JPH06500566A - 新規のロイコトリエン―ｂ４―誘導体、その製造法および該化合物の医薬品としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のロイコトリエン−Ｂ４−誘導体、その製造法および該化合物の医薬品とし ての使用 ドイツ連邦共和国特許出願公開第３９１７５９７号明細書の記載から、６員環を 基本構造要素として含有するＬＴＢ４拮抗質は、既に公知である。

本発明は、新規のロイコトリエン−Ｂ４−誘導体、その製造法および該化合物の 医薬品としての使用に関する。ロイコトリエンＢ　４　（Ｌ　Ｔ　Ｂ　４）は、 サムエルシン（Ｂ、　Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ）および共同研究者によってアラキ ドン酸の代謝産物として発見された。生合成の場合には、酵素５−リポキシゲナ ーゼによって差当り中心の中間生成物としてロイコトリエンＡ４が形成され、次 にこのロイコトリエンＡ４は、特異的加水分解酵素によつてＬＴＢ４に変換され る。

６−　Ｇｌｕ ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４） ロイコトリエンの命名法は、次の文献から認めることができる： ａ）サムエルシン（Ｂ、　Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ）他、プロスタグランジンズ（ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）　１９．６４５　（１９８０）；　１７゜７８ ５　（１９７９）。

ｂ）サーハン（Ｃ，Ｎ、　５ｅｒｈａｎ）他、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ 　３４．２０１　（１９８７）。

ロイコトリエンＢ４の生理的および殊に病理生理的な重要性は、幾つかの新しい 文献に纏められている：ａ）ザ・ロイコトリエンズ、ケミストリー・アンド・バ イオロジー（Ｔｈｅ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎ ｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）　、チャフリン（Ｌ、　１．　Ｃｈａｋｒｉｎ）　、ペイ リー（Ｄ、ｌｉ、Ｂａ１ｌｅｙ）　、アカデミツク社（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ ｅｓｓ）　１９８４゜ｂ）ジラルド（Ｊ、ｆ、　Ｇ１１ｌａｒｄ）他、ドラッグ ズ・オフ中ザ・フユーチａｒ　−（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ） 　１２．４５３（１９８７）。Ｃ）バーカー（Ｃ，Ｗ、　Ｐａｒｋｅｒ）　、ド ラッグ・ディベロップメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐａ＋ｅｎｔ 　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　１０．２７７（１９８７）。これらの文献から明らかな ように、ＬＴＢ４は、ロイコトリエンが疾患組繊中に侵入するような炎症性疾患 の重要な炎症調停器である。

ＬＴＢ４によって、血管壁へのロイコトリエンの接着性が惹起されることは、知 られている。ＬＴＢ、は、走化性の作用を有し、即ちこのＬＴＢ４は、上昇する 濃度の勾配方向へ向けられたロイコトリエンの移動を開始させる。更に、このＬ ＴＢ４は、走化性の活量に基づき間接的に導管透過性を変化させ、この場合には 、プロスタグランジンＥ２との相乗性が観察される。

ＬＴＢ、は、炎症性、アレルギー性および免疫性プロセスの場合に明らかに重要 な役割を演じる。

ロイコトリエン、殊にＬＴＢ４は、皮膚疾患に関与し、この皮膚疾患は、例えば 湿疹、紅斑症、乾癖、そう痒症および座蒼の場合のように、炎症性プロセス（高 められた血管透過性および浮腫形成、細胞浸潤）、皮膚細胞の寓められた増殖お よび痒み刺激を伴なって現われる。病理的に高められたロイコトリエン濃度は、 因果的に多数の皮膚炎群の発生に関与しているか、或いは皮膚炎群の持続性とロ イコトリエンとの間に１つの関連性を存在させている。明らかに高められたロイ コトリエン濃度は、例えば乾癖またはアトピー性皮膚炎をもつた患者の皮膚で測 定される。

更に、ロイコトリエンおよびＬＴＢ４は、殊に関節炎、慢性肺疾患（例えば、喘 息）、鼻炎および炎症性腸疾患に関与している。

ＬＴＢ４の合成に関与している全酵素のＬＴＢ４受容体または抑制剤に抗する拮 抗賞は、炎症およびアレルギー性反応を伴なって現われる疾患に抗する特異的薬 剤として有効である。

ＬＴＢ４類似物を用いてのＬＴＢ４効果の拮抗から誘導することができる治療的 方法とともに、皮膚の真菌性疾患の治療のためにロイコトリエンＢ４拮抗賞の有 用性および潜在的な使用を示すこともできた（　Ｈ，Ｋａｔａｙａｍａ、Ｐｒｏ ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　３４．７９７　（１９８８））。

本発明は、式Ｉ： 〔式中、 Ｒ１１ｔＣＨ２０Ｈ，ＣＨ３、ＣＯＯＲ５、Ｃ０ＮＲ６Ｒ７を表わすかまたは Ｒ１はＲ２と一緒になってカルボニル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は、同一かま たは異なり、Ｈ原子を表わすかまたは１〜１５個のＣ原子を有する有機酸基を表 わし、 Ｒ４はＨ原子、場合によっては１回または数回塩素もしくは臭素によって置換さ れた０１〜ＣＩＯアルキル基、０３〜ＣＩＯシクロアルキル基、場合によっては 互いに独立に１回または数回塩素、臭素、フェニル、０１〜Ｃ４アルキル、０１ 〜ｃ４アルコキシ、フルオルメチル、クロルメチル、トリフルオルメチル、カル ボキシもしくはヒドロキシによって置換された０６〜ＣＩＯアリール基または少 なくとも１つのへテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環を表わし、 Ｒ５は水素原子、０１〜ｃ１ｏアルキル基、０３〜ｃ１゜シクロアルキル基、場 合によっては１〜３個の塩素、臭素、フェニル、Ｃ１〜ｃ４アルキル、Ｃ１−ｃ ４アルコキシ、フルオルメチル、クロルメチル、トリフルオルメチル、カルボキ シもしくはヒドロキシによって置換されたＣ６〜Ｃ１ｏ７　！Ｊ−ル基、ＣＨ２ −ＣＯ−（Ｃ６〜Ｃｌｏ）アリール基または少な（とも１つのへテロ原子を有す る５〜６員の環を表わし、Ａはトランス、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ。

−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−またはテトラメチレン基を表わし、 Ｂは場合によっては弗素によって置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ １〜Ｃ１ｏアルキレン基まＤは直接結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃｉ＝Ｃ−１ −ＣＨ＝ＣＨ２を表わすかまたは Ｂと一緒になって直接結合を表わすこともでき、Ｒ６およびＲ７は、同一かまた は異なり、Ｈ原子または０１〜Ｃ４アルキル基を表わすかまたはＲ７はＨ原子を 表わしかつＲ６はＣ１〜ＣＩＯアルカノイル基または０１〜ＣＩＯアルカンスル ホニル基を表わし、Ｒ８はＨ原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、塩素原子、臭素原子 を表わし、 ｎは、Ｒ５が水素原子を表わす場合には３〜５である〕で示されるロイコトリエ ン−Ｂ４−誘導体、その生理的に認容性の塩基との塩およびシクロデキストリン クラドレートに関する。

ＯＲ２およびＯＲ３基は、α位であってもβ位であってもよい。式Ｉは、ラセミ 化合物ならびにできるだけ純粋なジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含 する。

アルキル基Ｒ５としては、１〜１０個のＣ原子を有する直鎮状または分枝鎖状ア ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル 、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシルがこれに該当する。ア ルキル基Ｒ５は、場合によっては、ハロゲン原子、アルコキシ基、場合により置 換された了り−ル基もしくは６〜１０個のＣ原子を有するアロイル基（置換につ いては、了り−ルＲ５を参照のこと）、アルキル部分に１〜４個のＣ原子を有す るジアルキルアミノおよびトリアルキルアンモニウムによって１回〜数回置換さ れていてもよく、この場合には、１個の置換基が有利である。置換基としては、 例えば弗素、塩素もしくは臭素、フェニル、ジメチルアミハビエチルアミハメト キシ、エトキシが挙げられる。好ましいアルキル基Ｒ５としては、１〜４個のＣ 原子を有するものを記載することができる。

シクロアルキル基Ｒ５は、環中に３〜１０個、特に５および６個の炭素原子を有 することができる。環は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換 されていてもよい。例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシク ロベキシル基が挙げられる。

アリール基Ｒ５としては、６〜１０個のＣ原子を有する置換アリール基ならびに 非置換アリール基、例えばフェニル基、１−ナフチル基および２−ナフチル基が これに該当し、これらの基は、それぞれ１〜３個のハロゲン原子（ＦＳＣｌ、Ｂ ｒ）　、フェニル基、それぞれ１〜４個のＣ原子を有する１〜３４１のアルキル 基、クロルメチル基、フルオルメチル基、トリフルオルメチル基、−カルボキシ ル基、−ヒドロキシ基または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基によって 置換されていてもよい。フェニル環の３位および４位での好ましい置換基は、例 えば弗素、塩素、アルコキシもしくはトリフルオルメチルであるが、しかし４位 の場合には、ヒドロキシである。

複素環式基Ｒ５としては、少なくとも１つのへテロ原子、特に窒素、酸素もしく は硫黄を有する５員および６員の芳香族複素環式基がこれに該当する。例えば、 ２−フリル基、２−チェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジ ル基、オキサシリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラ ジニル基、３−フリル基、３−チェニル基、２−テトラゾリル基等がこれに該当 する。

酸基Ｒ６としては、生理的に認容性の酸基がこれに該当する。好ましい酸は、１ 〜１５個の炭素原子を有する有機カルボン酸およびスルホン酸であり、これらの 酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族および複素環式の列に属する。これ らの酸は、飽和、不飽和および／または多塩基性であってもよくおよび／または 常法で置換されていてもよい。置換基の例としては、０１〜Ｃ４アルキル基、ヒ ドロキシ基、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ基、オキソ基もしくはアミノ基または／％ロ ゲン原子（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ）が挙げられる。例えば、次のカルボン酸が記載され る：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロ ン酸、オナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラ ウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジ エチル酢酸、第三ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢酸、シク ロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェ ニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノクロル酢酸、ジ クロル酢酸およびトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジ ノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン（ Ｆ、Ｃｌ５Ｂｒ）またはトリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜ｃ４アル コキシ基もしくはカルボキシ基によって置換された安息香酸・ニコチン酸、イソ ニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸。特に好ま しいアシル基およびアルカンスルホニル基としては、１０個までの炭素原子を有 するものがこれに該当する。スルホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、エ タンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、β−クロルエタンスルホン酸、ブタ ンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘキサンスルポン酸、ペンゾ ールスルホン酸、ｐ−ドルオールスルホン酸、ｐ−クロルベンゾールスルホン酸 、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスル水ン酸、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホン酸、Ｎ 、Ｎ−ビス−（β−クロルエチル）−アミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジイソブチル アミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノスルホン酸、ピロリジノスルホン酸 、ピペリジノスルホン酸、ピペラジノスルホン酸、Ｎ−メチルピペラジノスルホ ン酸およびモルホリノスルホン酸がこれに該当する。

