JPH06501045A - ラクチドとε−カプロラクトンとの共重合体から医療に応用できる物品を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ラクチドとε−カプロラクトンとの共重合体の製造方法およびこれの医療への応 用のための物品本発明は医学に適用するための、ラクチドとε−カプロラクトン との共重合体による製品の製造方法に関する。

１１ムＩＪ この形式の方法は特開昭５８−１２２６４３に述べられている。この文献におい ては、ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体から作られた抗粘着性物質として 使われるフィルムおよびシートについて開示されている。このシートやフィルム は、手術後において、−緒になってはならない器官や組織の内に挿入される。こ の目的のために共重合体がラクチドの重量比２５〜７５．ε−カプロラクトンの 重量比７５〜２５でスズオクトエイトの存在下、１６０℃で単量体より合成され る。

手術において生物と適合性があり、生分解性があり、分解中に有毒物質を分離せ ず、しかも高い抗張力と弾性を持った物質についての確実な適用の必要がある。

特開昭５８−１２２６４３に開示された物質は、望ましい抗張力と弾性を有さな いため幾つかの適用には不向きである。

ＵＳ　４，０５７．５３７においては、どのようにしてＬ−（−）−ラクチドと ε−カプロラクトンとの共重合体がラクチドの融点を超える温度で合成されるか が開示された。ＵＳ　４，０５７゜５３７によれば、低い重合反応温度が選ばれ るのは不活性媒体の懸濁液または溶液中のみである。

この低温は、不都合とみなされ望ましくない重合体が生産されると断言された。

ＵＳ　４，０５７゜５３７においてはこの共重合体の医療への適用については開 示されていない。

１匪立１」 本発明の目的は、従来技術よりも高い抗張力を持つ共重合体を生産する方法と、 半月板、人工皮膚、人工血管のようなフレキシブルな内部組織のための物質の生 産に好適なものを供給することである。本発明によれば、共重合体は８０〜１６ ０℃で行われる塊状合成により得られる。

より明確に言うと本発明は、ラクチドとε−カプロラクトンの共重合体による医 療への適用のための物品の製造方法であって次の工程から成る。

−ラクチドとε−カプロラクトンの精製すること、 一精製ラクチドと精製ε−カプロラクトンの容器への注入と、精製ラクチドと精 製カプロラクトンを塊状合成により８０℃〜１６０’Ｃの温度で共重合体を生産 すること、 一共重合体を物品に成形すること、 この方法によれば、驚くべきことに分子量５゜ｏ、ｏｏｏ〜１，０００，０００ で、少なくとも３４ＭＰａの抗張力と高い伸長力を兼ね備えた共重合体が得られ る。

好ましくは合成は８０〜１１０℃で行い、より好ましくはラクチドの融点以下す なわち９８℃以下で行われる。

「塊状合成」の語は、ここでは反応媒体が溶媒を含まず、そして懸濁液や乳濁液 の中で行わない合成を意味する。

物品は、共重合体から既知の方法で生産することができる。既知の方法には、射 出成形、熱間成形、切削、製粉、のこぎりびき、そして物品が必要としている形 を実質的に持っている型の中での合成である。

本発明によれば、ラクチドとε−カプロラクトンは望まれる重量比で加えること ができ、好ましくは重量比１０：９０〜９９．１：０．１、より好ましくは４５ ：５５〜５５：４５である。

もし共重合体が、少量のε−カプロラクトンなとえば２〜５モル％で作られたな らば、引張り強さ、衝撃強さの高い係数を持つ物質が生じるだろう。これはたと えば、骨プレートやネジ製造に使われる。

一般に合成は触媒の存在下で行われる。触媒は、これらの技術に精通した既知の 技術によって、ラクトンと炭酸塩に好適な全ての触媒から選ばれる。

このような触媒の例としては、ＵＳ　４，５３９．９８１において示されたよう な触媒、すなわちスズオクトエイト、三フッ化アンチモン、亜鉛粉末、酸化ジブ チルスズ、シュウ酸スズがある。

