JPH06501465A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗ウィルス活性を有する化合物、その医薬組成物、ならびにそれらの 組成物を用いる治療法に関するものである。特に本発明は、ヘルペス群のウィル スに対して抗ウィルス活性を有する化合物、それらの化合物を含有する医薬組成 物、およびそれらの薬剤組成物を用いるヘルペス群ウィルスの治療法に関するも のである。

ヒトに感染して疾病を引き起こすヘルペス群には４種のウィルスがある。これら は（１）単純ヘルペスウィルス１および２（それぞれＨＳＶ−１およびＨＳ−Ｖ 　−２）；（２）サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）＋（３）水痘・帯状庖疹ウィ ルス（ＶＺ）：ならびに（４）バーキットリンパ腫ウィルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ− Ｂａｒｒウィルス、ＥＢ）である。単純ヘルペスウィルス感染に伴う疾病の例に は、口唇庖疹、隘部庖疹、新生児庖疹、庖疹性角膜炎、庖疹性湿疹、伝染性庖疹 、職業性庖疹、庖疹性歯肉口内炎、髄膜炎（無菌性）および脳炎が含まれる。

ＣＭＶはヒトおよび他の多数の哺乳動物に広（見られる。ヒトＣＭＶ感染の大部 分は無症状である；すなわち初感染は兆候または症状を伴わずに起こる。この例 外は先天性感染であり、これは場合により乳児において巨大細胞封入体病を生じ る。このウィルスにより引き起こされる単核症様症候群もある。

ＣＭＶ感染に起因する重症の症例は大部分が免疫障害のある患者、たとえば移植 患者および癌患者における反復感染により生じる。無症候性ＣＭＶ感染は大部分 の人において成人に達するまでに起こると推定されている。

■Ｚウィルスはヒトの水痘および帯状庖疹に付随する。

ＥＢウィルスは極めて一般的であり、腺熱を引き起こす；それはバーキットリン パ腫を生じる遺伝的損傷を引き起こすとも考えられている。

ヘルペス感染症の治療に用いられる薬物の例には下記のものが含まれる。（１） ＩＵＤＲ（５’　−ヨード−２′−デオキシウリジン）：　（２）Ａｒａ−Ｃ（ １−［ベーターＤ−アラビノフラノシル］−シトシン）：　（３）Ａｒａ−Ａ　 （９−［ベーターＤ−アラビノフラノジルコアデニン）：および（４）アシクロ ビル（９−［（２−ヒドロキシエトキン）メチルコグアニン）。またヘイネス（ Ｈａｉｎｅｓ）ら（米国特許第４．７５７．０８８号明細書、１９８８年７月１ ２日発行）は、リドカイン（２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−シメチル フエニル）アセトアミド）が細胞培養においてＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２に対 する抗ウィルス剤であり、哺乳動物のヘルペス感染症を治療しつる旨を開示して いる。ヘイネスらはりドカインがヒトにおける口腔および生殖器のＨ３Ｖ病変の 治療に特に有効であることをも示している。ヘイネスらによれば、パントテン酸 またはそのアルコール形および塩形のもの（それぞれデクスパンテノールおよび パントチネート）をリドカインまたは塩酸リドカインに添加すると、これらの薬 物の抗ウィルス活性が有意に増大する。

有用な抗ウィルス薬、特にヘルペス群ウィルスに対して有用な薬剤を見出すこと についての当技術分野における現在の関心からみて、抗ウィルス活性を示す新規 化合物は当技術分野に対する歓迎すべき貢献となるであろう。本発明はこのよう な貢献をなすものである。

発明の概要 本発明は、ヘルペス属ウィルス等のＤＮ、Ａ含有ウィルスに対する抗ウィルス剤 として有用な化合物を提供する。特に、本発明の化合物はＨＳＶ−１およびＨＳ Ｖ−２に対して有用であり、ＣＭＶおよびＥＢに対しても有用であると思われる 。

不発明の化合物は、ウィルスの初期複製を阻害するため、既知の抗ウィルス化合 物に比べて有用である。

本発明の１つの態様においては、本発明は式１，０の化合物、および、酸または 塩基である式１．０の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。

式中、 （Ａ）　Ｘは、Ｎ−Ｒ３、ＯｌＳおよびＣ（Ｒ３）２からなる群から選択され； （４）　置換アリール： （５）　アルカリール； （６）　アルキルへテロアリール； （７）　アリールオキジアルコキシアルキル：（８）　（ＣＨ２）、Ｒ′６［式 中、ａは１から６の整数であり、Ｒ”は−Ｃ（０）ＯＲ＋　？、−ＯＲ＋　７、 −Ｒ１７および−Ｎ（Ｒ１７）ｚ　（ここでそれぞれのＲ１７は同一または異な り、アルキル、アルケニルおよびＨからなる群から選択される）からなる群から 選択されるコ　： （９）　Ｈ；および （１０）　−ＯＲ＋’　［式中、Ｒ１８は、Ｈ，７にキ）’ｖ　（ＯＨ，ＳＨ， ＮＨ２および／またはハロゲンで置換されていてもよい）、アルカリール、アル ケニルおよびヘテロアリールからなる群から選択されるコ　；からなる群から選 択され、同一の炭素原子上の２つのＲ３は同一であっても異なっ（２）　ハロア ルケニル［ここでハロゲン原子はＦ、ＣＬ、ＢｒおよびＩからなる群から選択さ れる］　。

（３）　（ＣＨｚ）−ＮＲ’Ｒ’　［式中、ａは１から６の整数であり、Ｒ６お よびＲ７は同一または異なり、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される］　 ：および （４）　式−Ｃ（０）Ｒ”を有するアシル［式中、Ｒ＠はＨ１アルキル、アリー ル、アルカリール、アルケニル、ヘテロアリールおよび置換アルキルからなる群 力１ら選択される］　； からなる群から選択され； （Ｄ）　それぞれのｍについてのそれぞれのＲ２は、互いに独立に、（３）　ア リールオキシ。

（４）　アリール； （５）　アラルキルオキシ。

（６）　Ｆ、Ｃ１、ＢｒおよびＩからなる群から選択される／％０ゲン原子：（ ７）　−〇−Ｃｏ−ＲＩＧ　［式中、Ｒ１’はアルキル（ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２お よび／またはハロゲンで置換されていてもよい）、アルカリール、アルケニルお よびヘテロアリールからなる群から選択される］　：（８）　−ＮＣＲ”）２　 ［式中、それぞれのＲｌ　１は、互いに独立に、Ｈ１アルキル、アリールおよび Ｒ”Ｃ（０）−（ここでＲ１２は上で定義したとおりである）力Ａらなる群から 選択される〕　； （９）　−ＯＨ。

（１０）　−ＣＨ２０Ｈ： （１１）　−ＣＯＯＨ。

（１２）　−ＣＯＯＲ’！　［式中、Ｒ１３アルキルおよびアリールからなる群 力鴨選択される］　； （１３）　−５ｏ３Ｈ。

（１４）　−５○２ＮＨＲ’　４［式中、ＲＩ　４はアルキル、アリールおよび Ｈ力＼らなる群から選択されるコ　： （１５）　−ＰＯ，Ｈ： （１６）　−ＰＯ（ＯＲ”）ｚ　［式中、Ｒ１５はアルキルおよびアリールリカ １らなる群から選択される］　； （１７）　−０ＰＯ３Ｈ； （１８）　−〇Ｐ（ＣＨ１５）！　［式中、ＲＩ５は上で定義したとおりである コ　：（１９）　−ＣＦ、、および （２０）　Ｃ０ＮＨ，。

からなる群から選択され； （Ｅ）　ｍは０または１から４の整数であり；かつ（Ｆ）　Ｒ’およびＲ５は、 同一または異なっていてもよく、（１）　アルキル；および （２）　式−Ｃ（０）Ｒ’を有するアシル〔式中、Ｒ８はＨ，アルキル、アリー ル、アルカリール、アルケニル、ヘテロアリールおよび置換アルキルからなる群 から選択されるコ　： からなる群から選択される。

さらに本発明の別の態様においては、本発明は、有効量の本発明の化合物を薬学 的に許容される担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。好ましく は、抗ウィルス化合物は、以下の式１１から１．１９で表わされる化合物からな る群から選択される。医薬組成物は、治療を必要とするウィルス感染患者の治療 に有用である。治療しつるウィルス感染としては、例えば上述のヘルペスウィル ス等のＤＮＡ含有ウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＣＭＶＳＶＺＳＥＢ等） がある。

本発明のさらに別の態様においては、本発明は、患者に有効量の本発明の化合物 を投与することによる、ウィルス感染患者を治療する方法を提供する。一般に、 治療方法においては、この化合物を本発明の医薬組成物のひとつとして投与する 。

本発明の方法に従って治療しつるウィルス感染は、例えば上述のヘルペスウィル ス等のＤＮＡ含有ウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ、ＶＺ、ＥＢ等） 本明細書中においては、特記のない限り、以下に掲げる用語は次の意味を有する 。　− 「アシル」は、式−Ｃ（０）Ｒ’　［式中、Ｒ８は、Ｈ１アルキル、アリール、 アルカリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、 ヘテロアリールおよび置換アルキルからなる群から選択される］を有する基を表 わす。

代表的なアシル基は、ＣＨ２Ｏ（０）−１ＣＨｓ　ＣＨ２Ｃ（０）−、ピリジル Ｃ（０）−１ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（○）−、フェニル−〇（０）−等である。

「アルカリール」は、以下に定義するアリール基であって、アリールのＨ原子の １つが以下に定義するアルキル基によって置換されている基を表わす。アリール 基はさらに、ハロゲン原子（Ｃ１、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキシ、 アルキルおよびアミノで置換されていてもよい。代表的な例は、ＣＨｓフェニル −１ＣＨ３ＣＨ２フェニル−等である。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素間二重結合を有し、好ましくは ２から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素を表わす。

好ましくは、アルケニル置換基は１または２個の二重結合を有する。代表的な例 は、ビニル、アリル、ブテニル等である。

「アルコキシ」は、酸素原子を通じて分子に結合したアルキル基（−０−アルキ ル）を表わす。代表的な例は、メトキン、エトキシ等である。

「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水 素基を表わす。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル等である。

「ヘテロアリールアルキル」は、以下に定義するヘテロアリール基であって、上 で定義したアルキル基を置換しているものを表わす。代表的な例は、ピリジルメ チル、フリルメチル等である。

「ハロアルケニル」は、上で定義したアルケニル基であって、１個またはそれ以 上の水素原子がハロゲン原子で置換されているものを表わす。ハロケン原子は分 子のいずれの位置にあってもよいが、末端の位置にハロゲン原子を有するハロア ルケニル基が好ましい。好ましくは、ハロアルケニル基には１個のハロゲン原子 が存在する。ハロゲン原子は、Ｆ、Ｃ１、ＢｒおよびＩからなる群から選択され 、好ましくｊｔｃｌおよびＢｒからなる群から選択される。最も好ましくはハロ ゲン原子はＢｒである。代表的な例は、臭化ブテニル、臭化プロペニル等である 。