アルキル基Ｒ４としては、１〜１４個、殊に１〜１０個のＣ原子を有する、直鎖 状および分枝鎖状の飽和アルキル基および不飽和アルキル基、特に飽和アルキル 基がこれに該当し、この基は、場合によっては場合により置換されたフェニル（ 置換は、アリールＲ５を参照のこと）によって置換されていてもよい。例えば、 メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペ ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ブテニル基、イソブテニル基 、プロペニル基、ベンジル基、ｍ−クロルベンジル基およびｐ−クロルベンジル 基が挙げられる。アルキル基Ｒ４がハロゲン置換されている場合には、ハロゲン として弗素、塩素および臭素がこれに該当する。

ハロゲン置換されたアルキル基Ｒ４の例としては、末端トリフルオルメチル基を 有するアルキル基がこれに該当する。

シクロアルキル基Ｒ４は、環中に３〜１０個、特に３〜６個の炭素原子を有する ことができる。環は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換され ていてもよい。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基 、シクロヘキシル基、メチル−シクロヘキシル基が挙げられる。

置換もしくは未置換のアリール基Ｒ４としては、例えば次のものがこれに該当す る：それぞれ１〜３個のハロゲン原子、フェニル基、それぞれ１〜４個のＣ原子 を有する１〜３個のアルキル基、クロルメチル基、フルオルメチル基、トリフル メチル基、カルボキシル基、０１〜Ｃ４アルコキシ基もしくはヒドロキシ基によ って置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル。好まし くは、例えば弗素、塩素、アルコキシまたはトリフルオルメチルによるフェニル 環の３位および４位の置換基であるかまたは４位の場合には、ヒドロキシ基によ る置換基である。

芳香族の複素環式基Ｒ４としては、少なくとも１つのへテロ原子、特に窒素、酸 素または硫黄を有する５員および６員の複素環式基がこれに該当する。例えば、 ２−フリル基、２−チェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジ ル基、オキサシリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラ ジニル基、３−フリル基、３−チェニル基等が挙げられる。

アルキレン基Ｂとしては、１〜１０個、殊に１〜５個のＣ原子を有する、直鎖状 および分枝鎖状の飽和アルキレン基または不飽和アルキレン基、特に飽和アルキ レン基がこれに該当し、この基は、場合によっては弗素原子によつて置換されて いてもよい。例えば、次のものが挙げられる：メチレン基、フルオルメチレン基 、ジフルオルメチレン基、エチレン基、１．２−プロピレン基、エチルエチレン 基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、１，２−ジフルオ ルエチレン基、１−フルオルエチレン基、１−メチルテトラメチレン基、１−メ チル−トリメチレン基、１−メチレンエチレン基、１−メチレン−テトラメチし 、この場合ｎは３〜５、有利に４〜５を表わす。

酸基Ｒ２およびＲ３としては、生理的に認容性の酸基がこれに該当する。好まし い酸は、１〜１５個の炭素原子を有する有機カルボン酸およびスルホン酸であり 、これは脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族または複素環式の列に属する。こ の酸は、飽和、不飽和および／または多塩基性であってもよ（および／または常 法で置換されていてもよい。置換基の例としては、０１〜Ｃ４アルキル基、ヒド ロキシ基、０１〜Ｃ４アルコキン基、オキソ基もしくはアミノ基または）１０ゲ ン原子（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ）が挙げられる。

例えば、次のカルボン酸が記載される：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、−イ ソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、オナント酸、カプリル酸、ペラルゴ ン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、 ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、第三ブチル酢酸、シクロペン チル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フ ェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノクロル酢酸、ジクロル酢酸お よびトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モル ホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン（ＦＳＣｌ、Ｂ ｒ）、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ４アルコキシ基もしくは カルボキシ基によって置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラ ン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸。

特に好ましい酸基Ｒ２およびＲ３としては、１０個までの炭素原子を有するアシ ル基がこれに該当する。

アルキル基Ｒ６およびＲ７は、直鎖状または分枝鎖状アルキル基、殊に直鎖状ア ルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ キシル基、特に有利にメチル基である。

０１〜Ｃ５アルキル基としてのＲ８は、Ｒ４もしくはＲ５に関して既に記載した ように直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わす。好ましいアルキル基Ｒ８は、 メチル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基である。

塩形成には、生理的に認容性の塩を形成することが当業者に知られているような 無機塩基および有機塩基が適当である。例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば 水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水 酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジェタノール アミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス− （ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が記載される。

本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、この場合基は、次の意味を有 する： Ｒ１は、ＣＨ２０Ｈ，ＣＯＯＲ５であり、但し、Ｒ５は、水素原子、１〜１０個 のＣ原子を有するアルキル基、５〜６個のＣ原子を有するシクロアルキル基、場 合によっては１〜２個の塩素、臭素、フェニル、０１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ ４アルコキシ、クロルメチル、フルオルメチル、トリフルオルメチル、カルボキ シもしくはヒドロキシによって置換されたフェニル基を表わすものとし、 Ａは、トランス、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはテトラメチレン基を 表わし、 Ｂは場合によっては弗素によって置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ １〜ＣＩＯアルキレン基またＤは直接結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃ＝Ｃ−ま たは−ＣＨ＝ＣＨ２基を表わし、但し、Ｒ８は水素原子、０１〜Ｃ５アルキル基 、塩素原子または臭素原子を表わすものとし、 ＢおよびＤは一緒になって直接結合を表わし、Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは 異なり、水素原子または１〜１５個のＣ原子を有する有機酸基を表わし；Ｒ１お よびＲ２は、−緒になってカルボニル基を表わし： Ｒ４は水素原子、ＣＩ””’ＣＩＯアルキル基、５〜６個のＣ原子を有するシク ロアルキル基、場合によっては１〜２個の塩素、臭素、フェニル、０１〜Ｃ４ア ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、クロルメチル、フルオルメチル、トリフルオル メチル、カルボキシもしくはヒドロキシによって置換されたフェニル基を表わし 、また本発明の化合物は、Ｒ５が水素原子を表わす場合には、式■の化合物の生 理的に認容性の塩基との塩およびそのシクロデキストリンクラドレートである。

本発明の特に好ましい化合物は、式■の化合物であり、この場合の基は、次の意 味を有する：Ｒ１は、ＣＨ２０ＨＳＣＯＯＲ５であり、但し、Ｒ５は、水素原子 、１〜４個のＣ原子を有するアルキル基を表わすものとし、 Ａは、トランス、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはテトラメチレン基を 表わし、 Ｂは５個までのＣ原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基を表わし； Ｄは直接結合または−ＣミＣ−基もしくは−ＣＨ＝ＣＲ８基を表わし、但し、Ｒ ８は水素原子または０１〜Ｃ５アルキル基を表わすものとし： ＢおよびＤは一緒になって直接結合を表わし：Ｒ２およびＲ３は、同一かまたは 異なり、水素原子または１〜６個のＣ原子を有する有機酸基を表わし；Ｒ１およ びＲ２は、−緒になってカルボニル基を表わし： Ｒ４は水素原子または０１〜ＣＩＯアルキル基を表わし、また本発明の化合物は 、Ｒ５が水素原子を表わす場合には、式■の化合物の生理的に認容性の塩基との 塩およびそのシクロデキストリンクラドレートである。

更に、本発明は、式Ｉの本発明による化合物の製造法に関し、この方法は、式Ｉ Ｉ： 〔式中、ＡＳＢ、Ｄ、Ｒ３およびＲ４は、上記のものを表わす〕のアルデヒドを 、場合によっては遊離ヒドロキシ基の保護後に式ＩＩＩ： Ｘ−Ｍｇ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９（ＩＩＩ）〔式中、Ｘは塩素 原子、臭素原子または沃素原子を表わし、Ｒ９は−ＣＨ３、ＣＦ３または一０Ｒ １０を表わし、但し、ＲＩＯは容易に脱離可能なエーテル基を表わす〕で示され るマグネシウム有機化合物と反応させ、場合によっては引続き任意の順序で異性 体を分離し、保護されたヒドロキシ基を遊離しおよび／または遊離ヒドロキシ基 をエステル化しおよび／または１−ヒドロキシ基をカルボン酸に酸化しおよび／ または二重結合を水素化しおよび／またはエステル化されたカルボキシル基（但 し、Ｒ１はＣ０ＯＲ”を表わすものとする）を鹸化しおよび／または還元しおよ び／またはカルボキシル基（但し、Ｒ５はＨ原子を表わすものとする）をエステ ル化しおよび／または遊離カルボキシル基（但し、Ｒ５はＨ原子を表わすものと する）をアミド（但し、Ｒ１はＣ０ＮＨＲ６Ｒ７を表わすものとする）に変換す るかまたはカルボキシル基を生理的に認容性の塩基を用いて塩に変換することに よって特徴付けられる。

式ＩＩＩの化合物中のエーテル基Ｒ９としては、当業者に常用の基がこれに該当 する。有利なものは、若干のものを挙げるとすれば、容易に脱離可能なエーテル 基、例えばジメチル−第三ブチルシリル基、トリメチルシリル基、トリベンジル シリル基、ジフェニルー第三ブチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラ ヒドロフラニル基およびα−エトキシエチル基である。

式ＩＩの化合物と、式ＩＩＩの金属有機化合物との反応は、自体公知の方法で不 活性の有機溶剤または溶剤混合物、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジオキサン、ドルオール、ジメトキシエタン、特にジエチルエーテルまたは テトラヒドロフラン中で行なわれる。反応は、−１００℃〜６０℃、特に−７８ ℃〜０℃の温度で実施される。

この反応に必要とされる式ＩＩＩの化合物の製造は、相応するヒドロキシハロゲ ン化物の反応、ジヒドロビランおよびｐ−ドルオールスルホン酸でのエーテル化 および引続（、マグネシウムとの反応によって行なわれる。

Ｒ１がＣＨ２０Ｈ基を表わすような式Ｉの化合物への還元は、エステルまたはカ ルボン酸の還元に適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ア ルミニウムジイソブチル等を用いて実施される。溶剤としては、ジエチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ドルオール等がこれに該当する。

還元は、−３０℃から使用した溶剤の沸騰温度までの温度、特にＯｏＣないし３ ０℃で行なわれる。

式■　（但し、Ｒ２はＨ原子を表わしおよび／またはＲ３はＨ原子を表わす）の アルコールのエステル化は、当業者に公知に方法で行なわれる。酸化剤としては 、例えば次のものが使用される：ビリジニウムニクロム酸塩（Ｔｅｔｒａｈｅｄ ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１９７９　、３９９　）、ジョーンズ試薬（Ｊ、　 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、１９５３．２５５５）または白金／酸素（Ａｄｖ、　ｉｎ 　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｗ、　１７．１６９　（１９６２））また はコリンズ（Ｃｏ１１ｉｎｓ）酸化および引続くジョーンズ酸化。ピリジニウム ニクロム酸塩を用いての酸化は、０℃〜１００℃、特に２０℃〜４０℃の温度で 酸化剤に対して不活性の溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で実施される。