好ましい触媒分子の構成は式１に示す。

この式でＭは金属イオンであり、ｎは１〜４の数字であって金属イオンの原子価 と等しく、Ｒ１゜Ｒ２基は、お互いに無関係にアルキル、アリル。

還式脂肪族基、Ｒ３はアルキル、アリル、遷式脂肪族基または水素原子である。

Ｒ１，ｌ：ｊ２．　Ｒ３を形成するアルキル、アリル、還式脂肪族基は、ハロゲ ンにより置換されることも可能である。

より好ましくは、式１に示されたような触媒は、ＭがＺｎ２°　ｐｊｌがターシ ャリブチル基、Ｒ２がエチル基、Ｒ３が水素、二の場合化合物名は、ビス−（２ ，２−ジメチル−３，５−へブタンージオネイトーｏ、ｏ”　）−亜鉛、または ＭがＳｎ”、Ｒ１とＲ２がメチル基、Ｒ）が水素、この場合化合物名は、ビス− （２，４−ペンタンジオネイトー〇、○′）−スズ（Ｉｆ）が使われる。スズオ クトエイトはその次に好ましい触媒である。

触媒は、モノマーと相対的に１０−７〜１０１、好ましくは約１０−５ｍｏ　Ｉ ／ｍｏ　Ｉの量が与えられる。

合成は１反応混合物中に残った単量体が０．１重量？６以下になるまで良好に継 続する。一般には、これは１００〜４００時間で終了する。重合反応に必要な時 間は、重合反応温度に関係する。加えてこの時間は触媒の濃度に関係する。

ラクチドは、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、およびこれらの混 合物から選ばれる。

ラクチド、ε−カプロラクトン単量体は、使用前に不純物を取り除くために、ｋ Ｔましくは精製される。ラクチドの精製は、たとえばナトリウムによって乾燥さ れたトルエンからの再結晶で可能である。ε−カプロラクトンは、たとえばＣａ 　ＨｔからＮ２雰囲気下で減圧蒸留によって精製される。

好ましくは、２つの単量体は、不純物に含まれる水酸基がｌｐｐｍ以下になるま で精製される。

本発明のさらに別の実施例においては、反応混合物に他の単量体を０〜５０重量 ％の量加えることができる。これらの単量体は、グリコリド、ジオキサノン、１ ，４−ジオキサン−２，３−ジオン、β−プロピオラクトン、テトラメチルグリ コリド、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ピバロラクトンのような他 のラクトンまたはポリメチレンカーボネート、２．２−ジメチル−トリメチレン カーボネート等のような還式カーボネートから選ばれる。

ラクトンは、光学的に純粋な異性体または２もしくはそれ以上の光学的に異なる 異性体より成ることができる。

さらに本発明の他の実施例においては、ヒドロキシ−カルボキシル酸に基づく２ 種類の単量体は混合される。混合は、たとえばＯ〜５０％重量の量で可能である が、約１０％より高くないのが好ましい、これらのモノマーはたとえば α−ヒドロキシ酪酸 α−ヒドロキシイソ酪酸 α−ヒドロキシバレル酸 α−ヒドロキシイソバレル酸 α−ヒドロキシカプロン酸 α−ヒドロキシイソカプロン酸 α−ヒドロキシ−α−エチル酪酸 α−ヒドロキシ−β〜メチルバレル酸 α−ヒドロキシへブタン酸 α−ヒドロキシオクタン酸 α−ヒドロキシデカン酸 α−ヒドロキシミリスチン酸 α−ヒドロキシステアリン酸またはこれらの組合わせより成るグループから選ぶ ことができる。

結果として得られる物質は、反応混合物に繊維質の物質を混入することによって 、または繊維質の強化物質と化合、溶融、その他の方法によって強化される。繊 維質物質は、全ての生理的に適合する繊維から選ばれ、望ましくは高い適応力と 強さ、硬さを有する繊維から選ばれる。繊維は、生分解性があってもなくてもよ い、たとえばポリラクチド繊維、ポリグルコリド繊維、ラクチド／グリコリド共 重合体の繊維、ラクチドとトリメチレンカーボネートの共重合体の繊維がある。

８Ｍ物質は、線繊維、マット、織物やその他の形で与えられる５ 通常の充填材、阻害剤、離型剤などもまた混合物に加えられる。

本発明による物品は、多くの用途があるが、生物医学的分野に用いられれば特に 有効である２例としては半月板や血管の修復のための内部組織、ステント、人工 皮膚がある。ステントとは、内壁に付着物を持った冠状動脈を開いた状態に保つ ために使う小さならせんである６腹壁の修復のための使用もまた可能である。

この共重合物から神経ガイドを作ることも可能である。神経ガイドとは、小さな チューブであって挫傷その他により破壊された神経波が、そのチューブを通して 再度−緒になり、その後にチューブが分解されることを可能とするために使われ る。

を−の一 本発明は、続く例の助けとして説明され、それに限定されることはない。

固有の粘度は、２５℃のクロロホルム中でｕｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計を用いて測 定された。