「アリールオキジアルコキンアルキル」は、アリールオキシ基で置換されたアル コキシ基が、さらに別のアルキル基を置換し、第１の酸素原子が環の炭素原子に おいてアリール基に結合している基を表わす。アルコキシは上で定義したとおり であり、アリールは以下に定義する。アリール基は、さらにノλロゲン原子（Ｃ １、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキシ、アルキルおよびアミノからなる 群から選択される置換基を有していてもよい。代表的な例は、フェノキシプロポ キシメチル、フェノキシエトキシメチル等である。

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素間三重結合および、３から８個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を表わし、好ましくは 炭素原子数は３から６である。代表的な例は、プロピニル、ブチニル等である＠ 「アラルキル」は、上で定義したアルキル基であって、アルキルの１つの水素原 子が以下に定義するアリール基で置換されているものを表わす。代表的な例は、 ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フエニル、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シベンジル等である。

「アラルコキシ」は、上で定義したアラルキル基であって、酸素原子を通じて分 子に結合しているもの（アラルキル−０−）を表わす。アリール基は、さらにハ ロゲン原子（Ｃ１１，Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキシ、アルキルおよ びアミノからなる群から選択される置換基を有していてもよい。代表的な例は、 ペンンルオキシ、フェニルエトキシ等である。

「アリール」は、単環または二環の芳香族系を表わす。好ましいアリール基の例 は、６から１４個の炭素原子を有するものである。代表的な例は、フェニル、１ −ナフチル、２−ナフチルおよびインダニルである。アリール基は、さらにノλ ロゲン原子（Ｃ１、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキシ、アルキルおよび アミノからなる群から選択される置換基を有していてもよい。

「アリールオキシ」は、上で定義したアリール基であって、酸素原子を通じて結 合しているもの（アリール−０−）を表わす。アリール基は、さらにハロゲン原 子（Ｃ１、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）、アルコキシ、アルキルおよびアミノか らなる群から選択される置換基を有していてもよい。代表的な例は、フェノキシ 、ナフチルオキシ等である。

「シクロアルケニル」は、５から７個の炭素原子を有する炭素環であって、環に おいて少なくとも一つの炭素−炭素間二重結合を有するものを表わし、例えば、 シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへブテニル等である。

「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子を有する飽和炭素環を表わす。

代表的な例は、シクロプロピル、シクロヘキシル等である。

「ヘテロアリール」　（ヘテロアリールメチルのへテロアリール部分を含む）は 、環構造中に少なくとも１つの０、Ｓおよび／またはＮの複素原子を含む芳香族 系を表わす。好ましいヘテロアリール基の例は、３から１４個の炭素原子を含む ものである。ヘテロアリール基の代表的な例は、２−１３−または４−ピリジル 、２−または３−フリル、２−または３−チェニル、２−１４−または５−チア ゾリル、２−１４−または５−イミダゾリル、２−１４−または５−ピリミジニ ル、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−１５−または６−［１ ，２，４−トリアジニルコ、３−または５−［１，２，４−チアジアゾイル］、 ２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾフラニル、２−１３−１４−１ ５−１６−または７−インドリル、３−１４−または５−ピラゾリル、２−１４ −または５−オキサシリル、２−または３−ピロリル、２−または３−Ｎ−メチ ルピロリル等であるが、これらに限定されるものではない。

「置換アルキル」は、上で定義したアルキル基であって、１個またはそれ以上の アルキルＨ原子が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ，−〇−アル キル、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２［ここでそれぞれのアルキル基は、同一で も異なっていてもよい］、−８−アルキル、−Ｃ（０）Ｏ−アルキル、−Ｃ（○ ）Ｈｌ−ＮＨＣ（：ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（０）ＮＨ２、−ＱＣ（○）ＮＨ２、Ｎ ｏ、および−ＮＨＣ（０）−アルキル〔ここで、アルキル、了り−ルおよびヘテ ロアリールは上で定義したとおりであるコからなる群から構成される装置換され ているものを表わす。代表的な例は、ヒドロキシエチル、アミノエチル、メルカ プトエチル、トリフルオロメチル、ハロゲン等がある。

「置換アリール」は、上で定義したアリール基であって、環の炭素原子に結合す る１個またはそれ以上のＨ原子が、互いに独立に、ｌＸ口、アルキル、ヒドロキ シ、アルコキシ、フェノキシ、アミ八アルキルアミノおよびジアルキルアミノか らなる群から構成される装置換されているものを表わす。好ましい置換アリール 基は、置換フェニル基である。

また、本明細書中においては、特に指定のない限り、Ｃ（０）はＣ＝ｏを表わし 、ＡｃはＣＨ，Ｃ（○）を表わし、Ｐｈはフェニルを表わし、Ａｒは芳香族を表 わす。

本発明の化合物において、Ｘは好ましくはＮＲ”である。Ｒ１は好ましくはアシ ルおよびアルキルからなる群から選択される。Ｒ４およびＲ５は、好ましくはア シルであり、最も好ましくはＲ４とＲ５は同一である。Ｒ１もまたアシルである 場合には、ＲＩもまたＲ４およびＲ５と同一であることが好ましい。好ましくは Ｒ２は、（４）　−０ＣＨ２−フェニル； （５）　ＣＬ； （６）　Ｆ；および （７）　Ｉ； からなる群から選択される。

好ましくはＲ３は、 （４）　−ＣＨ２−フェニル； （［（１＋ジメチルエチル）ジメチルシロキシツーフェニルメチル）；（６）　 −フェニル； （３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）プロポキシメチル）。

（８）　−ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨ２：および（９）　−ＣＨ２ＣＯ２ ＣＨ３： からなる群から選択される。

また、本発明の化合物において、Ｘは好ましくはＮＲ３である。

式１．０の化合物において特に好ましいものは、ＸがＯｌＳおよびＮＲ３から選 択され［ここでＲ３は、 （８）　−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨ２：および（９）　−ＣＨ，Ｃｏ□ ＣＨ３： からなる群から選択されるコ　； Ｒ２が、 （１）　−ＣＨ３゜ （３）　−０ＣＯＣＨ３゜ （４）　−０ＣＨ２−フェニル： （５）　Ｃ１； （６）　Ｆ：および （７）Ｉ； からなる群から選択され、ｍは０．１または２であり；Ｒ４およびＲ５が、アセ チル、１−オキソペンチル、１−オキソプロピルおよびメチルからなる群から選 択され、かつ Ｒ１が、メチル、アセチル、１−オキソペンチルおよび１−オキソプロピルから なる群から選択される化合物である。

これらの化合物のうちで特に好ましいものは、Ｒ３が、（５）　ＣＨ３ＣＯ２Ｃ Ｈ２ＣＨ＝　ＣＨ２：（６）　−フェニル：および からなる群から選択され、Ｒ２が、 （１）　ＣＨ３； （２）　０ＣＯＣＨｓ；および （３）　０ＣＨ２−フェニル： からなる群から選択され、かつ、ｍが０，１または２である化合物である。

本発明の化合物は、以下の一覧表に示される式１．１から１．１９（それぞれの 化学式は以下に指定される）からなる群から選択される化合物を含む。

化合物の一覧表 本発明の好ましい化合物は、式１．１．１．３．１．４．１．５および１．１４ の化合物からなる群から選択されるものである。

本発明の化合物には、異性体の形で存在するものがある。本発明はそれらの異性 体の、純粋形および混合物（ラセミ混合物を含む）形のすべてを意図するもので ある。

本発明の化合物には、非溶媒和あるいは溶媒和（ヘミ水和物等の水和形を含む） の形で存在するものがある。一般には、水、エタノール等の薬学的に許容される 溶媒とともに溶媒和の形を形成しているものは、本発明の目的においては溶媒和 していない形のものと均等物である。

本発明の化合物には、カルボキシルまたはフェノール性水酸基ををする化合物等 の、酸性の性質を示すものがある。これらの化合物は、薬学的に許容される塩を 形成することができる。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩 、カルシウム塩およびアルミニウム塩がある。また、アンモニア、アルキルアミ ン類、ヒドロキシアルキルアミン類、Ｎ−メチルグルカミン等の薬学的に許容さ れるアミンとともに形成された塩も本発明の意図するものである。

本発明の化合物のうち、例えば塩基性アミン基を有するものは、有機酸または無 機酸とともに薬学的に許容される塩を形成することもできる。塩を形成するのに 適当な酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸 、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、 メタンスルホン酸およびその他の当業者に周知の無機およびカルボン酸がある。

これらの塩は、遊離塩基形を十分な量の目的とする酸と接触させ、一般的な方法 により塩を生じさせることによって製造することができる。遊離塩基形は、この 塩を、冷水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは炭酸水素ナト リウム等の適当な希釈水性塩基溶液で処理することにより再生することができる 。

遊離塩基形は、極性溶媒に対する溶解性等のある種の物理的性質において、対応 する塩の形といくぶん異なるが、その他の点において、本発明の目的のためには 、塩は対応する遊離塩基形と均等物である。

式１，０の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。これら の方法においては、特に指定のない限り、置換基は上述の記載のとおりである。

当業者は、以下の方法において、合理的な速度で反応を進行させるのに十分高（ 、かつ、反応物および／または生成物の不適当な分解が起こるほど高くはない温 度において、反応が行われることを理解するであろう。また、当業者は、以下の 反応において、目的とする生成物は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶 等の周知の手法によって単離しうろことを理解するであろう。

したがって、本発明は、以下のいずれかの工程を含む、上で定義した式１．０の 化合物の製造方法を提供する。

（ａ）　式１，０の化合物［式中、Ｒ’はアシルではな（、Ｒ４＝　Ｒ５＝アシ ルまたはアルキルであるコを製造するために、式Ａ：［式中、Ｒ２、Ｘおよびｍ は上で定義したとおりであり、Ｒ１は式１．０において定義したとおりであるが アシルではない］の化合物を、適当な触媒の存在下でアルコールＲ４０Ｈまたは 無水カルボン酸（Ｒ８ＣＯ）２０　［式中、Ｒ４およびＲ８は上で定義したとお りである］と反応させる。

（ｂ）　式１．０の化合物［式中、Ｒｌ　＝　Ｒ４＝　Ｒ３＝アシルであるコを 製造するため［式中、Ｒ２、Ｘおよびｍは上で定義したとおりであり、Ｒ１＝Ｈ である］の化合物を、−適当な触媒の存在下で無水カルボン酸（Ｒ’Ｃ０）２０ 　［式中、Ｒ８は上で定義したとおりであるコと反応させる。

上述の工程（ａ）において用いられる適当な触媒は、スルホン酸（特にトルエン −ｐ−スルホン酸）等の有機強酸、あるいはクロルスルホン酸または硫酸等の無 機強酸等である。工程（ｂ）においては、３級アミン（ピリジンまたはトリエチ ルアミン等）等の塩基性触媒が用いられる。反応は、溶媒の存在下で、例えば、 工程（ａ）においては過剰量の無水カルボン酸（Ｒ’Ｃ０）２０またはアルコー ルＲ’ＯＨ，工程（ｂ）においては過剰量のピリジンまたはトリエチルアミン等 の塩基性触媒の存在下で行う。

