ビヒク ル中のアンギオテンシン変換酵素阻害化合物を別々の容器に一回分の包装で包含 するキットに関する。

本発明の組成物゛は、眼内圧を治療しあるいは低減及び／又は制御するために用 いる場合に、局所又は全身性製剤組成物として投与する。

これらの組成物は、好ましくは、製薬上許容可能な滅菌水性又は非水性溶液、懸 濁液、乳濁液、軟膏及び固体挿入物のような製薬上許容可能なビヒクル中の眼投 与に適した局所製剤組成物として投与する。

眼投与に適した製薬上許容可能なビヒクルの例としては、水、プロピレングリコ ール及びその他の製薬上許容可能なアルコール、ゴマ油又゛は落花生油及びその 他の製薬上許容可能な植物油、石油ゼリー、水溶性の眼科学的に許容可能な非毒 性ポリマー、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロ キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース；アクリレート、例えば ポリアクリル酸塩；エチルアクリレート；ポリアクリルアミド；天然物質、例え ばゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカントゴム、カラヤゴム、寒天、 アラビアゴム：デンプン誘導体、例えばデンプンアセテート、ヒドロキシエチル デンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプン；並びにその他の合成誘導体、 例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテ ル、ポリエチレンオキシド、カルボポール及びキサンタンゴム；及びこれらのポ リマーの混合物が挙げられる。このような組成物は、緩衝剤、防腐剤、湿潤剤、 乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含有してもよい。好適な防腐剤として は、抗菌剤、例えば第四級アンモニウム化合物、フェニル第二水銀塩、ペンジル アルコール、フェニルエタノール；及び酸化防止剤、例えばメタ亜硫酸水素ナト リウム、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げ られる。好適な緩衝剤としては、ホウ酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩及びリン酸塩 緩衝剤が挙げられる。

本発明の眼用製剤組成物は固体挿入物の形態であってもよい。

固体水溶性又は水膨張性ポリマー、例えばデキストラン、ヒドロキシ低級アルキ ルデキストラン、カルボキシメチルデキストラン、ヒドロキシ低級アルキルセル ロース、低級アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルア ルコール、デキストリン、デンプン、ポリビニルピロリドン及びポリアルキレン グリコールを薬剤のためのキャリアーとして用いてもよい。

緑内障を治療するための、あるいは眼内圧を低減及び／又は制御するための組成 物中の活性化合物の用量レベルは、特定の組成物に対して所望の治療反応が得ら れるように変え得る。一般に、活性化合物は、０．０００（１〜１．０　（Ｗ／ Ｖ）％濃度の等張水溶液として投与する。さらに好ましくは、活性化合物は０． ００００１〜０．１　（ｗ／ｖ）％濃度の等張水溶液として投与する。

“眼内圧を制御する”という用語は、本明細書中で用いる場合、眼圧増大を調節 、減衰及び加減することを意味する。この用語は、そうでなければ眼内圧が上昇 する場合に本発明の方法及び組成物により得られた低下が有意の期間、例えば本 発明の組成物の連続投与中は維持されることも意味する。

本発明の新規のレニン阻害化合物は本発明の方法及び組成物において、眼内圧を 制御するための活性成分のみであっても、あるいはベーターアドレナリン作動性 拮抗薬のような眼内圧を制御するその他の成分と組み合わせて用いてもよい。

“ベーターアドレナリン作動性拮抗薬“という用語は、本明細書中で用いる場合 、ベーターアドレナリン作動性形質膜受容体と結合することにより交感活性を低 減又は刺激するか、あるいは外生的に投与されたカテコールアミン又はアドレナ リン作動性薬の効力を遮断する化合物を意味する。ベーターアドレナリン作動性 拮抗薬の例としては、アテノロール、メトプロボール、ナドロール、プロプラノ ロール、チモロール、ラベタロール、ベータキソロール、カルテオロール及びジ レバロール、並びに製薬上許容可能なその塩が挙げられる。最も好ましくは、ベ ーターアドレナリン作動性拮抗薬はチモロールである。

チモロールは緑内障を治療するためにあるいは眼内圧を低減及び／又は制御する ために広く用いられるが、しかし多数の副作用を有する。したがって、ベーター アドレナリン作動性拮抗薬と本発明の新規のレニン阻害化合物との組み合わせか ら成る組成物の投与は、ベーターアドレナリン作動性拮抗薬単独によりしかしベ ーターアドレナリン作動性拮抗薬の投与レベルを低減した場合に生じるのと等価 の眼内圧の低下を生じ得る。これはベーターアドレナリン作動性拮抗薬関連副作 用のレベルを低下させる。

組み合わせ組成物は、新規のレニン阻害剤とベーターアドレナリン作動性拮抗薬 とを含有する単一投与形態として投与する。

ベーターアドレナリン作動性拮抗薬は、５ｍｇ〜約１２５ｍｇの本発明の組成物 を包含し得る。単位投与形態での本発明の組成物中の成分の好ましい範囲を次に 示す：レニン阻害剤：ｌＢ〜０．１ｇ ベーターアドレナリン作動性拮抗薬＝５μｇ〜１２５μｇベーターアドレナリン 作動性拮抗薬及び新規レニン阻害剤を別個の組成物として投与する場合、本発明 は、２つの別々の容器中に製薬上許容可能なベーターアドレナリン作動性拮抗薬 組成物と製薬上許容可能な新規レニン阻害剤組成物とを単一包装で包含するキッ トに関する。好ましいキットはベーターアドレナリン作動性拮抗薬組成物及び局 所性新規レニン阻害剤組成物を包含する。最も好ましいキットは、局所性眼科用 ベーターアドレナリン作動性拮抗薬組成物及び局所性眼科用新規レニン阻害剤組 成物を包含する。