モノマーの転換と共重合体の合成は、３００ＭＨｚの　′ＨＮＭＲを用い、重水 素化したクロロホルム中にて測定した。

単量体連鎖の平均長さは７５ＭＨｚの　′３ｃＮＭＲを用いて測定した。

熱特性は、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｎｅｒ　ＤＳＣ−７を用い、５〜１０ｍｇのサ ンプルを２０”Ｃ７’　ｍ　ｉ　ｎの速度で加熱して測定した。

圧力ー歪み特性は、ｒ　ｎｓ　ｔ　ｒｏｎ４３０１張カテスターを用いて測定さ れ、３Ｘ１０Ｘ０．１ｃｍのプレートから切断されな４　Ｘ　５０　ｘ　１　ｍ 　ｍのサンプルを室温で１０ｍｍ／ｍｉｎのクロスヘッドスピードにて測定され る圧縮成形により得られた。降伏の強さくすなわち降伏応力）、破損の伸び、最 終張力は、これらの測定方法によって測定した。動的熱分析は、Ｒｈｅｏｍｅｔ ｒｉｃｓＲ３Ａ−ｎ　ＤＭＴＡで行われた。５０ｇの一定負荷のもとて伸長の様 相は、圧縮成形と切断によって得られた４Ｘ５０ｘ１ｍｍのサンプルを、振動数 ＩＨｚで最大振幅０．５％の振動による歪みにさらされる。加熱速度は５℃／　 ｍ　ｉ　ｎ″Ｃ″ある。

犬」Ｌ遡」２ Ｌ−ラクチド（ＣＣＡ、オランダ）は、ナトリウムで乾燥されたトルエンからの 再結晶によって精製される。ε−カプロラクトン（ＪａｎｓｓｅｎＣｈｅｍｉｃ ａ、ベルギー〉は、ＣａＨ，で乾燥された減圧下で窒素雰囲気で蒸留される。こ れらの単量体は、モル比５０　：　５０でシラン化ガラスアンパウレス中へ導か れ、真空下でスズオクトエイト（Ｓｉｇｍａ　Ｃａｒｐ、、アメリカ）が触媒と して単量体のモルあたりＩＸＩＩ’モルさらに加えられる。

反応は８０℃の温度で６２日間行われる。

Ｌ−ラクチドとε−カプロラクトンとの間の反応性の差異の結果として、ラクチ ドは優先的に最初に反応し、次いでε−カプロラクトンが反応する。塊状構造で あり、Ｌ−ラクチドの１１．０とε−カプロラクトンの５．５連鎖平均長さを有 する共重合体を得る。固有の粘度は、１１．５ｄｌ／ｇである。

１１亘１ 実ｍ例１の方法が、１１０℃の反応温度で行われる。実際に２％より少ない残留 単量体の重量になるまでの完全な変成は、１０日後に反応が止まって完了する。

塊状構造を有する共重合物が生じ、それはＬ−ラクチドの８．５とε−カプロラ クトンの３．７の連原平均長さを有する。それの固有の粘度は、９．９ｄｌ／ｇ である。

多分１１０℃における連鎖長さは、反応の間におけるエステル転位化が高いため に８０℃におけるよりも短いであろう、Ｌ−ラクチドとε−カプロラクトンとの 間の反応性の差は、より高い温度においては明確でないという事実がその役割を 演じる。より長い連鎖長さは、より高い結晶性に関係し、そのため高い剛性を有 する。結果として実施例１による共重合物は、実施例２中による共重金物よりも 剛性がある。したがって実施例２中の物質は実施例１中の物質よりも粘りがある 。

１１■ユ 実施例１の方法が、反応温度が１２０℃で行われ、単量体含有率が重量で２％以 下になるまでの５日間を要する。塊状構造を持つ共重合物は、Ｌ−ラクチドの５ ．５とε−カプロラクトンの２゜５の平均連鎖長さを有した。固有粘度は、３． ４ｄｌ／ｇである。

１１■１ 実施例１の方法が１６０℃の反応温度で行われ、単量体含有率が重量で２％以下 になるまでに２日間を要した。塊状構造を有する共重合物は、Ｌ−ラクチドの３ ．９とε−カプロラクトンの２．１の平均連鎖長を有した。固有粘度は、３．４ ｄｌ／ｇである。

鎖は、反応温度がより低いときより塊状になるということは、実施例１〜４の中 の重合体の塊状物の連鎧長さから結論され得る。機械的性質、特に抗張力は結果 としてより良くなる。実施例２から得られる重合体の機械的性質は、生物医学的 応用に用いられるポリウレタン型、たとえばＥｓｔａｎ、ｅ（商標登録）の性質 と比べ得る。