したがって、式１．０の化合物［式中、ＲＩ　＝　Ｒ４＝　Ｒ５＝アシルである ］は、式Δ［式中、Ｒ’＝Ｈである］の化合物を、ピリジン等の有機塩基（６か ら２０モル等量）の存在下において、カルボン酸無水物（Ｒ’Ｃ○）２０等のア シル化剤（少なくとも３モル等量、好ましくは１０モル等量まで、例えば約５等 量）と反応させることにより製造することができる。反応は、室温で行い、通常 は数時間で完了する。

式１．０の化合物［式中、Ｒ１はアシルではないが、上述の式１．０において定 義したとおりであり、Ｒ４＝　Ｒ５ニアシルであるコは、式Δ［式中Ｒ１はアシ ルではないが、上述の式１．０において定義したとおりである］の化合物を、酸 触媒の存在下で、無水（Ｒ，ａＣＯ）２０　［式中、Ｒ８は上で定義したとおり であるコと反応させることにより製造することができる。反応は、周知の一般的 な方法に従って行うことができる（例えば、マーチ（Ｊ、　Ｍａｒｃｈ）の論文 （Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（上で引用）、６． ５７章）を参照のこと、この記載を不明細書の一部としてここに引用する）。

式１−０の化合物［式中、Ｒ１はアシルではないが、上述の式１．０において定 義したとおりであり、Ｒ４：　Ｒ５＝アルキルである］は、式Δ［式中Ｒ１はア シルではないが、上述の式１．０において定義したとおりである］の化合物を、 酸触媒の存在下で、アルコールＲ’ＯＨと反応させることにより製造することが できる。反応は、周知の一般的な方法に従って行うことができる（例えば、マー チ（Ｊ、Ｍａｒｃｈ）の論文（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｐｕｂｌｉｓｈｅ窒 刀B １９８５、６．６章）を参照のこと、この記載を本明細書の一部としてここに引 用する）。

式Δの出発物質は、以下の反応スキームエおよび■のいずれかにより製造するこ とができる。

スキームＩは、容易に入手しうる出発物質から式１．０の出発物質を製造する方 法を示す。このスキームにおいては、ラジカルＲ’、Ｒ’、およびＸｌおよびｍ は、式１゜０において定義したとおりであり、Ｒ１’はエステル化基であって、 好ましくはエチルまたはメチル等の低級アルキル基である。式２．１．２．２． ２．３および２．４の化合物は、ＸがＮＲ３のときキノリノンである。

式２．力の化合物の式２．１の化合物への転換、および式２．１の化合物の式２ ．２の化合物への転換は、周知の反応である（例えば、コツポラ（Ｇ」、Ｃｏｐ ｐｏｌａ）らの論文（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　５０５　（１９８０））を参照の こと、この記載を本明細書の一部としてここに引用する）。

第１段階においては、水性２Ｎ　ＨＣｌ中の適当な２−置換安息香酸２．０をク ロルギ酸トリクロロメチルと反応させ、化合物２．１を得る。この化合物は、Ｘ がＮＨまたはＮＲ”の場合には無水イサト酸である。２−置換安息香酸２．０は 、目的とする最終生成物を得るために適当なＲ２置換基を有している。

式１．０の化合物中のＸがＮＲ３［ここでＲ３は水素以外のものである］である べきであって、式２，１の無水イサト酸においてＸがＮＨである場合には、式２ ．１のこの化合物を適当なハロゲン化Ｒ４（ここでＲ３は上で定義したとおりで ある）と反応させて、目的とする式２．１のＲ３置換無水イサト酸を製造するこ とができる。この反応もまた、コツポラ（Ｇ、　Ｍ、　Ｃｏｐｐｏｌａ）らの論 文（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　５０５　（１９８０））に開示されている。

第２段階においては、式２，１の化合物をマロン酸エステル由来の陰イオンと反 応させて、式２．２の化合物（ＸがＮＲ３のとき、キノリノンである）を製造す る。

反応にマロン酸ジエチルを用いる場合には、ＲＩｓはエチルである。

第３段階においては、望ましい場合には、式２．２の化合物を適当な試薬と反応 させて、Ｃ−４位にエーテル基を有する式２．３の化合物を製造することができ る。

この反応は、エーテル製造の標準的な方法により行うことができ、例えば式２． ２の化合物のアルカリ金属塩をハロゲン化Ｒ１と反応させることにより、あるい は式２．２の化合物を適当な有機溶媒中でジアゾメタン等のジアゾアルカンと反 応させることにより行うことができる。

最終段階においては、式２．３の化合物のＣ−３位のエステル基を還元して、Ｃ −３位に必要なアルデヒド基を有する式２．４の化合物を得る。反応は、例えば 、式２．３の化合物の溶液を、低温において適当な有機溶媒中で１モル等量の水 素化ジイソブチルアルミニウムで処理することによって行うことができる。

式２．４の出発物質は、スキーム■によって製造することもできる。このスキー ムにお−いては、式２．３の化合物は上述のスキームエに示された方法により製 造することができる。

スキーム■の第１段階においては、式２．３の化合物を周知の方法により脱炭酸 して、式２．５の化合物を製造することができる（例えば、コツポラ（Ｇ」、　 Ｃｏｐｐｌａ）らの論文（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　４１．　ｌ！２５　（１ ９７６））を参照のこと、この記載を本明細書の一部としてここに引用する）。

第２段階においては、式２．５の化合物を、式２，６の２置換アミノメチレンジ オン［式中、Ｒは適当な有機基のいずれでもよいが、好ましくはエチル、メチル 等の低級アルキル基である］に転換することができる。反応は、例えば、式２． ５の化合物を低沸点溶媒中のジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応さ せることにより行うことができる。

第３段階においては、式２．６の化合物を、例えば水性の酸性条件下で加水分解 して、式２．４の、３−アルデヒド−４−ヒドロキシ化合物を得ることができる 。

本発明の化合物は通常の多数の投与形態、たとえば局所、経口、非経口、直腸、 経皮、吸入などのいずれにおいても投与することができる。経口または直腸投与 形態には、カプセル剤、錠剤、火剤、散剤、カシェ−剤および坐剤が含まれる。

液状投与形態には、液剤および懸濁剤が含まれる。非経口製剤には、無菌の液剤 および懸濁剤が含まれる。吸入投与は鼻腔もしくは口腔スプレーの形、またはイ ンサフレーションによるものであってもよい。局所投与形態はクリーム、軟膏、 ローション、経皮デバイス（たとえば通常のパッチまたはマトリックス型のもの ）などであってもよい。

上記の投与形態により考慮される配合物および薬剤組成物は、通常の薬剤学的に 許容しうる賦形剤および添加物を用いて常法により調製することができる。これ らの薬剤学的に許容しうる賦形剤および添加物には、担体、結合剤、看香剤、緩 衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散助剤、懸濁化剤、香料、防腐剤、 滑沢剤などが含まれる。

薬剤学的に許容しうる適切な固体状担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マ グネシウム、タルク、蔗糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキノメチルセルロースナトリウム 、低融点ろう、カカオ脂などである。有効化合物を薬剤学的に許容しうる担体と してのカプセルに装入したカプセル剤を調製することができる。カプセルに内包 させるためには、本発明の有効化合物を薬剤学的に許容しうる賦形剤と混合する か、または賦形剤なしに微細な粉末の形で用いることができる。同様に、カシェ −剤も含まれる。

液状製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤、たとえば非経口注入用の水溶液または 水−プロピレングリコール溶液が含まれる。液状製剤はポリエチレングリコール および／またはプロピレングリコール中の溶液として配合することもでき、これ らは水を含有してもよい。経口用として適した水溶液は、有効成分を水に添加し 、適切な着色剤、着香剤、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を所望により 添加することによって調製しつる。経口用として適した水性懸濁液は、有効成分 を微細な形で粘稠な物質、たとえば薬剤学的に許容しつる天然または合成のガム 、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他 の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより調製しつる。

局所適用のための配合物には、上記の液状剤形、ならびにクリーム、エアゾール 、スプレー、散布剤、散剤、ローションおよび軟膏が含まれ、これらは本発明に よる有効成分を、局所用の乾燥、液体、クリームおよびエアゾール配合物に慣用 される通常の薬剤学的に許容しつる希釈剤および担体と混和することにより調製 される。たとえば軟膏およびクリームは、水性または油性の基剤を用い、適切な 増粘剤および／またはゲル化剤を添加して配合しうる。これらの基剤には、たと えば水および／または油（たとえば流動パラフィン、または落花生油もしくはヒ マシ油等の植物油）が含まれる。基剤の性質に応じて使用しうる増粘剤には、軟 ろう、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリ コール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、密ろうなどが含ま れる。

ローションは水性または油性の基剤を含む配合物であり、一般に薬剤学的に許容 しつる１種類または２種類以上の安定剤、乳化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤 、着色剤、香料などをも含有しつる。

散剤は、薬剤学的に許容しつるいずれかの適切な粉末基剤、たとえばタルク、乳 糖、デンプンなどを用いて調製しつる。点滴剤は水性基剤または非水性基剤を用 いて調製することができ、これにも薬剤学的に許容しつる１種類または２種類以 上の分散助剤、懸濁化剤、可溶化剤などが含有される。

局所用薬剤組成物は１種類または２種類以上の防腐剤または制菌薬、たとえばメ チルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾ ール、塩化ベンズアルコニウムなどをも含有しつる。

局所用薬剤組成物は本発明の有効化合物を他の有効成分、たとえば抗微生物薬、 特に抗生物質、麻酔薬および止痒薬と組み合わせて含有することもできる。

また使用直前に経口または非経口投与のための液状調合剤に変換することを意図 した固体状製剤も含まれる。これらの液状調合剤には、液剤、懸濁剤および乳剤 が含まれる。これらの特別な固体状製剤は単位剤形で提供され、そのまま１回分 の液体用量単位を提供することが極めて好都合である。あるいは、液状剤形に変 換したのち予め定められた容量の液状剤形を注射器、茶さじまたは他の容量計量 容器で測定することにより多数回分の別個の液体用量を得るのに十分な固体を提 供してもよい。こうして多数回分の液体用量を調製した場合、この液体容量の未 使用分を、分解の可能性が遅延される条件下に保存することが好ましい。液状剤 形に変換することを意図した固体状製剤は、有効物質のほかに、薬剤学的に許容 しつる看香剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散助剤、 増粘剤、可溶化剤などを含存しつる。この液状調合剤を調製するために用いられ る溶剤は水、等張の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなど、 およびそれらの混合物であってもよい。もちろん用いられる溶剤は投与経路に応 じて選ばれ、たとえば大量のエタノールを含有する液状調合剤は非経口用として は不適当である。

本発明の化合物は全身投与のために経皮投与することもできる。経皮組成物はク リーム、ローションおよび／または乳剤の形をとることができ、この目的に関し て当技術分野で一般的であるように、マトリックス型またはリザバー型の経皮バ ッチ中に含有させることができる。

本発明の化合物は通常の投与様式のいずれによっても、その様式に関して有効な 抗ウイルス有効量の本発明化合物を用いることにより投与しつる。用量は担当臨 床医の判断による患者の要件、処置すべき状態の程度、および用いられる個々の 化合物に応じて異なるであろう。個々の状況に対する適量の決定は、当業者の技 術の範囲内である。その化合物の最適量より少ない投与量を用いて処置を開始す ることができる。次いでその状況下で最適の効果が達成されるまで、少量ずつ投 与量を増加すべきである。所望により、便宜上１日量の全量を分割してその日の うちに少量ずつ投与してもよい。