本発明の新規レニン阻害剤は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組 み合わせて投与してもよい。アンギオテンシン変換酵素阻害剤の例としては、カ プトプリル及びエナラプリルが挙げられる。前述のように、ＡＣＥ阻害剤はいく つかの望ましくない副作用を有する。したがって、レニン阻害剤と組み合わせた ＡＣＥ阻害剤の投与はＡＣＥ阻害剤単独投与ではあるがＡＣＥ阻害剤の投与レベ ルを低減した場合より大きい又は等価の眼内圧の低下を生じ得る。これはＡＣＥ 阻害剤関連副作用のレベルを低下させる。

組み合わせ組成物は、新規のレニン阻害剤とアンギオテンシン変換酵素阻害剤と を含有する単一投与形態として投与する。

ＡＣＥ阻害剤は、５ｎｇ〜約５０μｇの本発明の組成物を包含し得る。単位投与 形態での本発明の組成物中の成分の好ましい範囲を次に示す： レニン阻害剤：　ｌ　Ｂ−０，１−ｇ ＡＣＥ阻害剤：５μｇ〜５０μｇ ＡＣＥ阻害剤及び新規レニン阻害剤を別個の組成物として投与する場合、本発明 は、２つの別々の容器中に製薬上許容可能なＡＣＥ阻害剤組成物と製薬上許容可 能な新規レニン阻害剤組成物とを単一包装で包含するキットに関する。好ましい キットはＡＣＥ阻害剤組成物及び局所性新規レニン阻害剤組成物を包含する。最 も好ましいキットは、局所性眼科用ＡＣＥ阻害剤組成物及び局所性眼科用新規レ ニン阻害剤組成物を包含する。

本発明の組成物中の活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重症度及び患 者の反応によって、所望の治療反応が得られるように変え得る。

ステロイド系抗炎症剤の局所的銀及び全身投与は、眼内圧の増大を引き起こし得 る。眼内圧の増大は、本発明の新規のレニン阻害剤の投与によって低減し得る。

ステロイド系抗炎症剤としては、ヒドロコーチシン、コーチシン、プレドニソン 、プレドニソロン、デキサメタソン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン 、ベータメタソン、アルクロメタソン、フルニソリド、ベータメタソン、クロロ フルトロン、ジフロラソン、ノ１ルシノニド、フルオシノニド、フルオシノロン 、デキサメタソン、メドリソン、バラメタソン及びフルオロメトロン、並びにそ の製薬上許容可能な塩及びエステルが挙げられる。好ましいステロイド系抗炎症 剤は、ヒドロコーチシン、プレドニソロン、デキサメタソン、メドリソン及びフ ルオロメトロン、並びにその製薬上許容可能な塩及びエステルである。新規レニ ン阻害剤は、ステロイド系抗炎症剤の使用後に又は同時に投与し、眼内圧を低減 及び／又は制御する。

局所的あるいは経口又は注射投与形態のステロイド系抗炎症剤と局所的又は経口 的投与形態の新規レニン阻害剤との種々の組み合わせを用いる。好ましい組み合 わせは、局所性ステロイド系抗炎症剤及び局所性新規レニン阻害剤から成る。さ らに好ましいのはステロイド系抗炎症剤と新規レニン阻害剤とを包含する局所性 眼用投与形態である。

ステロイド系抗炎症剤及び新規レニン阻害剤を別個の組成物として投与する場合 、本発明は、２つの別々の容器中に製薬上許容可能なステロイド系抗炎症剤組成 物と製薬上許容可能な新規レニン阻害剤組成物とを単一包装で包含するキットに 関する。

好ましいキットはステロイド系抗炎症剤組成物及び局所性新規レニン阻害剤組成 物を包含する。最も好ましいキットは、局所性眼科用ステロイド系抗炎症剤組成 物及び局所性眼科用新規レニン阻害剤組成物を包含する。

本発明の組み合わせ組成物は、併用又は分離局所投与のために約０．００００１ 〜１．０　（ｗ／ｖ）％の新規レニン阻害剤を含有し得る。さらに好ましくは、 新規レニン阻害剤の量は組成物の約０．００００１〜０．１　（ｗ／ｖ）％であ る。眼に局所投与するための単位投与形態中の新規レニン阻害剤の量は、約５ｎ ｇ〜約０　、　５　ｍ　ｇ　ｓ好ましくは約５ｎｇ〜約２５ｎｇである。必要な 用量は、特定の新規レニン阻害剤の効力、眼内圧の増大度及び個々の患者の反応 に依る。

本発明の組み合わせ組成物は、併用又は分離局所投与のために約０．０５〜１． ５　（ｗ／ｖ）％のステロイド系抗炎症剤を含有し得る。眼に局所投与するため の単位投与形態中のステロイド系抗炎症剤の量は、約２０μｇ〜約６００μｇで ある。必要な用量は、特定のステロイド系抗炎症剤の効力、疾患の重症度及び個 々の患者の反応に依る。