ジョーンズ試薬を用いての酸化は、−４０℃〜４０℃、特に０℃〜３０℃の温度 で溶剤としてのアセトン中で実施される。

白金／酸素を用いての酸化は、０℃〜６０℃、特に２０℃〜４０℃の温度で酸化 剤に対して不活性の溶剤、例えば酢酸エステル中で実施される。

式Ｉのエステルの鹸化は、当業者に公知の方法で、例えば塩基性触媒を用いて実 施される。式■の化合物は、常用の分離法を用いて光学的異性体に分離すること ができる。

官能的に変換されたヒドロキシ基の遊離は、公知方法により行なわれる。例えば 、ヒドロキシ保護基、例えばテトラヒドロピラニル基の脱離は、有機酸、例えば 蓚酸、酢酸、プロピオン酸等の水溶液中または無機酸、例えば塩酸の水溶液中で 実施される。溶解度を改善するために、有利に水と混合可能な不活性の有機溶剤 が添加される。適当な有機溶剤は、例えばアルコール、例えばメタノールおよび エタノール、ならびにエーテル、例えばジメトキシエタン、ジオキサンおよびテ トラヒドロフランである。テトラヒドロフランは、有利に使用される。脱離は、 特に２０℃〜８０℃の温度で実施される。シリルエーテル保護基の脱離は、例え ばテトラブチルアンモニウムフルオリドまたは弗化カリウムを用いてクラウンエ ーテルの存在下に行なわれる。溶剤としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエ チルエーテル、ジオキサン、塩化メチレン等が適当である。脱離は、特に０°Ｃ 〜８０℃の温度で実施される。

アシル基の鹸化は、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属水酸化物ま たはアルカリ土類金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属水酸化物を用いてアルコ ール中またはアルコールの水溶液中で行なわれる。

アルコールとしては、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタ ノール等、特にメタノールがこれに該当する。アルカリ金属炭酸塩およびアルカ リ金属水酸化物としては、カリウム塩およびナトリウム塩が挙げられる。有利な のは、カリウム塩である。

アルカリ土類金属炭酸塩およびアルカリ土類金属水酸化物としては、例えば炭酸 カルシウム、水酸化カルシウムおよび炭酸バリウムが適当である。反応は、−１ ０℃〜＋７９０℃、特、に＋２５℃で行なわれる。

業者に公知の方法により行なわれる。１−カルボキシ化合物は、例えばジアゾ炭 素原子と、自体公知の方法で反応される。ジアゾ炭化水素を用いてのエステル化 は、例えば不活性溶剤、特にジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を同じ 溶剤または別の不活性溶剤、例えば塩化メチレン中の１−カルボキシ化合物と混 合することによって行なわれる。１〜３０分間で反応が終結した後に、溶剤は分 離され、エステルは常法で精製される。ジアゾアルカンは、公知であるかまたは 自体公知の方法により得ることができる［Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ第８巻 、第３８９〜３９４頁（１９５４）］。

非置換アリール基を表わす）の導入は、当業者に公知の方法により行なわれる。

例えば、１−カルボキシ化合物は、相応するアリールヒドロキシ化合物と一緒に ジシクロへキシルカルボジイミドと、適当な塩基、例えばピリジン、ＤＭＰＡ、 トリエチルアミンの存在下に不活性溶剤中で反応される。溶剤としては、塩化メ チレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、特 にクロロホルムがこれに該当する。反応は、−３０℃〜＋５０℃、特に１０℃の 温度で実施される。

一次生成物中に含有されているＣ＝Ｃ二重結合を減少させる場合には、水素化は 、自体公知方法で行なわれる。

Δ８・１０ジエン系の水素化は、自体公知方法で低い温度、特に−２０℃〜＋３ ０℃で水素雰囲気中で貴金属触媒の存在下に実施される。触媒としては、例えば 炭素上の１０％のパラジウムが適当である。

Ｒ５が水素原子を表わすような式Ｉのロイコトリエン−８４誘導体は、相応する 無機塩基の適当量を用いて中和しながら塩に変換することができる。例えば、相 応する酸を、塩基の化学量論的量を含有する水中に溶解する場合には、水の蒸発 後または水と混合可能な溶剤、例えばアルコールまたはアセトンの添加後に固体 の無機塩が得られる。

アミン塩を得るために、ＬＴＢ４酸は、例えば適当な溶剤、例えばエタノール、 アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリルまたはペンゾールに溶解され、少 なくとも化学量論的量のアミンがこの溶液に添加される。この場合、塩は、一般 的に固体の形で沈殿するかまたは溶剤の蒸発後に常法で単離される。

−ＮＨＲ６の導入は、当業者に公知の方法で行なわれる。式Ｉ　（但し、Ｒ５は Ｈ原子を表わすものとする）のカルボン酸は、差当り第３アミン、例えばトリエ チルアミンの存在下にクロル蟻酸イソブチルエステルを用いて混合した無水物に 変換される。混合した無水物と、相応するアミドのアルカリ金属塩またはアンモ ニア（但し、Ｒ６はＨ原子を表わすものとする）との反応は、不活性の溶剤また は溶剤混合物中、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホル ムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド中で一３０℃〜＋６０℃、特にＯ℃〜３ ０℃の温度で行なわれる。

は、遊離ヒドロキシ基が場合によっては中間的に保護されているような式■（但 し、Ｒ５はＨ原子を表わすものとする）の１−カルボン酸を、式■ｖ：０＝Ｃ＝ Ｎ−Ｒ６（ＩＶ） 〔式中、Ｒ６は上記のものを表わす〕で示される化合物と反応させることにある 。

式Ｉ（但し、Ｒ５はＨ原子を表わすものとする）の化合物と、式ＩＶのイソシア ネートとの反応は、場合によっては第三アミン、例えばトリエチルアミンまたは ピリジンを添加しながら行なわれる。反応は、溶剤なしにかまたは不活性溶剤中 、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミ ド、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ドルオール中で一８０℃〜１００℃、特 にＯ℃〜３０℃で行なうことができる。

残りのアミドを製造するために、例えば望ましい酸無水物は、アンモニアまたは 相応するアミンと反応させることができる。

出発生成物がロイコトリエン−Ｂ４基中にＯＨ基を有する場合には、このＯＨ基 も反応される。最後に、遊離ヒドロキシル基を有する最終生成物が望まれる場合 には、出発化合物が特に容易に脱離可能なエーテル基またはアシル基によって中 間的に保護されているような出発化合物から出発するのが好ましい。

エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの分離は、当業者に公知の方法 、例えば高圧液体クロマトグラフィーにより光学活性の担持物質について行なわ れる。

出発物質として使用される式ＩＩの化合物は、例えば自体公知の方法でシス−ま たはトランス−ビス−１，２−ヒドロキシメチル−シクロペンタン（シスまたは トランスシクロペンクン−１，２−ジカルボン酸から還元によって得られる、例 えば＾、　Ｐａｄｗａ他、　Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、　５４．８２７　（１９８９）　；　Ｏ，Ｃａａｍａｕｓ他、Ｅｕｒ 。

ＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、２２．　３１１　（１９８７）　）を式Ｖ：〔式中、Ｒ １１、Ｒ１２およびＲ１５は、同一かまたは異なり、０１〜Ｃ４アルキル基また はフェニル基を表わす〕で示されるモノシリルエーテルに変換することにより得 ることができる。

例えば、コリンズ（Ｃｏ１１ｉｎｓ）試薬を用いての酸化またはズワーン（５ｔ ｅｒｎ）法によって、弐Ｖｌのアルデヒドが得られ、 １Ｅｔｏ１２ＰＣＨ２Ｃｏ２Ｅｔ　ｍａｌ　または１ＥｔＯ＋２Ｐ−ＣＨ２ＣＨ ＲＣＨ−ＣＯＯＥｔ　ｊＶＩＩＩＩ。

このアルデヒドは、式Ｖｌｌのホスホン酸塩および塩基を用いてウィチッヒーホ ルナ−（Ｈｏｒｎｅｔ）オレフィン化され、場合によっては引続き水素化されな らびに引続きエステル基を還元し、第一アルコールを酸化し、再び式ＶＩＩのホ スホン酸塩を用いてウイチツヒーホルナー（Ｈｏｒｎｅｔ）オレフィン化され、 場合によつては引続き水素化により式Ｉｘ： で示されるエステルに変換されるかまたは式Ｖｌのアルデヒドを式ＶＩＩＩのホ スフェートとウイチツヒーホルナー（Ｈｏｒｎｅｔ）反応させることにより変換 され、この場合Ａは上記のものを表わす。塩基としては、例えばカリウム第三ブ チラード、ジアザビシクロノナンまたは水素化ナトリウムがこれに該当する。エ ステル基を、例えばＤＩＢＡＨを用いて還元し、引続き得られた第１アルコール を、例えば軟マンガン鉱またはコリンズ試薬を用いて酸化することにより、式Ｘ ：で示されるアルデヒドが生じる。

式Ｘのアルデヒドを、式Ｘに Ｘ−Ｍｇ−Ｂ−Ｄ−Ｒ’　（ＸＩ） 〔式中、Ｂ、ＤおよびＲ４は上記のものを表わし、Ｘは塩素原子、臭素原子また は沃素原子を表わす〕で示されるグリニヤール試薬と金属有機反応させること： こより、ヒドロキシ基の保護後および場合によって（まジアステレオマーの分離 後（例えば、アシル化による）に式ＸＩＩ： で示される化合物が生じる。

金属有機変換に必要とされる式ＸＩの化合物の製造は、相応する末端ハロゲン化 物をマグネシウムと反応させることによって行なわれる。シリルエーテルＸＩＩ をテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより、式ＸＩＩＩの アルコールは得られる。

ＸＩ　Ｉ　Ｉ、例えばコリンズ試薬またはピリジニウムニクロム酸塩の場合の第 一アルコール基の酸化により、式ＩＩのアルデヒドが生じる。

ＢがＣＨ２基を表わしかつＤが一〇ＩＣ−またはＣＨ＝ＣＨ２基を表わすような 式ＸＩＩの化合物は、例えばプロパルギルハロゲン化物を金属有機反応させ、引 続き相応するアルキルハロゲン化物でアルキル化し、かつ場合によっては引続き リンドラ−（Ｌｉｎｄｌａｒ）水素化することによって得ることができる。

下側の鎖の選択的構造は、式ＸＩＶのアルデヒドから出発し、このアルデヒドは 、アルデヒドＶＩのウイチッヒーホルナ−（Ｂｏｒｎｅｔ）反応ならびに引続（ 還元および酸化により生じる。

次に、式ＸＶ： で示されるホスホネートを用いてのアルデヒドＸＩＩＩのウィチッヒーホルナ− （Ｈｏｒｎｅｔ）オレフィン化および生成されるケトンの還元により、式ＸＩＩ Ｉのアルコールが生じる。

シス−またはトランス−１，２−置換シクロペンチル環中への化学的および代謝 的にレイビルなシス−Δ６・７二重結合の導入により、安定化が生じ、この場合 には、殊に官能基を誘導体化することによって、ＬＴＢ４拮抗質として作用する ことができるＬＴＢ４が得られる。