えｔｍ 実施例１からの反応生成物は、２００℃で圧縮成形して作られ、徐冷し、１００ ℃で８時間焼きなまされ、３Ｘ１０ＸＯ，１ｃｍの板を与える。

Ｋ東■玉 実施例２からの反応生成物は、実施例５で記した方法で成形され、測定棒を与え る。

１隻五二 ＤＳＣスキャンを用いて、−３９℃のガラス転位点（Ｔｇ）は、実施例５から得 られるε−カプロラクトン中で無定形相が多いことを示す測定棒のために測定さ れた。またこの物質は、２つの溶融吸熱を有する。すなわち４４．３℃でΔＨが ５゜８　Ｊ　／　ｇであり、１４９℃でΔＨが１４．８Ｊ／ｇである。このこと は２つの結晶相があることを示す、すなわちポリ−ε−カプロラクトンとポリー Ｌ−ラクチド相である。無定形のし一うクチド相のための表示は見つかっていな い。

測定棒の圧縮−引張り様式は、また測定された。

この測定の結果は表１に与えられる。

１１五上 ＤＳＣスキャンを用いて一１５℃のＴｇと５５℃のＴｇとは、実施例６から得ら れる測定棒のために測定された。そしてそれらは２つの異なる無定形相を有して いる６第２のものは、ポリーＬ−ラクチドを多く含み、内部エネルギ再生ピーク を表す。この物質は、１２０℃Ｔｍにおける吸熱ΔＨは４．ＯＪ／ｇであり、溶 融吸熱が小さく欠陥のあるし一ラクチド結晶であることを示す。この物質は完全 に無定形である。室温で３週間焼きなましな陵でのみ結晶性を有し、それを発揮 する。

測定棒の圧縮引張り様式は、また測定された。その結果は表１に与えられる。

表１　圧縮−引張り強度測定結果 反応温度の低下は、各単量体のより長い平均連鎖長さを有する共重合体を導入す る。そしてこの単量体は、破壊伸びは小さいがより高い初期値と引張り強度を導 入する。最大の達成し得る分子量はより大きい。

この発明は、最も実際的で好ましい実施例と現在考え得るものについて述べてい るが、本発明は記述された実施例に限定されないで、次の特許請求の範囲に精神 または特徴の範囲内に含まれる種々の変形と均等物を含むものである。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．ラクチドとε−カブロラクトンとを精製し、前記精製されたラクチドとε− カブロラクトンとを容器中に導入し、 前記精製されたラクチドとε−カブロラクトンとを約８０℃〜１６０℃の温度で 共重合体を形成するために塊状合成によって反応させ、物品の中で共重合体を形 成する工程からなるラクチドとε−カブロラクトンとの共重合体から医療に応用 できる物品を製造する方法。
2. ２．前記合成が８０℃〜１１０℃で行われることを特徴とする請求項１記載の方 法。
3. ３．前記合成がラクチドの融点以下で行われることを特徴とする請求項１記載の 方法。
4. ４．前記ラクチドとε−カブロラクトンとの単量体を１０：９０〜９９．９：０ ．１の比で反応させることを特徴とする請求項１記載の方法。
5. ５．前記ラクチドとε−カプロラクトンとの単量体を４５：５５〜５５：４５の 比で反応させることを特徴とする請求項４記載の方法。
6. ６．前記精製物が１ｐｐｍ以下の水酸基を含むものであることを特徴とする請求 項１記載の方法。
7. ７．前記合成が、スズオクトエイト、三フッ化アンチモン、亜鉛粉末、酸化ジブ チルスズ、シユウ酸スズ、ビス−（２，２，−ジメチル−３，５−ヘプタンジオ ネイト−Ｏ，Ｏ′）−亜鉛およびビス−（２，２−ペンタジオネイト−Ｏ，Ｏ′ ）−スズ（ＩＩ）からなる群から選ばれた触媒の存在下で行われることを特徴と する請求項１記載の方法。
8. ８．前記触媒が単量体の１０モルに対し７〜３モルの範囲内で存在することを特 徴とする請求項７記載の方法。
9. ９．前記合成が、反応混合物中に残る残留単量体の重量を０．１％以下になるま で続けることを特徴とする請求項１記載の方法。
10. １０．前記共重合体が繊維で補強されたものであることを特徴とする請求項１記 載の方法。