本発明の併用療法のステロイド系抗炎症剤を眼科用以外に投与する場合には、適 切な用量は当業界で十分公知である。

本発明の組成物は新規レニン阻害剤に加えてその他の治療薬を、並びに眼内圧を 低減及び／又は制御する他の薬剤を含有し得る。

本発明の新規の化合物の眼内圧に及ぼす影響を、以下の方法を用いてウサギで確 かめる。

Ａ、Ｍ、、Ａｃｔａ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ、５０゜６７７　（１９ ７２）が記載したようにウサギの眼内圧に及ぼす作用を測定することにより調べ た。雄アルピノ　ニューシーラントウサギを拘束装置に入れて、眼圧計（ａｐｐ ｌａｍａｔｉｃ　ｔｏｎｏｍｅｔｅｒ）で眼内圧を測定した。被験物質を含有す る正確に、０．１ｍｌの等侵食塩水を結膜嚢に滴注し、眼内圧を５．１５．３０ ．６０．９０．１２０及び１８０分後に測定した。

血管性疾患、特に糖尿病に関連した血管性疾患を治療する本発明の化合物の能力 は、対照糖尿病Ｗ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒラットにおける尿中タンパク質排出量と 本発明の化合物で処置した糖尿病Ｗ　ｉｓ　ｔ　ａ　ｒラットにおける尿中タン ノくり質排出量とを比較することにより立証し得る。Ｗ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒラ ットはストレブトゾシン処理により糖尿病にした。

本発明はさらに、利尿薬、アドレナリン作動性遮断薬、血管拡張薬、カルシウム チャンネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カリウムチャ ンネル活性薬、抗セロトニン作動性薬、トロンボキサンシンセターゼ阻害剤、ア ンギオテンシン　ＩＩ（Ａｌｌ）拮抗薬、及び高血圧、奮血性心不全、糖尿病に 関連した血管性疾患を治療するのに、あるいは急性又は慢性腎不全のような腎臓 病を治療するのに有用なその他の薬剤から別々に選択される１つ又はそれ以上の 心臓血管薬と組み合わせた１式の化合物の使用に関する。

代表的利尿薬としては、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾール アミド、アミロリド、ブメタミド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド 、ベンジクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタ リドン等、又は製薬上許容可能なその塩が挙げられる。

代表的アドレナリン作動性遮断薬としては、フェントルアミン、フェノキシベン ズアミン、ビラゾシン、チラシシン、ドラジン、アテノロール、メトプロロール 、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等、又は製薬上 許容可能なその塩が挙げられる。

代表的血管拡張薬としては、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニト ロプルシド、フロセキナン等、又は製薬上許容可能なその塩が挙げられる。

代表的カルシウムチャンネル遮断薬としては、アムリノン、ベンジクラン、ジル チアゼム、フェンシリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ベルヘキ シレン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピン等、又は製薬上許容可能なその 塩が挙げられる。

代表的ＡＣＥ阻害剤としては、カプトプリル、エナラピリル、リシノブリル等、 又は製薬上許容可能なその塩が挙げられる。

代表的カリウムチャンネル活性薬としてはピナシジル等、又は製薬上許容可能な その塩が挙げられる。

代表的抗セロトエン作動性薬としてはケタンセリン等、又は製薬上許容可能なそ の塩が挙げられる。

代表的アンギオテンシンＴＩ拮抗薬としてはＤＵＰ５２７等、又は製薬上許容可 能なその塩が挙げられる。

その他の代表的心臓血管薬としては、交感神経遮断性薬、例えばメチルドーパ、 クロニジン、グアナベンズ、レセルピン等、又は製薬上許容可能なその塩が挙げ られる。

１式の化合物及び抗高血圧薬は、推奨最大臨床用量で又は低用量で投与する。本 発明の組成物中の活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重症度及び患者 の反応によって、所望の治療反応が得られるように変え得る。併用投与は、別々 の組成物として、又は両薬剤を含有する単一投与形態として実施する。

さらに、本発明は哺乳類、特にヒトにおけるカンジダ酸性プロテアーゼを阻害す るための１式の化合物の使用に関する。本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトに おけるカンジダ種により引き起こされる感染を防止又は治療するのにも有用であ る。本発明はさらに、１つ又はそれ以上の他の抗真菌薬と組み合わせた本発明の 化合物の使用に関する。その他の抗真菌薬は、アムホテリシン　Ｂ１二スタチン 、フルシトシン、ケトコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、フルコナ ゾール及びイトラコナゾールから成る群から選択される。

カンジダ酸性プロテアーゼを阻害する本発明の化合物の能力は、下記の方法でｉ ｎ　ｖｉｔｒｏで立証し得る。

カンジダ　アルビカンス（Ｃａｎｄ’ｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ＞ｒｔｓ性プロ テアーゼの単離及び精製生物体及び生育条件：　カンジダ　アルビカンス　ＡＴ ＣＣ１０２３１を３０℃でサブＯ−（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ）ブＯス（Ｄｉｆｃｏ ）中で一夜増殖させた。細胞を１０，０００ｘｇで１０分間（４℃）遠心分離し 、細胞ペレットを１０ｍＭリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７，０で１回洗浄 した。洗浄細胞（６ｘｌＯ６コロニ一形成単位／　ｍ　Ｌ　）を、硫酸アンモニ ウム又はアミノ酸（Ｄｉｆｃｏ）を含有しない酵母菌窒素塩基中で、３７℃で２ ％グルフース及び０．１％カゼイン（窒素源）を加えて増殖させた。