たとえば、抗ウィルス活性を得るために様式に応じて１日あたり約０．１〜約１ ００ｍｇ／ｋｇ体重の用量を投与することができる。たとえば経口投与する場合 、約２０〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の用量を用いることができ、非経口的に、たと えば静脈内に投与する場合、約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量を用いることが できる。

局所投与する場合、化合物の投与量は処置すべき皮膚の量、および罹患領域に適 用される有効成分の濃度に応じて広範に変化する。好ましくは局所組成物は約０ ．１．０〜約１０重量％の有効成分を含有し、担当臨床医の判断に従った要求に 応じて適用される。直腸に投与する場合、本発明の化合物を１日あたり約０．１ 〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

投与量および投与経路は、用いられる個々の化合物、患者の年齢および全般的偉 康状態、ならびにウィルス性状態の程度に依存する。従って最終的に決定される 用量は、儒康管理を行う熟練した開業医の判断にゆだねなければならない。

実施例 以下の実施例は例示のだめのものにすぎず、いずれの形でも本発明を限定するも のと解すべきではない。請求の範囲に示される趣旨および範囲内での変更が可能 であることは当業者には自明であろう。

実施例においては、Ａｒは芳香族基を表わす。

工程（１）：６−メチル−イサト酸無水物の製造２−アミノ−５−メチル−安息 香酸（４，５ｇ）の、２Ｎ　ＨＣＩ　（１５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）中にお ける溶液を激しく撹拌し、その間にクロロ蟻酸トリクロロメチル（５，６ｇ）を 滴加した。反応物をさらに１０分間撹拌し、次いで濾過した：固体ケーキを水洗 し、減圧下で乾燥させて、６−メチル−イサト酸無水物を淡黄色の粉末として得 た（４．７ｇ）。

工程（２）：１−ベンジル−６−メチル−イサト酸無水物の製造ＤＭＦ　（３０ ｍｌ）中の６−メチル−イサト酸無水物（４，５ｇ）の溶液を、ＤＭＦ　（２０ ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム（１，０ｇ）の懸濁液に撹拌しながら窒素雰 囲気下に滴加した。次いで反応物を４５℃に加温し、水素の発生が停止するまで 撹拌した。次いでこれを冷却し、ＤＭＦ　（１０ｍｌ）中の臭化ベンジル（４， ４ｇ）の溶液に徐々１己添加した。室温で１時間撹拌を続広次いで溶液を減圧下 に４５℃で蒸発させた。得られた固体を塩化メチレンに懸濁し、不溶性の無機固 体を濾過により除去し、濾液を蒸発させて１−ベンジル−６−メチル−イサト酸 無水物を結晶質固体として得た。

工程（３）：１−ベンジル−３−二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−６−メ チル−２（ＬＨ）−キノリノンの製造ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中のマ ロン酸ジエチル（４，０７ｇ）の溶液を、同一溶剤（１０ｍｌ）中の６０％水素 化ナトリウム（１，Ｏｌｇ）の懸濁液に撹拌しながら２５℃の油浴中で窒素雰囲 気下に滴加した。水素の発生が停止したのち、温度を８０℃に高め、その間にＤ ＭＡ（５０ｍｌ）中の１−ベンジル−６−メチル−イサト酸無水物（４，５ｇ） の溶液を添加した。二酸化炭素の発生が停止したのち、反応混合物を１２０℃に １７時間加熱し、次いで減圧下で２５ｒｒ＋１の容量に濃縮し、次いで水（５０ ｍｌ）で希釈した。ミルク状の溶液をエーテルで洗浄し、水層を鉱酸でｐＨ３に 酸性化し、得られた結晶質生成物１−ベンジル−３−エトキシカルボニル−６− メチル−２（ＩＨ）−キノリノンを濾過により単離した。

工程（４）：１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリ ノンの製造 工程（３）で得た生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）に溶解し、この 溶液を４時間還流した。次いで溶液を冷却し、鉱酸でｐＨ３に酸性化した。固体 を濾過し、乾燥させ、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、１−ベンジル−４ −ヒドロキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノン（４，０ｇ）を得た。予期 した生成物が得られたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ：ｍ／ｅ ２６５（Ｍ・つ　、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．３２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ− Ａｒ）　。

５．４３　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｚ−Ａｒ）、５．９６　（ｓ、１Ｂ、＝ＣＨ−）、 １１゜４８　（ｓ、ＬＨ，ＯＨ）ｐｐｍ０ 製造例Ｂ １−メチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノン（式１． ７）の製造 工程（１）：１−メチル−３−ジメチルアミノメチレン−（ＩＨ）−キノリン− ２，４−ジオンの製造 １−メチル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノン（１，０ｇ）の、ジメチ ルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）および塩化メチレン（２，０ｍ１ ）中における懸濁液を１時間還流した。得られた暗橙色の溶液を減圧下で蒸発さ せて、１−メチル−３−ジメチルアミノメチレン−（ＩＨ）−キノリン−２゜４ −ジオンを得た。

工程（２）：１−メチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリ ノンの製造 工程（１）で得た生成物を緩和に加温することにより蒸留水（５０ｍｌ）に溶解 し、次いで得られた溶液を濾過した。透明な濾液を水浴中で冷却し、鉱酸でｐＨ ３に酸性化した。生じた結晶質沈殿を水洗し、乾燥させて１−メチル−３−ホル ミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを得た。予期した生成物が得ら れたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ　＋ｍ／ｅ２０３　（Ｍ・ つ：ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：δ３．　６　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）　、１０．　 ２８　（ｓ、ＩＨ。

ＣＨＯ）　ｐｐｍ。

実施例１ １−へキシル−３−ジアセチルオキシメチル−４−メトキシ−２（ＬＨ）−キノ リノン（式１．１）の製造 工１１（１）：１−へキシル−イサト酸無水物の製造製造例Ａの工程（２）の方 法に従って、イサト酸無水物をヘキシルプロミドと反応させて１−へキシル−イ サト酸無水物を製造した。

工程（２）＋１−ヘキシル−３−二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（Ｉ Ｈ）−キノリノンの製造 製造例Ａの工程（３）に示した方法に従って、１−へキシル−イサト酸無水物を １−ヘキシル−３−二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリ ノンに転化した。

工程（３）：１−へキシル−３−ホルミル−４−メトキシ−２（ＬＨ）−キノリ ノンの製造 １−へキシル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリ ノン１．６ｇの、ジクロロメタン（２０ｍ　ｌ　）およびエタノール（２ｍｌ） 中における溶液を、エーテル中の過剰のジアゾメタンで１０分間処理し、次いで 蒸発させた。この粗製メチル化生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー に供して１−へキシル−３−二トキシカルボニル−４−メトキシ−２（ＩＨ）− キノリノン（１，０ｇ）を得た。乾燥トルエン（１０ｍｌ）中のこの生成物（１ ゜０ｇ）を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの１Ｍ溶液（ ４゜３ｍ１）を１０分間で滴加した。−７８℃で２．５時間撹拌したのち、反応 混合物を水性塩化アンモニウム／ＩＮ塩酸と共に撹拌し、次いで塩化メチレンで 抽出することにより仕上げ処理した。この粗製還元生成物をシリカゲル上でクロ マトグラフィー処理し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、１−へキシル− ３−ホルミル−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを結晶質固体として得た 。予期した生成物が得られたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ　 （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ２８８　（Ｍ・’＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ４．　 １２　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、１０．５　（ｓ、ＬＨ，ＣＨＯ）。

工程（４）：１−へキシル−３−ジアセチルオキシメチル−４−メトキシ−２（ ＬＨ）−キノリノンの製造 １−へキシル−３−ホルミル−４−メトキシ−２（ＬＨ）−キノリノン（実施例 １の工程（３））０．２６ｇを、ｐ−トルエン−スルホン酸（０，０５ｇ）を含 有する無水酢酸（１ｍｌ）に溶解した。４時間後に溶液を酢酸エチルで希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下に乾燥および蒸発させた。この粗製 反応生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−へキシル−３− ジアセチルオキシメチル−４−メトキシ−２（ＩＨ）−キノリノン（式１，１） を無色の油として得た。予期した生成物が得られたことはスペクトルデータによ り確認された　ＭＳ　（ＣＩ）：ｍ／ｅ３９０　（Ｍ−＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣ １３）：δ２．２２　（ｓ、６Ｈ，２ｘＣ塩ＣＯ○）　、４．　２０　（ｓ、３ Ｈ，０ＣＨ３）　。

８．２１　（ｓ、ＬＨ，ＣＨ（ＯＡｃ）ｚ）。

実施例２ １−ベンジル−３−ジアセチルオキシメチル−４，６−ジアセチルオキシ−２（ ＩＨ）−キノリノン（式１．２）の製造工程（１）・１−ベンジル−４−ヒドロ キシ−６−ベンジルオキシ−２（１特表千６−５０１４６５　（１１） Ｈ）−キノリノンの製造 製造例Ａの工程（１）〜（４）に記載の方法に従って、２−アミノ−５−ベンジ ルオキシ−安息香酸を表題の化合物に転化した。

工程（２）：１−ベンジル−４，６−シヒドロキシー２（ＩＨ）−キノリノンの 製造 工程（１）の表題化合物（２，８ｇ）の、メタノール（１８０ｍｌ）および酢酸 （７５ｍｌ）の混合物中における溶液を、大気圧で１０％パラジウム−カーボン （２，０ｇ）の存在下に、それ以上の水素の取り込みが認められなくなるまで水 素添加した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。固体残渣を結晶 化して、表題の化合物（１，４ｇ）を得た。予期した生成物が得られたことはス ペクトルデータにより確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ２６７　（Ｍ−）。

工程（３）：１−ベンジル−３−ジアセチルオキシメチル−４，６−ジアセチル オキシ−２（ＬＨ）−キノリノンの製造製造例Ｂおよび実施例５（後記）に記載 した方法に従って、工程（２）で得た生成物を表題の化合物に転化した。予期し た生成物が得られたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ ４８１　（Ｍ−）；ＮＭＲ（ＣＤＣＩり：δ２．１２　（ｓ、６Ｈ，２ＸＣＨｓ 　Ｃｏｏ）、２．３０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＣｏｏ）、２．５２　（ｓ、３Ｈ， ＣＨｓＣＯＯ）　、５．６５　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｔＰｈ）８．１０　（ｓ、ＩＨ ，ＣＨ（ＯＡｃ）２）ｐｐｍ０工程（１）：１−ベンジル−３−ホルミル−４− メトキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンの製造 製造例Ａの工程（３）で得た１−ベンジル−３−二トキシカルボニル−４−ヒド ロキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノン（１２，４ｇ）の、ジクロロメタ ン（５０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中における溶液を、エーテル中の 過剰のジアゾメタンで１０分間処理し、次いで蒸発させた。この粗製メチル化生 成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して１−ベンジル−３−二ト キシカルボニル−４−メトキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノン（１１゜ ５ｇ）を得た。乾燥トルエン（８０ｍｌ）中のこの生成物（７，１３ｇ）を−７ ８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの１Ｍ溶液（３０ｍｌ）を１ ０分間で滴加した。−７８℃で２．５時間撹拌したのち、反応混合物を水性塩化 アンモニウム／ＩＮ塩酸と共に撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出することによ り仕上げ処理した。この粗製還元生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処 理し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、１−ベンジル−３−ホルミル−４ −メトキン−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンを黄色固体（７，８ｇ）とし て得た。予期した生成物が得られたことはスペクトルデータにより確認された： ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）：６２．　４０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、４．　１８　 （ｓ、３Ｈ。