式Ｉの化合物は、抗炎症性および抗アレルギー性で作用する。それとともに、こ の式！の化合物（ま、抗真菌性の性質を有する。従って、式■の新規ロイコトリ エンＢ４誘導体は、価値の高い製薬学的作用物質である。式Ｉの化合物は、特に 局所的投与に適当である０それというの、この式Ｉ、の化合物は、望ましい局所 的作用と、望ましくない体系的副作用との間の解離を示す。

式Ｉの新規のロイコトリエンＢ４誘導体は、生薬学で常用の助剤および担持剤と 組合せることによって、接触皮膚炎、多種多様の湿疹、神経皮膚炎、紅皮症、外 陰そう痒症（Ｐｒｕｒｉｔｉｓ　ｖｕｌｖａｅ　ｅｔ　ａｎｉ）　、Ｌｌ　＊さ 、皮膚の紅斑性狼癒、乾癖、圧状扁平紅色苔癖および類似の皮膚疾患の局所的治 療に適当である。

特異的な医薬品の製造は、常法で、作用物質を適当な添加剤を用いて望ましい投 与形、例えば溶液、ローション液、軟膏、クリーム剤またはプラスター薔こ変え ることにより行なわれる。

こうして調製された医薬品の場合には、作用物質濃度は投与形に依存する。ロー ション液および軟膏の場合には、特に０．０００１％〜１％の作用物質濃度力（ 使用される。

更に、新規化合物は、場合によっては常用の担持剤１および助剤との組合せ物で 、呼吸経路のアレルギー性疾患、例えば気管支喘息または鼻炎の治療に使用する ことができる吸入剤の製造に良好に好適でもある。

更に、新規のロイコトリエン−Ｂ４誘導体（よ、特（こ腸区間のアレルギー性疾 患、例えば潰瘍性結腸炎および肉芽腫瘍性結腸炎の治療のために、作用物質０． 　１〜１００ｍｇを含有するまたは経口投与されるカブセル剤、錠剤または施糖 衣剤の形でも好適であるかまたは単位用量当たり特に作用物質１〜２００ｍｇを 含有しかつ皮下投与される懸濁液の形でも好適である。

新規のロイコトリエン−Ｂ４誘導体は、例えばリポキシゲナーゼ抑制剤、シクロ オキシゲナーゼ抑制剤、プロスタシフリンアゴニスト、トロンボキサン拮抗体、 ロイコトリエンＤ４拮抗体、ロイコトリエンＤ４拮抗体、ロイコトリエンド４拮 抗体、ホスホジェステラーゼ抑制剤、カルシウム拮抗体またはＰＡＦ拮抗体との 組合せ物で使用することもできる。

次の例は、本発明による方法を詳説するために使用される。例中で、１２位で詳 細には特徴付けられていないジアステレオ異性体は、極性もしくは非極性として 特徴付けられている（例えば、ジアステレオマー非極性（１２））。

実施例 例　ｌ 工り凸止二工Ｅリュニに３団土Ｚユヒニ上ス−（２Ｒ３）−２−（（ＩＥ　３Ｅ ）−（５Ｒ３）二し≦シ」ま上ユＬ」ヒ」ユ五し≦−二五±（ＩＥ３）−シクロ ペンチル　−ベンタン酸　ジ　ステレオマ−極性（１２） マグネシウム２．４４ｇに２５℃でアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン１０ ｍ１中の４−クロロ−１−（１−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタン１１゜ １ｇからの溶液を滴加し、結晶ヨウ素（Ｋｒｉｓｔａｌ　Ｊｏｄ）を添加し、７ ０℃に１０分間加熱し、２５℃で３０分間撹拌し、かつテトラヒドロフラン３１ ｍ１で希釈した。

このマグネシウム有機溶液２．９．６ｍ１ｉニー７０ｔ：でアルゴン雰囲気下で テトラヒドロフラン１．７ｍｌ中のシス−（ＩＥ８）−１−ホルミル−（２Ｒ３ ）−２Ｃ（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ８）−５−７セトキシー１．３−）、リゾカシ ェニルゴーシクロペンタン（ジアステレオマー　無極性（ｔ２））４９５ｍｇが らの溶液を滴加し、かつ−７０’Ｃで１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウ ム溶液８ｍｌを添加し、エーテルで３回抽出し、有機相をゾルと一緒に振盪し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中でＭ発濃縮した。残留物をシリカゲルで クロマトグラフィー処理した。ヘキサン／エーテル（８＋２）を用いてアルコー ル４８０ｍｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）：３６００，２９３０，２８６０．１７２５，１３７３，１ ４５０，９９３，８３６ｃｍ−１゜ アセチル化のためにピリジン５ｍｌ中の上記アルコール１．８ｇからの溶液に無 水酢酸２．０ｍｌを添加し、かつ室温で２３時間撹拌した。引き続き、真空中で トルエンの添加下で濃厚化し、かつ残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処 理した。ヘキサン／エーテル（８＋２）を用いてアセテート１．８８ｇが無色の 油状物として得られた。

ＩＲ＋２９３０．２８６２，１７３０，１６１０゜１３７５．１２５５，９９３ ，８４０ｃｍ”。

シリルエーテル分割のためにテトラヒドロフラン８０ｍ１中の、先に得られたア セテ−）１．３５ｇをテトラブチルアンモニウムフルオリド２．２６ｇと一緒に アルゴン雰囲気下で０℃で２０分間かつ２４℃で４時間撹拌した。引き続き、エ ーテルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空中で 蒸発濃縮した。残留物をエーテルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理 した。この場合には１−アルコール９６０ｍｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ：３６００（幅広）、２９３０，２８６０．１７３６、　１６１０．　１３ ７３．　１２５０．　９９０ｃｍ−１゜ １−ヒドロキシ基の酸化のために塩化メチレン５４ｍ１中の、先に得られたアル コール９４０　ｍ　ｇに０℃でコリンズ試薬（Ｃｏｌｌｉｎｓ−Ｒｅａｇｅｎｚ ）　５　、４　ｇを添加し、かつ０℃で２０分間撹拌した。引き続き、ヘキサン ／エーテル（１＋１）の混合物で希釈し、この混合物にセライトを添加し、濾過 し、ヘキサン／エーテル（１＋１）で洗浄し、かつ真空中で蒸発濃縮した。この ようにして得られた１−アルデヒドをさらなる精製なしに直ちに使用した。

アセトン２９ｍ１中の、先に得られたアルデヒド８００　ｍ　ｇの溶液に撹拌下 で一２５℃でジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ−Ｒｅａｇｅｎｚ）　（Ｊ、　Ｃｈｅ ｗ、　Ｓｏｃ、１９５３．２５５５）１．６７ｍ１を添加し、かつアルゴン雰囲 気下で一２５℃で１５分間撹拌した。引き続き、インプロパツール５．８ｍｌを 添加し、５分間撹拌し、エーテル２００　ｍ　ｌで希釈し、ゾルと一緒に２回振 盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮した。

残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した６ヘキサン／エーテル（１＋ １）を用いて表題化合物５７０ｍ１が無色の油状物として得られた。

ＩＲ：３５２０　（幅広）、２９３０，２８６０，１７２６．１３７３，１２５ ５，９９０，９４８ｃｍ”。

上記表題化合物のための出発物質を次のとおりにしオキシメチル）−シクロベン ト−２−イル　−（２Ｅ）−プロペン酸エチルエステル トルエン１２７ｍ１中の２−ヒドロキシメチルーシクロペンタンカルボン酸−ラ クトン（０，Ｃａａｍａｎｏ他、Ｅｕｒｏ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、２２ ．３１１　（１９８７））８゜７ｇからの溶液に０℃でアルゴン雰囲気下でトル エン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液１．２モル、１２７ｍ１を滴 加し、かつ０℃で５０分間撹拌した。引き続き、インプロパツール２５ｍ１及び 水６３ｍ１を滴加し、２２℃で２時間撹拌し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、 かつ真空中で蒸発濃縮した。酢酸／ヘキサン（４＋１）を用いてシス−１，２− ジヒドロキシメチル−シクロペンタン−７ｇが無色の液体として得られた。

ＩＲ：３６００，３４００，２９６０．１０６０ｃｍ−１゜ テトラヒドロフラン２００ｍ１中の水素化ナトリウム（鉱油中の５５％の懸濁液 として）４．３６ｇの懸濁液に２２℃でテトラヒドロフラン５ｍｌ中の先に得ら れたジオール１３ｇの溶液を滴加し、かつ２２℃で４５分間撹拌した。引き続き 、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１５ｇを添加し、２２℃で４５分間撹拌特 表平ｅ−５ｏｏｓｅａ、　（１２） し、かつさらにエーテル約１．５リツトルで希釈した。

エーテル抽出物を１０％の炭酸カリウム溶液で洗浄し、水と一緒に３回振盪し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物をシリカゲルでク ロマトグラフィー処理した。ヘキサン／エーテル（９５＋５）を用いてシス−１ −（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−シク ロペンタン２０．９　が無色の液体として得られた。

ＩＲ：３４２０　（幅広）、２９６０，２８６３，１２６０．８４０ｑｍ−”。

塩化メチレン８３５ｍ１中の前記のモノシリルエーテル１６．９ｇの溶液に０℃ でコリンズ試薬（クロム酸−とリジン複合体）８４ｇを添加し、かつ０℃で３０ 分間撹拌した。引き続き、ヘキサン／エーテル（３＋２）からの混合物で希釈し 、この混合物にセライトを添加し、濾過し、かつ真空中で蒸発濃縮した。さらな る精製なしで使用されるアルデヒド１６．２ｇが得られた。

ＩＲ：２９５８，２９３０，２８６０，２７４０゜１７１３．８４０ｃｍ−”。

ウイテイツヒーオレフィン化のために２４℃でホスホン酢酸トリエチルエステル ２０．７ｇ及びジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）１２．６　ｇをアセトニト リル２７７ｍ１中の塩化リチウム３．９ｇの撹拌された！！！濁液に添加し、か つ１５分間撹拌した。引き続き、アセトニトリル４３ｍ１中の前記のアルデヒド １６ｇの溶液を滴加し、２４℃で２．５時間撹拌し、かつさらにエーテルで希釈 した。水、１０％の硫酸及び水と一緒に順次振盪し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物をヘキサン／エーテル（９５＋５）を用いて シリカゲルでクロマトグラフィー処理した。この場合には表題化合物２２．５ｇ が無色の油状物として得られた。

ＴＲ：２９６０，２８６０，１７１０，１６５０゜１２６０．９８５，８４０ｃ ｍ−”。

ｌｂ）　５−　シス−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−シクロ−ベン ト−２−イル　−（２Ｅ。