プロテイナーゼ単離：　培養がｐＨ３，５〜４．０に達した時（約４８時間）に 、最大プロテアーゼ産生を得た。次に細胞を１０．ＯＯＯｘｇで２０分（４℃） 遠心して採取し、上溝を０．２μのアセテートフィルターユニット（Ｎａｌｇｅ ｎ）で濾過した。濾液をＡｍ１ｃｏｎｌｌｉｌ器（ＰＭ３０又はＹＭＩＯ膜、７ ５ｍｍ）上で濃縮し、濃縮液　３０ｍＬをＣ１ｂａｃｒｏｎ　ｂｌｕｅ　Ｆ３Ｇ Ａ−６％アガロース（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍ、）カラム上に載せた。カラム（ １，５ｘ４４ｃｍ）は、１ｍＭ　ＥＤＴＡ及び０，０２％アジ化ナトリウム（Ｒ ａｙ、Ｔ、Ｌ、、ａｎｄ　Ｐａｙｎｅ、Ｃ０Ｄ、　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ 　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　５Ｂ：５０８−５１４．１９９０）を含有する１０ｍＭ　 クエン酸ナトリウム、ｐＨ５，５で平衡させた。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ） を基質として用いてプロテイナーゼ活性に関してカラムを監視し、総タンパク質 分解単位を測定した。ＩＢＳＡタンパク質分解単位は、３７℃で６０分のインキ ュベーション条件下で０．１００の光学密度として定義された（Ｒｅｍｏｌｄ、 Ｈ，、Ｆａｓｏｌｄ、Ｈ，、ａｎｄＳｔａｉｂ、Ｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　ｅ ｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ　１６ユ：３９９−４０６゜１９６８）。タ ンパク質分解活性を有する画分を平衡緩衝液を用いてボイド容積中に溶離し、プ ールして、−７０℃で保存した。プロテイナーゼ純度及び分子量を、Ｐｈａｓｔ −ゲル（１２，５％　アクリルアミド）電気泳動系（Ｐｈａ　ｒｍａ　ｃ　ｉ　 ａ）により測定した。タンパク質は、Ｌｏｗｒｙ法により測定した（Ｌｏｗｒｙ 、Ｏ，Ｈ，、Ｒｏｓｅｎｂｒｏｕｇｈ、Ｎ、Ｊ、。

Ｆａｒｒ、Ａ、Ｌ、、ａｎｄ　Ｒａｎｄａｌｌ、Ｒ，Ｊ。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９３：２ ６３−２７５．１９５１）。

蛍光基質　Ａ７８３３１を用いてプロテイナーゼ産生及び精製を監視してもよい 。この基質、即ちＤＡＢＣＹＬ−Ｇａｂａ−１１ｅ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａ　ｌ　−１１ｅ−Ｈｉ　５−Ｔｈｒ−ＥＤＡＮＳ　（Ｈ ａ　Ｉ　ｚｍａｎ、Ｔ。

Ｆ、、Ｃｈｕｎｇ、Ｃ，Ｃ，、Ｅｄａｌ　ｊｉ、Ｒ，、Ｅｇａｎ。

Ｄ、Ａ、、Ｇｕｂｂｉｎｓ、Ｅ、Ｊ、、Ｒｕｅｔｅｒ、Ａ、。

Ｈａｚａｒｄ、Ｇ、、Ｙａｎｇ、Ｌ、に、、Ｐｅｄａｒｓｏｎ。

Ｔ、Ｍ、、Ｋｒａｆｆｔ、Ｇ、Ａ、、ａｎｄ　Ｗａｎｇ、Ｇ。

Ｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　９：６６３− ６７２．１９９０）は、蛍光性ＥＤＡＮＳ基、即ち［５−（２−アミノエチル） アミノコナフタレン−１−スルホン酸を含有するが、これは、分子の一部である 限りは、ＤＡＢＣＹＬ基、即ち４−（４−ジメチル−アミノフェニルアゾ）安息 香酸により抑制（ｇｕｅｎｃｈ）される（Ｍａｔａｙｏｓｈｉ、Ｅ、Ｄ、、Ｗａ ｎｇ、Ｇ、Ｔ、。

Ｋｒａｆｆｔ、Ｇ、Ａ、、ａｎｄ　Ｅｒ１ｃｋｓｏｎ、Ｊ。

５ｃｉｅｎｃｅ　２４７：９５４−９５８．１９９０）、真菌プロテイナーゼに よるこの化合物のタンパク質分解はＴｈｒ−Ｅ　Ｄ　Ａ　Ｎ　Ｓを放出し、これ は３４０ｎｍで活性化されると４９０ｎｍで蛍光を発し、等モルのＥＤ入ＮＳと 同一強度を有する。活性は、２２℃で６０分のインキュベーション条件下で３２ μＭのＡ７８３３１から放出されるＥ　Ｄ　Ａ　Ｎ　Ｓのｎｍｏ　ｌ数で表す。