０ＣＨ１）、　１０．５８　（ｓ、　ＬＨ，ＣＨＯ）　：ＭＳ　（ＦＡＢ）　： ｍ／ｅ３０８（Ｍ−”＋１）。

工程（２）：１−ベンジル−３−ジアセチルオキシメチル−４−メトキシ−６− メチル−２（ＩＨ）−キノリノンの製造実施例３の工程（１）で得たアルデヒド （０，８５ｇ）を、ｐ−＋−ルエンースルホン酸（０，１３ｇ）を含有する無水 酢酸（２ｍ１．）に溶解した。４時間後に溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下に乾燥および蒸発させた。この粗製反応生成 物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶 化して、１−ベンジル−３−ジアセチルオキシメチル−４−メトキシ−６−メチ ル−２（ＩＨ）−キノリノンを白色固体として得た。予期した生成物が得られた ことはスペクトルデータにより確認されたＭＳ　（ＣＩ）：ｍ／ｅ４１０　（Ｍ −”＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．１８　（ｓ、６Ｈ，２ＸＣＨ３ＣＯ Ｏ）、２．４　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、４．１５　（ｓ。

３Ｈ，０ＣＨ３）、８．１５　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ（ＯＡｃ）２）ｐｐｍ０実施例 ４ １−へキンルー３−ジアセチルオキジメチル−４−メトキシ−６−メチル一工程 （１）：１−へキシル−６−メチル−イサト酸無水物の製造製造例Ａの工程（２ ）の方法に従って、６−メチル−イサト酸無水物をヘキシルプロミドと反応させ て１−へキンルー６−メチル−イサト酸無水物を得た。

工程（２）・１−へキシル−３−二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−６−メ チル−２（ＬＨ）−キノリノンの製造製造例Ａの工程（３）の方法に従って、１ −へキシル−６−メチル−イサト酸無水物を１−へキンルー３−二トキシカルボ ニル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノンに転化した。

工程（３）：１−へキシル−３−ホルミル−４−メトキシ−６−メチル−２（Ｉ Ｈ）−キノリノンの製造 実施例３の工程（１）の方法に従って、１−へキシル−３−二トキシカルボニル −４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンを１−ヘキシル−３− ホルミル−４−メトキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノンに転化した。

予期した生成物が得られたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ（Ｃ Ｉ）：ｍ／ｅ３０２　（Ｍ−”＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．　４２　 （ｓ、３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ５）、４．　１０　（ｓ、３８．　０ＣＨ３）　、１０ ．　５０　（ｓ、ＩＨ。

ＣＨＯ）。

工程（４）：１−へキシル−３−ジアセチルオキシメチル−４−メトキシ−６− メチル−２（ＩＨ）−キノリノンの製造実施例３の工程（２）に示した方法に従 って、１−へキシル−３−ホルミル−４−メトキン−６−メチル−２（ＬＨ）− キノリノンを１−へキシル−３−ジアセチルオキシメチル−４−メトキン−６− メチル−２（ＬＨ）−キノリノンに転化した。予期した生成物が得られたことは スペクトルデータにより確認された・ＭＳ　（ＣＩ）：ｍ／ｅ４０４　（Ｍ−” ＋１）：ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）：６２．１８（Ｓ、６Ｈ，２ＸＣＨ３Ｃｏ○）、 ２．　４２　（ｓ、３Ｈ，Ａｒ　ＣＨり　、８．　１０　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ（Ｏ Ａｃ）ｚ）。

実施例５ １−メ、チルー３−ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオキシ−２（ＩＨ） −キノリノン（式１．５）の製造 １−メチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノン（６゜０ ｇ）の、ピリジン（５０ｍｌ）および無水酢酸（１０ｍｌ）中における溶液を、 １０℃に２４時間放置した。得られた懸濁液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈 し、１時間撹拌し、濾過した。結晶質生成物をエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥 させて、１−メチル−３−ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオキシ−２（ ＩＨ）−キノリノン（８，０ｇ）を得た。予期した生成物が得られたことはスペ クトルデータにより確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ３４７　（Ｍ−”＋１）；ＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１３）：δ２．１２　（Ｓ、６Ｈ，２ＸＣＨｓＣＯＯ）、２．０２　 （Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ０）＝　３．７５　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、８．１０ 　（ｓ、ＬＨ，ＣＨ（ＯＡｃ）りｐｐｍ。

実施例６ １−ベンジル−３−ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオキシ−２（ＩＨ） −キノリノン（式１．６）の製造 工程（１）・１−ベンジル−イサト酸無水物の製造製造例Ａの工程（２）に示し た方法に従って、イサト酸無水物をベンジルプロミドと反応させて１−ベンジル −イサト酸無水物を得た。

工程（２）：１−ベンジル−３−二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（Ｉ Ｈ）−キノリノンの製造 製造例Ａの工程（３）の方法に従って、１−ベンジル−イサト酸無水物を１−ベ ンジル−３−二トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンに 転化した。

工程（３）＋１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２（１Ｍ）−キノリノンの製造 製造例Ａの工程（４）の方法に従って、１−ベンジル−３−二トキシカルボニル −４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを１−ベンジル−４−ヒドロキシ− ２（ＩＨ）−キノリノンに転化した。予期した生成物が得られたことはスペクト ルデータにより確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ２５１　ＣＭ−）：ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ）：δ５．　４７　（ｓ、２）Ｉ、ＣＨｚ−Ａｒ）　、６．　０３　（ｓ、Ｉ Ｈ，＝ＣＨ）　、１１．６　（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）ｐｐｍ。

工程（４）：１−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノ リノンの製造 製造例Ｂの方法に従って、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリ ノンを１−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノン に転化した。予期した生成物が得られたことはスペクトルデータにより確認され た：ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ３７０　（Ｍ−＝＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ５゜５０　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ）　、１０．　１８　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ Ｏ）　ｐｐｍ０工程（５）：　１−ベンジル−３−ジアセチルオキシメチル−４ −アセチルオキシ−２（ＩＨ）−キノリノンの製造 実施例５の方法に従って１−ベンジル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（Ｉ Ｈ）−キノリノンをアセチル化して、１−ベンジル−３−ジアセチルオキシメチ ル−４−アセチルオキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを得た。予期した生成物が得 られたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ　（ＣＩ）：ｍ／ｅ４２ ４（Ｍ−＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．０９　（ｓ、６Ｈ，２ＸＣＨ３Ｃ ＯＯ）、２．５４　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ０）、５．５８　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ ２−Ａｒ）。

７、　９６　（Ｓ、ＩＨ，ＣＨ（ＯＡｃ）　２）　ＩＩＩＮ）ｍ。

実施例７ １−フェニル−３−ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオキシ−２（ＩＨ） −キノリノン（式１．７）の製造 工程（１）・１−フェニル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンの製造 製造例Ａの方法に従って、Ｎ−フェニルアミノ−安息香酸を１−フェニル−４− ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノンに転化した。予期した生成物が得られたこ とはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ　＋ｍ／ｅ２３７　（Ｍ−”）： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、６５．９２　（ｓ、ＩＨ，＝ＣＨ）、１１．６０　（ｓ、 ＩＨ，ＯＨ）　ｐ・ｐｍ。

工程（２）：１−フェニル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノ リノンの製造 製造例Ｂの方法に従って、１−フェニル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリ ノンを１−フェニル−・３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノ ンに転化した。予期した生成物が得られたことはスペクトルデータにより確認さ れた：ＭＳ　：ｍ／ｅ２６５　（Ｍ−”）；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１０．　 ０ｇ　（ｓ。

ＬＨ，ＣＨＯ）ｐｐｍ。

工程（３）：１−フェニル−３−ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオキシ −２（ＩＨ）−キノリノンの製造 実施例５の方法に従って、１−フェニル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ ＩＨ）−キノリノンを１−フェニル−３−ジアセチルオキジメチル−４−アセチ ルオキシ−２（ＬＨ）−キノリノンに転化した。予期した生成物が得られたこと はスペクトルデータにより確認された・ＭＳ（ＣＩ）　・ｍ／ｅ４１０　（Ｍ− ＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　６２．１０　（ｓ、６Ｈ，２ｘＣＨｓＣＯＯ） 、２゜５８　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＣＯＯ）、７．９０　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ（ＯＡ ｃ）り　ｐｐｌ−メチル−３−〔ジー（１−オキソペンチルオキシ）メチル］− ４−（１−オキソペンチルオキシ）−２（ＬＨ）−キノリノン（式１．８）の製 造実施例５の方法に従って、１−メチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ ＩＨ）−キノリノン（製造例Ｂにより得たもの）をペンタン酸無水物によりアシ ル化して、１−メチル−３−［ジー（１−オキソペンチルオキシ）メチル］−４ −（１−オキソペンチルオキシ）−２（ＬＨ）−キノリノンを得た。予期した生 成物が得られたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ３７ ４　（Ｍ・”）；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ０．９０　（ｔ、６８．２ｘＣ旦ユ ＣＨ２）、１゜０２　（ｔ、３Ｈ，２ＸＣＨｉＣＨｚ）、１．３３　（ｍ、４Ｈ ，ＣＨ２）、１．８４（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）、２．３５　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ，Ｃ ○）、２．　８０　（ｔ、２Ｈ。

ＣＨ，Ｃ○）、３．　７３　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）　、８．　０６　（ｓ、Ｌ Ｈ，［ＣＨｓ（ＣＨｚ）　３ＣＯＯ］　２Ｃ旦）ｐＩ）ｍ。

実施例９ １−へキンルー３−ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオキシ−６−メチル −２（ＬＨ）−キノリノン（式１９）の製造実施例５の方法に従って、ｌ−へキ シル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キノリノンを アセチル化して、１−へキシル−３−ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオ キシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンを得た。予期した生成物が得られた ことはスペクトルデータにより確認された：　ＮＭＲ（ＤＭＳ　○）　二　δ０ ．　８６　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２）　、１．　３−１．　６（ｂｒ、８Ｈ， （ＣＨ２）４）、２．０５　（ｓ、６Ｈ，２ｘＣＨｓＣＯＯ）、２゜４０　（ｓ 、３Ｈ，ＣＨ３Ａｒ）、２．５０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＣＯＯ）、４．２５　（ ｍ、２Ｈ，ＮＣＨ２）　、７．９０　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ（ＯＡｃ）２）　ｐｐｍ ０１−へキシル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キ ノリノンは製造例Ａの工程（２）〜（４）の方法に従って得られ、その際へキシ ルプロミドを６−メチル−イサト酸無水物と反応させて１−へキシル−４−ヒド ロキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンを得た。次いで１−へキシル−４ −ヒドロキシ−６−メチル−２（ＩＨ）−キノリノンを製造例Ｂの方法に従って 、１−へキシル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２（ＬＨ）−キ ノリノンに転化した。