４Ｅ）ペンタジェン　エチルエステル トルエン５００ｍ１中の、例１ａによって得られたα、β−不飽和エステル２２ ．５ｇの溶液に一７０℃でアルゴン雰囲気下でトルエン中のジイソブチルアルミ ニウムヒドリドの溶液１．２モル、１２０ｍ１を滴加し、かつ−７０℃で３０分 間撹拌した。引き続き、イソプロパツール３０ｍ１及びさらに水６０ｍ１を滴加 し、２２℃で２時間撹拌し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、かつ真空中で蒸発 濃縮した。さらなる精製なしで使用されるアリルアルコール２２．５ｇが得られ た。

ＩＲ：３６００，３４００，２９５８．８４０ｃｍトルエン６５４ｍ１中の先に 得られたアルコール２０．３５ｇの溶液に二酸化マンガン８０ｇを添加し、かつ ２４℃で５時間撹拌した。引き続き、濾過し、蒸発濃縮し、かつシリカゲルでク ロマトグラフィー処理した。ヘキサン／エーテル（９２＋８）を用いてアルデヒ ド１７．６ｇが無色の油状物として溶離された。

ＩＲ：２９６０，２８６０，２７４５，１７３０゜１６３３．１４７０，９７５ ，８４０ｃｍ−”。

ウィティッヒーオレフィン化のために２４℃でホスホン酢酸トリエチルエステル ２０．５ｇ及びジアザビシクロウンデカン１２．４ｇをアセトニトリル２７４ｍ １中の塩化リチウム３．８８ｇの撹拌された懸濁液に添加し、かつ１５分間撹拌 した。引き続き、アセトニトリル４３ｍ１中の前記のα、β−不飽和アルデヒド １７．５ｇの溶液を滴加し、２４℃で４時間撹拌し、かつさらにエーテルで希釈 した。水、１０％のクエン酸及び水と一緒に順次振盪し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物をヘキサン／エーテＪｌ、（９＋１）を 用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。この場合には表題化合物１５ ．７ｇが無色の油状物として得られた。

ＴＲ：２９５８，２８６０，１７０５，１６４０゜１６１６．１２５５，１００ ３，９７０．８３８ｃｍ−１゜ ｌｃ）　５−　シス−１−（ｔ−ブチルージメチルシリルオキシーメチルーシク ローベント−２−イル　−ペン　ジエン−１−オール トルエン４１６ｍ　ｌ中の例１ｂにより得られたエステル１５ｇの溶液に一７０ ℃でアルゴン雰囲気下でトルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液 １．２モル、８１ｍ１を滴加し、かつ−７０℃で３０分間撹拌した。引き続き、 インプロパツール１５ｍ１及びさらに水４０ｍ１を滴加し、２３℃で３時間撹拌 し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物をシリ カゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／エーテル（８＋２ ）を用いてアルコール９．３ｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ：３６２０，３４６０．８３８ｃｍ−１゜トルエン２７３ｍ１中の先に得ら れたアルコール９゜３ｇの溶液に二酸化マンガン２７．３ｇを添加し、かつ２４ ℃で６時間撹拌した。引き続き、濾過し、蒸発濃縮し、かつシリカゲルでクロマ トグラフィー処理した。ヘキサン／エーテル（９＋１）を用いて表題化合物６． ９ｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ：２９５５，２８５８，２７４０，１６７８゜１６３２．９８６，８３８ｃ ｍ−１゜ クローベント）−２−イル　−（ＩＥ　３Ｅ）−トリデカジエン エーテル１２ｍ１中のマグネシウム２．２４ｇに加熱下でエーテル２４ｍＩ中の 臭化オクチル１７．８ｇからの溶液を滴加し、かつ２５℃で３０分間撹拌した。

このグリニヤール溶液１７．２ｍｌ　（３１，７ｍモル）に−２０℃でアルゴン 雰囲気下でエーテル１００ｍ１中の例１ｃにより得られたアルデヒドｓ６．７ｇ からの溶液を滴加し、かつ−２０℃で４５分間撹拌した。

飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、エーテルで３回抽出し、有機相をゾルと一 緒に振盪し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物を シリカゲルでクロマトグラフィー処理した。ヘキサン／酢酸エステル混合物で無 極性ジアステレオマーアルコール３．３５ｇ及び極性ジアステレオマーアルコー ル３．６ｇが無色の油状物として得られた。

アセチル化のためにピリジン８ｍｌ中の先に得られた無極性ジアステレオマーア ルコール３．３５ｇからの溶液に無水酢酸３．１ｍｌを添加し、かつ室温で２４ 時間撹拌した。引き続き、真空中でトルエンの添加下で濃厚化し、かつ残留物を シリカゲルでクロマトグラフィー処理した。ヘキサン／エーテル（９５＋５）を 用いて表題化合物（無極性ジアステレオマー）３゜５ｇが無色の油状物として得 られた。

ＩＲ：２９３８，２８６０，１７２５，１６５５゜１２５２．９９０．．８３８ ｃｍ”。

同様にして、先に得られた極性ジアステレオマーアルコール３．６ｇから無水酢 酸３．３ｇ及びピリジン８．６ｇを用いて表題化合物（極性ジアステレオマーと して）３．７ｇが得られた。

ＩＲ：２９１５．２８６０，１７２５，１６５５゜１２５２．９９０，８３８ｃ ｍ−１゜ ｌｅ）　シス−（ＩＲ３）−１−ホルミル−（２Ｒ３）−２（ＩＥ、３Ｅ）−（ ５Ｒ３）−５−アセトキシ−１３−トリデカジェニル　シクロペンタン（ジアス テレオマー　無極性（１２） テトラヒドロフラン３５０ｍ１中の、例１ｄにより得られたアセテート（無極性 ジアステレオマー）３゜５ｇの溶液に０℃でテトラプチルアンモニウムフルオリ ド７．３５ｇを添加し、０℃で１５分間かつ２４℃で５．５時間撹拌した。引き 続き、エーテル１リツトルで希釈し、ゾルで３回洗浄した。硫酸マグネシウム上 で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮し、かつ残留物をシリカゲルでクロマトグラフ ィー処理した。ヘキサン／エーテル（７＋３）を用いてアルコール２．４５ｇが 無色の油状物として溶離された。

ｒＲ：３６２０．３４５０，２９３０，２８６０゜１７２５．１２６０．９９２ ｃｍ”。

塩化メチレン７５ｍ１中の先に得られたアルコール２．４ｇのＳ液に０℃でコリ ンズ試薬（クロム酸−ビリジン複合体）１８．４ｇを添加し、かっ０℃で２０分 間撹拌した。引き続き、ヘキサン／エーテル（１＋１）からの混合物で希釈し、 この混合物にセライトを添加し、濾過し、かつ真空中で蒸発濃縮した。このよう にして得られたアルデヒドをさらなる精製なしで使用した。

ＴＲ：２９３０，２８６０，２７３０，１７２１゜１２５０．９９０ｃｍ”。

例　２ （＋／−）−（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−５−シスニー仁り尺Ｊユ二二り二（ （ＩＥ　３Ｅロ二二ユ５Ｒ鉦とニ」Ｌ二上」漏しヱ」！１上よ」し二上巳し巳左 ：ヨとｍ＝／Ｎ（ＩＲ３）−シクロペンチル　−ペンタン　ジアステレオマー　 無極性（１２） メタノール７．７ｍｌ中の例１によって得られたジアセテート３６０ｍｇの溶液 に０．５Ｎ水酸化リチウム水溶液７．７ｍｌを添加し、かつ５０℃で２５時間撹 拌した。引き続き、１０％の硫酸でｐＨ５に酸性化し、酢酸エステルで希釈し、 ゾルと一緒に３回振盪し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮した 。

残留物をエーテル／エタノール（９９＋１）を用いてシリカゲルでクロマトグラ フィー処理した。この場合には表題化合物１９７ｍｇが無色の結晶として得られ たく融点７１’Ｃ）。

ＩＲ：３４００，２９２８，２８５０，１７２５゜１３６０．１２３０，９９５ ，９３０ｃｍ”。

例　３ （＋／−）−（５Ｒ８）−５−アセトキシ−５−シス−（２Ｒ８）−２−（（Ｉ Ｅ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデカ−ジェニル）（Ｉ ＲＳ）−シクロペンチル　−ベンタン酸　ジアステレオマー　無極性（１２） メタノール５．５ｍｌ中の例１によって得られた無極性ジアステレオマージアセ テート２５５ｍｇの溶液に２３℃で０．５Ｎ苛性ソーダ液５．５ｍｌを添加し、 かつアルゴン雰囲気下で２３℃で１．５時間撹拌した。

引き続き、水で希釈し、かつ水浴温度で１０％の硫酸でｐＨ５に酸性化した。酢 酸エステルで抽出し、ゾルで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ真空中 で蒸発濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。エーテル ／ヘキサン（８＋２）を用いて表題化合物２０２ｍｇが無色の油状物として得ら れた。

ＩＲ：３４２０，２９２２．２８５０，１７２７゜１７１０、　１７００．１２ ７２．　９９０．　９６０ｃｍ（↓／−）−（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−５− シス−（２Ｒ３）−２−（（Ｉ　Ｅ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−１ ，３−トリデカ−ジェニル）（ＩＲ３）−シクロペンチル　−ベンタン−ｌ−オ ー特表千６−５００５６６　（１４） ル　ジアステレオマー　無極性（１２）メタノール５．５ｍｌ中の例１に記載さ れた無極性ジアステレオマージアセテ−ｈ　ｌ　８０　ｍ　ｇを水とエタノール 中の水酸化カリウムの溶液（製法：水酸化カリウム５ｇを水６７．５ｍｌ及びエ タノール１８２．５ｍｌに溶解させた）と−緒に２４℃で６０時間撹拌した。引 き続き、１０％のクエン酸溶液でｐＨ６に酸性化し、塩化メチレン各２０ｍ１で ４回抽出し、有機相をゾルで振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空中 で蒸発濃縮した。残留物を酢酸エステルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィ ー処理した。この場合には表題化合物１０３ｍｇが無色の油状物として得られた 。

ＩＲ：３６１０，３３７０　（幅広）、２９３０，２８６０．９９３ｃｍ”。

例　５ （＋／−）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−５−シ３ニニエユＲ３上二二灸：二 Ｌエユ」ＬエユＥ）−（５ヱ」辷Ｌ−５−アセトキシー１，３−トリデカ−ジェ ニル）（ＩＲ３）−シクロペンチル　−ベンタン　ジアステレオマー　極性（１ ２） マグネシウム２．４４ｇに２５℃でアルゴン雰囲気下でテトラヒト０フランｌｏ ｍｌ中の４−クロロ−１−（１−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタン１１゜ １ｇからの溶液を滴加し、この混合物に結晶ヨウ素を添加し、７５℃に１０分間 加熱し、２５℃で４０分間撹拌し、かつテトラヒドロフラン３１ｍ１で希釈した 。

このマグネシウム有機溶液９．６ｍｌに一７０℃でアルゴン雰囲気下でテトラヒ ドロフラン５．５ｍｌ中のシス−（ＩＲ３）−１−ホルミル−（２Ｒ３）−２［ （ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１゜３−トリデカジェニル］− シクロペンタン（ジアステレオマー　極性（１２）１．６ｇからの溶液を滴加し 、かつ−７０℃で１時間撹拌した。