ＩＢＳＡタンパク質分解単位は、放出された１、０３ｎｍｏｌのＥＤＡＮＳと等 価であった。

マイクロタイター検定：　Ｃ，ａｌｂｉｃａｎｓ産生プロテイナーゼの阻害剤に 関する検定を、蛍光基質　Ａ７８３３１を用いてマイクロタイタートレー中で実 施する。被験物質は最初に１μＭで試験し、その後、１μＭ用量で対照から８０ ％以上の阻害を有する化合物に対して０．２ｎＭに下げた範囲で用量試験を実施 する。反応混合液は、５０ｍＭ　クエン酸ナトリウム、ｐＨ４，５に溶解した５ μＬの被験物質又はジメチルスルホキシド、及び４５μＬの真菌プロテイナーゼ （０，１３ＢＳＡタンパク質分解単位又は０．１３ｎｍｏｌの放出ＥＤＡＮＳ） から成り、これを２２℃で３０分ブレインキュベートする。反応は、クエン酸緩 衝液に溶解した蛍光基質５０μＬを添加して開始させ、２２℃で９０分間インキ ュベージジンを継続する。反応は、ペプスタチン（最終濃度１μＭ）により終結 させ、２１０μＬの試料を冷光分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　ＬＳ− ５０型）での蛍光計量のためにマイクロフルオルプレート（ｍｉｃｒｏｆｌｕｏ ｒ　ｐｌａｔｅｓ）に移す。励起波長は３４０ｎｍであり、発光は４９０ｎｍで 監視する（４３０　ｎｍフィルター使用）。阻害は、ジメチルスルホキシド対照 群（阻害剤なし）からの相対的強度の％変化として表す。ＩＣは、対数用量ｖＳ 対照からの％阻害のプロットから確定する。

カンジダ種により引き起こされる感染を治療する本発明の化合物の能力は、Ｅｌ −Ｍａｇｈｒａｂｉら、Ｃｌ１ｎ、Ｅｘｐ。

Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１５　１８３　（１９９０）；Ｇｈａｎｎｏｕｍ、Ｊ、Ａｐ ｐｌ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、６８１６３　（１９９０）；及びＲａｙ、　ら、Ｊ 、Ｉｎｖｅｓｔ。

カンジダ種により引き起こされる感染を治療する本発明の化合物の能力は、Ｒａ ｙら、Ｊ、Ｉｎｖｅｓｔ。

Ｉｎｆｅｃｔ、Ｉｍｍｕｎ、５旦　１９４２　（１９８８）；（１９９０）；及 びＲｕｃｈｅｌら、Ｚｂｌ、Ｂａｋｔ。

カンジダ種により引き起こされる感染を防止する本発明の化合物の能力は、Ｍ　 ｅ　ｉ　ｔ　ｎ　ｅ　ｒら、Ｉｎｆｅｃｔ、Ｉｍｍｕｎ。

により立証し得る。

カンジダ酸性ブａテアーゼを阻害するために、あるいはカンジダ種により引き起 こされる感染を治療又は防止するために１回に又は何回かに分けてヒト又は他の 哺乳類に投与する本発明の化合物の総１日投与量は、例えばｏ、ｏｏｔ〜Ｌ　Ｏ ｍ　ｇ　／　ｋｇ体体重日日通常は０．０１〜１０ｍｇの量である。投与単位組 成物はその中にこのような量のその酌量を含有して、１日用量を構成する。

１回投与形態を作製するためにキャリアー物質と組み合わせ得る活性成分の量は 、治療を施される宿主及び特定の投与方式によって変わる。

しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは使用する特定の化 合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、 排泄速度、併用薬及び治療中の特定の疾患の重症度を含めた種々の因子に依ると 理解される。

さらに、本発明は、レトロウィルスプロテアーゼを阻害するための、特にＨｒＶ −１プロテアーゼ及びａｒｖ−２プロテアーゼを阻害するための１式の化合物の 使用に関する。１式の化合物は、レトロウィルスにより引き起こされる疾患、特 に後天性免疫不全症候群又はＨＩＶ感染の治療又は予防に有用である。

ＨＩＶプロテアーゼに対する本発明の化合物の阻害効力は、下記の方法により確 定し得る。

ＨｆＶプロテアーゼの阻害剤をスクリーニングするための蛍光アッセイ 本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、小アリコートをさらにＤＭＳＯで１００倍 に希釈して、試験に望ましい最終濃度とする。反応は総容積３００μｍで６ｘ５ ０ｍｍの試験管中で実施する。反応緩衝液中の成分の最終濃度を以下に示す：１ ２５ｍＭ　酢酸ナトリウム、Ｉ　Ｍ塩化ナトリウム、５ｍＭ　ジチオトレイトー ル、０　、　５　ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌウシ血清アルブミン、１．３μＭ　蛍光基 質、２％（Ｖ／Ｖ）　ジメチルスルホキシド、ｐＨ４，５゜阻害剤添加後、反応 混合液を蛍光光度計セルホルダーに入れ、３０℃で数分間インキュベートする。