実施例１０ １−ベンジル−３−ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオキシ−６−メチル −２（ＬＨ）−キノリノン（式１．１０）の製造製造例Ａの生成物から出発し、 製造例Ｂおよび実施例５の方法に従って、表題の化合物を得た。予期した生成物 が得られたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ４３７　 （Ｍ−）。

実施例１１ １−へブチル−３−ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオキシ−２（ＬＨ） 工程（１）＋１−へブチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノ リノンの製造 製造例Ｂに示した方法に従って、１−へブチル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）− キノリノンを１−へブチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノ リノンに転化した。予期した生成物が得られたことはスペクトルデータにより確 認された：ＭＳ　＋ｍ／ｅ２８７　（Ｍ・”）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ０．　 ８８　（ｔ、３Ｈ，ＣＨｓ−ＣＨｚ）、４．２０　（ｍ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨｚ）、 １０．１０　（Ｓ。

ＬＨ，ＣＨＯ）ｐｐｍ０ １−へブチル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンは製造例Ａの工程（２ ）〜（４）に示した方法に従って得られ、その際へブチルプロミドをイサト酸無 水物と反応させた。

工程（２）：１−へブチル−３−ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオキシ −２（ＬＨ）−キノリノンの製造 実施例５の方法に従って１−へブチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（Ｉ Ｈ）−キノリノンをアセチル化して、１−へブチル−３−ジアセチルオキシメチ ル−４−アセチルオキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを製造した。予期した生成物 が得られたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ３７２　 （Ｍ−ＣＨ，Ｃｏｏ）＋ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　６０．８８　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ ３ＣＨり。

、２．０５　（ｓ、６Ｈ，２ＸＣＨ３Ｃ○Ｏ）、２．５２　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ ＣＯＯ）、４．２５　（ｍ、２Ｈ，ＮＣＨｚ）、７．９０　（ｓ、ＬＨ，ＣＨ（ ＯＡｃ）２）Ｉ）ｍＯ 実施例１２ １−メチル−３−［ジー（１−オキソプロポキシ）メチルコー４−　（１−オキ ソプロポキシ）−２（ＩＨ）−キノリノン（式１．１２）の製造実施例５の方法 に従って、１−メチル−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノ ン（製造例Ｂにより得たもの）をプロパン酸無水物によりアシル化して、１−メ チル−３−［ジー（１−オキソプロポキシ）メチル］　−４−（１−オキソプロ ポキシ’）−２（ＩＨ）−キノリノンを得た。予期した生成物が得られたことは スペクトルデータにより確認された：ＭＳ　（ＣＩ）＋ｍ／ｅ３９０　（Ｍ・” ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：δ１．１４　ｃｔ、６Ｈ，２ＸＣＨ３ＣＨ２） 　。

１．３８　ｃｔ、３Ｈ，ＣＨｓＣＨｚ）、２．３９　（ｍ、４Ｈ，２ＸＣＨｚＣ ○）。

２．８３　（Ｑ、２Ｈ，ＣＨｓＣＨｘＣＯ）、３．７４　（Ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ ）、８゜工程（１）：１−メチル−３−ホルミル−４−メトキシ−２（ＩＨ）− キノリノンの製造 実施例３の工程（１）の方法に従って、１−メチル−３−二トキシカルボニル− ４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを１−メチル−３−ホルミル−４＝メ トキシ−２（ＬＨ）−キノリノンに転化した。予期した生成物が得られたことは スペクトルデータにより確認された：ＭＳ　（ＥＩ）＋ｍ／ｅ２１７　（Ｍ・つ 　；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）：δ３．　７０　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）　、４． 　１５　（ｓ、３Ｈ。

０ＣＨｓ）、１０．５０　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）。

１−メチル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノ ンはＪ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｍ、Ｉ）、８２９．１９７６に従って得られた。これは 方法Ａに従って得ることもできる。

工程（２）：１−メチル−３−ジアセチルオキシメチル−４−メトキシ−２（Ｉ Ｈ）−キノリノンの製造 実施例５の方法に従って１−メチル−３−ホルミル−４−メトキシ−２（ＩＨ） −キノリノンをアセチル化して、１−メチル−３−ジアセチルオキソメチル−４ −アセチルオキシ−２（ＩＨ）−キノリノンを得た。予期した生成物が得られた ことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ　（ＣＩ）：ｍ／ｅ３２０　（ Ｍ−”＋１）：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．１５　（ｓ、６Ｈ，ＣＨｓＣＯＯ ）、３゜８２　（ｍ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）　、４．　１２　（ｓ、３Ｈ，○ＣＨ３ ）　、８．　１４　（ｓ。

ＬＨ，、ＣＨ（○ＡＣ）ｚ）。

実施例１４ １−　［３−（２−クロロ−４−メトキンフェノキシ）プロポキシメチル］−３ −ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオキシ−２（ＬＨ）−キノリノン（式 １．１４）の製造 工程（１）：　１−　Ｃ３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）プロポキ ンメチルヨー４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノンの製造２−クロロ−４− メトキシフェノール（１５，５ｇ）のＤＭＦ　（２０ｍｌ）中における溶液を、 ＤＭＦ　（１０ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム（４ｇ）の懸濁液に添加した 。次いでＤＭＦ　（２０ｍｌ）中の安息香酸３−クロロプロピル（１５５ｇ）の 溶液を添加した。この溶液を８０℃に２０時間加熱し、次いて酢酸エチルで希釈 し、次いで水洗し、次いで乾燥させ、次いで蒸発させた。この粗生成物をメタノ ール／ＴＨＦの１・１混合物（４０ｍｌ）に溶解し、これに１０％水酸化ナトリ ウム（５０ｍｌ）を添加した。混合物を３時間還流し、次いで酢酸エチルで希釈 し、次いで水洗し、次いで蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上で、溶離剤 としてヘキサン中４０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにより精製し、 次いでバラホルムアルデヒド（２，２５ｇ）を含有するジクロロメタン（４０ｍ ｌ）に溶解した。この溶液を水浴中で冷却し、これにＨＣＩガス流を３．５時間 吹き込んだ。次いで溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を減圧下に除去し たミ得られた３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキン）プロポキンメチルク ロリドおよびイサト酸無水物を製造例Ａの工程（２）〜（４）に示した方法に従 って反応させ、工程（１）の表題化合物を得た。予期した生成物が得られたこと はスペクトルデータにより確認された・ＭＳ　：ｍ／ｅ３８９　（Ｍ”）、ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ）　δ１゜９　（ｔ、２Ｈ，ＣＨｚ）　、３．　６５　（ｔ、２Ｈ 。

ＣＨ２０）、３．７０　（Ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、３．９０　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ ２０）。

５．６５　（ｓ、２Ｈ，ＮＣＨ２０）、５．８４　（ｓ、ＬＨ，＝ＣＨ）。

工程（２）０表題化合物の製造 製造例Ｂおよび実施例５に記載した方法に従って、工程（１）で得た生成物を表 題み化合物に転化した。予期した生成物が得られたことはスペクトルデータによ り確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ５６１　（Ｍ’つ　；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：６ ２゜１２　（ｓ、Ｈ，ＣＨｓＣＯ，）、２．５１　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＣＣｈ） 、３．７６　（ｓ、３Ｈ，０ＣＲ３）、３．８８　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２０）、４ ．０　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２０）、５．７８　（ｓ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨｚＯ）、８． ０５　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ（ＯＡ実施例２の工程（１）で得た生成物を、製造例Ｂ および実施例５に関して記載した方法に従って表題の化合物に転化した。予期し た生成物が得られたことはスペクトルデータにより確認された：ＭＳ　＋ｍ／ｅ ５２９　（Ｍ−”）；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６２．１０　（Ｓ、６Ｈ，２ｘＣ ＨｓＣＯ○）、２．　４８　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ）、５．０８　（ｓ、２ Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）、５．５０　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）、８．１０　（ｓ、Ｉ Ｈ，ＣＨ（ＯＡｃ）り。

工程（１）　１−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２（ＬＨ）−キノリノ ンの製造 クロロ酢酸メチルおよびイサト酸無水物から出発し、製造例Ａの工程（２）〜（ ４）に記載した方法に従って表題化合物を得た。

工程（２）・１−アリルオキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ） −キノリノンの製造 工程（１）の生成物（０，２９ｇ）の、硫酸（１滴）を含有するトルエン（１５ ｍｌ）およびアリルアルコール（１０ｍｌ）中における溶液を３時間還流した。

次いで反応混合物を冷却し、水洗し、蒸発乾固して、表題化合物を固体として得 た。予期した生成物が得られたことはスペクトルデータにより確認された・ＭＳ （ＦＡＢ）：ｍ／ｅ２６０　（Ｍ・）：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ４．　６２　（ ｄ、２Ｈ）、５．０８　（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．８９　（ｓ 、ＬＨ）。

５．　９２　（ｍ、ＩＨ）。

工程（３）：表題化合物の製造 工程２で得た生成物を、製造例Ｂおよび実施例５に記載した方法に従って表題の 化合物に転化した。予期した生成物が得られたことはスペクトルデータにより確 認された：ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ４３２　（Ｍ・’）；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ）：δ２．１０　（ｓ、６Ｈ，２ｘＣＨ３ＣＯＯ）、２．５０　（ｓ、３Ｈ，Ｃ ＨｓＣＯＯ）１−へキシル−３−ホルミル−４−メトキシ−６−メチル−２（Ｌ Ｈ）−キノリノン（実施例４の工程（３））（０，２ｇ）の、メタノール（２ｍ ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（領　０５ｇ）を含有するベンゼン（２０ｍ 　ｌ　）中における溶液を、水を除去しながら３時間還流した。次いで反応混合 物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させて 、１−へキシル−３−（ンメトキンメチル）−４−メトキシ−６−メチル−２（ ＩＨ）−キノリノンを油として得た。予期した生成物が得られたことはスペクト ルデータにより確認された：ＭＳ　：ｍ／ｅ３４７　（Ｍ一つ　；ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３）：６３，５０（ｓ、６Ｈ，２ＸＯＣＨｓ）、４．１０　（ｓ、３Ｈ，０ ＣＨ３）、５．７２　（ｓ。

ＩＨ，ＣＨ（○ＣＨ３）ｚ）。

実施例１８ ４．７−ジアセチルオキシ−３−ジアセチルオキシメチル−８−メチル−２Ｈ− １−ベンゾビラン−２−オン（式１．１８）の製造下記の方法に従うことにより 、表題化合物が得られる。

工程（１）・３−ホルミル−４，７−シヒドロキシー８−メチル−２Ｈ−１−ベ ンゾビラン−２−オンの製造 製造例Ｂの方法に従って、４．７−シヒドロキシー８−メチル−２Ｈ−１−ベン ゾビラン−２−オン（ＪＡＣ３，１４Ｈ１９５８））を３−ホルミル−４，７− シヒドロキシー８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オンに転化する。