飽和塩化アンモニウム溶液３０ｍ１を添加し、エーテルで３回抽出し、有機相を ゾルと一緒に振盪し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮した。

残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。

ヘキサン／エーテル（８＋２）を用いてアルコール１゜３ｇが無色の油状物とし て得られた。

ＩＲ：３６１０，２９３０，２８６０，１７２５゜１３７４．１４５１，９９３ ，８３６ｃｍ−”。

アセチル化のためにピリジン５．１ｍｌ中の上記アルコール１．８２ｇからの溶 液に無水酢酸２．１ｍｌを添加し、かつ室温で２２時間撹拌した。引断続き、真 空中でトルエンの添加下で濃厚化し、かつ残留物をシリカゲルでクロマトグラフ ィー処理した。ヘキサン／エーテル（９＋１）を用いてアセテート１．８３ｇが 無色の油状物として得られた。

ＩＲ：２９３０．　２８６０．　１７２８．　１６０８゜１３７５、　１２５５ ．　９９３．　８４０ｃｍ”。

シリルエーテル分割のためにテトラヒドロフラン１１３ｍ１中の、先に得られた アセテート１．８５ｇをテトラブチルアンモニウムフルオリド３．１ｇと一緒に アルゴン雰囲気下で０℃で２０分間かつ２４℃で４時間撹拌した。引き続き、エ ーテルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空中で 蒸発濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサン（８＋２）を用いてシリカゲルでク ロマトグラフィー処理した。この場合には１−アルコール１．３ｇが無色の油状 物として得られた。

ＩＲ：３６２０，３５００，２９３０，２８６０゜１７２５．１６０８，１３７ ５，１２５０．９９０ｃｍ−１゜ ｌ−ヒドロキシ基の酸化のために塩化メチレン７１ｍ１中の、先に得られたアル コール１．２５ｇに０℃でコリンズ試薬７．２ｇを添加し、かつ０℃で２０分間 撹拌した。引き続き、ヘキサン／エーテル（１＋１）の混合物で希釈し、この混 合物にセライトを添加し、濾過し、ヘキサン／エーテル（１＋１）で洗浄し、が つ真空中で蒸発濃縮した。このようにして得られた１−アルデヒドをさらなる精 製なしに直ちに使用した。

アセトン４０ｍ１中の、先に得られたアルデヒド１゜１ｇの溶液に撹拌下で一２ ５℃でジョーンズ試薬（Ｊ。

・　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、１９５３．２５５５）２．３ｍｌを滴加し、かつアルゴ ン雰囲気下で一２５℃で１５分間撹拌した。引き続き、インプロパツール８　ｍ 　ｌを添加し、５分間撹拌し、エーテル３００ｍ１で希釈し、ゾルと一緒に２回 １！盪し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、がっ真空中で蒸発濃縮した。残留物をシ リカゲルでクロマトグラフィー処理した。ヘキサン／エーテル（７＋３）を用い て表題化合物６８１ｍ１が無色の油状物として得られた。

ＩＲ＋３５２０　（幅広）、２９３０，２８５９，１７２５．１３７３，１２５ ０，９９０，９４８ｃｍ−’。

特表千６−５００５６６　（１５） 上記表題化合物のための出発物質を次のとおりにし−２（ＩＥ　３Ｅ）−（５Ｒ ８）−５−セト＊シーｌ、３−トリデカジェニル　−シクロベンタン　ジアステ レオマー　極性（１２） テトラヒドロフラン３６０ｍ１中の、例１ｄにより得られた（５Ｒ３）−５−ア セトキシ−１−［シス−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−シク ロ−ベント）−２−イルコー（ＩＥ、３Ｅ）−トリデカジエン（極性ジアステレ オマー）３．６８ｇの溶液に０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド７゜７ ３ｇを添加し、０℃で３０分間がっ２４℃で５時間撹拌した。引き続き、エーテ ル１リツトルで希釈し、ゾルで３回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、か つ真空中で蒸発濃縮し、かつ残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した 。ヘキサン／エーテル（７＋３）を用いてアルコール２．３ｇが無色の油状物と して溶離された。

ＩＲ：３６２０，３４５０，２９３０，２８６０゜１７２５．１２５０．９９１ ｃｍ−１゜塩化メチレン５６ｍ１中の先に得られたアルコール１．８ｇの溶液に ０℃でコリンズ試薬（クロム酸−とリジン複合体）１４ｇを添加し、かっ０℃で ２０分間撹拌した。引き続き、ヘキサン／エーテル（１＋１）からの混合物で希 釈し、この混合物にセライトを添加し、濾過し、かつ真空中で蒸発濃縮した。こ のようにして得られたアルデヒドをさらなる精製なしで使用した。

ＩＲ：２９３０．２８６０，１７２０，１２５０゜（＋／−）−（５Ｒ３）−５ −ヒドロキシ−５−シ玉二二立呈Ｒ３）−２−（−＝Ｌ且工３Ｅム：二Ｌ１ヱ」 辷り二」ローｅ　Ｆ（：Ｉ七乏二二１３ニニΣ工ｙ”　ｆｙ二９ｘ二」」−二（ ＩＲ３）−シクロペンチル　−ベンタン酸　ジアステレオマー　極性（１２） 例２と同様にして、例５によって得られたジアセテ−ｈ　３６０　ｍ　ｇから表 題化合物１７４ｍｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ：３４００，２８５５，１７２３，１３６０゜１２３０．９９５，９３０ｃ ｍ−１゜ 例　７ （＋／−）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−５−シ２二二立至Ｒ３）−じＬ二１ ＝（１旦工」Ｌ虱に二（５Ｒ１辷り一５−ヒドロキシ−１，３−）−リゾカージ ェニル）−（ＩＲ３）−シクロペンチル　−ベンタン酸　ジアステレオマー　極 性（１２） 例３と同様にして、例５によって得られたジアセテー　ト３０５　ｍ　ｇから表 題化合物２３８ｍｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ：３５２０，２９３０，２８６０，１７２３゜１２５０．９９０，９６２ｃ ｍ”。

例　８ （＋／−）−（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−５−シλ二（２Ｒ３−ニニＬ二（（ ＩＥ　３Ｅ）ニニ（５Ｒ８）二」二」辷り巨ま２２＝１３二」」ｊ−虹二乏ｌ二 ソｌ、）二（ＩＲ３）−シクロペンチル　−ベンタンー１−オール　ジアステレ オマー　極性（１２） 例４と同様にして、例５によって得られたジアセテート（１位にヒドロキシ基を 有する中間生成物）１９０ｍｇから表題化合物１１５ｍｇが無色の油状物として 得られた。

ＩＲ：３６００，３３８０　（幅広）、２９３０，２８６０、　９９２　ａｍ− ”。

例　８ ＋／−）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−５−トランス−（２Ｒ８）−２−（（ ＩＥ　３Ｅ）＝Ｃ５Ｒ８）−５−アセトキシ−１，３−トリデカジェニル）−（ ＩＲ３）−シクロペンチル　−ベンタン酸　ジアステレオマーＡ マグネシウム４．８７ｇに２５℃でアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン２０ ｍ１中の４−クロロ−１−（１−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタン２２゜ ３ｇからの溶液を漬加し、この混合物に結晶ヨウ素を゛　添加し、７０℃に１０ 分間加熱し、２５℃で３０分間撹拌し、かつテトラヒドロフラン６２．５ｍｌで 希釈した。

このマグネシウム有機溶液４８．３ｍｌに一７０℃でアルゴン雰囲気下でテトラ ヒドロフラン２７ｍ１中のトランス−（ＩＲ３）−１−ホルミル−（２Ｒ３）− ２ｍ　（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−トリデカジェニ ル］−シクロペンタン８゜１ｇからの溶液を滴加し、かつ−７０℃で１．５時間 撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液２’ＯＯｍ　ｌを添加し、エーテルで３回 抽出し、有機相をゾルと一緒に振盪し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中 で蒸発濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エステル（８５＋１５）を用いてシリ カゲルでクロマトグラフィー処理して、アルコール８．２ｇが無色の油状物とし て得られた。

ＩＲ：３４５０，２９３０，２８６０，１７２５゜１３７４．１２５５，９９３ ，８４０ｃｍ−’。

アセチル化のためにピリジン５０ｍ１中の先に得られたアルコール７．８５ｇか らの溶液に無水酢酸８゜６ｍｌを添加し、かつ室温で２１時間撹拌した。引き続 き、真空中でトルエンの添加下で濃厚化し、かつ残留物をヘキサン／酢酸エステ ル（８５＋１５）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、アセテー ト７．６ｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ：２９４０．　２８６２．　１７２８．　１３７５゜１２５７、　９９２． 　８４０ｃｍ”。

シリルエーテル分割のためにテトラヒドロフラン５００ｍ１中の、先に得られた アセテート７．５５ｇをテトラブチルアンモニウムフルオリド１２．７ｇと一緒 にアルゴン雰囲気下で０℃で１時間かつ２４℃で４時間撹拌した。引き続き、エ ーテルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空中で 蒸発濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。ヘキサン／ 酢酸エステル混合物を用いて、数回のクロマトグラフィーによって無極性ジアス テレオマーアルコール（ジアステレオマーＡ）１゜７ｇ及び極性ジアステレオマ ーアルコール（ジアステレオマーＢ）２．３ｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ（無極性アルコール）：３６３０．３５００゜２９３８．２８６２，１７２ ７，１６６０，１３７８゜１２５５．９９２，９５０ｃｍ”。

ＩＲ（極性アルコール）＋３６２０．３４８０，２９３８．２８６２，１７２６ ，１６６０，１３７８゜１２５５．９９２，９５０ｃｍ−１゜ １−ヒドロキシ基の酸化のために塩化メチレン１２２ｍ１中の、先に得られた無 極性アルコール（ジアステレオマーＡ）１．５５ｇに０℃でコリンズ試薬１０゜ ７ｇを添加し、かつ０℃で２０分間撹拌した。引き続き、ヘキサン／エーテル（ １＋１）からの混合物で希釈し、この混合物にセライトを添加し、濾過し、ヘキ サン／エーテル（１＋１）で洗浄し、かつ真空中で蒸発濃縮した。このようにし て得られた１−アルデヒドをさらなる精製なしに直ちに使用した。

アセトン５８ｍ１中の、先に得られたアルデヒド１゜５７ｇの溶液に撹拌下で一 ２５℃でジョーンズ試薬（Ｊ、　ＣｈｅＩｆｉ、　Ｓｏｃ、１９５３．２５５５ ）１．６７ｍ１を滴加し、かつアルゴン雰囲気下で一２５℃で１５分間撹拌した 。引き続き、インプロパツール１１．５ｍｌを添加し、５分間撹拌し、エーテル ４００ｍ１で希釈し、ゾルと一緒に２回振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した 。ヘキサン／酢酸エステル（６＋４）を用いて表題化合物１．２ｇが無色の油状 物として得られた。