反応は、冷ＨＩＶプロテアーゼの小アリコートを添加して開始させる。

蛍光強度（励起　３４０ｎＭ、発光　４９０ｎＭ）を時間の関数として記録する 。反応速度は、最初の６〜８分間に測定する。

観察された速度は、時間あたりの切断された基質のモル数に直接比例する。％阻 害は、１００ｘ（１−（阻害剤存在下での速度）／（阻害剤非存在下での速度） ）である。

蛍光基質：　ＤＡＢＣＹＬ−３ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｔ　１ ｅ−Ｖａ　１−Ｇｉｎ−ＥＤＡＮＳ　（ここで、ＤＡＢＣＹＬ＝４−　（４−ジ メチルアミノフェニル）アゾ安息香酸、並びにＥＤＡＮＳ＝５−　（（２−アミ ノエチル）アミノ）ナフタレン−１−スルホン酸である）。

本発明の化合物の抗ウィルス活性は、以下の方法を用いて立証し得る。

０．１ｍｌ　Ｃ４ｘ１０６細胞／　ｍ　ｌ　）のＨ９細胞と０．１ｍｌ　（ＩＯ Ｑ感染単位）のＨＩＶ−１３，の混合物を振盪機上で２時間インキュベートする 。得られた培養物を３回洗浄し、２ｍｌの培地中に再懸濁して、本発明の化合物 １０μＩ　（ジメチルスルホキシド中５ｍＭ）で処理する。対照培養は同様の方 法で処理するが、但し最終段階は省いた。培地を変えずに８日間培養をインキュ ベージジン後、上溝のアリコート（０，１ｍ１）を取り出して、新鮮なＨ９細胞 とともに振盪機上で２時間インキュベートする。得られた培養物を３回洗浄し、 ２ｍｌの培地中に再懸濁して、インキュベートする。ウィルス感染度は、Ａｂｂ ｏｔｔ　ＨＴＬＶ−ＩＩＩ抗Ｅ、ｒ、　Ａ、法（Ｐａｕｌ。

ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｖｉｒｏｌ、、２２　３５７（１９８７））を用い て測定する。

前記は本発明を単に説明するものであって、本発明は記載した化合物に限定され ない。添付の請求の範囲に限定された本発明の範囲及び特徴を逸脱しない限り、 変更及び変形をなし得ることは、当業者には明らかである。

国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５４　 ９３６０−４ＣＣＯ７Ｄ４０１／１２　２１１　８８２９−４Ｃ２３３８８２９ −４Ｃ ２３９８８２９−４Ｃ ２４９８８２９−４Ｃ ２５７８８２９−４Ｃ ４１３／１２　２１１　８８２９−４Ｃ４１７／１２　２１１　９０５１−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、ＡＵ 、ＣＡ、ＪＰ、ＫＲ （７２）発明者　ファン、アンソニー・ケー・エルアメリカ合衆国、イリノイ・ ６００３１、ガーニー、マグノリア・アベニュー・１１４５（７２）発明者　ス ティン、バーマン・エイチアメリカ合衆国、イリノイ・６００３５、ハイランド ・パーク、ハスティンゲス・アベニュー・２４０ Ｉ （７２）発明者　デニツセン、ジョン・エフアメリカ合衆国、イリノイ・６００ ５０、マクヘンリー、ロリエント・ドライブ・３４０６（７２）発明者　ハツチ ンス、チャールズ・ダブリュアメリカ合衆国、イリノイ・６００３１、ガ一二− 、オグレスビイ・アベニュー・４１２０（７２）発明者　ローゼンバーグ、ソウ ル・エイチアメリカ合衆国、イリノイ・６００４８、リバティービル、フェアロ ラン・ドライブ・