工程（２）：４，７−ジアセチルオキシ−３−ジアセチルオキシメチル−８−メ チル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オンの製造実施例５の方法に従って３−ホ ルミル−４，７−シヒドロキシー８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オ ンをアセチル化し、４．７−ジアセチルオキシ−３−ジアセチルオキシメチル− ８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オ下記の方法に従うことにより、表 題化合物が得られる。

工程（１）：３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−２ −オンの製造 （Ａ）メタノール（３０ｍ　ｌ　）中のチオサリチル酸（３，０ｇ）の溶液を水 浴中で冷却し、乾燥塩化水素を１５分間吹き込む。溶液を室温に２４時間放置し 、溶液を蒸発させる。得られたチオサリチル酸メチルを、無水酢酸（５ｍｌ）を 含有するピリジン（２０ｍｌ）に溶解する。２４時間後に反応混合物を酢酸エチ ルで希釈し、数回水洗し、乾燥させ、そして蒸発させる。得られたアセチルチオ サリチル酸メチルエステルをジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、０℃ に冷却し、６０％水素化ナトリウム（０，８ｇ）を撹拌下に添加する。次いで反 応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で半分の容量に濃縮し、次いで 水で希釈し、次いで鉱酸によりｐＨ３に酸性化し、そして濾過して４〜ヒドロキ シ−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−２−オンを得る。

（Ｂ）製造例Ｂの方法に従って、４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン −２−オン（この実施例の工程（ＬＡ））を３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２ Ｈ−１−ベンゾチオビラン−２−オンに転化する。

工程（２）：３−ジアセチルオキシメチル−４−アセチルオキシ−２Ｈ−１−ベ ンゾチオビラン−２−オンの製造 実施例５の方法に従って３−ホルミル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオ ビラン−２−オン（この実施例の工程（ＩＢ））を３−ジアセチルオキシメチル −４−アセチルオキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−２−オンに転化する。

生物学的データ ＨｅＬａおよびＶｅｒｏ細胞培養物は、グルタミン、ペニシリン、ストレプトマ イシンおよび１０％ウシ胎児血清（１０％ＥＭＥＭ）とを補充したイーグル最小 必須培地（ＥＭＥＭ）中に維持した。ＨＳＶ−２のストック培養物（ＡＴＣＣＶ Ｒ−５４０から入手可能な菌株ＭＳ）をＶｅｒｏ細胞中で増殖させ、Ｖｅｒ。

細胞から回収した。ウィルス・ストックを、確立された方法に従ってＶｅｒｏ細 胞中でタイターを測定した。

プラスミド構築 プラスミドｐＯＮ’＝２４５は、大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｌ）のｌ　ａｃＺ遺伝子の ５°に隣接するＨＳＶ−１チミジンキナーゼ（ｔｋ）遺伝子のプロモーターを含 む。この配置において、ｔｋプロモーターはトランジェント発現アッセイにおい て細菌遺伝子からの転写を制御する。さらに、ＳＶ４０ポリアデニル化シグナル をＩａｃＺ遺伝子の３′末端に存在させて、真核細胞中のｍＲＮＡの効果的な翻 訳を可能とする。ｐＯＮ２４５”−を用いるトランジェントアッセイにおけるベ ータ・ガラクトシダーゼの発現は、ＨＳＶによりトランスフェクトされた細胞の 重感染（ｓｕｐｅｒ　１ｎｆｅｃｔｉｏｎ）に依存する。したがって、Ｈ９Ｖ複 製の初期段階を阻害する化合物は、トランスフェトされた細胞におけるベータ・ ガラクトシダーゼ産生をも阻害する。例えば、１９８８年３月１１日に出願され 、１９８８年９月１４日に第２８２，３３０号として発行された、欧州特許出願 第８８３０２１４９．５号を参照のこと、この開示を本明細書の一部としてここ に引用する。

トランスフェクトされた細胞におけるベータ・ガラクトシダーゼのトランジェン ト発現 ＨｅＬａ細胞を９６穴マイクロタイタープレートに接種し、８０％集密度（約３ ５０００細胞／ウエル）まで増殖させた。プラスミドｐＯＮ２４５°゛−のＤＮ Ａ　１／２μｇを各ウェルの細胞中にＤＥＡＥデキストラン沈降法（Ｇ　ｒ　ａ 　ｈｍａｎと−Ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｅｂ、１９７３）によって導入した。４〜６時 間後に、細胞をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）によってすすぎ洗いし、１０ ％ＥＭＥＭによって被覆し、３７℃においてインキュベートした。トランスフェ クンヨン後２４時間目に、再び細胞をすすぎ洗いし、１０％ＥＭＥＭによって被 覆し、３７℃において再インキュベートした。トランスフェクション後４８時開 目に、再び細胞をすすぎ洗いし、２％ウシ胎児血清を含むＥＭＥＭ　（２％ＥＭ ＥＭ）　、ＨＳＶ−２（ｉＩ株ＭＳ、感染多重度（ｍｏｉコ＝５ｐｆｕ／細胞） を含む２％ＥＭＥＭ、又はＨＳＶ−２と適当な濃度の試験化合物とを含む２％Ｅ ＭＥＭのいずれかによって被覆した。２４時間後に細胞を回収し、以下に述べる ようにベータ・ガラクトシダーゼ活性を測定した。

ベータ・ガラクトシダーゼ分析 ベータ・ガラクトシダーゼ活性の測定は全て、９６穴マイクロタイタープレート において実施した。各ウェルにおけるベータ・ガラクトシダーゼ活性の細胞内レ ベルは、単層培養の細胞溶解物から測定した。活性はアリコートをベータ・ガラ クトシダーゼの基質である４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシド （ＭＵＧ、１２５μｇ／ｍ１．Ｓｉｇｍａ）の存在下で２時間インキュベートす ることにより測定した。領　１Ｍグリシン、ｐＨ１０，３の添加後にマイクロフ ルオル（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ）蛍光測定計（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）によって蛍光 生成物の発生を定量した（ＳｐａｅｔｅとＭｏｃａｒｓｋｉ、１９８５）ｏ化合 物の阻害活性を濃度に対してプロットして、各試験化合物のＩ　Ｃｓｏ値（ベー タ・ガラクトシダーゼの発現を５０％減少させるために必要な化合物の濃度（ｍ ｃｇ／ｍ１））を得た。

化合物毒性分析 ＨｅＬａ細胞のベータ・ガラクトシダーゼ分析において有意な阻害活性を示した 化合物について、ＨｅＬａ細胞における翻訳の阻害効果を測定した。ＨｅＬａ細 胞を阻害化合物によって２４時間処理し、その後に翻訳活性レベルを分析した◇ 翻訳活性分析のために、ＨｅＬａ培養物を９６穴マイクロタイタープレートにお いて８０％集密度まで増殖させ、適当な濃度の化合物を含む２％ＥＭＥＭ中で３ ７℃で一晩インキユベートし、次にＨＢＳＳによってすすぎ洗いし、トリチウム 化ロイシン（”Ｈ−ＬＥＵ、１４１Ｃｕ／ｍＭｏ１．Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｃ。

ｒｐ、、イリノイ州、アーリントンハイツ）８μＣｉを含む２％ＥＭＥＭ　０゜ ８ｍｌによって被覆した。３６．５℃で１時間インキュベートした後に、細胞を リン酸緩衝剤添加生理食塩水（ＰＢＳ）によって２回すすぎ洗いし、ウェルあた り４００μｌのＩＸＰＢＳ、０．５％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を用い て溶解させた。３６．５℃で１０分間インキュベートした後に、ウェルの内容物 をミリタイターＨＡマイクロフィルトレージョンプレート（Ｍｉｌｌｔｐｏｒｅ Ｃａｒｐ、、マサチューセッツ州、ベッドフォード）中のウェルに移した。５％ ＴＣＡによる１０分間固定によってＴＣＡ不溶性蛋白質をフィルターディスク上 に沈殿させた後に、減圧濾過し、９５％エタノールによる１０分間すすぎ洗いを ３回実施した。フィルターを室温において乾燥させ、ミリタイタープレートから 切り取り、シンチレーション・バイアルに移した。シンチゾール（Ｓｃｉｎｔｉ ｓｏｌ、ｌ５ｏｌａｂ、オハイオ州、アクロン）５ｍｌ中でＴＣＡ沈殿可能物質 のカウントを測定した。化合物の阻害活性を濃度に対してプロットして、各化合 物のＩＣ，Ｑ値（細胞の翻訳活性を５０％減少させるために必要な化合物の濃度 ）スタンスベリー（Ｓｔａｎｓｂｅｒｒｙ）ら（１９８２）の記載に従い、ＨＳ Ｖ感染の予防モルモットモデルにおいて抗Ｈ５Ｖ効力のインビボ評価を行った。

モルモットへの投与は、ウィルス感染の２４時間前に試験化合物を投与する最初 の処理、およびその後の全体で１０日間の８時間毎（Ｔ、１．　Ｄ）の化合物の 投与により行った。試験化合物は動物の体重１ｋｇにつき６０ｍｇの用量で０． ５％緩衝剤添加メチルセルロース溶液として皮下投与した。動物の生殖器病変お よび神経学的症候群の発生を毎日モニターし、これらの両方を記録して、プラセ ボもしくはアシクロビルを投与された平行試験群と比較した。各化合物の効力を ＨＳＶ−２（菌株ＭＳ）による感染によって生じた生殖器病変を軽減する化合物 の能力を点数化することによって評価し、１（最低病変）〜４（重度病変）のス ケールにおける最大病変スコア（ＭＬＳ）として表わした。

インビトロ抗Ｈ３Ｖ活性 インビトロにおける抗ＨＳＶ活性を表工に記載する。

抗Ｈ５Ｖ活性は、ベータ・ガラクトシダーゼ発現の阻害として抗ウィルス活性を 測定するＨＳＶ−β−ｇａｌアッセイにおけるＩＣ５゜とじて表わす。ＩＣ５ａ の値は、ベータ・ガラクトシダーゼの発現を５０％減少させるのに必要な化合物 の濃度をμｇ／ｍｌで表わす。

毒性は、３Ｈ−ロイシン（３Ｈ−Ｌｅｕ）取り込みにおけるＩＣ，。の値として 表わす。この試験におけるＩＣ５ｏは、ロイシンの取り込みを５０％減少させる 化合物の濃度をｍｇ／ｍｌで表わす。

実施例　式　抗Ｈ９Ｖ−活性　細胞毒性Ｈ３Ｖ−β−Ｇａｌ　３Ｈ−ＬＥＵ分析 ２　１、　２　３．　０．　２．　５＊　２１．　５．　３＊５　１　５　４． ０，３＊　２５．２５＊６　１．６　４．０．８＊　３２．３７＊７　１、　７ 　４．　０．　４＊　２０．　１８＊８　１、　８　５．　０．　４＊　３０． 　＞１０＊９　１．９　６．０．８＊　３２，３７＊１０　Ｌｌｏ　７．０　１ ８ １１　１．１１　８．０．１０＊　２５．４３＊１２　１．１２　８．０．７＊ 　２９．２９＊１３　１．１３　８．０　１８ １４　１．１４　９．０　３０ １５　１．１５　１０．０．１０＊　２９．４０＊１６　１．１６　１０．０　 ４３ １７　１．１７　５．０　３０ ＊反復 インビボ抗Ｈ３Ｖ活性 インビボにおける抗Ｈ５Ｖ活性を表Ｈに記載する。