ＩＲ二３５２０．２９３０，２８６０，１７２５゜１６８５．１３６０，１２５ ０，９９０，９４６ｃｍ−１゜ 上記表題化合物のための出発物貿を次のとおりにしりルオキシメチル）−シクロ ベント−２−イル　一２Ｅ、４Ｅ）−ペンタジェン酸エチルエステルメタノール ６４ｍ１中のトランス−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸２５ｇがらの溶 液に濃硫酸３゜４ｍｌを滴加し、かつ還流状態で１４時間沸騰した。

引き続き、過剰量のアルコールを留去し、残留物を氷水に注入し、エーテルで４ 回抽出し、がっ有機相を重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮し、がっ残留物を真空中で２５ｍトルで留去し た。５６℃でトランス−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステ ル２７ｇが無色の液体として得られた。

ＩＲ：２９５５．２８７３，１７２５．１４３５ｃｍ−ｘ。

トルエン３００ｍ１中のトランス−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメ チルエステル１３ｇからの溶液にアルゴン雰囲気下で０℃でトルエン中のジイソ ブチルアルミニウムヒドリドの溶液１．２モル、２３０ｍ１を滴加し、かっ０℃ で２時間撹拌した。引き続き、インプロパツール２０ｍ１を滴加し、５分間撹拌 し、水１１６ｍ１を漬加し、２２℃で２時間撹拌した。濾過し、塩化メチレンで 洗浄し、かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ ーによって精製した。酢酸エステルでトランス−１゜２−ジヒドロキシ−シクロ ペンタン８ｇが無色の液体として得られた。

ＩＲ：３６１０，３４００，２９６０．１０６２ｃｍ−１゜ ジメチルホルムアミド１４６ｍ１中のトランス−１゜２−ジヒドロキシメチル− シクロペンタン１６ｇの溶液に０℃でイミダゾール１７．１ｇ及びｔ−ブチルジ メチルシリルクロリド１８．９ｇを添加し、かつ２４℃で２２時間撹拌した。エ ーテル１．６１　で希釈し、１０％の硫酸各８０ｍ１で２回振盪し、水で洗浄し て中和させ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物 をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。ヘキサン／酢酸エステル（９＋１ ）を用いてトランス−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）２−ジ ヒドロキシメチル−シクロペンタン１２ｇが無色の液体として得られた。

ＩＲ：３４００，２９６０，２８６０，１２６０゜８４０ｃｍ”。

塩化メチレン７５０ｍ１中の前記のモノシリルエーテル１４．４ｇの溶液に０℃ でコリンズ試薬（クロム酸−とリジン複合体）７０ｇを添加し、かつ０℃で３０ 分間撹拌した。引き続き、ヘキサン／エーテル（３＋２）からの混合物で希釈し 、この混合物にセライトを添加し、濾過し、かつ真空中で蒸発濃縮した。さらな る精製なしで使用されるアルデヒド１４ｇが得られた。

ＩＲ：２９５８，２８６０，２７２０，１７１９゜８４０　ｃ　ｍ−１゜ ウィテイッヒーホルナーーオレフィン化のために２４℃でホスホンクロトン酸ト リエチルエステル１６゜１ｇ及びジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）９．８ｇ をアセトニトリル５３６ｍ１中の塩化リチウム２゜７ｇの撹拌された懸濁液に添 加し、かつ１０分間撹拌した。引き続き、アセトニトリル１０７ｍ１中の前記の アルデヒド１７．５ｇからの溶液を滴加し、２４℃で３．５時間撹拌し、かつさ らにエーテルで希釈した。

水、１０％のクエン酸及び水と一緒に順次振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エステルを用いてシリカ ゲルでクロマトグラフィー処理した。この場合には表題化合物１１ｇが無色の油 状物として得られた。

ＩＲ：２９５８．２Ｂ６０，１７０５，１６４０゜１６２０．１４７０，１２５ ５，１０００．８３８ｃｍ−１゜ ９ｂ） ５−　トランス−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−シクロ− ベント−２−イル　−（２Ｅ、４Ｅ）−ペンタジェン−１−アールトルエン２５ ０ｍ１中の例９ａにより得られたエステル９．８ｇの溶液に一７０℃でアルゴン 雰囲気下でトルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液１．２モル、 ５０ｍ１を滴加し、かつ−７０℃で３０分間撹拌した。引き続き、イソプロパツ ールＩｏｎＩを清加し、５分後に水３０ｍ１を滴加し、２３℃で２．５時間撹拌 し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物をシリ カゲルでのクロマトグラフィーによってｆＩｌｌ製した。ヘキサン／エーテル（ ７＋３）を用いてアルコール７．６ｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ：３６１０，３４５０，９９０，９４０，８４０ｃｍ−”。

アルデヒドを得るために、トルエン２５０ｍ１中の先に得られたアルコール７． ５ｇの溶液に二酸化マンガン２２ｇを添加し、かつ２４℃で４時間撹拌した。

引き続き、濾過し、蒸発濃縮し、かつシリカゲルでクロマトグラフィー処理した 。ヘキサン／酢酸エステル（８＋２）を用いて表題化合物７．４ｇが無色の油状 物として得られた。

ＩＲ：２９６０，２８６０，２７４０，１６８２゜１６３８．９８８，９４０， ８４０ｃｍ−１゜９ｃ） （５−Ｒ８）−５−アセトキシ−Ｌ＝トランス−１−（１−ブチル−ジメチルシ リルオキシメチル）−シクロ−ベント−２〜イル　−１　（ＩＥ　３Ｅ）−トリ デカジエン エーテル１２ｍ１中のマグネシウム２．２４ｇに加熱下でエーテル２４ｍ１中の 臭化オクチル１７．８ｇからの溶液を滴加し、かつ２５℃で３０分間撹拌した。

このグリニヤール溶液１６．４ｍｌ　（＝３１．１ｍモル）に−２０℃でアルゴ ン雰囲気下でエーテル１３０ｍ１中の例９ｂにより得られたアルデヒド７．４ｇ からの溶液を滴加し、かつ−２０℃で４５分間撹拌した。

飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、エーテルで３回抽出し、有機相をゾルと一 緒に振盪し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物を シリカゲルでクロマトグラフィー処理した。ヘキサン／酢酸エステル（７＋３） を用いてアルコール（ジアステレオマー混合物）８．６ｇが無色の油状物として 得られた。

アセチル化のためにピリジン８５ｍ１中の先に得られたアルコール８．５ｇから の溶液に無水酢酸１２゜５ｍｌを添加し、かつ室温で２３時間撹拌した。引き続 き、真空中でトルエンの添加下で濃厚化し、かつ残留物をシリカゲルでクロマト グラフィー処理した。ヘキサン／酢酸エステル（９７＋３）を用いて表題化合物 ８．６ｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ：２９３８，２８６０，１７２５，１６５７゜１２５５．９９３，９４５， ８４０ｃｍ”。

９ｄ） トランス−（ＩＲ８）−１−ホルミル−（２Ｒ８）−２ｒ　（ＩＥ、３Ｅ）−（ ５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−トリデカジェニル　−シクロベンタンテト ラヒドロフラン９００ｍ１中の、例９ｃにより得られたアセテート９．１ｇの溶 液に０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド１９．９ｇを添加し、０℃で１ ５分間かつ２４℃で４時間撹拌した。引き続き、エーテル２１　で希釈し、ゾル で３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ真空中で蒸発濃縮し、かつ残留 物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。

ヘキサン／酢酸エステル（７＋３）を用いてアルコール７．１８ｇが無色の油状 物として溶離された。

ＩＲ：３６２０．３４５０，２９３８，２８６２゜１７３０．１２５５．９９５ ｃｍ”。

塩化メチレン２５０ｍ１中の先に得られたアルコール８．１ｇの溶液に０℃でコ リンズ試薬（クロム酸−ビリジン複合体）６３ｇを添加し、かつ０℃で２０分間 撹拌した。引き続き、ヘキサン／エーテル（１＋１）からの混合物で希釈し、こ の混合物にセライトを添加し、濾過し、かつ真空中で蒸発濃縮した。このように して得られたアルデヒドをさらなる精製なしで使用した。

ＩＲ：２９３０，２８６０，２７３１，１７２１゜１２５０．９９０ｃｍ”。

例　１０ （＋／−）−（ｓＲＳ）−ｓ−ヒドロキシ−５−トニュ≦Ｌニー」ニニＲＳ）ニ ーに二（ＩＥ工３Ｅ３二（５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデカジェニ ル）−（ＩＲ３）−シクロペンチル　−ペンタン　シア例２と同様にして、例９ によって得られたジアセテー　ト２５０　ｍ　ｇから表題化合物１６８ｍｇが無 色の油状物として得られた。

ＩＲ（薄膜）：３４００，２９３０，２８５８，１７１５．１６６０．１２５０ ，９８９．９３０ｃｍ−”。

例　１１ （＋／−）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−５−ト二詠コしニエユ」」辷二ニュ ー（１旦エユ」ローニュ５Ｒ鉦ニー５−ヒドロキシ−１３−トリーカシェニル） −（ＩＲ３）−シクロペンチル　−ベンタン酸　ジアステレオマーＡ 例３と同様にして、例９によって得られたジアセテー　ト２５０　ｍ　ｇから表 題化合物２０４ｍｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ（薄膜）二３４５０，２９３０，２８６０，１７３６．１？１３，１６６０ ，１２４５．９９０ｃｍ（＋／−）−（５Ｒ３）−５−セトキシー５−　トラン ス−（２Ｒ８）−２−ＩＥ　３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１３−トリ デカジェニル）−（ＩＲ８）−シクロペンチル　−ベンタン　ジアステレオマー Ｂ 塩化メチレン１７３ｍ１中の、例９で得られた極性アルコール（ジアステレオマ ーＢ）２．２ｇの溶液に０℃でコリンズ試薬１５ｇを添加し、かつ０℃で２０分 間撹拌した。引き続き、ヘキサン／エーテル（１＋１）からの混合物で希釈し、 この混合物にセライトを添加し、濾過し、ヘキサン／エーテル（１＋１）で洗浄 し、かつ真空中で蒸発濃縮した。このようにして得られた１−アルデヒドをさら なる精製なしに直ちに使用した。

アセトン８３ｍ１中の、先に得られたアルデヒド２゜２５ｇの溶液に撹拌下で一 ２５℃でジョーンズ試薬４゜７ｍｌを滴加し、かつアルゴン雰囲気下で一２５℃ で１２分間撹拌した。引き続き、インプロパツール１６゜５ｍｌを添加し、５分 間撹拌し、エーテルで希釈し、ゾルと一緒に振盪し、硫酸ナトリウム上で乾燥し 、かつ真空中で蒸発濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し た。ヘキサン／酢酸エステル（６＋４）を用いて表題化合物１．６ｇが無色の油 状物として得られた。

ＩＲ：３６２０，２９３０，２８６０，１７２１゜１６５８．１３７０，１２５ ０，９８９，９４６ｃｍ（＋／−）−（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−５−トユ詠 ≦ＬニエユＲ３）ニュニー（１旦工３Ｅ）二（５針と−５−ヒドロキシ−１３− トリデカジェニル）−（ＩＲ３）−シクロペンチル　−ペン　ン　ジアステレオ マーＢ 例２と同様にして、例１２によって得られたジアセテート２５０ｍｇから表題化 合物１７８ｍｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ：３６００，３４２０，２９３０，２８５９゜１７３０．１６６０，１２５ ０．９９０ｃｍ”。