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＯ、ＮＨまたはＳであり；そしてＹはＣ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ １〜Ｃ６置換アルキレンであって； Ｒ１は−ＣＮ、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾ リル、モルホリニル、置換モルホリニル、チオモルホリニル、置換チオモルホリ ニル、二酸化チオモルホリニル、置換二酸化チオモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２４（ここでＲ２４は水素、低級アルキル又はベンジルである）、又は−ＮＨＲ ２（ここでＲ２は水素、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、Ｎ−保護基である ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７（ここでＲ１７は水素又は低級アルキルである）、− Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１８（ここでＲ１８は水素又は低級アルキルである）、−Ｃ（＝ Ｎ−ＣＮ）−ＮＨＲ１９（ここでＲ１９は水素又は低級アルキルである）、−Ｃ （＝Ｎ−ＣＮ）−ＳＲ２２（ここでＲ２２は低級アルキルである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼−Ｃ（ Ｏ）Ｏベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（ここでＲ２３は低級アルキルである）、− ＳＯ２ＮＲ２６ａＲ２６ｂ（ここでＲ２６ａ及びＲ２６ｂは低級アルキルから別 々に選択される）、あるいは−ＳＯ２Ｒ２７（ここでＲ２７は低級アルキルであ る）であり、あるいは； −Ｙ−Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼， −ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ２７ （ここでＲ２７は上記と同様である）、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ１９（Ｒ １９は上記と同様である）、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＳＲ２２（Ｒ２２は上記と 同様である）、又は−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２６（Ｒ２６は上記と同様である）であ る）の化合物、あるいは製薬上許容可能なその塩、エステル又はプロドラッグで あるが、但しＮ−（３−（４−モルホリノ）プロピル）−５（Ｓ）−（２（Ｓ） −（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル −２−フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）− ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミドではない化合物。
2. ２．ＸがＯ又はＮＨであり、Ｒ１が−ＮＨＲ２（ここでＲ２は水素、アルカノイ ル、ヒドロキシアルキル、Ｎ−保護基である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７（ここで Ｒ１７は水素又は低級アルキルである）、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１８（ここでＲ１８ は水素又は低級アルキルである）、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨＲ１９（ここでＲ １９は水素又は低級アルキルである）、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＳＲ２２（ここで Ｒ２２は低級アルキルである）、▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，−Ｃ（Ｏ）Ｏベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（ここで Ｒ２３は低級アルキルである）、−ＳＯ２ＮＲ２６ａＲ２６ｂ（ここでＲ２６ａ 及びＲ２６ｂは低級アルキルから別々に選択される）、あるいは−ＳＯ２Ｒ２７ （ここでＲ２７は低級アルキルである）である請求項１記載の化合物。
3. ３．以下の： Ｎ−（３−（４−モルホリノ）プロピル）５（Ｓ）−（Ｎ−（１（Ｓ）−（４− （メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチ ル−Ｌ−ノルロイシンアミド）−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド； Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）５（Ｓ）−（Ｎ−（１（Ｓ）−（４−（ メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチル −Ｌ−ノルロイシンアミド）−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２ （Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド； Ｎ−（３−（４−オキシド−４−モルホリノ）プロピル）５（Ｓ）−（Ｎ−（１ （Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２− フェニル）エチル−Ｌ−ノルロイシンアミド）−６−シクロヘキシル−４（Ｓ） −ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミド；Ｎ−（３−（１−イミ ダゾリル）プロピル）５（Ｓ）−（Ｎ−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチル−Ｌ−ノルロイシ ンアミド）−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロ ピルヘキサンアミド；Ｎ−（２−（（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ ール−５−イル）アミノ）エチル）５（Ｓ）−（Ｎ−（１（Ｓ）−（４−（メト キシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチル−Ｌ −ノルロイシンアミド）−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ ）−イソプロピルヘキサンアミド；及び （２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｎ−（１（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリ ジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）エチル−Ｌ−ノルロイシンアミド ）］−１−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルスルホニルメチ ル−６−メチルヘプタンから成る群から選択される化合物、又は製薬上許容可能 なその塩、エステル又はプロドラッグ。
4. ４．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；及びＤは（ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ１〜Ｃ５置換アルキレンであって； Ｒ１は−ＣＮ、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾ リル、モルホリニル、置換モルホリニル、チオモルホリニル、置換チオモルホリ ニル、二酸化チオモルホリニル、置換二酸化チオモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２４（ここでＲ２４は水素、低級アルキル又はベンジルである）、又は−ＮＨＲ ２（ここでＲ２は水素、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、Ｎ−保護基である ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７（ここでＲ１７は水素又は低級アルキルである）、− Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１８（ここでＲ１８は水素又は低級アルキルである）、−Ｃ（＝ Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ１９（ここでＲ１９は水素又は低級アルキルである）、−Ｃ（ ＝Ｎ−ＣＮ）−ＳＲ２２（ここでＲ２２は低級アルキルである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，−Ｃ （Ｏ）Ｏベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（ここでＲ２３は低級アルキルである）、 −ＳＯ２ＮＲ２６ａＲ２６ｂ（ここでＲ２６ａ及びＲ２６ｂは低級アルキルから 別々に選択される）、あるいは−ＳＯ２Ｒ２７（ここでＲ２７は低級アルキルで ある）であり、あるいは； −Ｙ−Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼， −ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ２７ （ここでＲ２７は上記と同様である）、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ１９（Ｒ １９は上記と同様である）、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＳＲ２２（Ｒ２２は上記と 同様である）、又は−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２６（Ｒ２６は上記と同様である）であ る）（ｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１） （ここでＲ２０及びＲ２１は水素及び低級アルキルから別々に選択される）； （ｉｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）（ここ でＲ２０及びＲ２１は上記と同様である）；（ｉｖ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２ＣＨ ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）（ここでＲ２０及びＲ２１は上記と同様である）；（ ｖ）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）（ここでＲ２０及びＲ２１ は上記と同様である）；（ｖｉ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＣＨ３）２）（Ｎ（ＣＨ３）２）；（ｖｉｉ）−ＣＨ（ ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２Ｒ５０（ここでＲ５０は（ａ）− ＯＲ５１（ここでＲ５１は水素、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ ＯＣＨ３である）、（ｂ）−ＳＲ５２（ここでＲ５２は低級アルキル、フェニル 、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、低級アルキル置換イミダゾ リル、ピペリジニルである）又は−Ｒ５４−Ｏ−Ｒ５５（ここでＲ５４はアルキ レン又は置換アルキレンであり、Ｒ５５は−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ ２ＣＨ２ＯＣＨ３である）、（ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３（ここでＲ５３は低級アル キル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、低級アルキ ル置換イミダゾリル、チアゾリル、低級アルキル置換チアゾリル、ピペリジニル である）又は−Ｒ５４−Ｏ−Ｒ５５（ここでＲ５４はアルキレン又は置換アルキ レンであり、Ｒ５５は−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で ある）、（ｄ）−Ｎ（Ｒ５６）（Ｒ５７）（ここでＲ５６及びＲ５７は水素、低 級アルキル、シクロアルキル及びヒドロキシ置換シクロアルキルから別々に選択 される）、（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ５８はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮ（Ｒ５９）（ここでＲ５９は水素、 低級アルキル又はベンジルである）である）、あるいは（ｆ）▲数式、化学式、 表等があります▼（ここでＲ３３は−Ｎ（Ｒ３４）（ここでＲ３４は水素、低級 アルキル又はベンジルである）である）；あるいは（ｖｉｉｉ）▲数式、化学式 、表等があります▼ である） の化合物、あるいは製薬上許容可能なその塩、エステル又はプロドラッグである が、但しＮ−（３−（４−モルホリノ）プロピル）−５（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ １（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２ −フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒド ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミドではない化合物。
5. ５．レニンを阻害するための、又は高血圧を治療するための、又は鬱血性心不全 を治療するための方法であって、このような処置が必要な場合に治療有効量の請 求項１記載の化合物を哺乳類に投与することを包含する方法。
6. ６．製剤キャリアー及び治療有効量の請求項１記載の化合物を含有する高血圧又 は鬱血性心不全を治療するための医薬組成物。
7. ７．レニンを阻害するための、又は高血圧を治療するための、又は鬱血性心不全 を治療するための方法であって、このような処置が必要な場合に治療有効量の請 求項４記載の化合物を哺乳類に投与することを包含する方法。
8. ８．製剤キャリアー及び治療有効量の請求項４記載の化合物を含有する高血圧又 は鬱血性心不全を治療するための医薬組成物。
9. ９．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＯ、ＮＨ又はＳであり；及びＤは（ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ１〜Ｃ６置換アルキレンであって； Ｒ１は−ＣＮ、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾ リル、モルホリニル、置換モルホリニル、チオモルホリニル、置換チオモルホリ ニル、二酸化チオモルホリニル、置換二酸化チオモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２４（ここでＲ２４は水素、低級アルキル又はベンジルである）、又は−ＮＨＲ ２（ここでＲ２は水素、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、Ｎ−保護基である ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７（ここでＲ１７は水素又は低級アルキルである）、− Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１８（ここでＲ１８は水素又は低級アルキルである）、−Ｃ（＝ Ｎ−ＣＮ）−ＮＨＲ１９（ここでＲ１９は水素又は低級アルキルである）、−Ｃ （＝Ｎ−ＣＮ）−ＳＲ２２（ここでＲ２２は低級アルキルである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，−Ｃ （Ｏ）Ｏベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（ここでＲ２３は低級アルキルである）、 −ＳＯ２ＮＲ２６ａＲ２５ｂ（ここでＲ２６ａ及びＲ２６ｂは低級アルキルから 別々に選択される）、あるいは−ＳＯ２Ｒ２７（ここでＲ２７は低級アルキルで ある）であり、あるいは； −Ｙ−Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼， −ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ２７ （ここでＲ２７は上記と同様である）、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ１９（Ｒ １９は上記と同様である）、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＳＲ２２（Ｒ２２は上記と 同様である）、又は−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２６（Ｒ２６は上記と同様である）であ る）（ｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１） （ここでＲ２０及びＲ２１は水素及び低級アルキルから別々に選択される）； （ｉｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）（ここ でＲ２０及びＲ２１は上記と同様である）；（ｉｖ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２ＣＨ ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）（ここでＲ２０及びＲ２１は上記と同様である）；（ ｖ）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）（ここでＲ２０及びＲ２１ は上記と同様である）；（ｖｉ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＣＨ３）２）（Ｎ（ＣＨ３）２）；（ｖｉｉ）−ＣＨ（ ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２Ｒ５０（ここでＲ５０は（ａ）− ＯＲ５１（ここでＲ５１は水素、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ ＯＣＨ３である）、（ｂ）−ＳＲ５２（ここでＲ５２は低級アルキル、フェニル 、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、低級アルキル置換イミダゾ リル、ピペリジニルである）又は−Ｒ５４−Ｏ−Ｒ５５（ここで５４はアルキレ ン又は置換アルキレンであり、Ｒ５５は−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ ＣＨ２ＯＣＨ３である）、（ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３（ここでＲ５３は低級アルキ ル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、低級アルキル 置換イミダゾリル、チアゾリル、低級アルキル置換チアゾリル、ピペリジニルで ある）又は−Ｒ５４−Ｏ−Ｒ５５（ここでＲ５４はアルキレン又は置換アルキレ ンであり、Ｒ５５は−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であ る）、（ｄ）−Ｎ（Ｒ５５）（Ｒ５７）（ここでＲ５６及びＲ５７は水素、低級 アルキル、シクロアルキル及びヒドロキシ置換シクロアルキルから別々に選択さ れる）、（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ５８はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮ（Ｒ５９）（ここでＲ５９は水素、 低級アルキル又はベンジルである）である）、あるいは（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ３３は−Ｎ（Ｒ３４）（ここでＲ３４は水素、低級アルキル又はベン ジルである）である）；あるいは（ｖｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります ▼ である） の化合物、あるいは製薬上許容可能なその塩、エステル又はプロドラッグである が、但しＮ−（３−（４−モルホリノ）プロピル）−５（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ １（Ｓ）−（４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２ −フェニル）エトキシヘキサンアミド）−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒド ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサンアミドではない化合物の製造方法であ って、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは上記と同様である）の化合物又はその活性化誘導体を次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｄは上記と同様である）の化合物と反応させることを包含する方法。