ブラセポ　３　８７ アシクロビル　１．　５　５０ １、　３　１．　８　０ １．９２゜５　７５ （１）１〜４のスコアにおける最大病変スコア（２）膀胱／後肢制御低下を発現 した動物の割合式１．６および１．１４で表わされる化合物について、ＣＭＶに 対するインビトロ活性を測定した。このアッセイは、以下の方法に従って実施し た。

ＣＭＶアッセイ ヒト前皮繊維芽細胞（ＨＨＦ）の培養細胞を１０％ＥＭＥＭ中で増殖させた。

ＣＭＶ　（Ｔｏｗｎｅ種、スタッフォード大学より入手）を増殖させ、ＨＨＦＨ Ｆ細胞イタイタ一定した。ＣＭＶプロモーター遺伝子を含むプラスミドｐＯＮ２ ４９およびｐＯＮ２４１ΔＮＨｓを用いて、上述の方法に従ってベータ・ガラク トシダーゼのトランジェント発現アッセイを行った。

ＣＭＶ毒性アッセイ ＨＦＦ細胞を用いて、トリチウム−ロイシン（”Ｈ−Ｌｅｕ）アッセイを実施し た。

結果を表■に示す。

塁！ 式　抗ＨＳＶ−活性　細胞毒性 Ｈ３Ｖ−β−Ｇａｌ　”Ｈ−ＬＥＵ分析ＩＣ，。（Ｊｇ／ｍｌ）　Ｉ　Ｃｓｏ　 （Ｉ１ｇ／ｍ１）１、　６　７．　８＊　２８ 本発明をこのように説明してきたが、本発明が多くの点で変更可能であることは 明らかである。このような変更は本発明の要旨および範囲から逸脱するものと見 なすべきではなく、このような変更の全てが特許請求の範囲内に含まれる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　５年　３月　８日・ヨ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式１．０の化合物、および酸または塩基である式１．０の化合物の薬学的に 許容される塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（１．０）［式中、 （Ａ）Ｘは、Ｎ−Ｒ３、Ｏ、ＳおよびＣ（Ｒ３）２からなる群から選択され；（ Ｂ）Ｒ３は、 （１）アルキル； （２）アラルキル； （３）アリール； （４）置換アリール； （５）アルカリール； （６）アルキルヘテロアリール； （７）アリールオキシアルコキシアルキル；（８）−（ＣＨ２）ａＲ１６［式中 、ａは１から６の整数であり、Ｒ１６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＲ１７、−Ｒ １７および−Ｎ（Ｒ１７）２（ここでそれぞれのＲ１７は同一または異なり、ア ルキル、アルケニルおよびＨからなる群から選択される）からなる群から選択さ れる］； （９）Ｈ；および （１０）−ＯＲ１８［式中、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル（ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２およ び／またはハロゲンで置換されていてもよい）、アルカリール、アルケニルおよ びヘテロアリールからなる群から選択される］；からなる群から選択され、同一 の炭素原子上の２つのＲ３は同一であっても異なっていてもよく； （Ｃ）Ｒ１は、 （１）アルキル； （２）ハロアルケニル［ここでハロゲン原子はＦ、Ｃ１、ＢｒおよびＩからなる 群から選択される］； （３）−（ＣＨ２）ａＮＲ６Ｒ７［式中、ａは１から６の整数であり、Ｒ６およ びＲ７は同一または異なり、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される］；お よび （４）式−Ｃ（Ｏ）Ｒ８を有するアシル［式中、Ｒ８はＨ、アルキル、アリール 、アルカリール、アルケニル、ヘテロアリールおよび置換アルキルからなる群か ら選択される］； からなる群から選択され； （Ｄ）それぞれのｍについてのそれぞれのＲ２は、互いに独立に、（１）アルキ ル； （２）アルコキシ； （３）アリールオキシ； （４）アリール； （５）アラルキルオキシ； （６）Ｆ、Ｃ１、ＢｒおよびＩからなる群から選択されるハロゲン原子；（７） −Ｏ−ＣＯ−Ｒ１０［式中、Ｒ１０はアルキル（ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２および／ま たはハロゲンで置換されていてもよい）、アルカリール、アルケニルおよびヘテ ロアリールからなる群から選択される］；（８）−Ｎ（Ｒ１１）２［式中、それ ぞれのＲ１１は、互いに独立に、Ｈ、アルキル、アリールおよびＲ１２Ｃ（Ｏ） −（ここでＲ１２は上で定義したとおりである）からなる群から選択される］； （９）−ＯＨ； （１０）−ＣＨ２ＯＨ： （１１）−ＣＯＯＨ； （１２）−ＣＯＯＲ１３［式中、Ｒ１３アルキルおよびアリールからなる群から 選択される］； （１３）−ＳＯ３Ｈ； （１４）−ＳＯ２ＮＨＲ１４［式中、Ｒ１４はアルキル、アリールおよびＨから なる群から選択される］； （１５）−ＰＯ３Ｈ； （１６）−ＰＯ（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ１５はアルキルおよびアリールからな る群から選択される］； （１７）−ＯＰＯ３Ｈ； （１８）−ＯＰ（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ１５は上で定義したとおりである］； （１９）−ＣＦ３；および （２０）ＣＯＮＨ２； からなる群から選択され； （Ｅ）ｍは０または１から４の整数であり；かつ（Ｆ）Ｒ４およびＲ５は、同一 または異なっていてもよく、（１）アルキル；および （２）式一Ｃ（Ｏ）Ｒ８を有するアシル［式中、Ｒ８はＨ、アルキル、アリール 、アルカリール、アルケニル、ヘテロアリールおよび置換アルキルからなる群か ら選択される］； からなる群から選択される］。 ２．ＸがＮＲ３である、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ４およびＲ５がアシルである、請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ１がアシルである、請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ１がアルキルである、請求項３記載の化合物。 ６．Ｒ２が、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＯＣＨ３； （３）−ＯＣＯＣＨ３； （４）−〇ＣＨ２−フェニル； （５）Ｃ１； （６）Ｆ；および （７）Ｉ； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ７．Ｒ３が、 （１）−ＣＨ３； （２）−Ｃ６Ｈ１３； （３）−Ｃ７Ｈ１５； （４）−ＣＨ２−フェニル； （５）▲数式、化学式、表等があります▼；（６）フェニル； （７）▲数式、化学式、表等があります▼；（８）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ ＣＨ２；および（９）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ８．式中、 （Ａ）ＸがＮＲ３であり； （Ｂ）Ｒ２が、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＯＣＨ３； （３）−ＯＣＯＣＨ３； （４）−ＯＣＨ２−フェニル； （５）Ｃ１： （６）Ｆ；および （７）Ｉ； からなる群から選択され； （Ｃ）Ｒ３が、 （１）−ＣＨ３； （２）−Ｃ６Ｈ１３； （３）−Ｃ７Ｈ１５； （４）−ＣＨ２−フェニル； （５）▲数式、化学式、表等があります▼；（６）フェニル； （７）▲数式、化学式、表等があります▼；（８）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ ＣＨ２；および（９）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３； からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 ９．Ｒ４およびＲ５がアシルであり、Ｒ１がアルキルである、請求項８記載の化 合物。 １０．Ｒ４、Ｒ５およびＲ１が同一のアシル基である、請求項８記載の化合物。 １１．式中、 ＸはＯ、ＳおよびＮＲ３から選択され［ここでＲ３は、（１）−ＣＨ３； （２）−Ｃ６Ｈ１３； （３）−Ｃ７Ｈ１５； （４）−ＣＨ２−フェニル； （５）▲数式、化学式、表等があります▼；（６）フェニル； （７）▲数式、化学式、表等があります▼；（８）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ ＣＨ２；および（９）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３； からなる群から選択される］； Ｒ２は、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＯＣＨ３； （３）−ＯＣＯＣＨ３； （４）−ＯＣＨ２−フェニル； （５）Ｃ１； （６）Ｆ；および （７）Ｉ； からなる群から選択され、ｍは０、１または２であり；Ｒ４およびＲ５は、アセ チル、１−オキソペンチル、１−オキソプロピルおよびメチルからなる群から選 択され：かつ Ｒ１は、メチル、アセチル、１−オキソペンチルおよび１−オキソプロピルから なる群から選択される、請求項１記載の化合物。 １２．式中、 ＸはＯ、ＳおよびＮＲ３から選択され［ここでＲ３は、（１）−ＣＨ３； （２）−Ｃ６Ｈ１３； （３）−Ｃ７Ｈ１５； （４）−ＣＨ２−フェニル； （５）−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；（６）−フェニル：および （７）▲数式、化学式、表等があります▼；からなる群から選択される］； Ｒ２は、 （１）−ＣＨ３； （２）−ＯＣＯＣＨ３；および （３）−ＯＣＨ２−フェニル； からなる群から選択され、ｍは０、１または２であり；Ｒ４およびＲ５は、アセ チル、１−オキソペンチル、１−オキソプロピルおよびメチルからなる群から選 択され；かつ Ｒ１は、メチル、アセチル、１−オキソペンチルおよび１−オキソプロピルから なる群から選択される、請求項１記載の化合物。 １３．明細書中の化合物の一覧表中の、式１．１から１．１９の化合物からなる 群から選択される、請求項１記載の化合物。 １４．有効量の薬学的に許容される担体および有効量の請求項１記載の化合物を 含む医薬組成物。 １５．有効量の薬学的に許容される担体および有効量の請求項１３記載の化合物 を含む医薬組成物。 １６．治療を必要とする患者のウイルス感染を治療する方法であって、有効量の 請求項１記載の化合物を前記患者に投与することからなる方法。 １７．治療を必要とする患者のウイルス感染を治療する方法であって、有効な抗 ウイルス量の請求項１１記載の化合物を前記患者に投与することからなる方法。 １８．請求項１において定義した式１．０の化合物を製造する方法であって、（ ａ）式１．０の化合物［式中、Ｒ１はアシルではなく、Ｒ４＝Ｒ５＝アシルまた はアルキルである］を製造するために、式Ａ：▲数式、化学式、表等があります ▼Ａ ［式中、Ｒ２、Ｘおよびｍは請求項１で定義したとおりであり、Ｒ１は請求項１ において式１．０のために定義したとおりであるがアシルではない］の化合物を 、適当な触媒の存在下でアルコールＲ４ＯＨまたは無水カルボン酸（Ｒ８ＣＯ） ２Ｏ［式中、Ｒ４およびＲ８は請求項１で定義したとおりである］と反応させる ；または（ｂ）式１．０の化合物［式中、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝アシルである］を 製造するために、式Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ ［式中、Ｒ２、Ｘおよびｍは請求項１で定義したとおりであり、Ｒ１＝Ｈである ］の化合物を、適当な触媒の存在下で無水カルボン酸（Ｒ８ＣＯ）２Ｏ［式中、 Ｒ８は請求項１で定義したとおりである］と反応させる；のいずれかの工程を含 む方法。 １９．ウイルス疾患を治療するための、請求項１記載の化合物の使用。 ２０．ウイルス疾患治療用の薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使 用。 ２１．請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合す ることからなる、医薬組成物の製造方法。