例　１４ （＋／−）−（５Ｒ３）−５−セトキシー５−　トランス−（２Ｒ３）−２−（ ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）二５二旦」漏１ヱ正−二上工じＬ１上」Ｌ巳左ンジＬ 二丑ユ一二（Ｉ　ＲＳ）−シクロペンチル　−ベンタン酸　ジアステレオマーＢ 例３と同様にして、例１２によって得られたジアセテート２５０　ｍ　ｇから表 題化合物１８７ｍｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ（薄膜）：３４５０，２９２５，２８５０，１７３０．１７０８，１６６０ ，１２４５．９８５ｃｍ（＋／−）−（５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−５−シス− （２Ｒ３）−２−（（ＩＥ　３Ｅ　−（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−１３−トリデ カ−ジェニル）（ＩＲ３）−シクロペンチル　−ペンタン　メチルエステル　ジ アステレオマー　無極　（１２）゛　塩化メチレン８ｍｌ中の例２によって得ら れた酸８５ｍｇの溶液に０℃でエーテル性ジアゾメタン溶液を黄色の色が消光な くなるまで滴加し、かっ０℃で１５分間撹拌した。引き続き、真空中で蒸発濃縮 し、かつシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。ヘキサン／酢酸エステル（ ２＋８）を用いて表題化合物６９ｍｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ（薄膜）：３６００，２９２５，２８５５，１７３８．１６５８．９９０ｃ ｍ−１゜ 五−上！ （＋／−）−（５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−５−シ、三二一り虹尺」」−二又： 二しエユ」Ｌ−ユｊ」−ニュ」−運りニー５−ヒドロキシ−１３−トリデカ−ジ ェニル）（ＩＲ３）−シクロペンチル　−ペンタン酸メチルエステよと一ニー乙 スｊ」６主１≧ニー！４！（上２）−例１５と同様にして、例６によって得られ た酸１２０ｍｇから表題化合物１０２ｍｇが無色の油状物として得られた。

ＩＲ（薄膜）：３６１０，２９２５，２８５５，１７３７．１６６０．９９０ｃ ｍ”。

五−土工 （＋／−）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−５−シス−（２Ｒ８）−２−（（Ｉ Ｅ　３Ｅ　−（５Ｓ）−ｊ二ョＬ五三］ニー二ュユ」Ｌ１上」」巳友二匹し一二 匹二一（ＩＲ３）−シクロペンチル　−ペンタン酸メチルエステル　ジアステレ オマー　極性（１２） 例１５と同様にして、例７によって得られた酸８０ｍｇから表題化合物７１ｍｇ が無色の油状物として得られた。

ＩＲ（薄膜）：３４００，２９２４，２８５８，１７３９．１６５８，１２４０ ．９９０ｃｍ”。

！ニー上１ （＋／　−）−（５Ｒ３）−ｓ−ヒドロキシ−５−シλ二」」」」−一ニＬユエ ユユヱー」」ユニー（５Ｓ）二至二上Ｆｏｅ乏二」−二り二臼辷り虹二乙孔ミＬ 二ユニＲ８）−シクロペンチル　−ベン　ン　−トリス−（ヒドロキシメチル） −ミノメタン　ジ　ステレオマ−極性（１２） アセトニトリル６　ｍ　Ｉ中の例６によって得られたカルボン酸４０ｍｇの溶液 に７０℃で水０．０３ｍ１中のトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン１ ５ｍｇの溶液を添加した。撹拌下で冷却し、１６時間後に溶剤をデカンテーショ ンにより除去し、かつ残留物を真空中で乾燥した０表題化合物を１４　ｍ　ｇを 螺状の塊状物として単離した。

例　１９ （＋／−）−（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−５−シλ二（２Ｒ３■＝二Ｌニエユ ±Ｅ　３Ｅ）ニニ（５Ｓ）ユに上」」ローと一１３二上二ｌ］コ≦匙ジし【Ｌ土 工Ｒ３）−シクロペンチル　−ベンタン酸−１５−ラクトン　ジアス−レオマー 　極性（１２）トルエン５ｍｌ中の例６によって得られたカルボン９２７　ｍ　 ｇの溶液に２４℃で２４時間にわたって無水硫酸マグネシウム０．５ｇを少量ず つ添加し、かつ２４℃でさらに２４時間撹拌した。引き続き、濾過し、蒸発濃縮 残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー処理した。トルエン／酢酸エステル （７＋３）を用い離された。

ＩＲ：３６００，２９３０，２８６０，１７２８゜１２５０．９９０ｃｍ−”。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５５７　 ＡＥＤ　９３６０−４ＣＣＯ７Ｃ２９／４０ ３１／２７　６９５８−４Ｈ ３１／４４　６９５８−４Ｈ ５９／１１　８８２７−４Ｈ ５９／１３　８８２７−４Ｈ ２３５／４０　７１０６−４Ｈ ３２３／１０　７４１９−４Ｈ ＣＯ７Ｄ　３０９／３０　Ｄ　７２５２−４ＣＣＯ７Ｆ　７ｈ８　Ａ　８０１８ −４Ｈ（７２）発明者　バイントル、ヨーゼフドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ ベルリン３８　アイテルーフリッツーシュトラーセ（７２）発明者　フレーリヒ 、ヴオルフガングドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン３１　ヴエストフェ ーリッシェ　シュトラ−セロ２ Ｉ （７２）発明者　エケルト、ローランドドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリ ン２８　アム　フィーアルーテンベルク　４７（７２）発明者　ギーゼン、クラ ウディアドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン２０　ハーケンフェルダー　 シュトラーセ８ツェー

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７を表わすかまたは Ｒ１はＲ２と一緒になってカルボニル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は、同一かま たは異なり、Ｈ原子を表わすかまたは１〜１５個のＣ原子を有する有機酸基を表 わし、 Ｒ４はＨ原子、場合によっては１回または数回塩素もしくは臭素によって置換さ れたＣ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、場合によっては 互いに独立に１回または数回塩素、臭素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシ、フルオルメチル、クロルメチル、トリフルオルメチル、カル ボキシもしくはヒドロキシによって置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基または少 なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環を表わし、 Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、場 合によっては１〜３個の塩素、臭素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ ４アルコキシ、フルオルメチル、クロルメチル、トリフルオルメチル、カルボキ シもしくはヒドロキシによって置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、ＣＨ２−Ｃ Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基または少なくとも１つのヘテロ原子を有する５ 〜６員の環を表わし、Ａはトランス，トランス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、−Ｃ Ｈ２ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−またはテトラメチレン基を表わし、 Ｂは場合によっては弗素によって置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ １〜Ｃ１０アルキレン基または▲数式、化学式、表等があります▼基を表わし、 Ｄは直接結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＲ８を表わすかま たは Ｂと一緒になって直接結合を表わすこともでき、Ｒ６およびＲ７は、同一かまた は異なり、Ｈ原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わすかまたはＲ７はＨ原子を 表わしかつＲ６はＣ１〜Ｃ１０アルカノイル基またはＣ１〜Ｃ１０アルカンスル ホニル基を表わし、Ｒ８はＨ原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、塩素原子、臭素原子 を表わし、 ｎは、Ｒ５が水素原子を表わす場合には３〜５である〕で示されるロイコトリエ ン−Ｂ４−誘導体、その生理的に認容性の塩基との塩およびシクロデキストリン クラトレート。
2. ２．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１はＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７を表わすかまたは Ｒ１はＲ２と一緒になってカルボニル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は、同一かま たは異なり、Ｈ原子を表わすかまたは１〜１５個のＣ原子を有する有機酸基を表 わし、 Ｒ４はＨ原子、場合によっては１回または数回塩素もしくは臭素によって置換さ れたＣ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、場合によっては 互いに独立に１回または数回塩素、臭素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシ、フルオルメチル、クロルメチル、トリフルオルメチル、カル ボキシもしくはヒドロキシによって置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基または少 なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環を表わし、 Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、場 合によっては１〜３個の塩素、臭素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ ４アルコキシ、フルオルメチル、クロルメチル、トリフルオルメチル、カルボキ シもしくはヒドロキシによって置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、ＣＨ２−Ｃ Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基または少なくとも１つのヘテロ原子を有する５ 〜６員の環を表わし、Ａはトランス，トランス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、−Ｃ Ｈ２ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−またはテトラメチレン基を表わし、 Ｂは場合によっては弗素によって置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ １〜Ｃ１０アルキレン基または▲数式、化学式、表等があります▼基を表わし、 Ｄは直接結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＲ８を表わすかま たは Ｂと一緒になって直接結合を表わすこともでき、Ｒ６およびＲ７は、同一かまた は異なり、Ｈ原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わすかまたはＲ７はＨ原子を 表わしかつＲ６はＣ１〜Ｃ１０アルカノイル基またはＣ１〜Ｃ１０アルカンスル ホニル基を表わし、Ｒ８はＨ原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、塩素原子、臭素原子 を表わし、 ｎは、Ｒ５が水素原子を表わす場合には３〜５である〕で示されるロイコトリエ ン−Ｂ４−誘導体、その生理的に認容性の塩基との塩およびシクロデキストリン クラトレートを製造する方法において、式ＩＩ：▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＩ）〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ３およびＲ４は、上記のものを表わす〕の アルデヒドを、場合によっては遊離ヒドロキシ基の保護後に式ＩＩＩ： Ｘ−Ｍｇ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９（ＩＩＩ）〔式中、Ｘは塩素 原子、臭素原子または沃素原子を表わし、Ｒ９は−ＣＨ３、ＣＦ３または−ＯＲ １０を表わし、但し、Ｒ１０は容易に脱離可能なエーテル基を表わす〕で示され るマグネシウム有機化合物と反応させ、場合によっては引続き任意の順序で異性 体を分離し、保護されたヒドロキシ基を遊離しおよび／または遊離ヒドロキシ基 をエステル化しおよび／または１−ヒドロキシ基をカルボン酸に酸化しおよび／ または二重結合を水素化しおよび／またはエステル化されたカルボキシル基（但 し、Ｒ１はＣＯＯＲ５を表わすものとする）を鹸化しおよび／または還元しおよ び／またはカルボキシル基（但し、Ｒ５はＨ原子を表わすものとする）をエステ ル化しおよび／または遊離カルボキシル基（但し、Ｒ５はＨ原子を表わすものと する）をアミド（但し、Ｒ１はＣＯＮＨＲ８Ｒ７を表わすものとする）に変換す るかまたはカルボキシル基を生理的に認容性の塩基を用いて塩に変換することを 特徴とする、式Ｉのロイコトリエン−Ｂ４−誘導体、その生理的に認容性の塩基 との塩およびシクロデキストリンクラトレートを製造する方法。
3. ３．医薬調剤において、請求項１に記載の化合物の１つまたはそれ以上を含有す ることを特徴とする、医薬調剤。